Capítulo 27: Tratamiento de la cardiopatía isquémica

La comprensión fisiopatológica de la cardiopatía isquémica ha experimentado cambios importantes en las últimas dos décadas: desde un concepto de calcificación localizada que provoca constricciones progresivas de las arterias coronarias, isquemia y angina de pecho inducida por el ejercicio, hasta una enfermedad inflamatoria sistémica de las arterias, incluidas las coronarias (de ahí, el nombre CAD). Un hallazgo clave en este cambio de paradigma fue que la mayoría de las oclusiones que causan infarto ocurren en placas pequeñas a medianas ("placas activas") por trombosis, en lugar de en estenosis hemodinámicamente relevante por estrechamiento progresivo. Por tanto, además del mero tamaño de una placa obstructiva, la actividad inflamatoria del proceso aterosclerótico, la estabilidad de la placa y la reactividad plaquetaria parecen determinar el pronóstico (Libby et al., 2002).

La aterosclerosis abarca el aumento de la sedimentación de lípidos en el espacio subendotelial (placa temprana), la disfunción endotelial con disminución en la producción de NO, menor vasodilatación y mayor riesgo de adhesión plaquetaria, el influjo de células depuradoras de lípidos (principalmente macrófagos), necrosis, inflamación estéril, proliferación de células del músculo liso y calcificación, y estrechamiento de los vasos sanguíneos al aumentar la formación de la placa. Si el revestimiento del endotelio de la placa o la capa celular que rodea el núcleo necrótico de la placa se rompe, los materiales trombogénicos como el colágeno se presentan al torrente sanguíneo, causando la adhesión plaquetaria, la sedimentación de fibrina, la formación de trombos y el cierre del vaso sanguíneo.

Los factores desencadenantes pueden ser no sólo inflamación aguda (p. ej., influenza), sino también valores máximos de presión sanguínea durante el ejercicio físico o estrés emocional (p. ej., el manifestado por una emergencia que pone en riesgo la vida y en fanáticos ansiosos en los partidos de fútbol). Es importante destacar que el proceso es dinámico, y la formación neta de trombos es el resultado del equilibrio entre la trombosis y la trombólisis por el sistema fibrinolítico (plasminógeno). El grado y la duración de la obstrucción coronaria y, por consiguiente, de la isquemia del miocardio corriente abajo (y su tamaño) determinan el grado de necrosis del tejido muscular, es decir, el tamaño del infarto.

Tomados en conjunto, los factores importantes que determinan el progreso de la enfermedad de la arteria coronaria (CAD, coronary artery disease) son la concentración de lípidos en la sangre, la función endotelial, la presión arterial (como un factor mecánico que predispone a la rotura de la placa), la actividad del sistema inflamatorio y la reactividad de los sistemas pro y antitrombóticos. Se debe aconsejar a los pacientes con CAD no sólo practicar ejercicio regularmente, dejar de fumar y controlar bien la presión arterial y el peso corporal, sino también tratarse con estatinas, aspirina y antagonistas de los receptores adrenérgicos (betabloqueadores), y vacunarse anualmente contra la influenza. La implementación generalizada de este régimen de combinación de fármacos y el tratamiento considerablemente mejorado de los síndromes coronarios agudos (ACS, acute coronary syndrome) probablemente explican la reducción continua de los infartos de miocardio (MI, myocardial infarction) y la letalidad cardiovascular corregida por edad en los países occidentales (–42% entre 2000 y 2011, Mozaffarian et al., 2015). De manera curiosa, la incidencia de infarto de miocardio con elevación de ST (STEMI, ST-segment elevation myocardial infarction) grande clásico está disminuyendo a medida que aumenta la de los pequeños no STEMI. Esto plantea la hipótesis de que la patogénesis dominante de la trombosis coronaria aguda puede haber cambiado desde la ruptura de placas inflamatorias ricas en lípidos (en la era de la preestatina) hasta la erosión de las placas estables (Libby y Pasterkamp, 2015).

Los agentes antiplaquetarios, los fármacos fibrinolíticos, los anticoagulantes y las estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) se analizan sistemáticamente en los capítulos 32 y 33. Este capítulo se centra en la farmacoterapia para la angina de pecho y la isquemia miocárdica.

La angina de pecho, manifestación primaria de la cardiopatía isquémica, es causada por episodios transitorios de isquemia del miocardio, que se deben a un desequilibrio en la relación entre el suministro y la demanda de oxígeno del miocardio. Este desequilibrio puede ser consecuencia de un aumento en la demanda de oxígeno del miocardio (que depende de la frecuencia cardiaca, la contractilidad ventricular y la tensión de la pared ventricular) o de una disminución del suministro de oxígeno al miocardio (principalmente determinado por el flujo sanguíneo coronario, pero ocasionalmente modificado por la capacidad para transportar oxígeno que tiene la sangre) o a veces provenir de ambos factores (figura 27-1). Dado que el flujo sanguíneo es inversamente proporcional a la cuarta potencia del radio luminal de la arteria, la disminución progresiva del radio vascular que caracteriza la aterosclerosis coronaria puede afectar el flujo sanguíneo coronario y provocar síntomas de angina cuando aumenta la demanda de O₂ del miocardio, como ocurre con el esfuerzo (la llamada forma típica y más prevalente de angina de pecho). En algunos pacientes, los síntomas anginosos pueden ocurrir sin ningún aumento en la demanda de O₂ del miocardio, sino como consecuencia de una reducción abrupta en el flujo sanguíneo, lo cual podría resultar de una trombosis coronaria (angina inestable o ACS), o de vasoespasmo localizado (angina inestable o de Prinzmetal). Independientemente de los factores desencadenantes, la sensación de angina es similar en la mayoría de los pacientes. La angina típica se experimenta como una molestia subesternal pesada y compresiva (rara vez se describe como un "dolor"), que a menudo irradia hacia el hombro izquierdo, la cara flexora del brazo izquierdo, la mandíbula o el epigastrio. Sin embargo, una minoría significativa de pacientes nota incomodidad en un lugar diferente o con características distintas. Es más probable que las mujeres, los ancianos y los diabéticos experimenten isquemia miocárdica con síntomas atípicos. En la mayoría de los pacientes con angina típica, cuyos síntomas son provocados por el ejercicio, el cuadro se alivia con el descanso o con la administración de nitroglicerina sublingual.

La angina de pecho es un síntoma común que afecta a 8 millones de estadounidenses (Mozaffarian et al., 2015); puede ocurrir con un patrón estable durante muchos años o volverse inestable, aumentar en frecuencia o gravedad e, incluso, ocurrir durante el reposo. En la típica angina estable, el sustrato patológico suele ser el estrechamiento aterosclerótico fijo de una arteria coronaria epicárdica, a lo que el esfuerzo o el estrés emocional sobreañade un aumento en la demanda de O₂ del miocardio. En la angina variante, el vasoespasmo coronario focal o difuso reduce de manera episódica el flujo coronario. Los pacientes también pueden mostrar un patrón mixto de angina con la adición y alteración del tono vascular sobreañadido al estrechamiento aterosclerótico. En la mayoría de los pacientes con angina inestable, la ruptura de una placa aterosclerótica, con la consecuente adhesión y agregación plaquetaria, disminuye el flujo sanguíneo coronario. La trombosis sobreañadida puede conducir a la abrogación completa del flujo sanguíneo. Las placas ateroscleróticas con capuchones fibrosos más delgados parecen ser más "vulnerables" a la ruptura.

La isquemia del miocardio también puede ser silente, con evidencia de isquemia electrocardiográfica, ecocardiográfica o con radionúclidos, en ausencia de síntomas. Algunos pacientes sólo tienen isquemia silente, pero la mayoría de los que presentan este cuadro también tienen episodios sintomáticos. Los desencadenantes de la isquemia silente parecen ser los mismos que los de la isquemia sintomática. Ahora sabemos que la carga isquémica (es decir, el tiempo total que un paciente es isquémico cada día) es mayor en muchos pacientes de lo que fue reconocido previamente. En la mayoría de los ensayos, los agentes que son eficaces en la angina típica también son eficaces para reducir la isquemia silente. Los betabloqueadores parecen ser más efectivos que los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ en la prevención de los episodios. No se ha demostrado que la terapia dirigida a abolir toda la isquemia silente brinde beneficio adicional en comparación con la terapia convencional.

Los principales agentes farmacológicos utilizados en el tratamiento de la angina son los nitrovasodilatadores, los betabloqueadores (capítulo 12) y los bloqueadores de los canales de Ca²⁺. En pacientes con angina típica inducida por el ejercicio sobre la base de una CAD, estos agentes antianginosos mejoran el equilibrio entre el suministro y la demanda de O₂ del miocardio, principalmente, al reducir la demanda de O₂ del miocardio mediante la disminución de la frecuencia cardiaca, la contractilidad miocárdica o el estrés de la pared ventricular. El aumento del suministro de O₂ dilatando la vasculatura coronaria puede desempeñar un papel adicional y es el principal efecto de los nitrovasodilatadores y los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ en la angina variante.

Por el contrario, el objetivo terapéutico principal en los ACS con angina inestable es prevenir o reducir la formación de trombos coronarios e incrementar el flujo sanguíneo al miocardio; las estrategias incluyen el uso de agentes antiplaquetarios y heparina, a menudo acompañados de esfuerzos para restaurar el flujo por medios mecánicos, que incluyen intervenciones coronarias percutáneas con estents coronarios o (con menor frecuencia) cirugía de derivación coronaria de emergencia. El objetivo terapéutico principal en la angina variante o de Prinzmetal es prevenir el vasoespasmo coronario.

Los agentes antianginosos pueden proporcionar un tratamiento profiláctico o sintomático, pero los betabloqueadores también reducen la mortalidad, aparentemente al disminuir la incidencia de muerte cardiaca repentina asociada con la isquemia y el infarto de miocardio. El uso crónico de vasodilatadores de nitratos orgánicos, que son altamente eficaces en el tratamiento de la angina, no se relaciona con mejoras en las cifras de mortalidad cardiaca, y algunos investigadores han sugerido que el uso durante largo tiempo de nitroglicerina puede tener efectos cardiovasculares adversos (Parker, 2004).

Además del alivio sintomático del dolor de angina conferido por los fármacos antianginosos, los pacientes con CAD deben ser tratados con medicamentos que puedan reducir la progresión de la aterosclerosis, así como el riesgo de trombosis coronaria e infarto de miocardio. La aspirina se usa de forma rutinaria en pacientes con isquemia miocárdica, y la aspirina diaria en dosis bajas reduce la incidencia de eventos clínicos (Fihn et al., 2012). La dosis óptima parece estar entre 75 y 150 mg/d (Montalescot et al., 2013), aunque la mayoría de los estudios más amplios se han realizado con una dosis de 325 mg. El antagonista oral del receptor de ADP, clopidogrel, fue ligeramente superior a la aspirina en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica crónica y presentó un perfil de seguridad favorable (Comité Directivo de CAPRIE [CAPRIE Steering Committee], 1996). Cuando se usó en combinación con la aspirina en pacientes con ACS, el clopidogrel redujo la tasa de mortalidad cardiovascular en 20%, pero aumentó la incidencia de eventos hemorrágicos mayores en 38% (Yusuf et al., 2001). En los pacientes con enfermedad cardiovascular estable, el clopidogrel no confirió ningún beneficio sobre la aspirina y se asoció con signos de daño en los pacientes con múltiples factores de riesgo (Bhatt et al., 2006). Por tanto, las directrices recomiendan el clopidogrel sólo como alternativa en pacientes con intolerancia a la aspirina y desaconsejan el uso habitual de la inhibición plaquetaria dual en pacientes con enfermedad estable (Fihn et al., 2012; Montalescot et al., 2013). En cambio, la inhibición plaquetaria dual se administra de forma rutinaria en pacientes sometidos a colocación de estents en la arteria coronaria. El tiempo recomendado (1-12 meses) varía según la intervención (p. ej., estent de metal desnudo versus estent liberador de fármaco) y el perfil de riesgo de los pacientes. Los nuevos antagonistas del receptor de ADP, prasugrel y ticagrelor, tienen un perfil farmacocinético más útil y parecen tener una mejor relación riesgo beneficio que el clopidogrel en la fase de tratamiento posintervención (Cannon et al., 2010; Wiviott et al., 2007), pero no son generalmente recomendados como alternativas al clopidogrel en pacientes con CAD estable. Las estatinas reducen la mortalidad en pacientes con CAD. Aunque los pacientes de alto riesgo (incluidos aquellos con niveles elevados de colesterol de LDL en plasma) tienen el mayor beneficio absoluto, la reducción del riesgo relativo de aproximadamente 25% parece independiente, en gran medida, de los niveles sanguíneos iniciales de colesterol. En consecuencia, las estatinas deben administrarse a todos los pacientes con CAD. No está claro si los ACEI o los bloqueadores de los receptores de angiotensina (véase capítulo 26) reducen la mortalidad u otros criterios de valoración en pacientes con CAD, cuando se administran de forma rutinaria además de la aspirina, las estatinas y los betabloqueadores, pero se recomiendan para los subgrupos de pacientes con CAD que tienen reducción de la función sistólica del ventrículo izquierdo, hipertensión, diabetes o enfermedad renal crónica (Montalescot et al., 2013).

