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Con la demostración, en 1940, de que la escisión bilateral de la cadena simpática torácica podía reducir la presión arterial, se buscó la eficacia de agentes simpaticolíticos químicos. Muchos de los primeros fármacos simpaticolíticos fueron mal tolerados y tuvieron efectos secundarios adversos limitantes, particularmente en el estado de ánimo. Actualmente, se usan varios agentes simpaticolíticos (tabla 28-2). Los antagonistas de los receptores adrenérgicos α y β han sido los pilares de la terapia antihipertensiva.
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No se esperaba que los antagonistas del receptor adrenérgico β (β bloqueadores) tuvieran efectos antihipertensivos cuando se investigaron por primera vez en pacientes con angina, su indicación principal. Sin embargo, se descubrió que el pronetalol, un fármaco que nunca se comercializó, reducia la presión arterial en pacientes hipertensos con angina de pecho. Este efecto antihipertensivo se demostró posteriormente para el propranolol y todos los otros β bloqueadores. La farmacología básica de estos medicamentos se analiza en el capítulo 12; las características relevantes para su uso en la hipertensión se describen aquí.
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El antagonismo de los receptores adrenérgicos β afecta la regulación de la circulación a través de una serie de mecanismos, que incluyen una reducción en la contractilidad miocárdica y la frecuencia cardiaca (es decir, gasto cardiaco, véase figura 27-1). El antagonismo de los receptores β1 del complejo yuxtaglomerular reduce la secreción de renina y la actividad de RAS. Esta acción probablemente contribuya a la acción antihipertensiva. Algunos miembros de esta clase de fármacos amplia y heterogénea tienen efectos adicionales no relacionados con su capacidad de unirse a los receptores adrenérgicos β. Por ejemplo, el labetalol y el carvedilol también son bloqueadores α1, y el nebivolol promueve la vasodilatación dependiente de células endoteliales a través de la activación de la producción de NO (Pedersen y Cockcroft, 2006) (véase figura 12-4).
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Diferencias farmacodinámicas
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Los β bloqueadores varían en su selectividad para el subtipo de receptor β1, la presencia de actividad agonista parcial o simpaticomimética intrínseca y la capacidad vasodilatadora. Mientras que todos los β bloqueadores son efectivos como agentes antihipertensivos, estas diferencias influyen en la farmacología clínica y en el espectro de los efectos adversos de los diversos fármacos. El efecto antihipertensivo reside en el antagonismo del receptor β1, mientras que los efectos no deseados principales resultan del antagonismo de los receptores β2 (p. ej., vasoconstricción periférica, broncoconstricción, hipoglucemia). Las terapias estándar son bloqueadores β1 sin actividad simpaticomimética intrínseca (p. ej., atenolol, bisoprolol, metoprolol). Ellos producen una reducción inicial en el gasto cardiaco (principalmente β1) y un aumento reflejo de la resistencia periférica, con poco o ningún cambio agudo en la presión arterial. En pacientes que responden con una reducción en la presión arterial, la resistencia periférica regresa gradualmente a los valores de pretratamiento o menores. Generalmente, la reducción persistente del gasto cardiaco y la posible disminución de la resistencia periférica explican la reducción de la presión arterial. Los β bloqueadores no selectivos (p. ej., propranolol) tienen efectos adversos más fuertes sobre la resistencia vascular periférica bloqueando también los receptores β2 que normalmente median la vasodilatación. Los β bloqueadores vasodilatadores (p. ej., carvedilol, nebivolol) pueden ser preferidos en pacientes con enfermedad arterial periférica. Los fármacos con actividad simpaticomimética intrínseca (p. ej., pindolol, xamoterol) no se recomiendan para el tratamiento de la hipertensión o cualquier otra enfermedad cardiovascular porque realmente aumentan la frecuencia cardiaca media nocturna debido a su actividad agonística parcial directa.
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Diferencias farmacocinéticas
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Los β bloqueadores lipofílicos (metoprolol, bisoprolol, carvedilol, propranolol) parecen tener una mayor eficacia antiarrítmica que los compuestos hidrófilos (atenolol, nadolol, labetalol), posiblemente relacionados con un modo central de acción. Muchos β bloqueadores tienen vidas medias plasmáticas relativamente cortas y requieren más de una dosis diaria (metoprolol, propranolol, carvedilol) una desventaja significativa en el tratamiento de la hipertensión. Por lo general, deben recetarse en formas de liberación sostenida. El bisoprolol y el nebivolol tienen valores de t1/2 de 10-12 h y, por tanto, alcanzan niveles mínimos suficientes con dosis de una vez al día. El metabolismo hepático de metoprolol, carvedilol y nebivolol depende de CYP2D6. La relevancia es probablemente mayor en el caso del metoprolol, para el cual los metabolizadores lentos del CYP2D6 (∼7% de la población caucásica) muestran una exposición al fármaco cinco veces mayor y disminuciones de la frecuencia cardiaca dos veces mayores que la mayoría de los metabolizadores extensos (Rau et al., 2009).
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Eficacia en la hipertensión
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Los metaanálisis han sugerido que los β bloqueadores reducen la incidencia de MI similar a otros antihipertensivos, pero sólo son aproximadamente la mitad de efectivos en la prevención del accidente cerebrovascular (Lindholm et al., 2005). Esto ha llevado a la degradación de esta clase de medicamentos en ciertas guías nacionales (p. ej., normas U.K.); sin embargo, muchos de los estudios que respaldan esta conclusión se llevaron a cabo con atenolol, que puede no ser el bloqueador β ideal. El atenolol puede no reducir la presión arterial central (aórtica) tan efectivamente como aparece cuando se mide convencionalmente en la arteria braquial usando un manguito estándar para el brazo (Williams et al., 2006). De hecho, el atenolol, a diferencia del bisoprolol, carvedilol, metoprolol o nebivolol, no se ha evaluado positivamente en ensayos de insuficiencia cardiaca. Los estudios prospectivos de agentes hipertensivos no han comparado diferentes β bloqueadores de frente a frente; por tanto, la relevancia clínica de las diferencias farmacológicas en esta clase de fármacos heterogéneos sigue sin estar clara. Los resultados de un metaanálisis detallado de 147 ensayos aleatorios de reducción de la presión arterial mostraron que, independientemente de la presión arterial antes del tratamiento, la reducción de la presión arterial sistólica en 10 mm Hg o la presión arterial diastólica en 5 mm Hg con cualquiera de las principales clases de fármacos antihipertensivos redujo significativamente eventos coronarios y accidentes cerebrovasculares sin aumento de la mortalidad no vascular (Law et al., 2009).
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Efectos adversos y precauciones
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Los efectos adversos de los β bloqueadores se analizan en el capítulo 12. Estos fármacos deben evitarse en pacientes con enfermedad reactiva de las vías respiratorias (p. ej., asma) o con disfunción nodal SA o AV o en combinación con otros fármacos que inhiben la conducción AV como el verapamilo. El riesgo de reacciones hipoglucémicas puede aumentar en los diabéticos que toman insulina, pero la diabetes tipo 2 no es una contraindicación. Los β bloqueadores aumentan las concentraciones de triglicéridos en el plasma y disminuyen las del colesterol HDL sin cambiar las concentraciones de colesterol total. Las consecuencias a largo plazo de estos efectos son desconocidas. La interrupción repentina de los β bloqueadores puede producir un síndrome de abstinencia que probablemente se deba a la regulación al alza de los receptores β durante el bloqueo, lo que provoca una mayor sensibilidad tisular a las catecolaminas endógenas, lo que puede exacerbar los síntomas de CAD. El resultado, especialmente en pacientes activos, puede ser hipertensión de rebote. Por tanto, los β bloqueadores no deben suspenderse bruscamente, excepto bajo una atenta observación; la dosis debe reducirse gradualmente durante 10 a 14 días antes de la interrupción.