La operación de revascularización coronaria y las intervenciones coronarias percutáneas, como la angioplastia y la colocación de un estent de arteria coronaria, complementan, por lo común, el tratamiento farmacológico. En algunos subconjuntos de pacientes, la revascularización percutánea o quirúrgica puede brindar ventajas en la supervivencia, en comparación con el tratamiento médico solo (Kappetein et al., 2011). La administración intracoronaria de fármacos mediante estents coronarios liberadores de fármacos representa una intersección de enfoques mecánicos y farmacológicos en el tratamiento de la CAD.

Nitratos orgánicos

Los nitratos orgánicos son profármacos que generan NO. El NO activa la isoforma soluble de guanililciclasa, lo que aumenta los niveles intracelulares de cGMP. A su vez, cGMP promueve la desfosforilación de la cadena ligera de miosina y la reducción del Ca²⁺ citosólico, y conduce a la relajación de las células del músculo liso en una amplia gama de tejidos (véanse las figuras 3-13, 3-17 y 44-7). La relajación dependiente de NO del músculo liso vascular conduce a la vasodilatación; la activación de la guanililciclasa mediada por NO también inhibe la agregación plaquetaria y relaja el músculo liso en los bronquios y el tracto GI.

La amplia respuesta biológica a los nitrovasodilatadores refleja la existencia de vías reguladoras endógenas moduladas por NO. La síntesis endógena de NO en humanos es catalizada por una familia de NOS que oxidan el aminoácido L-arginina hasta formar NO, además de, como un coproducto, L-citrulina. Se conocen tres isoformas distintas de NOS de mamíferos: nNOS, eNOS e iNOS (véase capítulo 3), y están involucradas en procesos tan diversos como la neurotransmisión, las acciones vasomotoras y la inmunomodulación. En algunos estados de enfermedad vascular, al parecer hay trastorno de las vías de regulación endógena que dependen de óxido nítrico (revisado en [Dudzinski et al., 2006]).

Química

Los nitratos orgánicos son ésteres de poliol del ácido nítrico, mientras que los nitritos orgánicos son ésteres de ácido nitroso (tabla 27-1). Los ésteres de nitrato (―C―O―NO₂) y los ésteres de nitrito (―C―O―NO) se caracterizan por una secuencia de carbono-oxígeno-nitrógeno, en tanto que los compuestos nitro poseen enlaces carbono-nitrógeno (C―NO₂). Por tanto, GTN no es un compuesto nitro y, erróneamente, se le llama nitroglicerina; sin embargo, esta nomenclatura es generalizada y oficial. El nitrito de amilo es un líquido altamente volátil que debe administrarse por inhalación y tiene una utilidad terapéutica limitada. Los nitratos orgánicos de baja masa molecular (tales como GTN) son líquidos oleosos moderadamente volátiles, mientras que los ésteres de nitrato de masa molecular alta (p. ej., tetranitrato de eritritilo, ISDN y mononitrato de isosorbida) son sólidos. En forma pura (sin un portador inerte como la lactosa), la nitroglicerina es explosiva. Los nitratos y nitritos orgánicos, denominados colectivamente nitrovasodilatadores, deben metabolizarse (reducirse) para producir NO gaseoso, que parece ser el principio activo de esta clase de compuestos. El NO gaseoso también se puede administrar directamente por inhalación.

Propiedades farmacológicas

Mecanismo de acción

Los nitritos, los nitratos orgánicos, los compuestos nitrosos y una variedad de otras sustancias que contienen óxido de nitrógeno (incluido el nitroprusiato, que se expone más adelante) conducen a la formación de radicales libres gaseosos y reactivos del NO y compuestos relacionados que contienen NO. El NO gaseoso también se puede administrar por inhalación. Sorprendentemente, más de 140 años después de su introducción en la terapia de la angina de pecho, el modo de acción de los nitratos orgánicos aún no se conoce por completo (Mayer y Beretta, 2008). Los mecanismos establecidos de bioactivación y acción de GTN incluyen una reacción no enzimática con L-cisteína, formación de nitrito y NO por ALDH2 (Chen et al., 2002), activación de guanililciclasa soluble y generación de cGMP. La bioactivación de otros nitrovasodilatadores como ISDN e ISMN es independiente de ALDH2, lo que sugiere la participación de otras enzimas, como CYP, xantina oxidorreductasa e isoformas de ALDH citosólica (Munzel et al., 2014). La acción de NO sobre la guanililciclasa soluble parece ser provocada, en parte sustancial, por S-nitrosotiol. La dependencia diferente de ALDH2 de GTN e ISDN es relevante, desde el punto de vista clínico, porque los individuos de origen asiático tienen una variante ALDH2 inactiva y no responden adecuadamente al GTN, pero sí responden al ISDN (Stamler, 2008).

La elevación estimulada por NO de cGMP activa PKG y modula la actividad de los nucleótidos cíclicos PDE (PDE 2, 3 y 5) en una variedad de tipos de células. En el músculo liso, el resultado neto es la fosforilación reducida de la cadena ligera de miosina, la menor concentración de Ca²⁺ en el citosol y la relajación (figura 44-7). La reducción de la fosforilación de la cadena ligera de miosina es el resultado de la disminución de la actividad de la cinasa en la cadena ligera de la miosina y del aumento de la actividad de la fosfatasa en la propia cadena, lo que promueve la relajación vascular y la relajación del músculo liso en muchos tejidos. El cGMP es un sustrato para PDE 5, cuya inhibición por el sildenafil y los compuestos relacionados potencia la acción de los nitrovasodilatadores (véase "Toxicidad y respuestas adversas").

Efectos hemodinámicos

Los nitrovasodilatadores promueven la relajación del músculo liso vascular. Por razones que no se entienden, el GTN dilata los vasos sanguíneos de gran calibre (>200 μm de diámetro) de forma más potente que los vasos pequeños, lo que explica por qué bajas dosis de GTN dilatan las venas y arterias de conductancia y no afectan el tono de las arteriolas pequeñas a medianas (que regulan la resistencia). Este perfil tiene importantes consecuencias para la eficacia antianginosa de los nitrovasodilatadores. En dosis bajas a medias, la venodilatación preferencial disminuye el retorno venoso, provocando una caída en el tamaño de la cámara ventricular izquierda y derecha y sus presiones telediastólicas, reducción del estrés de la pared y, por tanto, reducción de la demanda cardiaca de O₂ (véase la discusión a continuación). La resistencia vascular sistémica y la presión arterial no disminuyen o sólo disminuyen levemente, sin afectar la presión de perfusión coronaria. La frecuencia cardiaca no cambia o puede aumentar ligeramente, en respuesta a una disminución de la presión arterial. La resistencia vascular pulmonar y el gasto cardiaco se reducen ligeramente. Las dosis de GTN que no alteran la presión arterial sistémica aún pueden producir dilatación arteriolar en la cara y el cuello, lo que produce un enrojecimiento facial o dilatación de los vasos arteriales meníngeos, causando dolor de cabeza.

Las dosis más altas de nitratos orgánicos causan mayor acumulación venosa y pueden disminuir también la resistencia arteriolar, reduciendo así la presión arterial sistólica y diastólica, y causando palidez, debilidad, mareos y activación de los reflejos simpáticos compensatorios. Esto puede suceder en tal medida que el flujo coronario se ve comprometido, y el aumento simpático en la demanda de O₂ del miocardio anula la acción beneficiosa de los nitrovasodilatadores, lo que lleva a la isquemia. Además, la administración sublingual de nitroglicerina puede producir bradicardia e hipotensión, probablemente debido a la activación del reflejo de Bezold-Jarisch.

En pacientes con disfunción del sistema autónomo e incapacidad para aumentar el flujo de salida simpático (la atrofia de múltiples sistemas y la falla autónoma pura son las formas más comunes, mucho menos comunes en la disfunción autonómica asociada a la diabetes), la disminución de la presión sanguínea, como consecuencia de la venodilatación producida por nitratos, no puede ser compensada. En estos contextos clínicos, los nitratos pueden reducir la presión arterial y la presión de perfusión coronaria de manera significativa, produciendo hipotensión potencialmente mortal e, incluso, agravamiento de la angina de pecho.

ADME (absorción, distribución, metabolismo, excreción)

Como se describió anteriormente, los nitrovasodilatadores difieren en su dependencia de ALDH2 para la bioactivación (nótese la deficiencia de ALDH2 en muchos asiáticos). Además, sus perfiles farmacocinéticos exhiben diferencias terapéuticamente relevantes en la resorción sublingual, el inicio de acción y la vida media (tabla 27-1).

Nitroglicerina

Las concentraciones máximas de GTN se encuentran en el plasma dentro de los 4 min posteriores a la administración sublingual; el medicamento tiene una t_1/2 de 1-3 min. El inicio de la acción del GTN puede ser aún más rápido si se administra como un aerosol sublingual, en lugar de como una tableta sublingual. Los metabolitos de dinitrato de glicerilo, que tienen aproximadamente una décima parte de la potencia del vasodilatador, parecen tener una vida media de aproximadamente 40 minutos.

Dinitrato de isosorbida

La administración sublingual de ISDN produce concentraciones plasmáticas máximas del fármaco en 6 min, y la caída en la concentración es rápida (t_1/2 de aproximadamente 45 min). Los metabolitos iniciales primarios, isosorbida-2-mononitrato e ISMN, tienen vida media más larga (3-6 h) y se presume que contribuyen a la eficacia terapéutica del fármaco. ISDN es así adecuado tanto para la terapia en reposo como para la sostenida.

5-mononitrato de isosorbida

Este agente está disponible en forma de tableta. El ISMN no sufre un metabolismo de primer paso significativo, por lo que tiene una alta biodisponibilidad después de la administración oral, pero su inicio de acción es demasiado lento para el tratamiento agudo de la angina de pecho.

NO inhalado

El gas de óxido nítrico administrado por inhalación parece ejercer la mayoría de sus efectos terapéuticos sobre la vasculatura pulmonar debido a la inactivación rápida del NO por la hemoglobina en la sangre. Está aprobado para el tratamiento de la hipertensión pulmonar en neonatos hipoxémicos, en los que reduce la morbilidad y la mortalidad (Bloch et al., 2007), y actualmente se prueba en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

Mecanismos de eficacia antianginosa de los nitratos orgánicos

Cuando se inyecta GTN directamente en la circulación coronaria de pacientes con CAD, los ataques de angina (inducidos por estimulación eléctrica) no se abortan, incluso, cuando aumenta el flujo sanguíneo coronario. Por el contrario, la administración sublingual de GTN alivia el dolor anginoso en los mismos pacientes, lo que indica que el principal efecto antianginoso de los nitrovasodilatadores está mediado por la reducción de la precarga en lugar de la dilatación de la arteria coronaria.

Esta interpretación está respaldada por estudios en pacientes que practican ejercicio que muestran que la angina ocurre con el mismo valor del producto triple (presión aórtica × frecuencia cardiaca × tiempo de eyección, que es aproximadamente proporcional al consumo de O₂ del miocardio) con o sin nitroglicerina. Por consiguiente, el efecto beneficioso de la nitroglicerina tiene que ser resultado de una menor demanda cardiaca de O₂, en lugar de un aumento en el suministro de O₂ a las regiones isquémicas del miocardio. Sin embargo, estos resultados no excluyen la posibilidad de que una redistribución favorable del flujo sanguíneo al miocardio subendocárdico isquémico pueda contribuir al alivio del dolor en un ataque típico de angina, y no excluye la posibilidad de que la vasodilatación coronaria directa sea el principal efecto de la nitroglicerina en situaciones donde el vasoespasmo compromete el flujo sanguíneo del miocardio.

Efectos en los requerimientos de O₂ del miocardio

Los principales determinantes del consumo de O₂ por el miocardio son la tensión de la pared ventricular izquierda, la frecuencia cardiaca y la contractilidad miocárdica (figura 27-1). La tensión de la pared ventricular se ve afectada por la precarga y la poscarga. La precarga está determinada por la presión diastólica que distiende el ventrículo (presión ventricular al final de la diástole). El incremento del volumen al final de la diástole aumenta la tensión de la pared ventricular (según la ley de Laplace, la tensión es proporcional a la presión multiplicada por el radio). El aumento de la capacitancia venosa con el uso de nitratos disminuye el retorno venoso al corazón, aminora el volumen telediastólico ventricular y, con ello, disminuye el consumo de O₂. Un beneficio adicional de la reducción de la precarga es que aumenta el gradiente de presión para la perfusión a través de la pared ventricular, lo que favorece la perfusión subendocárdica. La poscarga es la impedancia contra la cual el ventrículo debe expulsar sangre. En ausencia de la enfermedad valvular aórtica, la poscarga está relacionada con la resistencia periférica. La disminución de la resistencia arteriolar periférica reduce la poscarga y, por ende, el trabajo del miocardio y el consumo de O₂. La distensibilidad de las arterias de gran conductancia como la aorta puede desempeñar un papel adicional.