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La epinefrina puede producir hipertensión extrema y bradicardia cuando está presente un β bloqueador no selectivo. La hipertensión se debe a la estimulación no opuesta de los receptores α adrenérgicos cuando los receptores β2 vasculares están bloqueados. La bradicardia es el resultado de la estimulación vagal refleja. Tales respuestas hipertensivas paradójicas a los β bloqueadores se han observado en pacientes con hipoglucemia o feocromocitoma, durante la retirada de clonidina, después de la administración de epinefrina como agente terapéutico, o en asociación con el uso ilícito de cocaína.
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Los β bloqueadores proporcionan una terapia eficaz para todos los grados de hipertensión. Las diferencias marcadas en sus propiedades farmacocinéticas deben ser consideradas; se prefiere la dosificación una vez al día para un mejor cumplimiento. Las poblaciones que tienden a tener una menor respuesta antihipertensiva a los β bloqueadores incluyen a los ancianos y los afroamericanos. Sin embargo, las diferencias intraindividuales en la eficacia antihipertensiva son en general mucho mayores que la evidencia estadística de diferencias entre grupos raciales o relacionados con la edad. En consecuencia, estas observaciones no deben desalentar el uso de estos medicamentos en pacientes individuales de aquellos grupos en los que se reportan menores respuestas. Los β bloqueadores usualmente no causan la retención de sal y agua, y la administración de un diurético no es necesaria para evitar el edema o el desarrollo de tolerancia. Sin embargo, los diuréticos tienen efectos antihipertensivos aditivos cuando se combinan con β bloqueadores. La combinación de un β bloqueador, un diurético y un vasodilatador es efectiva para pacientes que requieren un tercer fármaco antihipertensivo. Los β bloqueadores (es decir, bisoprolol, carvedilol, metoprolol o nebivolol) son fármacos muy preferidos para pacientes hipertensos con afecciones como infarto de miocardio, cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca congestiva, y pueden ser preferidos para pacientes más jóvenes con signos de aumento de la capacidad simpática. Sin embargo, para otros pacientes hipertensos, particularmente pacientes mayores con un alto riesgo de accidente cerebrovascular, el entusiasmo por su uso temprano en el tratamiento ha disminuido.
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La disponibilidad de fármacos que bloquean selectivamente los receptores α1 adrenérgicos sin afectar los receptores α2 adrenérgicos agrega otro grupo de agentes antihipertensivos. La farmacología de estos fármacos se trata en detalle en el capítulo 12. La prazosina, terazosina y doxazosina son los agentes disponibles para el tratamiento de la hipertensión. La fenoxibenzamina, un bloqueador α irreversible (α1 > α2), se usa en el tratamiento de tumores productores de catecolaminas (feocromocitoma).
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Efectos farmacológicos
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Inicialmente, los bloqueadores α1 reducen la resistencia arteriolar y aumentan la capacitancia venosa; esto provoca un incremento del reflejo mediado simpáticamente en la frecuencia cardiaca y la actividad de la renina plasmática. Durante la terapia a largo plazo, la vasodilatación persiste, pero el gasto cardiaco, la frecuencia cardiaca y la actividad de la renina plasmática vuelven a la normalidad. El flujo sanguíneo renal no cambia durante la terapia con un bloqueador α1. Los bloqueadores α1 causan una cantidad variable de hipotensión postural, dependiendo del volumen plasmático. La retención de sal y agua ocurre en muchos pacientes durante la administración continua, y esto atenúa la hipotensión postural. Los bloqueadores α1 reducen las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y el colesterol LDL total y aumentan el colesterol HDL. Estos efectos potencialmente favorables sobre los lípidos persisten cuando se administra un diurético de tipo tiazida al mismo tiempo. Se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos pequeños cambios inducidos por fármacos en los lípidos.
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Los bloqueadores α1 no se recomiendan como monoterapia para pacientes hipertensos, principalmente como consecuencia del estudio ALLHAT (véase análisis adicional). En consecuencia, se usan principalmente junto con diuréticos, β bloqueadores y otros agentes antihipertensivos. Los β bloqueadores mejoran la eficacia de los bloqueadores α1. Los bloqueadores α1 no son los fármacos de elección en pacientes con feocromocitoma debido a que una respuesta vasoconstrictora a la epinefrina puede seguir siendo el resultado de la activación de los receptores α2 adrenérgicos vasculares no bloqueados. Los bloqueadores α1 son fármacos atractivos para pacientes hipertensos con hiperplasia prostática benigna porque también mejoran los síntomas urinarios.
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El uso de doxazosina como monoterapia para la hipertensión aumenta el riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva (ALLHAT Officers, 2002). Esto puede ser un efecto de clase que representa un efecto adverso de todos los bloqueadores α1 y ha llevado a recomendaciones de no usar esta clase de medicamentos en pacientes con insuficiencia cardiaca.
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La interpretación del resultado del estudio ALLHAT es controvertida, pero la creencia generalizada de que la mayor tasa de desarrollo de insuficiencia cardiaca aparente en los grupos de pacientes tratados con un no diurético fue causada por la retirada de diuréticos preestudio no se ha corroborado (Davis et al., 2006).
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Una precaución importante con respecto al uso de los bloqueadores α1 para la hipertensión es el llamado fenómeno de primera dosis, en el cual la hipotensión ortostática sintomática ocurre dentro de 30-90 minutos (o más) de la dosis inicial del medicamento o después de un aumento de la dosis. Este efecto puede ocurrir en hasta 50% de los pacientes, especialmente en pacientes que ya están recibiendo un diurético. Después de las primeras dosis, los pacientes desarrollan una tolerancia a esta marcada respuesta hipotensora.
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Bloqueadores α1 y β combinados
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El carvedilol (véase capítulo 12) es un bloqueador β no selectivo con actividad antagonista α1. El carvedilol está aprobado para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardiaca sintomática. La relación de potencia antagonista α1 a β para el carvedilol es aproximadamente 1:10. La droga se disocia lentamente de su receptor, explicando por qué la duración de la acción es más larga que la corta t1/2 (2.2 h) y por qué su efecto difícilmente puede ser superado por las catecolaminas. El carvedilol sufre metabolismo oxidativo y glucuronidación en el hígado; el metabolismo oxidativo se produce a través de CYP2D6. Al igual que con el labetalol, la eficacia a largo plazo y los efectos secundarios del carvedilol en la hipertensión son predecibles en función de sus propiedades como bloqueador α1 y β. El carvedilol reduce la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (véase capítulo 29). Debido al efecto vasodilatador, es un bloqueador β de elección en pacientes con enfermedad arterial periférica.
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El labetalol (véase capítulo 12) es una mezcla equimolar de cuatro estereoisómeros. Un isómero es un bloqueador α1, otro es un β bloqueador no selectivo con actividad agonista parcial, y los otros dos isómeros están inactivos. El labetalol tiene eficacia y efectos adversos que se esperarían con cualquier combinación de un bloqueador α1 y un β bloqueador. Tiene las desventajas que son inherentes a los productos de combinación de dosis fijas: la extensión del bloqueo α1-β es algo impredecible y varía de paciente a paciente. El labetalol está aprobado por la FDA para la eclampsia, la preeclampsia, la hipertensión y las emergencias hipertensivas. La principal indicación de labetalol es la hipertensión en el embarazo, para la cual es uno de los pocos compuestos que se sabe que es seguro (Magee et al., 2016).
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Medicamentos simpaticolíticos de acción central
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La metildopa, un agente antihipertensivo de acción central, es un profármaco que ejerce su acción antihipertensiva a través de un metabolito activo. Aunque se usó con frecuencia como un agente antihipertensivo en el pasado, el perfil de efectos adversos de la metildopa limita su uso actual principalmente al tratamiento de la hipertensión en el embarazo, donde tiene un registro de seguridad.