Los nitrovasodilatadores disminuyen de forma preferencial la precarga al dilatar los vasos de capacitancia venosa. La reducción en la poscarga es generalmente pequeña y se observa, principalmente, en dosis más altas. El efecto sobre la rigidez aórtica parece complejo (Soma et al., 2000). El NO y los nitrovasodilatadores pueden modular directamente el estado inotrópico o cronotrópico del corazón a través de cGMP y su efecto estimulador sobre PDE2 (reduciendo así cAMP) o un efecto inhibidor sobre la PDE3 específica de cAMP (aumentando así cAMP). Una respuesta inotrópica depende del grado en que las isoformas de PDE se expresan en las células apropiadas y en el compartimento subcelular adecuado (Steinberg y Brunton, 2001). Las concentraciones pequeñas de NO favorecen un efecto inotrópico positivo (Kojda et al., 1997); sin embargo, el tamaño del efecto es pequeño y su significado no está claro. Debido a que los nitratos afectan a varios de los principales determinantes de la demanda de O₂ por el miocardio, su efecto neto generalmente es disminuir el consumo de O₂ del miocardio. Además, se puede observar una mejoría en el estado lusitrópico del corazón con un llenado diastólico temprano más rápido. Esto puede ser secundario al alivio de la isquemia, en lugar de primario, o puede deberse a un aumento reflejo de la actividad simpática. Los nitrovasodilatadores también aumentan el cGMP en las plaquetas, con la consecuente inhibición de la función plaquetaria. Si bien esto puede contribuir a su eficacia antianginosa, el efecto parece ser modesto y en algunos entornos puede confundirse con el potencial de los nitratos para alterar la farmacocinética de la heparina y reducir su efecto antitrombótico.

Efectos en el flujo sanguíneo coronario total y regional

Cuando se considera el efecto de los vasodilatadores en el corazón isquémico, es importante darse cuenta de que la isquemia miocárdica es en sí un poderoso estímulo para la vasodilatación coronaria y parte de un mecanismo de autorregulación. En presencia de un estrechamiento de la arteria coronaria aterosclerótica, la isquemia distal a la lesión estimula la vasodilatación de las arteriolas de resistencia corriente abajo y, de ese modo, ayuda a mantener una perfusión adecuada del área isquémica en reposo. Si la estenosis es grave, gran parte de la capacidad de dilatación se usa para mantener el flujo sanguíneo en reposo. Una mayor dilatación no sería posible, ni con ejercicio ni con vasodilatadores aplicados terapéuticamente. En cambio, los vasodilatadores no selectivos como adenosina o dipiridamol (que inhibe el transporte transmembrana de adenosina y aumenta las concentraciones extracelulares) pueden empeorar la perfusión de las áreas isquémicas, al dilatar las arteriolas relativamente estrechas del miocardio sano, lo que lleva a la redistribución del flujo sanguíneo desde la isquemia del miocardio ("fenómeno de robo coronario"). En consecuencia, el dipiridamol no se usa terapéuticamente, pero se puede utilizar como una prueba de estrés para provocar la angina de pecho (Bodi et al., 2007).

Los nitrovasodilatadores, en contraste, no tienen un efecto importante en las arterias de resistencia más pequeñas (y, por tanto, no causan fenómenos de robo coronario), pero pueden dilatar las grandes secciones epicárdicas de las arterias coronarias corriente arriba de una estenosis y, también, en una estenosis (concepto de la "estenosis dinámica", Brown et al., 1981) y, de esta manera, aumentar el flujo sanguíneo distal al estrechamiento. El flujo colateral a las regiones isquémicas también aumenta. Como se describió anteriormente, el GTN también reduce el estrés de la pared que se opone al flujo sanguíneo hacia el subendocardio, que es particularmente sensible a la isquemia.

En pacientes con angina de pecho debido a un espasmo de la arteria coronaria, la capacidad de los nitrovasodilatadores para dilatar las arterias coronarias epicárdicas, en particular en las regiones afectadas por el espasmo, es el principal mecanismo de su efecto beneficioso.

Otros efectos

Los nitrovasodilatadores también relajan los músculos lisos del tracto bronquial, la vesícula biliar, los conductos biliares y el esfínter de Oddi, y el tracto gastrointestinal. La motilidad espontánea disminuye por los nitratos tanto in vivo como in vitro. El efecto puede ser transitorio e incompleto in vivo, pero el "espasmo" anormal se reduce con frecuencia. De hecho, muchas incidencias de dolor torácico atípico y de "angina" se deben a espasmos biliares o esofágicos, y estos también pueden aliviarse con nitratos. Los nitratos también pueden relajar el músculo liso de uréteres y útero, pero estas respuestas tienen una significación clínica incierta.

Tolerancia

La exposición frecuentemente repetida o continuada a altas dosis de nitrovasodilatadores conduce a una tolerancia, es decir, a una marcada atenuación en la magnitud de la mayoría de sus efectos farmacológicos. La magnitud de la tolerancia es una función de la dosis y la frecuencia de uso. La tolerancia puede ser el resultado de una capacidad reducida del músculo liso vascular para convertir la nitroglicerina en NO, verdadera tolerancia vascular, o deberse a la activación de mecanismos extraños en la pared del vaso, pseudotolerancia (Munzel et al., 1995). Se han propuesto múltiples mecanismos para explicar la tolerancia a los nitratos, incluida la expansión del volumen, la activación neurohumoral, el agotamiento celular de grupos sulfhidrilo y la generación de radicales libres (Parker y Parker, 1998). Un intermediario reactivo formado durante la generación de óxido nítrico partiendo de nitratos orgánicos puede dañar e inactivar las enzimas de la vía de activación (Munzel et al., 1995; Parker, 2004). La inactivación de ALDH2 (Sydow et al., 2004) y la S-nitrosilación de la guanililciclasa soluble (Sayed et al., 2008) se observan en modelos de tolerancia a nitratos y podrían explicar la tolerancia cruzada a diferentes (nitro)vasodilatadores. Otros cambios observados en el contexto de la tolerancia a la nitroglicerina incluyen una respuesta mejorada a los vasoconstrictores como la angiotensina II, la serotonina y la fenilefrina. La administración prolongada de GTN se asocia con la expansión del volumen plasmático, que puede reflejarse en una disminución de los hematócritos. Desafortunadamente, los intentos para prevenir la tolerancia a los nitratos basados en estos mecanismos (p. ej., antioxidantes, coaplicación de vasodilatadores o diuréticos) fallaron en los ensayos clínicos.

Una lección clínicamente importante de investigación sobre la tolerancia a nitratos es que el tratamiento prolongado con nitratos puede no sólo inducir una pérdida de respuesta a los nitratos, sino también disminuir el umbral de la angina en el intervalo (Parker et al., 1995). Se observa una forma especial de tolerancia a GTN en individuos expuestos a GTN en la fabricación de explosivos. Si la protección es inadecuada, los trabajadores pueden experimentar fuertes dolores de cabeza, mareos y debilidad postural durante los primeros días de empleo ("enfermedad del lunes"). La tolerancia se desarrolla y puede conducir a la dependencia orgánica al nitrato. Se ha informado que los trabajadores sin enfermedad vascular orgánica demostrable tienen un aumento en la incidencia de ACS durante periodos de 24-72 h fuera del entorno de trabajo. Parece prudente no retirar los nitratos abruptamente en un paciente que ha recibido dicha terapia de forma crónica.

La terapia debe diseñarse para prevenir la tolerancia. Deben evitarse altas dosis e interrumpirse la terapia durante 8-12 h al día, para permitir la recuperación de la eficacia. En pacientes con angina de esfuerzo, generalmente es más conveniente omitir la administración de la dosis por la noche, ajustando los intervalos de dosificación de las preparaciones orales y bucales o eliminando el GTN cutáneo. Los pacientes cuyo patrón de angina sugiere que fue desencadenado al aumentar las presiones de llenado del ventrículo izquierdo (p. ej., en asociación con ortopnea o disnea nocturna paroxística) pueden beneficiarse de la continuación de los nitratos durante la noche y omitirlos durante un periodo tranquilo del día. Algunos pacientes desarrollan una mayor frecuencia de angina nocturna cuando se emplea un intervalo libre de nitrato usando parches de GTN; tales pacientes pueden requerir otra clase de agente antianginoso durante este periodo. La administración intravenosa continua de GTN induce regularmente tolerancia y, por tanto, debe evitarse. La tolerancia también se ha visto con ISMN e ISDN; un programa de dosificación excéntrico dos veces al día parece que mantiene la eficacia (Parker y Parker, 1998). La molsidomina, un donante directo de NO, está aprobada en muchos países europeos y se dice que induce menos tolerancia que los nitratos orgánicos, pero la evidencia para su respaldo es débil. Un estudio reciente no logró demostrar los efectos beneficiosos de la molsidomina sobre la disfunción endotelial (Barbato et al., 2015).

Toxicidad y respuestas adversas

Las respuestas adversas al uso terapéutico de los nitratos orgánicos son casi todas secundarias a las acciones en el sistema cardiovascular. El dolor de cabeza es común y puede ser grave, generalmente disminuye en unos pocos días si se continúa con el tratamiento y, a menudo, se le controla disminuyendo la dosis. Pueden aparecer episodios transitorios de mareo, debilidad y otras manifestaciones que son producto de la hipotensión postural, en particular si la persona está de pie e inmóvil, y pueden progresar ocasionalmente hacia la pérdida de la conciencia, una reacción que parece acentuarse por el consumo de alcohol. También se puede observar con dosis muy bajas de nitratos en sujetos con disfunción del sistema autónomo. Incluso, en el síncope grave por nitratos, los cambios de posición y otras medidas que facilitan el retorno venoso constituyen las únicas medidas terapéuticas necesarias. Todos los nitratos orgánicos pueden producir, ocasionalmente, sarpullido por reacción al medicamento.

Interacción de nitratos con inhibidores de PDE5

La disfunción eréctil es un problema frecuente cuyos factores de riesgo son paralelos a los de la CAD. Por esa razón, muchos varones que deseaban terapia para la disfunción eréctil ya podían estar recibiendo (o podrían requerir, especialmente si aumentan la actividad física) la terapia antianginosa. La combinación de sildenafil y otros inhibidores de PDE5 con vasodilatadores de nitrato orgánicos puede causar hipotensión extrema.

Las células dentro del cuerpo cavernoso producen NO durante la excitación sexual, en respuesta a la neurotransmisión no colinérgica ni adrenérgica (Burnett et al., 1992). El NO estimula la formación de cGMP, lo que produce la relajación del músculo liso de las arterias del pene que llenan el cuerpo cavernoso, lo que lleva a la congestión del cuerpo cavernoso y a la erección. La acumulación de cGMP se potencia mediante la inhibición de la familia de PDE5 específica de cGMP. El sildenafil y sus congéneres inhiben la PDE5 y se ha demostrado que mejoran la función eréctil en pacientes con disfunción eréctil. No es sorprendente que los inhibidores de PDE5 hayan asumido el estatus de drogas recreativas ampliamente utilizadas. El sildenafil también está aprobado por la FDA y la EMA en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, en quienes el fármaco disminuyó la resistencia vascular pulmonar y aumentó la capacidad de ejercicio. También se están estudiando los inhibidores de PDE5 en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, pero falló un ensayo reciente en pacientes con la fracción de eyección preservada (Redfield et al., 2013; capítulo 28). El tadalafil y el vardenafil comparten eficacia terapéutica y perfiles de efectos adversos similares con el sildenafil; el tadalafil tiene un tiempo de inicio de acción más prolongado y una t_1/2 terapéutica más larga que los otros inhibidores de PDE5 (tabla 45-1). El sildenafil ha sido el mejor caracterizado de estos compuestos, pero los tres inhibidores de PDE5 están contraindicados para los pacientes que toman vasodilatadores de nitrato orgánicos, y los inhibidores de PDE5 deben usarse con precaución en pacientes que toman alfa y betabloqueadores (capítulo 12).

Los efectos secundarios del sildenafil y otros inhibidores de PDE5 son, en gran medida, predecibles en función de sus efectos sobre PDE5. Se pueden observar cefalea, enrojecimiento y rinitis, así como dispepsia debido a la relajación del esfínter esofágico inferior. El sildenafil y el vardenafil también inhiben débilmente la PDE6, la enzima involucrada en la transducción de la señal de los fotorreceptores (figura 69-9), y pueden producir alteraciones visuales, sobre todo cambios en la percepción del tono o brillo del color. Además de las alteraciones visuales, también se ha informado la pérdida auditiva unilateral repentina. El tadalafil inhibe la PDE11, una isoforma de PDE ampliamente distribuida, pero la importancia clínica de este efecto no está clara. El efecto tóxico más importante de todos estos inhibidores de PDE5 se ejerce en la esfera hemodinámica. Cuando se administran solos a varones con CAD intensa, estos medicamentos inducen sólo una disminución modesta (<10%) de la presión arterial (Herrmann et al., 2000). Sin embargo, los inhibidores de PDE5 y los nitratos actúan de forma sinérgica para causar aumentos profundos en cGMP y reducciones dramáticas en la presión sanguínea (>25 mm Hg). Por tanto, los inhibidores de PDE5 no deben prescribirse a pacientes que reciben cualquier forma de nitrato (Cheitlin et al., 1999); al prescribir nitratos, el médico debe advertir al paciente que los inhibidores de la PDE5 y los nitratos no deben utilizarse al mismo tiempo, y que no se debe usar un inhibidor de la PDE5 en las 24 h previas al inicio de la terapia con nitratos. Puede ser necesario un periodo de más de 24 h, después de la administración de un inhibidor de PDE5, para el uso seguro de nitratos, especialmente con el tadalafil, debido a su prolongada t_1/2. En caso de que los pacientes desarrollen una hipotensión significativa después de la administración combinada del sildenafil y un nitrato, si es necesario, se pueden usar como soporte fluidos y los agonistas del receptor alfaadrenérgico.

El sildenafil, el tadalafil y el vardenafil se metabolizan a través de la enzima CYP3A4 y sus efectos tóxicos pueden intensificarse en pacientes que reciben inhibidores de esta enzima, incluidos los antibióticos macrólidos e imidazol, y los agentes antirretrovirales (consúltense capítulos individuales y capítulo 6). Los inhibidores de PDE5 también pueden prolongar la repolarización cardiaca bloqueando I_Kr. Aunque estas in-teracciones y efectos son importantes desde el punto de vista clínico, la incidencia general y el perfil de eventos adversos observados con inhibidores de PDE5, cuando se usan sin nitratos, son consistentes con la frecuencia esperada de los mismos eventos en la población tratada. En pacientes con CAD cuya capacidad de ejercicio indica que es poco probable que su actividad sexual desencadene angina y que actualmente no están tomando nitratos, se puede considerar el uso de inhibidores de la PDE5.

Usos terapéuticos

Angina de pecho estable

Las enfermedades que predisponen a la CAD y la angina se deben tratar como parte de un programa terapéutico integral, con el objetivo principal de prolongar la vida. Condiciones tales como la hipertensión, la anemia, la tirotoxicosis, la obesidad, la insuficiencia cardiaca, las arritmias cardiacas y el estrés emocional agudo pueden precipitar síntomas anginosos en muchos pacientes. Se debe aconsejar a los pacientes que dejen de fumar, pierdan peso y mantengan una dieta baja en grasas y alta en fibra; deben corregirse la hipertensión y la hiperlipidemia, y se debe prescribir aspirina diaria (o clopidogrel si no se tolera la aspirina) y estatinas (véase capítulo 33). Se debe evitar la exposición a agentes simpaticomiméticos (p. ej., aquellos que están en los descongestionantes nasales y otras fuentes) y agonistas del receptor de la serotonina usados en el tratamiento de la migraña (sumatriptán y similares). El uso de medicamentos que modifican la percepción del dolor es un enfoque inadecuado para el tratamiento de la angina, debido a que no alivian la isquemia miocárdica subyacente.

La tabla 27-1 enumera las preparaciones y dosificaciones de los nitritos y nitratos orgánicos. La rapidez de inicio, la duración de la acción y la probabilidad de desarrollar tolerancia están relacionadas con el método de administración.

Nitratos de acción corta para la terapia de reposo

El GTN es el fármaco más utilizado para la relajación rápida de la angina y se puede aplicar como tabletas, cápsulas, polvo sublingual y aerosol. El inicio de acción es dentro de 1-2 min (más rápido con el aerosol), y los efectos son indetectables 1 h después de la administración. Una dosis inicial de 0.3 mg de GTN a menudo alivia el dolor en 3 minutos. El ISDN, pero no el ISMN, es una alternativa al GTN. Tiene un inicio de acción más lento (3-4 min), pero una duración más larga (>1 h). El dolor de angina se puede prevenir cuando los medicamentos se usan con fin profiláctico inmediatamente antes del ejercicio o el estrés. Se debe prescribir la dosis efectiva más pequeña. Los pacientes deben recibir instrucciones de buscar pronta atención médica si tres tabletas de GTN tomadas durante un periodo de 15 minutos no alivian un ataque sostenido, porque esta situación puede ser indicativa de MI, de angina inestable u otra causa del dolor.

Nitratos de acción más prolongada para la profilaxis de la angina

Los nitratos también pueden usarse para proporcionar profilaxis contra episodios anginosos en pacientes que tienen angina de pecho más que ocasional. Sin embargo, a estos pacientes se les debe ofrecer terapia de revascularización. Además, el tratamiento crónico con nitratos no se asocia con un beneficio pronóstico y puede inducir tolerancia y disfunción endotelial, como se discutió anteriormente. Es por ello que los nitratos deben considerarse una segunda opción en comparación con los betabloqueadores. Las preparaciones orales de liberación sostenida de ISDN, ISMN y GTN están disponibles. El ISDN y el ISMN de liberación sostenida se suministran, generalmente, en dos dosis administradas con 6-7 h de separación, seguidas de un intervalo libre de nitratos de, al menos, 8 horas.

Angina variante (de Prinzmetal)

Las arterias coronarias de gran calibre normalmente contribuyen poco a la resistencia coronaria. Sin embargo, en la angina variante, la constricción coronaria produce un flujo sanguíneo reducido y dolor isquémico. Se han propuesto múltiples mecanismos que desencadenan el vasoespasmo, incluido el daño de células endoteliales. Mientras que sólo los nitratos de acción prolongada en ocasiones son eficaces para eliminar los episodios de la angina variante, por lo común se requiere terapia adicional con bloqueadores de los canales de Ca²⁺. Se ha demostrado que los bloqueadores de los canales de Ca²⁺, pero no los nitratos, influyen favorablemente en la mortalidad y la incidencia del infarto de miocardio en la angina variante; en general deberían incluirse en la terapia.

Insuficiencia cardiaca congestiva

La utilidad de los nitrovasodilatadores para aliviar la congestión pulmonar y aumentar el gasto cardiaco en la insuficiencia cardiaca congestiva se aborda en el capítulo 28.

Angina de pecho inestable (síndromes coronarios agudos, véase la discusión que sigue)

La resistencia a los nitratos clasifica los síntomas de la angina de pecho como "inestables" y es un rasgo característico de los ACS, generalmente causado por la oclusión trombótica transitoria o permanente de los vasos coronarios. Los nitratos no modifican este proceso específicamente y son medicamentos de segunda línea.

Bloqueadores de los canales de Ca²⁺

Los canales de Ca²⁺ dependientes del voltaje (canales lentos o de tipo L) median la entrada de Ca²⁺ extracelular en el músculo liso, los miocitos cardiacos y las células de los nodos SA y AV, en respuesta a la despolarización eléctrica. Tanto en el músculo liso como en los miocitos cardiacos, el Ca²⁺ es un desencadenante de la contracción, aunque por diferentes mecanismos. Los antagonistas de los canales de Ca²⁺, también llamados bloqueadores de la entrada de Ca²⁺ o bloqueadores de los canales de Ca²⁺, inhiben la afluencia del Ca²⁺. En el músculo liso vascular, esto conduce a la relajación, especialmente en los lechos arteriales; en los miocitos cardiacos, a los efectos inotrópicos negativos. Todos los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ ejercen estas dos acciones principales, pero la relación difiere según la clase, al igual que la presencia de efectos cronotrópicos y dromotrópicos.

Química

Los múltiples bloqueadores de los canales de Ca²⁺ que están aprobados para uso clínico en Estados Unidos tienen diversas estructuras químicas. Los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ utilizados clínicamente incluyen la fenilalquilamina verapamilo; el diltiazem, una benzotiazepina; e innumerables dihidropiridinas que incluyen amlodipino, clevidipina, felodipino, isradipino, lercanidipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino y nisoldipino. Las estructuras y las especificidades relativas de los medicamentos representativos se muestran en la tabla 27-2. Aunque estos fármacos se agrupan comúnmente como "bloqueadores de los canales de calcio", existen diferencias fundamentales entre el verapamilo, el diltiazem y las dihidropiridinas con respecto a la farmacodinámica, las interacciones medicamentosas y los efectos tóxicos.

Mecanismos de acción

Una mayor concentración de Ca²⁺ citosólico causa una contracción aumentada en las células musculares tanto cardiacas como lisas vasculares. En los miocitos cardiacos, la entrada de Ca²⁺ extracelular provoca una mayor liberación de Ca²⁺ desde las reservas intracelulares (liberación de Ca²⁺ inducida por Ca²⁺) y de ese modo inicia la contracción muscular. En las células del músculo liso, la entrada de Ca²⁺ desempeña un papel dominante, pero la liberación de Ca²⁺ desde los sitios de almacenamiento intracelular también contribuye a la contracción del músculo liso vascular, particularmente en algunos lechos vasculares. En contraste con el músculo cardiaco, los músculos lisos por lo general se contraen tónicamente. Las concentraciones de Ca²⁺ citosólico pueden aumentar mediante diversos estímulos contráctiles en las células del músculo liso vascular. Muchas hormonas y autacoides aumentan la entrada de Ca²⁺ a través de los llamados canales operados por receptores, mientras que los aumentos en las concentraciones externas de K⁺ y los estímulos eléctricos despolarizantes incrementan la entrada de Ca²⁺ a través de canales controlados por el voltaje u "operados por potencial". Los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ producen sus efectos uniéndose a la subunidad α₁ de los canales de Ca²⁺ regulados por el voltaje de tipo L y reduciendo el flujo de Ca²⁺ a través del canal. Los efectos vasculares y cardiacos de algunos de los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ se resumen en la siguiente sección y en la tabla 27-2.

Los canales activados por voltaje contienen dominios de secuencias homólogas que están dispuestas en tándem dentro de una única subunidad grande. Además de la principal subunidad formadora de canales (denominada α₁), los canales de Ca²⁺ contienen varias otras subunidades asociadas (denominadas α₂, β, γ y δ) (Schwartz, 1992). Los canales de Ca²⁺ regulados por el voltaje se han dividido en, al menos, tres subtipos en función de sus conductancias y sensibilidades al voltaje (Schwartz, 1992; Tsien et al., 1988). Los canales mejor caracterizados hasta la fecha son los subtipos L, N y T. Sólo el canal de tipo L es sensible a las dihidropiridinas bloqueadoras de los canales de Ca²⁺. Todos los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ aprobados se unen a la subunidad α₁ del canal de Ca²⁺ de tipo L, que es la unidad principal de formación de poros del canal. Esta subunidad, de aproximadamente 250 000 Da, se asocia con una subunidad α₂δ unida por puentes disulfuro, de aproximadamente 140 000 Da, y una subunidad β intracelular más pequeña. Las subunidades α₁ comparten una topología común de cuatro dominios homólogos, cada uno de los cuales está compuesto por seis segmentos putativos transmembrana (S1-S6). Las subunidades α₂, δ y β modulan la subunidad α₁ (consúltese la figura 14-2). El bloqueador de canales de Ca²⁺ fenilalquilamínico verapamilo se une al segmento 6 transmembrana del dominio IV (IVS6), el bloqueador de canales de Ca²⁺ benzotiacepínico diltiazem se une al puente citoplasmático entre el dominio III (IIIS) y el dominio IV (IVS) y los bloqueadores dihidropiridínicos del canal de Ca²⁺ (nifedipino y varios otros) se unen a segmentos transmembrana de ambos dominios III y IV. Estos tres sitios receptores separados están vinculados de forma alostérica.

Acciones farmacológicas

Tejido vascular

La despolarización de las células musculares lisas vasculares depende principalmente de la entrada de Ca²⁺. Al menos tres mecanismos distintos pueden ser responsables de la contracción de las células del músculo liso vascular. En primer lugar, los canales de Ca²⁺ sensibles a voltaje se abren en respuesta a la despolarización de la membrana, y el Ca²⁺ extracelular desciende por su gradiente electroquímico hacia la célula. Después del cierre de los canales de Ca²⁺, se requiere un periodo finito antes de que los canales puedan abrir nuevamente en respuesta a un estímulo. En segundo lugar, las contracciones inducidas por agonistas que aparecen sin despolarización de la membrana son consecuencia de la estimulación de la vía G_q-PLC-IP₃, lo que resulta en la liberación de Ca²⁺ intracelular del retículo sarcoplásmico (capítulo 3). El vaciado de las reservas de Ca²⁺ intracelular puede desencadenar una mayor entrada de Ca²⁺ extracelular (entrada del Ca²⁺ operada por reserva), pero su relevancia en el músculo liso no está resuelta. En tercer lugar, los canales de Ca²⁺ operados por el receptor permiten la entrada de Ca²⁺ extracelular en reacción a la ocupación del receptor. Un aumento en el Ca²⁺ citosólico produce una unión elevada del Ca²⁺ a la calmodulina. El complejo Ca²⁺-calmodulina, a su vez, activa la cinasa de cadena ligera de miosina, con la fosforilación resultante de la cadena ligera de miosina. Tal fosforilación promueve la interacción entre la actina y la miosina y conduce a la contracción sostenida del músculo liso. Los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ inhiben los canales de Ca²⁺ dependientes del voltaje en el músculo liso vascular y disminuyen la entrada de Ca²⁺. Todos los antagonistas del canal de Ca²⁺ relajan el músculo liso arterial y con ello disminuyen la resistencia arterial, la presión arterial y la poscarga cardiaca. Aunque en forma experimental las venas de gran conductancia del cerdo parecen igualmente o incluso más sensibles a los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ que las arterias (Magnon et al., 1995), los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ no afectan en modo significativo la precarga cardiaca cuando se administran en dosis normales en los pacientes. Esto sugiere que las venas de capacitancia que determinan el retorno venoso al corazón son resistentes al efecto relajante de los antagonistas del canal de Ca²⁺.