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Metildopa (α-metil-3,4-dihidroxi-L-fenilalanina), un análogo de DOPA, es metabolizado por la descarboxilasa de aminoácidos L-aromáticos en neuronas adrenérgicas a la α-metildopamina, que luego se convierte en α-metilnorepinefrina, el metabolito farmacológicamente activo. La α-metilnorepinefrina se almacena en las vesículas secretoras de las neuronas adrenérgicas, sustituyendo NE, de modo que la neurona adrenérgica estimulada ahora descarga α-metilnorepinefrina en lugar de NE. La α-metilnorepinefrina actúa en el CNS para inhibir el flujo neuronal adrenérgico del tronco encefálico, probablemente actuando como agonista de los receptores α2 adrenérgicos presinápticos en el tronco encefálico, atenuando la liberación de NE y reduciendo así la producción de señales adrenérgicas vasoconstrictoras al sistema nervioso simpático periférico.
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ADME (absorción, distribución, metabolismo, excreción)
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Debido a que la metildopa es un profármaco que se metaboliza en el cerebro a la forma activa, su Cp tiene menos relevancia para sus efectos que para muchos otros medicamentos. El Cpmáx ocurre 2-3 h después de una dosis oral. El medicamento se elimina con una t1/2 de aproximadamente 2 h. La metildopa se excreta en la orina principalmente como el conjugado de sulfato (50-70%) y como fármaco original (25%). Otros metabolitos menores incluyen metildopamina, metilnorepinefrina y sus productos metilados-O. La t1/2 de metildopa se prolonga a 4-6 h en pacientes con insuficiencia renal. A pesar de su rápida absorción y corta t1/2, el efecto máximo de metildopa se retrasa durante 6-8 h, incluso después de la administración intravenosa, y la duración de acción de una dosis única es generalmente de aproximadamente 24 h; esto permite una dosificación de una o dos veces al día. La discrepancia entre los efectos de la metildopa y las concentraciones medidas del fármaco en el plasma probablemente se relaciona con el tiempo requerido para el transporte al CNS, la conversión al metabolito activo de almacenamiento de α-metilo NE, y su posterior liberación en las proximidades de receptores α2 relevantes en el CNS. La metildopa es un buen ejemplo de una relación compleja entre la farmacocinética de un fármaco y su farmacodinamia. Los pacientes con insuficiencia renal son más sensibles al efecto antihipertensivo de la metildopa, pero no se sabe si esto se debe a la alteración en la excreción del fármaco o a un aumento en el transporte al CNS.
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La metildopa es un fármaco preferido para el tratamiento de la hipertensión durante el embarazo en función de su efectividad y seguridad tanto para la madre como para el feto (Magee et al., 2016). La dosis inicial habitual de metildopa es de 250 mg dos veces al día; hay poco efecto adicional con dosis mayores a 2 g/d. La administración de una sola dosis diaria de metildopa a la hora de acostarse minimiza los efectos sedantes, pero se requiere la administración dos veces al día para algunos pacientes.
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Efectos adversos y precauciones
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La metildopa produce sedación que es en gran medida transitoria. Una disminución en la energía psíquica puede persistir en algunos pacientes, y la depresión ocurre ocasionalmente. La metildopa puede producir sequedad en la boca. Otros efectos adversos incluyen disminución de la libido, signos parkinsonianos e hiperprolactinemia que pueden ser lo suficientemente pronunciados como para causar ginecomastia y galactorrea. La metildopa puede precipitar bradicardia intensa y paro sinusal. La metildopa también produce algunos efectos adversos que no están relacionados con su acción terapéutica en el CNS. La hepatotoxicidad, a veces asociada con fiebre, es un efecto tóxico poco frecuente pero potencialmente grave de la metildopa. Al menos 20% de los pacientes que reciben metildopa durante un año desarrollan una prueba de Coombs positiva (prueba de antiglobulina) que se debe a autoanticuerpos dirigidos contra el antígeno Rh en los eritrocitos. El desarrollo de una prueba de Coombs positiva no es necesariamente una indicación para detener el tratamiento con metildopa; sin embargo, 1-5% de estos pacientes desarrollarán una anemia hemolítica que requiere la interrupción inmediata del medicamento. La prueba de Coombs puede permanecer positiva durante un año después de la interrupción de la metildopa, pero la anemia hemolítica generalmente se resuelve en cuestión de semanas. La hemólisis grave puede atenuarse mediante el tratamiento con glucocorticoides. Los efectos adversos que son incluso más raros incluyen leucopenia, trombocitopenia, aplasia de glóbulos rojos, síndrome tipo lupus eritematoso, erupciones liquenoides y granulomatosas de la piel, miocarditis, fibrosis retroperitoneal, pancreatitis, diarrea y malabsorción.