Células cardiacas

Los mecanismos que intervienen en el acoplamiento de excitación-contracción en los miocitos cardiacos del miocardio funcional difieren de los que participan en el músculo liso vascular en que los aumentos en el Ca²⁺ intracelular son rápidos y transitorios (capítulo 28). Se inician por un influjo de Na⁺ rápido y corto (<5 ms) a través de canales de Na⁺ regulados por el voltaje que provocan la despolarización de la membrana y la apertura de los canales de Ca²⁺ de tipo L. La repolarización de las corrientes de K⁺ termina el potencial de acción cardiaco y la entrada de Ca²⁺. Dentro del miocito cardiaco, el Ca²⁺ se une a la troponina C, aliviando el efecto inhibidor del complejo de troponina en el aparato contráctil y permitiendo la interacción de la actina y la miosina, lo que lleva a la contracción. Al inhibir la afluencia de Ca²⁺, los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ reducen el tamaño del pico de la corriente transitoria de Ca²⁺ y, por tanto, producen un efecto inotrópico negativo. Aunque esto es cierto para todas las clases de bloqueadores de los canales de Ca²⁺, el mayor grado de vasodilatación periférica que se observa con las dihidropiridinas se acompaña por un aumento del tono simpático mediado por el reflejo barorreceptor, suficiente para superar el efecto inotrópico negativo.

En los nodos SA y AV, la despolarización depende en gran medida del movimiento del Ca²⁺ a través del canal lento. El efecto de un bloqueador de los canales de Ca²⁺ en la conducción AV y en la frecuencia del marcapasos del nodo sinusal depende de que el agente retrase o no la recuperación del canal lento (Schwartz, 1992). Aunque el nifedipino reduce la corriente interna lenta de una manera dependiente de la dosis, no afecta la velocidad de recuperación del canal lento de Ca^{2 +}. Si bien el nifedipino tiene claros efectos cronotrópicos negativos en las preparaciones aisladas (concentraciones aproximadamente cinco veces mayores que las necesarias para la inotropía negativa), en dosis utilizadas clínicamente no afecta de manera directa el marcapasos o la conducción a través del nodo AV. Por lo contrario, estimula el corazón indirectamente al provocar activación simpática refleja en respuesta a una disminución de la presión sanguínea (figura 27-2).

En contraste, el verapamilo no sólo reduce la magnitud de la corriente de Ca²⁺ a través del canal lento, sino que también disminuye la velocidad de recuperación del canal. Además, el bloqueo del canal causado por el verapamilo (y en menor medida por el diltiazem) aumenta a medida que se incrementa la frecuencia de la estimulación, un fenómeno conocido como dependencia de la frecuencia o dependencia del uso. El verapamilo y el diltiazem reducen la velocidad del marcapasos del nodo sinusal y disminuyen la conducción AV con las dosis utilizadas clínicamente; este último efecto es la base de su uso en el tratamiento de las taquiarritmias supraventriculares (capítulo 30). El verapamilo también inhibe la corriente de entrada de Na⁺ rápida y la de K⁺ repolarizante (I_Kr). La contribución de estas acciones al perfil clínico no está clara, pero tenga en cuenta que el verapamilo, a pesar del efecto sobre I_Kr, no se ha asociado con las arritmias torsades des pointes como otros bloqueadores de I_Kr.

Efectos cardiovasculares integrados de diferentes antagonistas de los canales de Ca²⁺

Los perfiles hemodinámicos de los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ aprobados para uso clínico difieren y dependen principalmente de la relación entre los efectos vasodilatadores y los efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos en el corazón (figura 27-2). Las dihidropiridinas dilatan los vasos sanguíneos en concentraciones varias veces menores que las requeridas para disminuir la fuerza del miocardio; la proporción es cercana a uno para diltiazem y verapamilo. Los valores de selectividad publicados difieren ampliamente, en dependencia del tipo de vaso sanguíneo y el modo de precontracción utilizado para la comparación (tabla 27-2 y figura 27-3). Las diferencias entre las dihidropiridinas relativamente vasoselectivas los mucho menos selectivos diltiazem y verapamilo tienen consecuencias importantes, porque la disminución de la presión arterial provoca activación simpática refleja, lo que resulta en la estimulación de la frecuencia cardiaca, la velocidad de conducción AV y la fuerza del miocardio, todo lo contrario del efecto directo de los bloqueadores de los canales de Ca²⁺. Mientras que los efectos directos e indirectos normalmente se equilibran entre sí en el caso del verapamilo y el diltiazem, la estimulación simpática a menudo prevalece en las dihidropiridinas, lo que provoca un aumento en la frecuencia cardiaca y la contractilidad. Sin embargo, los efectos depresores cardiacos de las dihidropiridinas pueden desenmascararse en presencia de betabloqueadores y en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Las dihidropiridinas en uso clínico (amlodipino, clevidipina, felodipino, isradipino, lercanidipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino y nisoldipina) comparten la mayoría de las propiedades farmacodinámicas. Las diferencias con respecto a la selectividad vascular o la selectividad subvascular se han abordado con intensidad en el pasado, pero las afirmaciones de factores de vasoselectividad grandes se basaron en comparaciones indirectas (Godfraind et al., 1992). En general, la relevancia clínica de las razones de la vasoselectividad parece cuestionable; las diferencias reales probablemente no sean importantes (figura 27-3). En cualquier caso, los medicamentos ejercen su efecto antianginoso principalmente por la vasodilatación arterial periférica y la reducción de la poscarga y no por la dilatación de las arterias coronarias (excepto en la angina variante).

El verapamilo, como las dihidropiridinas, tiene poco efecto sobre el retorno venoso y la precarga, pero tiene efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos más directos que las dihidropiridinas en dosis que producen dilatación arteriolar y reducción de la poscarga (figura 27-2). Por tanto, las consecuencias de un aumento reflejo en el tono adrenérgico generalmente se compensan con los efectos cardiodepresores directos del medicamento. En pacientes sin insuficiencia cardiaca, la administración oral de verapamilo reduce la resistencia vascular periférica y la presión arterial con cambios mínimos en la frecuencia cardiaca. El rendimiento ventricular no se ve afectado y, de hecho, puede mejorar, especialmente si la isquemia limita el rendimiento. Por el contrario, en pacientes con insuficiencia cardiaca, el verapamilo intravenoso puede causar una marcada disminución de la contractilidad y de la función ventricular izquierda. El efecto antianginoso del verapamilo, como el de todos los bloqueadores de los canales de Ca²⁺, se debe principalmente a una reducción en la demanda de O₂ del miocardio. El efecto dromotrópico negativo no tiene relevancia para la mejoría del ejercicio, pero puede causar bloqueo AV de segundo grado, particularmente cuando se administra en combinación con betabloqueadores (contraindicado). Los efectos del diltiazem se encuentran entre los de las dihidropiridinas y el verapamilo.

Los efectos de los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ sobre la relajación ventricular diastólica (el estado lusitrópico del ventrículo) son complejos. El nifedipino, el diltiazem y el verapamilo alteraron los parámetros de relajación ventricular en perros, especialmente cuando se administraron en las arterias coronarias (Walsh y O'Rourke, 1985). Sin embargo, la estimulación refleja del tono simpático acelera la relajación, que puede superar un efecto lusitrópico negativo directo. Del mismo modo, una reducción en la poscarga mejorará el estado lusitrópico. Además, si se mejora la isquemia, se reducirá el efecto lusitrópico negativo. La suma total de estos efectos en cualquier paciente dado no puede determinarse a priori.

ADME e interacciones con otros medicamentos

Los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ exhiben diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética (figura 27-4). El nifedipino de liberación inmediata se absorbe rápidamente después de la ingestión oral y sólo produce una breve elevación del nivel del fármaco en sangre (t_1/2 ∼1.8 h) que está asociada con una disminución abrupta de la presión arterial, la activación refleja del sistema nervioso simpático y taquicardia. Esto puede causar un enrojecimiento típico y puede aumentar el riesgo de angina de pecho al disminuir repentinamente la presión de perfusión coronaria concomitante con la taquicardia. Las preparaciones de liberación prolongada de nifedipino reducen de alguna manera las fluctuaciones de la concentración plasmática. En contraste, el amlodipino tiene una absorción lenta y un efecto prolongado. Con un t_1/2 de 35-50 h en plasma, los niveles plasmáticos y el efecto aumentan a lo largo de los 7 a 10 días de administración diaria de una dosis constante, lo que resulta en una C_p con valores máximos y mínimos modestos. Tal perfil permite que el cuerpo se adapte y se asocia con menos taquicardia refleja. El felodipino, la nitrendipina, el lercanidipino y el isradipino tienen perfiles similares para el tratamiento crónico (tabla 27-2). La clevidipina está disponible para administración intravenosa y tiene un inicio y un final de acción muy rápidos (t_1/2 ∼2 min). Se metaboliza por las esterasas en la sangre. Puede ser útil para controlar la presión arterial en la hipertensión grave o perioperatoria como una alternativa al GTN, al nitroprusiato de sodio o al nicardipino.

La biodisponibilidad de todos los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ se reduce, en algunos casos marcadamente, por el metabolismo de primer paso de las enzimas CYP3A4 en el epitelio intestinal y el hígado. Esto tiene dos consecuencias:

• La biodisponibilidad de estos medicamentos puede verse incrementada por inhibidores potentes de CYP3A4, como los antibióticos macrólidos e imidazólicos, los agentes antirretrovirales y el jugo de toronja (véase capítulo 6). Los inductores de CYP3A4 como la rifampicina, la carbamazepina y el hypericum (hierba de San Juan), reducen la biodisponibilidad.

• Algunos bloqueadores de los canales de Ca²⁺ (particularmente el verapamilo) son fuertes inhibidores de CYP3A4 y causan interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con otros sustratos de CYP3A4, como la simvastatina y la atorvastatina.

Además, el verapamilo es un inhibidor relativamente eficiente de la proteína ABC de transporte intestinal y renal Pgp (también llamada MDR1 y ABCB1, véase capítulo 5) y puede aumentar los niveles plasmáticos de digoxina, ciclosporina y loperamida, y otros agentes que se exportan por la Pgp. Este alto potencial del verapamilo para las interacciones entre los medicamentos es una clara desventaja y una de las razones de la disminución de su uso. En pacientes con cirrosis hepática, la biodisponibilidad y vida media de los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ puede aumentar y por consiguiente la dosificación debe disminuirse. La semivida de estos agentes también puede ser más prolongada en pacientes mayores.

Toxicidad y respuestas adversas

El perfil de reacciones adversas a los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ varía entre los medicamentos de esta clase. Las cápsulas de nifedipino de liberación inmediata a menudo causan dolor de cabeza, enrojecimiento, mareos y, en realidad, pueden empeorar la isquemia del miocardio. El mareo y el enrojecimiento constituyen un problema mucho menor con las presentaciones de liberación sostenida y con las dihidropiridinas que tienen una t_1/2 larga y que proporcionan concentraciones del fármaco en plasma más constantes. En algunos pacientes que toman bloqueadores de los canales de Ca²⁺ puede aparecer edema periférico, pero no es resultado de la retención generalizada de líquidos; lo más probable es que sea consecuencia del aumento de la presión hidrostática en las extremidades inferiores debido a la dilatación precapilar y la constricción poscapilar refleja (Epstein y Roberts, 2009). Otros efectos adversos de estos medicamentos se deben a acciones en el músculo liso extravascular. Por ejemplo, los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ pueden causar o agravar el reflujo gastroesofágico. El estreñimiento es un efecto secundario común del verapamilo, pero ocurre con menos frecuencia con otros bloqueadores de los canales de Ca²⁺. La retención urinaria es un efecto adverso poco usual. Los efectos adversos poco frecuentes incluyen erupción cutánea y elevaciones de las enzimas hepáticas.

Aunque se ha informado bradicardia, asistolia transitoria y exacerbación de la insuficiencia cardiaca con el verapamilo, estas respuestas generalmente se han producido después de la administración intravenosa del verapamilo en pacientes con enfermedad del nodo SA, alteraciones de la conducción del nodo AV o en presencia de betabloqueo. El uso de verapamilo intravenoso con un betabloqueador intravenoso está contraindicado debido a la mayor propensión al bloqueo AV o la depresión grave de la función ventricular. Los pacientes con disfunción ventricular, alteraciones de la conducción del nodo SA o AV y presión arterial sistólica por debajo de 90 mm Hg no deben tratarse con verapamilo o diltiazem, particularmente por vía intravenosa. El verapamilo también puede exacerbar las alteraciones de la conducción del nodo AV observadas con digoxina, tanto por razones farmacodinámicas como farmacocinéticas (inhibición de Pgp; véase discusión previa). Cuando se usa con quinidina, el verapamilo puede causar hipotensión excesiva, de nuevo debido a razones farmacodinámicas y farmacocinéticas (la quinidina es sustrato de CYP3A4 e inhibidor de Pgp).

Usos terapéuticos

Angina variante

La angina variante es consecuencia de la disminución del flujo de sangre (a su vez producto de la vasoconstricción localizada transitoria) y no del aumento de la demanda de O₂. Deben excluirse las causas inducidas por fármacos (p. ej., cocaína, anfetaminas, sumatriptán y fármacos antimigrañosos relacionados). Los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ son efectivos en aproximadamente 90% de los pacientes (Montalescot et al., 2013). Estos agentes se consideran tratamiento de primera línea y se pueden combinar con los nitrovasodilatadores (Amsterdam et al., 2014).

Angina de esfuerzo

Los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ también son efectivos en el tratamiento de la angina de esfuerzo o inducida por el ejercicio. Numerosos estudios doble ciego controlados con placebo han demostrado que estos medicamentos disminuyen el número de ataques anginosos y atenúan la depresión del segmento ST inducida por el ejercicio, pero faltan pruebas de la eficacia en la prolongación de la vida. Por ello, se consideran los fármacos de elección si los betabloqueadores no alcanzan un beneficio sintomático suficiente o no son tolerados (Montalescot et al., 2013).

Los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ reducen el producto doble, la frecuencia cardiaca × la presión arterial sistólica, un índice aproximado de la demanda de O₂ del miocardio. Debido a que estos agentes reducen el nivel del producto doble, con una carga de trabajo externa dada, y porque el valor del producto doble en el ejercicio máximo no se altera, el efecto beneficioso de los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ probablemente provenga de una disminución en la demanda de O₂, en lugar de un aumento en el flujo coronario.

La terapia concurrente de una dihidropiridina con un betabloqueador ha demostrado ser más efectiva que cualquiera de los agentes administrados solos en la angina de esfuerzo, presumiblemente porque el betabloqueador suprime la taquicardia refleja. Esta terapia farmacológica concurrente es particularmente atractiva, porque las dihidropiridinas no retrasan la conducción AV y no intensifican los efectos dromotrópicos negativos asociados con el bloqueo del receptor beta. En contraste, la administración conjunta de verapamilo o de diltiazem con un betabloqueador está contraindicada por la posibilidad de bloqueo AV, bradicardia grave y disminución de la función ventricular izquierda.

Angina inestable (síndrome coronario agudo)

En el pasado, los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ se administraban rutinariamente en pacientes que presentaban angina inestable y ACS sin elevación persistente de ST. Los informes sobre tendencias de daño con nifedipino de liberación inmediata o con infusión de nifedipino en ausencia de betabloqueadores han llevado a la recomendación de no utilizar dihidropiridinas sin la terapia concurrente con los betabloqueadores. El verapamilo y el diltiazem se recomiendan sólo para pacientes que continúan mostrando signos de isquemia, no toleran los betabloqueadores, no tienen una disfunción ventricular izquierda clínicamente significativa y no muestran signos de alteración de la conducción AV (Amsterdam et al., 2014).

Otros usos

El uso del verapamilo y el diltiazem (pero no de dihidropiridinas) como agentes antiarrítmicos en las taquiarritmias supraventriculares se analiza en el capítulo 30; su uso para el tratamiento de la hipertensión se discute en el capítulo 28. Los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ están contraindicados en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, pero el amlodipino y el felodipino no empeoran el pronóstico y, entonces, pueden administrarse si están indicados por otros motivos (capítulo 29). El verapamilo mejora la obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo y sus síntomas en pacientes con HCM. El diltiazem ha mostrado resultados iniciales prometedores en un estudio clínico de portadores de mutaciones de HCM asintomáticos (Ho et al., 2015). El verapamilo también se ha utilizado en la profilaxis de los dolores de cabeza por migraña, pero se considera un fármaco de segunda elección. El nimodipino ha sido aprobado para su uso en pacientes con déficits neurológicos secundarios al vasoespasmo cerebral después de la ruptura de un aneurisma intracraneal congénito, pero la evidencia clínica de una mayor efectividad que el verapamilo o el magnesio es escasa. El nifedipino, el diltiazem, el amlodipino y el felodipino al parecer alivian los síntomas de la enfermedad de Raynaud. Los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ causan relajación del miometrio in vitro y pueden ser efectivos para reducir las contracciones uterinas pretérmino en el trabajo de parto prematuro (cap. 44).

Betabloqueadores

Los betabloqueadores son la única clase de fármaco eficaz para reducir la gravedad y frecuencia de los ataques de angina de esfuerzo y para mejorar la supervivencia en pacientes que han tenido un infarto de miocardio. Por consiguiente, se recomiendan como tratamiento de primera línea para pacientes con CAD estable (Montalescot et al., 2013) y angina inestable/ACS (Hamm et al., 2011). Los metaanálisis recientes plantearon dudas sobre los efectos reductores de la mortalidad de los betabloqueadores en la era de la reperfusión del MI (Bangalore et al., 2014); sin embargo, algunos de los resultados, como la frecuencia levemente aumentada de insuficiencia cardiaca en pacientes que recibieron betabloqueadores, contradecían numerosos ensayos prospectivos bien controlados (véase capítulo 29) y planteaban dudas sobre la validez del análisis. Por tanto, el problema no se ha resuelto definitivamente. Los betabloqueadores no son útiles para la angina vasoespástica y, si se usan de forma aislada, pueden empeorar esa afección. Los betabloqueadores parecen igualmente efectivos en el tratamiento de la angina de esfuerzo (Fihn et al., 2012; Montalescot et al., 2013), pero los agentes de acción muy breve o las presentaciones farmacológicas que producen grandes fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas (p. ej., metoprolol no formulado o preparado sin excipientes), deben evitarse para el tratamiento de CAD crónica.

La efectividad de los betabloqueadores en el tratamiento de la angina de esfuerzo se debe principalmente a una caída en el consumo de O₂ del miocardio en reposo y durante el esfuerzo. La disminución en el consumo de O₂ del miocardio se debe a un efecto cronotrópico negativo (particularmente durante el ejercicio), un efecto inotrópico negativo y una reducción de la presión arterial (particularmente la presión sistólica) durante el ejercicio. Una disminución en la frecuencia cardiaca prolonga el tiempo de perfusión miocárdica durante la diástole. Además, existe evidencia de que los betabloqueadores pueden aumentar el flujo sanguíneo hacia las regiones isquémicas al aumentar la resistencia colateral y evitar que la sangre se desvíe del miocardio isquémico durante la vasodilatación coronaria máxima (Billinger et al., 2001), "robo inverso o fenómeno de Robin Hood"(véase discusión anterior).

No todas las acciones de los betabloqueadores son beneficiosas en todos los pacientes. La disminución de la frecuencia cardiaca y la contractilidad causan aumentos en el periodo de eyección sistólica y en el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo; estas alteraciones tienden a aumentar el consumo de O₂. Sin embargo, el efecto neto del bloqueo del receptor β por lo común es disminuir el consumo de O₂ por el miocardio, en particular durante el ejercicio. Sin embargo, en personas con reserva cardiaca limitada que dependen en forma insustituible de la estimulación adrenérgica, el bloqueo del receptor β puede provocar una disminución enorme de la función ventricular izquierda. A pesar de esto, varios betabloqueadores reducen de forma demostrable la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, y los betabloqueadores se han convertido en la terapia estándar para muchos de estos pacientes (véanse los capítulos 12 y 29).

Numerosos betabloqueadores están aprobados para uso clínico. Los compuestos estándar para el tratamiento de la angina son β₁ selectivos y sin actividad simpaticomimética intrínseca (p. ej., atenolol, bisoprolol o metoprolol). El capítulo 12 presenta su farmacología en detalle.

Agentes antiplaquetarios, antiintegrina y antitrombóticos

Los agentes antiplaquetarios representan la piedra angular de la terapia para ACS (Amsterdam et al., 2014; Roffi et al., 2015) y se analizan sistemáticamente en el capítulo 32. Interfieren con dos vías de señalización (TxA₂ y ADP) que promueven la agregación plaquetaria de manera cooperativa en una forma autocrina y paracrina, o con una vía común principal de agregación plaquetaria, el receptor de fibrinógeno GpIIb/IIIa. La aspirina inhibe la agregación plaquetaria inactivando irreversiblemente la COX-1 sintetizadora de tromboxano en las plaquetas, reduciendo así la producción de TxA₂. La aspirina, administrada en dosis de 160-325 mg al inicio del tratamiento de ACS, mejora la supervivencia (Yeghiazarians et al., 2000). Las tienopiridinas son antagonistas del receptor ADP (receptor P2Y₁₂) que bloquean el efecto proagregante del ADP, el cual es almacenado en vesículas dentro de las plaquetas y se libera cuando éstas se adhieren a estructuras protrombóticas. El sinergismo proagregante de TxA₂ y ADP en la agregación plaquetaria y la formación de trombos explica el efecto potenciador de la adición de una tienopiridina a la aspirina.

La adición de la tienopiridina clopidogrel al tratamiento con aspirina reduce la mortalidad en pacientes con ACS. Las tienopiridinas más recientes (prasugrel, ticagrelor, cangrelor) con propiedades farmacocinéticas favorables han sido aprobadas para el tratamiento de ACS. Las tres parecen ser superiores al clopidogrel en el tratamiento de pacientes con ACS; los factores contribuyentes probablemente incluyen un inicio de acción más rápido y una farmacocinética menos variable. El ticagrelor es un antagonista directo y reversible del receptor P2Y₁₂, mientras que clopidogrel y prasugrel son ambos profármacos. La activación hepática de prasugrel es más estable y más rápida que la del clopidogrel. El cangrelor es el primer antagonista del receptor P2Y₁₂ de aplicación intravenosa, que produce una inhibición muy rápida de la agregación plaquetaria. Las directrices recientes recomiendan el ticagrelor y el prasugrel como opciones principales en pacientes con ACS y el clopidogrel como alternativa en pacientes que no pueden recibir la primera opción o están bajo terapia de anticoagulación oral (p. ej., para la prevención del accidente cerebrovascular en la fibrilación auricular). El lugar del cangrelor aún no está completamente definido (Roffi et al., 2015).

El momento óptimo para el inicio del tratamiento plaquetario dual es controvertido y depende del curso clínico probable. Si un tratamiento conservador es posible y el paciente no tiene un mayor riesgo de hemorragia, debe administrarse aspirina y un anticoagulante parenteral (consúltese la discusión que sigue) tan pronto como sea posible, con la adición de un antagonista del receptor P2Y₁₂ tan pronto como el diagnóstico de NSTEMI haya sido hecho. En la actualidad, se recomienda la inhibición plaquetaria dual durante 1 año para todos los pacientes después de NSTEMI o STEMI y revascularización, independientemente del tipo de revascularización y del tipo de estent utilizado (Roffi et al., 2015). Debido al irreversibles (aspirina, clopidogrel y prasugrel) o prolongados (ticagrelor) mecanismo de acción, el riesgo de hemorragia permanece incrementado durante largos periodos después de la retirada de estos fármacos. Por tanto, las cirugías no cardiacas importantes, que no sean de urgencia, deben posponerse hasta 5 días (ticagrelor, clopidogrel) o 7 días (prasugrel, aspirina) después de la ingestión de la última dosis.

Los agentes antiintegrina dirigidos contra la integrina plaquetaria GPIIb/IIIa (que incluyen abciximab, tirofibán y eptifibatida) son altamente efectivos bloqueando la vía del efector final de la agregación plaquetaria; sin embargo, estos agentes tienen un índice terapéutico pequeño y deben administrarse por vía parenteral. Los metaanálisis de estudios en pacientes con ACS mostraron que el uso de inhibidores de GpIIb/IIIa en adición a la heparina se asoció con una reducción de aproximadamente 10% en la mortalidad, pero con un aumento en el sangrado. Debido a que la mayoría de estos ensayos se realizaron antes del uso generalizado de las tienopiridinas más recientes y más efectivas, el prasugrel y el ticagrelor, el valor actual de los antagonistas de GpIIb/IIIa no está claro. Las guías los recomiendan en pacientes con prasugrel o ticagrelor sólo en situaciones de rescate (Roffi et al., 2015).

La heparina, en su forma no fraccionada y la de bajo peso molecular (p. ej., enoxaparina), también reduce los síntomas y previene el infarto en la angina inestable (Yeghiazarians et al., 2000). Fondaparinux, un pentasacárido heparinoide, inhibidor del factor Xa dependiente de antitrombina III, tiene el mejor perfil de eficacia y seguridad de todos los anticoagulantes y, por tanto, actualmente es la primera opción. Los inhibidores de la trombina, como la hirudina o la bivalirudina, inhiben directamente, incluso, la trombina unida al coágulo, no se ven afectados por los inhibidores circulantes y funcionan independientemente de la antitrombina III. La bivalirudina no proporciona ningún beneficio sobre la heparina en el ACS (Valgimigli et al., 2015). Los agentes trombolíticos tales como rTPA no son beneficiosos en la angina inestable. Los nuevos anticoagulantes orales (inhibidores del factor IIa, dabigatrán, e inhibidores del factor Xa, rivaroxabán, apixabán y edoxabán) no tienen un lugar establecido en el tratamiento de la CAD.