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La farmacología detallada de los agonistas adrenérgicos α2, clonidina y moxonidina, se analiza en el capítulo 12. Estos fármacos estimulan los receptores α2A adrenérgicos en el tronco encefálico, lo que produce una reducción del flujo simpático del CNS (MacMillan et al., 1996). El efecto hipotensor se correlaciona directamente con la disminución de las concentraciones plasmáticas de NE. Los pacientes que han tenido una sección transversal de la médula espinal por encima del nivel de los tractos simpáticos de salida no muestran una respuesta hipotensora a la clonidina. A dosis superiores a las requeridas para estimular los receptores α2A centrales, estos fármacos pueden activar los receptores α2B en las células musculares lisas vasculares (MacMillan et al., 1996). Este efecto explica la vasoconstricción inicial que se aprecia cuando se toman sobredosis de estos medicamentos y pueden ser responsables de la pérdida del efecto terapéutico que se observa con dosis altas. Una limitación importante en el uso de estos medicamentos es la escasez de información sobre su eficacia para reducir el riesgo de consecuencias cardiovasculares de la hipertensión.
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Efectos farmacológicos
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Los agonistas adrenérgicos α2 reducen la presión arterial por los efectos sobre el gasto cardiaco y la resistencia periférica. En la posición supina, cuando el tono simpático de la vasculatura es bajo, el efecto principal es una reducción en la frecuencia cardiaca y el volumen sistólico; sin embargo, en la posición vertical, cuando el flujo simpático hacia la vasculatura normalmente aumenta, estos medicamentos reducen la resistencia vascular. Esta acción puede conducir a hipotensión postural. La disminución en el tono simpático cardiaco conduce a una reducción en la contractilidad del miocardio y la frecuencia cardiaca que podría promover la insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes susceptibles.
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Los efectos sobre el CNS son tales que esta clase de medicamentos no es una opción líder para la monoterapia de la hipertensión. De hecho, no existe un lugar fijo para estos medicamentos en el tratamiento de la hipertensión. Reducen eficazmente la presión arterial en algunos pacientes que no han respondido adecuadamente a las combinaciones de otros agentes. La mayor experiencia clínica existe con la clonidina. Un estudio reciente con moxonidina en pacientes con hipertensión y fibrilación auricular paroxística indicó que el fármaco reducía la incidencia de fibrilación auricular (Giannopoulos et al., 2014). La clonidina puede ser efectiva para reducir la hipertensión en las primeras horas de la mañana en pacientes tratados con antihipertensivos estándar. En general, el entusiasmo por los antagonistas del receptor α2 se ve disminuido por la relativa ausencia de evidencia que demuestre una reducción en el riesgo de eventos adversos cardiovasculares.
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La clonidina se ha utilizado en pacientes hipertensos para el diagnóstico de feocromocitoma. El hecho de que la clonidina no suprima la concentración plasmática de NE a menos de 500 pg/mL 3 h después de una dosis oral de 0.3 mg de clonidina sugiere la presencia de dicho tumor. Una modificación de esta prueba, en la que se mide la excreción urinaria nocturna de NE y epinefrina después de la administración de una dosis de 0.3 mg de clonidina al acostarse, puede ser útil cuando los resultados basados en las concentraciones de NE en plasma son equívocos.