Otros agentes antianginosos

Ranolazina

La ranolazina está aprobada por la FDA y la EMA como un agente de segunda línea para el tratamiento de la angina crónica. El fármaco se puede usar con una variedad de otros agentes, incluidos betabloqueadores, bloqueadores de los canales de Ca²⁺, ACEI, ARB y agentes terapéuticos, para disminuir los lípidos y reducir la agregación plaquetaria.

Mecanismo de acción

El mecanismo de la eficacia terapéutica de la ranolazina en la angina es incierto. Sus efectos antiisquémicos y antianginosos ocurren independientemente de las reducciones en la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea arterial o los cambios en el flujo sanguíneo coronario. La ranolazina inhibe varios flujos de iones cardiacos, incluidos I_Kr e I_Na. La inhibición preferencial de la I_Na tardía puede explicar sus efectos cardiacos (Hasenfuss y Maier, 2008). La I_Na tardía contribuye a las arritmias en pacientes con el raro síndrome de QT largo tipo 3 (capítulo 30) y aumenta la insuficiencia cardiaca y la isquemia. La reducción de I_Na tardía podría explicar, en parte, las concentraciones elevadas de Na⁺ citosólico en los miocitos cardiacos en estas condiciones, lo que lleva a mayores concentraciones diastólicas de Ca²⁺, sobrecarga de Ca²⁺, arritmias y problemas de relajación diastólica. La inhibición de I_Na tardía por la ranolazina podría reducir la sobrecarga de [Na⁺]_i dependiente de Ca²⁺ y sus efectos perjudiciales sobre la hidrólisis de ATP del miocardio y la función cardiaca.

Se han propuesto otros mecanismos de acción. La ranolazina reduce la oxidación de los ácidos grasos cardiacos y estimula el metabolismo de la glucosa sin inhibir la carnitina palmitoil transferasa 1, y sobre esta base la ranolazina se clasificó inicialmente como un modulador metabólico (McCormack et al., 1998). Sin embargo, el efecto es pequeño, ocurre a concentraciones de ranolazina más de cinco veces mayores que los efectos terapéuticos, y se puede evaluar en ausencia de oxidación de ácidos grasos (Belardinelli et al., 2006). La ranolazina tiene una actividad de bloqueo del receptor β débil (Letienne et al., 2001) que puede contribuir a su actividad antianginosa.

En un gran ensayo prospectivo de sujetos con revascularización incompleta después de la intervención coronaria percutánea, la terapia antiisquémica con ranolazina no mejoró el pronóstico de estos pacientes de alto riesgo (Weisz et al., 2016). Los ensayos clínicos actualmente están probando la ranolazina en HCM y en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada.

ADME y efectos adversos

La ranolazina, suministrada en tabletas de liberación prolongada, se administra, independientemente de las comidas, en dosis de 500-1 000 mg dos veces al día; las dosis más altas son mal toleradas. La biodisponibilidad oral del medicamento es aproximadamente de 75%; los inhibidores de Pgp (p. ej., digoxina, ciclosporina, véase capítulo 5) pueden aumentar la absorción de la ranolazina e incrementar la exposición tanto a la ranolazina como al medicamento competidor. La t_1/2 terminal de la ranolazina es de aproximadamente 7 h; con dosificación repetida, se alcanza una C_p en estado estacionario en 3 días. La ranolazina se metaboliza principalmente por CYP3A4 y en menor medida por CYP2D6; el fármaco inalterado (5%) y los metabolitos se excretan en la orina. La ranolazina no debe usarse junto con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., antibióticos macrólidos e imidazólicos, inhibidores de la proteasa del HIV), y las dosis deben limitarse cuando se usan inhibidores moderados de CYP3A4 como verapamilo, diltiazem y eritromicina en combinación. Los inductores de CYP3A4 (p. ej., rifampina, carbamazepina e hipérico) pueden disminuir los niveles plasmáticos de la ranolazina, lo que requiere un ajuste de la dosis. La ranolazina puede afectar los niveles plasmáticos de otros sustratos de CYP3A4, incluyendo aumentar al doble los niveles de simvastatina y su metabolito activo, lo que lleva a ajustar la dosis; puede ser necesaria una reducción de la dosis para otros sustratos de CYP3A4 (p. ej., lovastatina), especialmente para aquellos con un intervalo terapéutico estrecho (p. ej., ciclosporina, tacrolimús, sirolimús). La administración concomitante de la ranolazina puede aumentar la exposición a otros sustratos de CYP2D6, como los fármacos antidepresivos tricíclicos y los antipsicóticos.

Los efectos adversos más frecuentes son mareos, dolor de cabeza, náuseas y estreñimiento. Algunos efectos del sistema nervioso central (p. ej., mareos, visión borrosa y confusión) son una reminiscencia de los anti-arrítmicos de clase I. Deben considerarse las prolongaciones QT, pero no se han informado arritmias torsades des pointes o eventos relacionados.

Ivabradina

La ivabradina está aprobada por la EMA para tratar la angina estable y la insuficiencia cardiaca en pacientes que no toleran los betabloqueadores o en los cuales estos no son suficientemente efectivos para reducir la frecuencia cardiaca, y está aprobada por la FDA sólo para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (capítulo 29). La ivabradina es un bloqueador selectivo de canales iónicos HCN activados por hiperpolarización que participan en la generación del automatismo en el nodo SA. Al reducir la corriente I_f del marcapasos a través de los canales de HCN, la dosis del compuesto reduce la frecuencia cardiaca de manera dependiente y, a diferencia de los betabloqueadores, no afecta la fuerza contráctil cardiaca. El efecto antianginoso se explica únicamente por la reducción de la frecuencia cardiaca y, por tanto, de la demanda de O₂ (figura 27-1).

Un efecto secundario típico, a menudo transitorio, son los fosfenos, luminosidad aumentada transitoria en áreas restringidas del campo visual, que se explican por los efectos en los canales retinales de HCN (3-5% de los casos). En un estudio reciente en pacientes con angina crónica y función ventricular izquierda normal, la adición de ivabradina a los betabloqueadores no confirió beneficio pero se asoció con una tendencia a acontecimientos clínicos cardiovasculares y un aumento en la bradicardia sintomática, fibrilación auricular y prolongación de QT (Fox et al., 2014). Los datos generan dudas sobre la hipótesis de que la reducción de la frecuencia cardiaca per se está asociada con un mejor resultado cardiovascular y ha llevado a restricciones en el uso de la ivabradina (p. ej., contraindicación para la terapia concurrente con verapamilo o diltiazem).

Nicorandilo

El nicorandilo es un éster de nitrato de nicotinamida desarrollado como un agente antianginoso y actualmente está aprobado en muchos países asiáticos y europeos (pero no en Estados Unidos y Alemania) para el tratamiento de la angina de pecho estable. El nicorandilo no está disponible en Estados Unidos.

Mecanismo de acción y efectos farmacológicos.

El nicorandilo tiene propiedades similares al nitrato (dependiente de cGMP) y actúa como un agonista en los canales de potasio sensible a ATP (K_ATP). Su acción vasodilatadora está potenciada por los inhibidores de PDE5 y sólo es parcialmente bloqueada por los inhibidores de los canales de K_ATP, como la glibenclamida, lo que sugiere que ambas propiedades participan en el efecto del nicorandilo. El nicorandilo dilata los lechos vasculares arterial y venoso, lo que lleva a una disminución en la carga y precarga del corazón. En ausencia de efectos directos sobre la fuerza contráctil de los ventrículos, la disminución de la poscarga provoca un aumento del gasto cardiaco. El último efecto es más fuerte que el observado después de la administración de los nitrovasodilatadores y está parcialmente explicado por la taquicardia (refleja). Por tanto, el perfil hemodinámico del nicorandilo se encuentra entre el de los nitrovasodilatadores y el de los bloqueadores dihidropiridínicos de los canales de Ca²⁺. Se describe que su efecto antianginoso es estable, pero los primeros estudios informaron una clara disminución o pérdida del efecto antianginoso después de 2 semanas de tratamiento oral (Meany et al., 1989; Rajaratnam et al., 1999).

Los estudios experimentales y clínicos indicaron que el nicorandilo tiene efectos cardioprotectores (Matsubara et al., 2000), imitando el precondicionamiento isquémico, un fenómeno que en los periodos cortos de la isquemia que preceden la interrupción prolongada de la perfusión (como en el MI) reducen la lesión miocárdica. Si bien los mecanismos exactos no se entienden completamente, se asume un papel central de los canales K_ATP mitocondriales (Ardehali y O'Rourke, 2005; Sato et al., 2000). Los estudios retrospectivos indicaron un efecto de prolongación de la supervivencia del tratamiento crónico con nicorandilo en pacientes con CAD estable, pero faltan estudios prospectivos con suficiente poder estadístico.

ADME y efectos adversos

El nicorandilo se absorbe rápidamente después de la administración sublingual u oral y tiene una t_1/2 corta (1 h), lo cual no proporciona los niveles mínimos relevantes en el régimen habitual de dosificación de dos veces al día a 20 mg/dosis. Además del dolor de cabeza similar al provocado por el nitrato y la hipotensión (tenga en cuenta la contraindicación de los inhibidores concurrentes de PDE5), el nicorandilo se ha asociado con la aparición de ulceraciones. Éstas fueron descritas por primera vez en 1997 (Boulinguez et al., 1997) como grandes y dolorosas aftas bucales y que aumentan en un 40-60% el riesgo de ulceraciones y perforaciones gastrointestinales (Lee et al., 2015).

Trimetazidina

La trimetazidina se desarrolló como un agente antianginoso. Se cree que su efecto se debe a la inhibición de la cadena larga 3-cetoacil coenzima A tiolasa, la enzima final en la vía de la betaoxidación del FFA. Esto conduce a un cambio parcial de oxidación de FFA a glucosa en el corazón, lo cual proporciona menos ATP, pero requiere menos O₂ y, por tanto, puede ser beneficioso en la isquemia (Ussher et al., 2014). Numerosos estudios pequeños proporcionaron evidencia de la eficacia del compuesto para reducir la angina y aumentar la tolerancia al ejercicio, particularmente en pacientes con diabetes e insuficiencia cardiaca (p. ej., Tuunanen et al., 2008). Como ocurre con el nicorandilo, faltan grandes estudios aleatorizados para definir el verdadero valor terapéutico de este compuesto.

La trimetazidina puede causar malestar gastrointestinal, náuseas y vómitos, y, en raras ocasiones, se ha asociado con trombocitopenia, agranulocitosis y disfunción hepática. Más importante aún, la trimetazidina puede aumentar el riesgo de trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson, particularmente en pacientes mayores con función renal disminuida. Este grave efecto ha llevado a restricciones de uso por parte de la EMA y la recomendación de utilizar trimetazidina sólo como tratamiento de segunda línea de la angina estable en pacientes controlados inadecuadamente o intolerantes a los tratamientos antianginosos de primera línea. La trimetazidina no está disponible en Estados Unidos.

Enfermedad arterial coronaria estable

Directrices

Los grupos de trabajo del Colegio Americano de Cardiología (American College of Cardiology), la Asociación Estadounidense del Corazón (American Heart Association) (Fihn et al., 2012) y la Sociedad Europea de Cardiología (European Society of Cardiology) (Montalescot et al., 2013) han publicado guías que son útiles en la selección del tratamiento inicial apropiado para pacientes con angina de pecho crónica estable. Todos los pacientes con CAD deben recibir, al menos, un medicamento para el alivio de la angina, además de los nitrovasodilatadores de acción rápida y corta (GTN, ISDN) y, para la prevención de los eventos, aspirina y una estatina. Los ACEI deben considerarse en pacientes con CAD que tienen disfunción ventricular izquierda o diabetes (tabla 27-3).

La evidencia de diferencias clínicamente relevantes entre las tres clases principales de fármacos antianginosos no es convincente. Un metaanálisis sobre publicaciones que compararon dos o más terapias antianginosas concluyó que los betabloqueadores se asocian con un menor número de episodios de angina por semana y una tasa de retirada más baja debida a eventos adversos, que el nifedipino. Sin embargo, las diferencias no se extendieron a bloqueadores de los canales de Ca²⁺ distintos del nifedipino. Es de destacar que no se observaron diferencias significativas en el resultado entre los nitratos de acción prolongada, los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ y los betabloqueadores. Sin embargo, las directrices recomiendan que los betabloqueadores se consideren tratamiento de primera línea para el alivio de la angina crónica; los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ con efectos reductores de la frecuencia cardiaca (diltiazem, verapamilo) son alternativos. Las dihidropiridinas deben considerarse en los pacientes que no toleran los betabloqueadores. En caso de angina persistente, se debe considerar una combinación de una dihidropiridina y un betabloqueador.