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Efectos adversos y precauciones
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Muchos pacientes experimentan efectos adversos persistentes y a veces intolerables con estos medicamentos. La sedación y la xerostomía son efectos adversos prominentes. La xerostomía puede ir acompañada de mucosa nasal seca, ojos secos e hinchazón y dolor de la glándula parótida. La hipotensión postural y la disfunción eréctil pueden ser prominentes en algunos pacientes. La clonidina puede producir una menor incidencia de sequedad bucal y sedación cuando se administra por vía transdérmica, tal vez porque se evitan altas concentraciones de pico. La moxonidina tiene actividad adicional en los receptores centrales de imidazolina y puede producir menos sedación que la clonidina, pero faltan comparaciones directas. Los efectos secundarios del CNS menos comunes incluyen trastornos del sueño con sueños vívidos o pesadillas, inquietud y depresión. Los efectos cardiacos relacionados con la acción simpaticolítica de estos fármacos incluyen bradicardia sintomática y paro sinusal en pacientes con disfunción del nódulo SA y bloqueo AV en pacientes con enfermedad del nodo AV o en pacientes que toman otros fármacos que deprimen la conducción AV. Entre el 15-20% de los pacientes que reciben clonidina transdérmica pueden desarrollar dermatitis de contacto.
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La interrupción repentina de la clonidina y los agonistas adrenérgicos α2 relacionados pueden causar un síndrome de abstinencia que consiste en dolor de cabeza, aprensión, temblores, dolor abdominal, sudoración y taquicardia. La presión sanguínea arterial puede elevarse a niveles superiores a los presentes antes del tratamiento, pero el síndrome de abstinencia puede ocurrir en ausencia de un aumento en la presión. Los síntomas generalmente ocurren 18-36 h después de que se suspende el fármaco y se asocian con un aumento de la descarga simpática, como lo demuestran las concentraciones de plasma y orina de catecolaminas y metabolitos elevándolos. Se desconoce la frecuencia de ocurrencia del síndrome de abstinencia, pero los síntomas de abstinencia probablemente estén relacionados con la dosis y sean más peligrosos en pacientes con hipertensión mal controlada. La hipertensión de rebote también se ha observado después de la interrupción de la administración transdérmica de clonidina (Metz et al., 1987).
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El tratamiento del síndrome de abstinencia depende de la urgencia de reducir la presión arterial. En ausencia de daño a órganos diana que ponga en peligro la vida, los pacientes pueden tratarse restaurando el uso de clonidina. Si se requiere un efecto más rápido, es apropiado el nitroprusiato de sodio o una combinación de un bloqueador α y un β bloqueador. Los β bloqueadores no deben usarse solos en este contexto porque pueden acentuar la hipertensión al permitir la vasoconstricción α adrenérgica sin oposición causada por la activación del sistema nervioso simpático y las catecolaminas circulantes elevadas.
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Debido a que la hipertensión perioperatoria se ha descrito en pacientes en quienes se retiró la clonidina la noche anterior a la cirugía, los pacientes quirúrgicos que están siendo tratados con un agonista adrenérgico α2 deben cambiarse a otro medicamento antes de la cirugía electiva o deben recibir su dosis matutina o clonidina transdérmica antes del procedimiento. Todos los pacientes que reciben uno de estos medicamentos deben ser advertidos del peligro potencial de discontinuar el fármaco abruptamente, y los pacientes sospechosos de no cumplir con los medicamentos no deben recibir agonistas adrenérgicos α2 para la hipertensión. Las interacciones medicamentosas adversas con los agonistas adrenérgicos α2 son raras. Los diuréticos potencian el efecto hipotensor de estos fármacos. Los antidepresivos tricíclicos pueden inhibir el efecto antihipertensivo de la clonidina, pero se desconoce el mecanismo de esta interacción.
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La reserpina es un alcaloide extraído de la raíz de Rauwolfia serpentina, un arbusto trepador originario de la India. Las antiguas escrituras ayurvédicas hindúes describen los usos medicinales de la planta; Sen y Bose describieron su uso en la literatura biomédica india. Sin embargo, los alcaloides de la rauwolfia no se usaron en la medicina occidental hasta mediados de la década de 1950. La reserpina fue la primera droga que se encontró que interfería con la función del sistema nervioso simpático en los humanos, y su uso comenzó la era moderna de la farmacoterapia efectiva de la hipertensión.
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La reserpina se une fuertemente a las vesículas de almacenamiento adrenérgico en las neuronas adrenérgicas centrales y periféricas y permanece unida durante periodos prolongados. La interacción inhibe el transportador de catecolamina vesicular VMAT2, de modo que las terminaciones nerviosas pierden su capacidad de concentrar y almacenar NE y dopamina. Las catecolaminas se filtran al citoplasma, donde se metabolizan. En consecuencia, poco o nada de transmisor activo se libera de las terminaciones nerviosas, lo que resulta en una simpatectomía farmacológica. La recuperación de la función simpática requiere la síntesis de nuevas vesículas de almacenamiento, lo que lleva días o semanas después de la interrupción del medicamento. Debido a que la reserpina reduce las aminas tanto en el CNS como en la neurona adrenérgica periférica, es probable que sus efectos antihipertensivos estén relacionados con acciones tanto centrales como periféricas.
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Efectos farmacológicos
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Tanto el gasto cardiaco como la resistencia vascular periférica se reducen durante el tratamiento a largo plazo con reserpina.
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Pocos datos están disponibles sobre las propiedades farmacocinéticas de la reserpina debido a la falta de un ensayo capaz de detectar bajas concentraciones del fármaco o sus metabolitos. La reserpina que está unida a las vesículas de almacenamiento aisladas no puede eliminarse por diálisis, lo que indica que la unión no está en equilibrio con el medio circundante. Debido a la naturaleza irreversible de la unión de reserpina, es improbable que la cantidad de fármaco en el plasma tenga una relación constante con la concentración del fármaco en el sitio de acción. La reserpina libre se metaboliza por completo; por tanto, ninguno de los medicamentos originales se excreta sin cambios.
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Toxicidad y precauciones
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La mayoría de los efectos adversos de la reserpina se deben a su efecto sobre el CNS. La sedación y la incapacidad para concentrarse o realizar tareas complejas son los efectos adversos más comunes. Más grave es la depresión psicótica ocasional que puede conducir al suicidio. La depresión generalmente aparece de manera insidiosa durante muchas semanas o meses y no puede atribuirse a la droga debido a la aparición retardada y gradual de los síntomas. La reserpina debe suspenderse al primer signo de depresión. La depresión inducida por reserpina puede durar varios meses después de suspender el medicamento. El riesgo de depresión probablemente esté relacionado con la dosis. La depresión es poco común, pero no desconocida, con dosis de 0.25 mg/d o menos. El medicamento nunca debe administrarse a pacientes con antecedentes de depresión. Otros efectos adversos incluyen la congestión nasal y la exacerbación de la úlcera péptica, que es poco común con dosis orales pequeñas.
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La reserpina en dosis bajas, en combinación con diuréticos, es efectiva en el tratamiento de la hipertensión, especialmente en los ancianos. Se necesitan varias semanas para lograr el máximo efecto. En pacientes ancianos con hipertensión sistólica aislada, se usó reserpina (a 0.05 mg/d) como alternativa al atenolol junto con un diurético (Perry et al., 2000; SHEP Cooperative Research Group, 1991).
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Sin embargo, con la disponibilidad de nuevos medicamentos que han demostrado tener efectos de prolongación de la vida y son bien tolerados, el uso de reserpina ha disminuido en gran medida y ya no se recomienda para el tratamiento de la hipertensión (Mancia et al., 2013).