Tratamiento de segunda línea

Las preparaciones de nitrato/nitratos orgánicos de acción más prolongada (p. ej., GTN cutáneo) o la ranolazina y, en países no estadounidenses, la ivabradina, la trimetazidina y el nicorandilo se pueden considerar como terapia adjunta en pacientes cuya angina no se controla adecuadamente con medicamentos de primera línea. Los betabloqueadores pueden bloquear la taquicardia refleja mediada por barorreceptores y los efectos inotrópicos positivos que pueden ocurrir con los nitratos, mientras que los nitratos, al aumentar la capacitancia venosa, pueden atenuar el aumento en el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo asociado con el betabloqueo. La administración concurrente de nitratos también puede aliviar el aumento de la resistencia vascular coronaria asociada con el bloqueo de los receptores betaadrenérgicos. La ranolazina y la trimetazidina tienen un efecto directo sobre el miocardio y probablemente actúen con independencia de los efectos hemodinámicos. Por ende, pueden combinarse bien con todos los demás medicamentos antianginosos cuando esté permitido. La ivabradina es una posible alternativa a los betabloqueadores, pero se asocia con toxicidad cuando se agrega a los betabloqueadores, el verapamilo o el diltiazem (Fox et al., 2014).

Bloqueadores de los canales de Ca²⁺ y nitratos

En la angina grave de esfuerzo o vasoespástica, la combinación de un nitrato y un bloqueador de los canales de Ca²⁺ puede proporcionar un alivio adicional sobre el que se obtiene con cualquier tipo de agente solo. Debido a que los nitratos reducen principalmente la precarga, en tanto que los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ reducen la poscarga, el efecto neto sobre la reducción de la demanda de O₂ debe ser aditivo; sin embargo, puede ocurrir una vasodilatación e hipotensión excesivas.

Síndromes coronarios agudos

El término ACS se refiere al dolor en el pecho con o sin MI (es decir, necrosis del miocardio). El último diagnóstico se basa esencialmente en la presencia o ausencia de aumentos en los niveles plasmáticos de troponina cardiaca (I o T). Con las pruebas cada vez más sensibles, el número de diagnósticos de MI ha aumentado, mientras que el de angina inestable (es decir, dolor de tórax sin necrosis) ha disminuido. El término angina de pecho inestable se usa para los síntomas de angina que se presentan por primera vez, cambian su patrón habitual, ocurren en reposo o son resistentes a los nitratos.

En la mayoría de las presentaciones clínicas del ACS, es común la alteración de la placa coronaria, que lleva a la agregación plaquetaria local y a la trombosis en la pared arterial, con la posterior oclusión parcial o total del vaso. Con menos frecuencia, el vasoespasmo en vasos coronarios mínimamente ateroscleróticos puede explicar la angina inestable. Los principios fisiopatológicos que subyacen al tratamiento de la angina de esfuerzo ―que están dirigidos a disminuir la demanda de O₂ del miocardio― tienen una eficacia limitada en el tratamiento de los ACS caracterizados por una insuficiencia en el suministro de O₂ (sangre) al miocardio. Las intervenciones más importantes son las siguientes:

• Agentes antiplaquetarios, que incluyen aspirina y tienopiridinas (p. ej., clopidogrel, prasugrel o ticagrelor).

• Agentes de antitrombina como heparina o fondaparinux.

• Terapias antiintegrinas que inhiben directamente la agregación plaquetaria mediada por las glucoproteínas GPIIb/IIIa.

• Angioplastia primaria con estent intracoronario desplegado percutáneamente o, si no es posible por razones logísticas, fibrinólisis con rTPA.

• Cirugía de revascularización coronaria para pacientes seleccionados.

Los betabloqueadores reducen el consumo de O₂ y las arritmias y se han asociado con una reducción moderada de la mortalidad en el ACS, pero deben evitarse en pacientes con función ventricular comprometida o disminución de la presión arterial (Roffi et al., 2015). Los nitratos son útiles para reducir el vasoespasmo y para disminuir el consumo de O₂ del miocardio al atenuar el estrés de la pared ventricular. La administración intravenosa de nitroglicerina permite alcanzar altas concentraciones del fármaco rápidamente. Debido a que la nitroglicerina se degrada rápidamente, la dosis puede titularse de forma rápida y segura mediante administración intravenosa. Si el vasoespasmo coronario está presente, es probable que la nitroglicerina intravenosa sea efectiva, aunque puede requerirse la adición de un bloqueador de los canales de Ca²⁺ para lograr el control completo en algunos pacientes. Si un paciente ha consumido un inhibidor de PDE5 dentro de las 24 h anteriores, existe un riesgo de hipotensión profunda, y los nitratos deben retenerse a favor de una terapia antianginosa alternativa.

Si bien estos principios se aplican a todo el grupo de pacientes con ACS, los algoritmos de tratamiento específicos y el valor de diferentes clases de fármacos en el ACS dependen del diagnóstico exacto y deben elegirse según las directrices recientes (Amsterdam et al., 2014; Roffi et al., 2015).

El infarto de miocardio con elevación del segmento ST generalmente se debe a una obstrucción completa de una arteria coronaria de gran calibre. El pilar en estos pacientes es la reperfusión inmediata mediante angioplastia primaria y colocación de estents o, en ausencia de opciones invasivas, terapia fibrinolítica.

El infarto de miocardio sin elevación del segmento ST puede presentarse con síntomas y signos electrocardiográficos variables, y es probable que se deba a una obstrucción transitoria de las arterias coronarias de mayor tamaño o la oclusión de pequeñas ramas, lo que conduce a una necrosis miocárdica diseminada. La angioplastia primaria también está indicada en estos pacientes.

La angina inestable se diferencia de NSTEMI por la ausencia de concentraciones elevadas de troponina en plasma. Estos pacientes tienen un mejor pronóstico a largo plazo y se benefician menos de los procedimientos invasivos iniciales y de la terapia antiplaquetaria intensificada. Los pilares principales son betabloqueadores y nitrovasodilatadores (en ausencia de contraindicaciones como hipotensión). Los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ de acción corta (p. ej., nifedipino, véase figura 27-4) normalmente deben evitarse en el ACS debido a una fuerte activación refleja del sistema nervioso simpático, pero son la primera opción si el vasoespasmo es la causa subyacente.

Claudicación y enfermedad vascular periférica

La mayoría de los pacientes con enfermedad vascular periférica también tienen CAD, y hay puntos comunes en los enfoques terapéuticos para las enfermedades arteriales periféricas y coronarias (Rooke et al., 2011). Los sujetos con enfermedad vascular periférica por lo común fallecen a causa de enfermedades cardiovasculares (Regensteiner y Hiatt, 2002), y el tratamiento de la CAD sigue siendo el foco central de la terapia. Muchos individuos con enfermedad arterial periférica avanzada están más limitados por las consecuencias de la isquemia periférica que por la isquemia miocárdica. En la circulación cerebral, la enfermedad arterial puede manifestarse como accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios. Los síntomas dolorosos de la enfermedad arterial periférica en las extremidades inferiores (claudicación) generalmente son provocados por el esfuerzo, y el aumento en la demanda de O₂ del músculo esquelético excede el flujo sanguíneo alterado por las estenosis proximales. Cuando el flujo a las extremidades muestra un decremento en niveles críticos, las úlceras periféricas y el dolor en reposo por isquemia de tejidos pueden tornarse elementos debilitantes.

Gran parte de las terapias que demuestran ser eficaces para el tratamiento de CAD también tienen un efecto positivo sobre la progresión de la enfermedad arterial periférica (Hirsch et al., 2006). Se recomienda el tratamiento antiplaquetario con aspirina (75-325 mg) y clopidogrel (75 mg), aunque la evidencia de los efectos beneficiosos sobre la mortalidad cardiovascular o total es mixta (Rooke et al., 2011). La anticoagulación oral es ineficaz y aumenta los riesgos de sangrado. Los ACEI y las estatinas se han recomendado para pacientes con enfermedad arterial periférica (Hirsch et al., 2006), pero la evidencia de pronósticos beneficiosos es mucho más débil que en la CAD. Como dato interesante, ni el tratamiento intensivo de la diabetes mellitus ni el tratamiento antihipertensivo parecen alterar la evolución de los síntomas de la claudicación. Otras modificaciones de los factores de riesgo y del estilo de vida siguen siendo piedras angulares de la terapia para pacientes con claudicación; el ejercicio físico, la rehabilitación y el abandono del hábito de fumar (posiblemente apoyados por el tratamiento farmacológico con vareniclina o bupropión) han demostrado eficacia.

Los medicamentos utilizados específicamente en el tratamiento de la claudicación de las extremidades inferiores incluyen pentoxifilina y cilostazol. La pentoxifilina es un derivado de metilxantina que ha recibido el nombre de modificador reológico por sus efectos sobre el aumento de la capacidad de deformación de los glóbulos rojos. Sin embargo, los efectos de la pentoxifilina en la claudicación de las extremidades inferiores parecen ser modestos y no están lo suficientemente respaldados por la evidencia prospectiva (Salhiyyah et al., 2015).

El cilostazol es un inhibidor de PDE3 que induce la acumulación de cAMP intracelular en muchas células, incluidas las plaquetas sanguíneas. Los incrementos de cAMP mediados por cilostazol inhiben la agregación plaquetaria y estimulan la vasodilatación. El medicamento es metabolizado por CYP3A4 y tiene importantes interacciones medicamentosas con otros fármacos metabolizados a través de esta vía (véase capítulo 6). El cilostazol se ha estudiado principalmente en poblaciones asiáticas y parece mejorar los síntomas de la claudicación, pero su efecto sobre la mortalidad cardiovascular sigue sin estar claro (Bedenis et al., 2014). Como inhibidor de PDE3, el cilostazol pertenece a la misma clase de fármaco que la milrinona, que ha sido utilizada por vía oral como agente inotrópico en sujetos con insuficiencia cardiaca. La terapia con milrinona se asoció con un aumento en la muerte súbita cardiaca, y la forma oral del medicamento se retiró del mercado. Las preocupaciones sobre varios otros inhibidores de PDE3 (inamrinona, flosequinán) continuaron. El cilostazol, por tanto, está etiquetado como contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca, aunque no se ha dilucidado si el cilostazol, por sí mismo, ocasiona mayor mortalidad en los pacientes con esas características. Se ha informado que el cilostazol aumenta la taquicardia ventricular no sostenida y que el dolor de cabeza es el efecto secundario más común.

Se han explorado en ensayos clínicos otros tratamientos para la claudicación, que incluyen naftidrofurilo, propionilo, levocarnitina y prostaglandinas, y existen algunas pruebas de que algunas de estas terapias pueden ser eficaces.

Los estents intracoronarios pueden mejorar la angina y reducir los eventos adversos en pacientes con ACS. Sin embargo, la eficacia a largo plazo de los estents intracoronarios está limitada por la reestenosis subaguda luminal dentro del estent que, en los estents de metal desnudo, ocurre en 20-30% de los pacientes durante los primeros 6-9 meses de seguimiento (Montalescot et al., 2013). Las vías que conducen a la "reestenosis del interior del estent" son complejas, pero un hallazgo patológico frecuente es la proliferación de músculo liso en el interior de la luz de la arteria con estent. Se han explorado durante muchos años las terapias antiproliferativas locales en el momento de la colocación del estent; varios estents liberadores de fármacos y, más recientemente, estents biodegradables se han introducido en el mercado. Los fármacos actualmente utilizados en los estents intravasculares son paclitaxel, sirolimús (rapamicina) y los dos derivados de sirolimús, everolimús y zatarolimús. El paclitaxel es un diterpeno tricíclico que inhibe la proliferación celular al unirse y estabilizar a los microtúbulos. El sirolimús es un macrólido hidrófobo que se fija a la inmunofilina citosólica FKBP12; el complejo FKBP12-sirolimús inhibe la proteína cinasa mTOR, el blanco de la rapamicina en los mamíferos (véase la figura 35-2), inhibiendo así la progresión del ciclo celular (figura 65-2). El paclitaxel y el sirolimús difieren notablemente en sus mecanismos de acción, pero comparten propiedades químicas comunes porque son moléculas pequeñas hidrófobas. El daño inducido por el estent a la capa de células endoteliales vasculares puede provocar trombosis. La inhibición de la proliferación celular por el paclitaxel y el sirolimús o sus derivados no sólo afecta la proliferación de células del músculo liso vascular, sino que también atenúa la formación de una capa endotelial intacta dentro de la arteria con estent y reduce notablemente la tasa de reestenosis en comparación con los estents de metal desnudo. Se recomienda una doble terapia antiplaquetaria (aspirina, por lo general con clopidogrel) durante un año después de la angioplastia coronaria con estent liberador de fármacos, similar a los estents de metal desnudo. La evidencia del beneficio en periodos incluso más largos es limitada.

Agradecimientos

Thomas Michel y Brian B. Hoffman contribuyeron a este capítulo en recientes ediciones de este libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual.