Capítulo 28: Tratamiento de la hipertensión

La hipertensión es la enfermedad cardiovascular más común. La presión arterial elevada causa hipertrofia del ventrículo izquierdo y cambios patológicos en la vasculatura. Como consecuencia, la hipertensión es la causa principal del accidente cerebrovascular; un importante factor de riesgo para CAD y sus complicaciones concomitantes, infarto de miocardio y muerte súbita cardiaca y un importante contribuyente a la insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal y el aneurisma disecante de la aorta. La prevalencia de hipertensión aumenta con la edad; por ejemplo, alrededor del 50% de las personas entre 60 y 69 años padecen hipertensión y la prevalencia aumenta más luego de los 70 años. De acuerdo a una encuesta realizada recientemente en Estados Unidos, 81.5% de las personas con hipertensión saben que la tiene, 74.9% están siendo tratados, pero sólo 52.5% se consideran controlados (Go et al., 2014). El éxito de los programas de tratamiento de hipertensión, como uno organizado en un gran sistema integrado de atención de salud en Estados Unidos (Jaffe et al., 2013), muestra que estas cifras pueden mejorarse sustancialmente mediante registros electrónicos de hipertensión que monitorean las tasas de control de la hipertensión, retroalimentación regular a proveedores, desarrollo y actualización frecuente de una guía de tratamiento basada en la evidencia, promoción de terapias combinadas de una sola píldora y controles de seguimiento de la presión arterial. Entre 2001 y 2009, este programa aumentó el número de los pacientes con un diagnóstico de hipertensión en un 78%, así como la proporción de sujetos que alcanzaron los blancos de presión arterial del 44% a más del 84% (Jaffe et al., 2013).

La hipertensión se define como un aumento sostenido de la presión arterial de 140/90 mm Hg o más, un criterio que caracteriza a un grupo de pacientes cuyo riesgo de enfermedad cardiovascular relacionada con la hipertensión es lo suficientemente alto como para merecer atención médica. En realidad, el riesgo de enfermedad cardiovascular tanto mortal como no mortal en adultos es más bajo con presiones sistólicas menores de 120 mm Hg y presiones arteriales diastólicas menores de 80 mm Hg; estos riesgos aumentan gradualmente a medida que aumentan las presiones arteriales sistólica y diastólica. El reconocimiento del aumento continuo del riesgo impide una definición simple de hipertensión (Go et al., 2014) (tabla 28-1). Aunque muchos de los ensayos clínicos clasificaron la gravedad de la hipertensión por la presión diastólica, las elevaciones progresivas de la presión sistólica son igualmente predecibles de los eventos cardiovasculares adversos; en todos los niveles de presión diastólica, los riesgos son mayores con niveles más altos de presión arterial sistólica. De hecho, en pacientes mayores de 50 años, las presiones arteriales sistólicas predicen resultados adversos mejor que las presiones diastólicas. La presión de pulso, definida como la diferencia entre presión sistólica y diastólica puede agregar valor predictivo adicional (Pastor-Barriuso et al., 2003). Esto puede deberse, al menos en parte, a una presión de pulso superior a la normal que indica una remodelación adversa de los vasos sanguíneos, que representa una disminución acelerada de la distensibilidad de los vasos sanguíneos normalmente asociada con el envejecimiento y la aterosclerosis. La hipertensión sistólica aislada (a veces definida como presión arterial sistólica mayor de 140-160 mm Hg con presión arterial diastólica menor de 90 mm Hg) se limita en gran medida a personas mayores de 60 años.

La presencia de cambios patológicos en ciertos órganos blancos tiene un peor pronóstico que el mismo nivel de presión sanguínea en un paciente que carece de estos hallazgos. Por ejemplo, las hemorragias retinianas, los exudados y el papiledema en los ojos indican un pronóstico mucho peor a corto plazo para un determinado nivel de presión arterial. La hipertrofia ventricular izquierda definida por electrocardiograma, o más sensiblemente por ecocardiografía o por resonancia magnética cardiaca, se asocia con un resultado a largo plazo sustancialmente peor que incluye un mayor riesgo de muerte súbita cardiaca. El riesgo de enfermedad cardiovascular, discapacidad y muerte en pacientes hipertensos también aumenta notablemente por el consumo concomitante de cigarrillos, diabetes o niveles elevados de LDL; la coexistencia de hipertensión con estos factores de riesgo aumenta la morbilidad y la mortalidad cardiovascular de forma incrementada por cada factor de riesgo adicional.

El objetivo del tratamiento de la hipertensión es disminuir el riesgo cardiovascular; por tanto, pueden requerirse otras intervenciones dietéticas y farmacológicas para tratar estos factores de riesgo adicionales. El tratamiento farmacológico eficaz para los hipertensos disminuye la morbilidad y la mortalidad por enfermedad cardiovascular, reduciendo el riesgo de accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardiaca y CAD (Rosendorff et al., 2015). La reducción del riesgo de MI puede ser menos significativa.

Principios de la terapia antihipertensiva

La terapia no farmacológica o cambios relacionados con el estilo de vida es un componente importante del tratamiento de los pacientes con hipertensión (James et al., 2014; Mancia et al., 2013). En algunos hipertensos de grado 1 (figura 28-1), la presión arterial puede controlarse adecuadamente mediante una combinación de pérdida de peso (en individuos con sobrepeso), restringir la ingesta de sodio (a 5-6 g/d), aumentar el ejercicio aeróbico (>30 min/d), moderando el consumo de alcohol (etanol/día ≤20-30 g en hombres [dos bebidas], ≤10-20 g en mujeres [un trago]), dejar de fumar, aumentar el consumo de frutas, vegetales y productos lácteos bajos en grasa.

La mayoría de los pacientes requieren terapia con medicamentos para un control adecuado de la presión arterial (figura 28-1). Los objetivos óptimos de la presión arterial para la terapia con medicamentos todavía se debaten, y las pautas actuales de las sociedades cardiovasculares difieren ligeramente (James et al., 2014). Recientemente, un gran estudio comparativo en pacientes no diabéticos con riesgo cardiovascular aumentado se interrumpió prematuramente porque el grupo de pacientes tratados con antihipertensivos a un blanco de presión arterial sistólica de 120 mm Hg, con un promedio de 2.8 fármacos, experimentó una tasa de enfermedades cardiovasculares de 25% menos y mortalidad en comparación con el grupo dirigido al blanco objetivo estándar actual de 140 mm Hg (SPRINT Research Group, 2015).

La tasa de efectos adversos, como la hipotensión y el empeoramiento de la función renal, fue mayor en el grupo de tratamiento intensificado, sin embargo, esto no se tradujo en una señal de daño real. Es probable que los datos conduzcan a una nueva evaluación de los actuales objetivos de presión arterial recomendados por la guía.

La presión arterial es el producto del gasto cardiaco y la resistencia vascular periférica (figura 28-2). Los medicamentos reducen la presión arterial mediante acciones sobre la resistencia periférica, el gasto cardiaco o ambos. Los medicamentos pueden disminuir el gasto cardiaco al inhibir la contractilidad del miocardio o al disminuir la presión de llenado ventricular. La reducción de la presión de llenado ventricular se puede lograr mediante acciones sobre el tono venoso o sobre el volumen sanguíneo a través de los efectos renales. Los fármacos pueden disminuir la resistencia periférica al actuar sobre el músculo liso para provocar la relajación de los vasos de resistencia o al interferir con la actividad de los sistemas que producen la constricción de los vasos de resistencia (p. ej., el sistema nervioso simpático, el RAS). En pacientes con hipertensión sistólica aislada, la compleja hemodinámica en un sistema arterial rígido contribuye al aumento de la presión sanguínea; los efectos de los medicamentos pueden estar mediados no sólo por los cambios en la resistencia periférica sino también por los efectos sobre la rigidez de las arterias grandes (Franklin, 2000).

Los fármacos antihipertensivos se pueden clasificar según sus lugares o mecanismos de acción (tabla 28-2, figura 28-2). Las consecuencias hemodinámicas del tratamiento a largo plazo con agentes antihipertensivos (tabla 28-3) brindan una justificación para los posibles efectos complementarios del tratamiento concurrente con dos o más fármacos. El uso concurrente de medicamentos de diferentes clases es una estrategia para lograr un control efectivo de la presión arterial mientras se minimizan los efectos adversos relacionados con la dosis.

Por lo general, no es posible predecir las respuestas de las personas con hipertensión a ningún fármaco específico. Por ejemplo, para algunos medicamentos antihipertensivos, aproximadamente dos tercios de los pacientes tendrán una respuesta clínica significativa, mientras que cerca de un tercio de los pacientes no responderán al mismo medicamento. El origen racial y la edad pueden tener una modesta influencia sobre la probabilidad de una respuesta favorable a una clase particular de fármacos. Se han identificado polimorfismos en genes implicados en el metabolismo de fármacos antihipertensivos en los CYP (metabolismo de fase I) y en el metabolismo de fase II, como la catecol-O-metiltransferasa (véanse capítulos 6 y 7). Si bien estos polimorfismos pueden cambiar la farmacocinética de fármacos específicos de manera bastante marcada (p. ej., concentraciones plasmáticas cinco veces mayores de metoprolol en metabolizadores lentos del CYP2D6), las diferencias en la eficacia son menores (Rau et al., 2009) y de relevancia clínica desconocida. También se han identificado polimorfismos que influyen en las respuestas farmacodinámicas a los fármacos antihipertensivos, incluidos los inhibidores de la ACE y los diuréticos, pero la evidencia de diferencias clínicamente significativas en la respuesta al fármaco es escasa. La exploración ampliada del genoma ha identificado varias variantes genéticas asociadas con la hipertensión, pero los tamaños del efecto son mucho más pequeños que los factores de riesgo clínicamente establecidos, como el sobrepeso.

Una estrategia temprana para el manejo de la hipertensión fue alterar el equilibrio de Na⁺ mediante la restricción de la sal en la dieta. La alteración farmacológica del equilibrio de Na⁺ se volvió práctica con el desarrollo de los diuréticos tiazídicos activos por vía oral (véase capítulo 25). Estos y otros agentes diuréticos relacionados tienen efectos antihipertensivos cuando se usan solos, y mejoran la eficacia de prácticamente todos los demás fármacos virtualmente antihipertensivos.

Por tanto, esta clase de medicamentos sigue siendo importante en el tratamiento de la hipertensión.

El mecanismo exacto para la reducción de la presión arterial mediante diuréticos no es claro. La acción inicial de los diuréticos tiazídicos disminuye el volumen extracelular al interactuar con un NCC sensible a tiazidas (SLC12A3) expresado en el túbulo contorneado distal en el riñón, que mejora la excreción de Na⁺ en la orina y conduce a una disminución del gasto cardiaco. Sin embargo, el efecto hipotensor se mantiene durante la terapia a largo plazo debido a la disminución de la resistencia vascular; el gasto cardiaco vuelve a los valores de pretratamiento y el volumen extracelular vuelve a ser casi normal debido a respuestas compensatorias tales como la activación del RAS. La explicación de la vasodilatación a largo plazo inducida por los diuréticos tiazídicos es desconocida. La hidroclorotiazida puede abrir canales de K⁺ activados por Ca²⁺, lo que conduce a una hiperpolarización de las células del músculo liso vascular, lo que a su vez provoca el cierre de los canales de Ca²⁺ tipo L y una menor probabilidad de apertura, resultando en una disminución de la entrada de Ca²⁺ y vasoconstricción reducida. La hidroclorotiazida también inhibe la anhidrasa carbónica vascular, lo que, hipotéticamente, podría alterar el pH de las células musculares lisas y, por tanto, causar la apertura de los canales de K⁺ activados con Ca²⁺ con las consecuencias indicadas previamente. La relevancia de estos hallazgos, ampliamente evaluados in vitro, para los efectos antihipertensivos observados de las tiazidas es especulativa. La acción principal de estos fármacos sobre SLC12A3, expresada predominantemente en los túbulos contorneados distales y no en el músculo liso vascular o el corazón, sugiere que estos fármacos disminuyen la resistencia periférica como un efecto indirecto del equilibrio negativo de Na⁺. Que las tiazidas pierden eficacia en el tratamiento de la hipertensión en pacientes con insuficiencia renal coexistente es compatible con esta hipótesis. Además, los portadores de mutaciones funcionales raras en SLC12A3 que disminuyen la reabsorción renal de Na⁺ tienen una presión sanguínea menor que los controles apropiados (Ji et al., 2008); en cierto sentido, éste es un experimento de la naturaleza que puede imitar el efecto terapéutico de las tiazidas.

Benzotiadiazinas y compuestos relacionados

Las benzotiadiazinas ("tiazidas") y los diuréticos relacionados son los fármacos antihipertensivos de uso más frecuente en Estados Unidos. Tras el descubrimiento de la clorotiazida, se desarrollaron varios diuréticos orales que tienen una estructura de arilsulfonamida y bloquean el NCC. Algunos de éstos no son benzotiadiazinas, pero tienen características estructurales y funciones moleculares que resultan ser muy similares a los compuestos originales de benzotiadiazina; consecuentemente, se designan como miembros de la clase de diuréticos tiazídicos. Por ejemplo, la clortalidona, una de las no-benzotiadiazinas, es ampliamente utilizada en el tratamiento de la hipertensión, como lo es la indapamida.

Régimen para la administración de los diuréticos de clase tiazida en la hipertensión

Debido a que los miembros de la clase de tiazida tienen efectos farmacológicos similares, en general se han considerado intercambiables con el ajuste apropiado de la dosis (véase capítulo 25). Sin embargo, la farmacocinética y la farmacodinámica de estos medicamentos difieren, por lo que no necesariamente tienen la misma eficacia clínica en el tratamiento de la hipertensión. En una comparación directa, la eficacia antihipertensiva de la clortalidona fue mayor que la de la hidroclorotiazida, particularmente durante la noche (Ernst et al., 2006), lo que sugiere una t_1/2 mucho más prolongada de clortalidona (>24 h) en comparación con la hidroclorotiazida (varias horas) que dio reducciones más estables de la presión arterial. A la luz de los considerables datos arrojados por ensayos clínicos que respaldan la capacidad de la clortalidona para disminuir los eventos cardiovasculares adversos, en comparación con la disponible para dosis bajas de hidroclorotiazida, actualmente utilizadas, existe una creciente preocupación de que la clortalidona pueda ser un fármaco subutilizado en pacientes hipertensos que requieren un diurético.

Los efectos antihipertensivos se pueden lograr en muchos pacientes con tan sólo 12.5 mg al día de clortalidona o hidroclorotiazida. Además, cuando se usa como monoterapia, la dosis diaria máxima de diuréticos de clase tiazida generalmente no debe superar los 25 mg de hidroclorotiazida o clortalidona (o equivalente). Aunque se puede lograr una mayor diuresis con dosis más altas, algunas evidencias sugieren que las dosis más altas no son generalmente más eficaces para reducir la presión arterial en pacientes con función renal normal. Dosis bajas de cualquiera de las tiazidas reducen el riesgo de efectos adversos, como la pérdida de K⁺ y la inhibición de la excreción de ácido úrico, lo que indica una relación riesgo-beneficio mejorada a dosis bajas de una tiazida. Sin embargo, otros estudios sugirieron que las dosis bajas de hidroclorotiazida tienen efectos inadecuados sobre la presión sanguínea cuando se monitorizan de manera detallada (Lacourciere et al., 1995).

Los ensayos clínicos de terapia antihipertensiva en los ancianos demostraron los mejores resultados para la morbilidad y mortalidad cardiovascular cuando 25 mg de hidroclorotiazida o clortalidona fue la dosis máxima administrada; si esta dosis no alcanzó la reducción de la presión arterial objetivo, se inició un segundo fármaco (Dahlof et al., 1991). Un estudio de casos y controles encontró un aumento dependiente de la dosis en la ocurrencia de muerte súbita a dosis de hidroclorotiazida mayores a 25 mg al día (Siscovick et al., 1994), lo que apoya la hipótesis de que dosis de diuréticos más altas se asocian con un aumento de la mortalidad cardiovascular siempre que la hipocalemia no se corrija. Por tanto, si no se logra una reducción adecuada de la presión arterial con la dosis diaria de 25 mg de hidroclorotiazida o clortalidona, se indica la adición de un segundo fármaco en lugar de un aumento en la dosis de diurético.

La pérdida urinaria de K⁺ puede ser un problema con las tiazidas. Los inhibidores de la ACE y los ARB atenuarán la pérdida de K⁺ inducida por diuréticos, y esto es una consideración si se necesita un segundo fármaco para lograr una mayor reducción de la presión arterial más allá de la alcanzada con el diurético solo. Debido a que los efectos diuréticos e hipotensores de estos fármacos aumentan mucho cuando se administran en combinación, se debe tener cuidado de iniciar la terapia de combinación con dosis bajas de cada uno de estos medicamentos (Vlasses et al., 1983). La administración de inhibidores de la ACE o ARB junto con otros agentes ahorradores de K⁺ o con suplementos de K⁺ requiere mucha precaución; la combinación de agentes ahorradores de K⁺ entre sí o con suplementos de K⁺ puede causar hipercaliemia potencialmente peligrosa en algunos pacientes.

En contraste con la limitación de la dosis de diuréticos de clase tiazida utilizada como monoterapia, el tratamiento de la hipertensión grave que no responde a tres o más fármacos puede requerir dosis mayores de los diuréticos de clase tiazida. De hecho, los pacientes hipertensos pueden volverse refractarios a los medicamentos que bloquean el sistema nervioso simpático o los fármacos vasodilatadores porque estos fármacos engendran un estado en el que la presión arterial depende en gran medida del volumen. Por tanto, es apropiado considerar el uso de diuréticos de clase tiazida en dosis de 50 mg de hidroclorotiazida equivalente cuando el tratamiento con combinaciones apropiadas y dosis de tres o más fármacos no produzca un control adecuado de la presión arterial. Alternativamente, puede ser necesario utilizar diuréticos de mayor capacidad como furosemida, especialmente si la función renal no es normal. La efectividad de las tiazidas como diuréticos o antihipertensivos disminuye progresivamente cuando la tasa de filtración glomerular cae por debajo de 30 mL/min. Una excepción es la metolazona, que conserva la eficacia en pacientes con este grado de insuficiencia renal. La mayoría de los pacientes responderán a los diuréticos tiazídicos con una reducción de la presión arterial dentro de aproximadamente 4-6 semanas. Por tanto, las dosis no se deben aumentar más a menudo que cada 4-6 semanas. No hay forma de predecir la respuesta antihipertensiva a partir de la duración o la gravedad de la hipertensión en un paciente determinado, aunque es poco probable que los diuréticos sean eficaces como única terapia en pacientes con hipertensión en estadio 2 (tabla 28-1).

Debido a que el efecto de los diuréticos tiazídicos es aditivo con el de otros fármacos antihipertensivos, los regímenes de combinación que incluyen estos diuréticos son comunes y racionales. Para este fin se comercializa una amplia gama de productos de combinación a dosis fijas que contienen una tiazida. Los diuréticos también tienen la ventaja de minimizar la retención de sal y agua comúnmente causada por los vasodilatadores y algunos fármacos simpaticolíticos. Omitir o subutilizar un diurético es una causa frecuente de "hipertensión resistente".

Efectos adversos y precauciones

Los efectos adversos de los diuréticos se analizan en el capítulo 25. Algunos de éstos determinan si un paciente puede tolerar y seguir un tratamiento diurético. La depleción de K⁺ producida por los diuréticos de la clase tiazida depende de la dosis y es variable entre los individuos, de modo que un subconjunto de pacientes puede volverse sustancialmente carente de K⁺ con el uso de diuréticos. Ofrecidos de manera crónica, incluso pequeñas dosis conducen a un poco de depleción de K⁺, que es un factor de riesgo bien conocido para las arritmias ventriculares al reducir la reserva de la repolarización cardiaca.

La última ha sido utilizada recientemente para explicar que alteraciones en una corriente de repolarización particular no necesariamente resultan en la prolongación del intervalo QT, la principal medida clínica de la repolarización (véase capítulo 30). La hipocalemia reduce directamente la reserva de repolarización al disminuir varias corrientes de K⁺ (rectificadora de entrada I_K1, rectificadora retardada I_Kr y la corriente transitoria de salida) y aumenta la unión de fármacos inhibidores de I_Kr, como la dofetilida (Yang y Roden, 1996). La hipocalemia también reduce la actividad de la ATPasa-Na⁺,K⁺ (el bombeo de Na⁺), causando la acumulación intracelular de Na⁺ y Ca²⁺, aumentando aún más el riesgo de posdespo- larizaciones (Pezhouman et al., 2015). En consecuencia, la hipocalemia aumenta el riesgo de taquicardia ventricular polimórfica inducida por fármacos (véase capítulo 30) y el riesgo de fibrilación ventricular isquémica, la principal causa de muerte súbita cardiaca y un importante contribuyente a la mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos tratados. Existe una correlación positiva entre la dosis de diuréticos y la muerte súbita cardiaca y una correlación inversa entre el uso de agentes ahorradores de K⁺ complementarios y la muerte súbita cardiaca (Siscovick et al., 1994). Por tanto, la hipocalemia debe evitarse, por ejemplo, combinando una tiazida con inhibidores del RAS o con un diurético ahorrador de K⁺.

Las tiazidas tienen actividad inhibidora de la anhidrasa carbónica residual, lo que reduce la reabsorción de Na⁺ en el túbulo proximal. La incrementada presentación de Na⁺ en la mácula densa reduce la tasa de filtración glomerular a través de retroalimentación tubuloglomerular. Si bien este efecto es clínicamente poco significativo en pacientes con función renal normal, se sabe que reduce la eficacia diurética y puede ganar importancia en pacientes con función renal reducida. Los inhibidores de RAS y los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ interfieren con la retroalimentación tubuloglomerular, proporcionando una explicación para el efecto sinérgico sobre la presión sanguínea. La disfunción eréctil es un efecto adverso problemático de los diuréticos de clase tiazida, y los médicos deben preguntar específicamente sobre su aparición durante el tratamiento con estos medicamentos. La gota puede ser una consecuencia de la hiperuricemia inducida por estos diuréticos. La aparición de cualquiera de estos efectos adversos es una razón para considerar enfoques alternativos a la terapia. Sin embargo, la precipitación de la gota aguda es relativamente poco frecuente con dosis bajas de diuréticos. La hidroclorotiazida puede causar hiponatremia grave que se desarrolla rápidamente en algunos pacientes. Las tiazidas inhiben la excreción renal de Ca²⁺, lo que ocasionalmente conduce a hipercalcemia; aunque generalmente es leve, esto puede ser más grave en pacientes en riesgo de hipercalcemia, como en los individuos con hiperparatiroidismo primario. La disminución de la excreción de Ca²⁺ inducida por la tiazida se puede usar terapéuticamente en pacientes con osteoporosis o hipercalciuria.

Los diuréticos tiazídicos también se han asociado con cambios en los lípidos plasmáticos y tolerancia a la glucosa que han causado cierta preocupación. La importancia clínica de los cambios ha sido discutida debido a que los estudios clínicos demostraron una eficacia de la tiazida diurética clortalidona en la reducción del riesgo cardiovascular (ALLHAT Officers, 2002).

Todos los fármacos similares a las tiazidas cruzan la placenta. Si bien no tienen efectos adversos directos en el feto, la administración de una tiazida durante el embarazo aumenta el riesgo de disminución transitoria de volumen que puede provocar hipoperfusión placentaria. Debido a que las tiazidas aparecen en la leche materna, las madres que amamantan deben evitarlas.

Otros agentes antihipertensivos diuréticos

Los diuréticos tiazídicos son agentes antihipertensivos más eficaces que los diuréticos de asa como la furosemida y la bumetanida, en pacientes que tienen una función renal normal. Este efecto diferencial probablemente esté relacionado con la corta duración de la acción de los diuréticos de asa. De hecho, una sola dosis diaria de diuréticos de asa no causa una pérdida neta significativa de Na⁺ durante un periodo completo de 24 h porque el fuerte efecto diurético inicial es seguido por un rebote mediado por la activación del RAS. Desafortunadamente, los diuréticos de asa se recetan con frecuencia y de manera inapropiada como un medicamento que se toma una vez al día en el tratamiento no sólo de la hipertensión, sino también de la insuficiencia cardiaca congestiva y la ascitis. La alta eficacia de los diuréticos de asa para producir una natriuresis rápida y profunda puede ser perjudicial para el tratamiento de la hipertensión. Cuando se administra un diurético de asa dos veces al día, la diuresis aguda puede ser excesiva y provocar más efectos secundarios que los que se producen con un diurético tipo tiazida más suave y de acción más lenta. Los diuréticos de asa pueden ser particularmente útiles en pacientes con azotemia o con edema grave asociado a un vasodilatador como el minoxidil.

Diuréticos ahorradores de K⁺

La amilorida y el triamtereno son diuréticos ahorradores de K⁺ que tienen poco valor como monoterapia antihipertensiva, pero son importantes en combinación con tiazidas para antagonizar la pérdida urinaria de K⁺ y el riesgo concomitante de arritmias ventriculares. Actúan inhibiendo reversiblemente el ENaC en la membrana del túbulo distal, el transportador responsable de la reabsorción de Na⁺ en intercambio con K⁺. La importancia de ENaC para la hipertensión se ilustra por el hecho de que una forma hereditaria de hipertensión, el síndrome de Liddle, se debe a la hiperactividad de ENaC. La expresión génica de ENaC es sensible a mineralocorticoides, lo que explica el efecto antihipertensivo y ahorrador de K⁺ de otra clase de diuréticos ahorradores de K⁺, los MRA espironolactona y eplerenona. En contraste con la inhibición inmediata y de corto plazo de ENaC por la amilorida y el triamtereno, la acción de los MRA se retrasa durante aproximadamente 3 días y es de larga duración porque los MRA regulan la densidad de la proteína del canal en la membrana del túbulo.

Los MRA tienen un papel particular en la hipertensión y la insuficiencia cardiaca (véase capítulo 27) porque las dosis pequeñas de espironolactona a menudo son altamente efectivas en pacientes con "hipertensión resistente". Descrito por primera vez hace décadas (Ramsay et al., 1980), el concepto recientemente se validó en un ensayo prospectivo controlado con placebo que comparó espironolactona (25-50 mg) con bisoprolol o doxazosina como complementos en pacientes con hipertensión no controlada a pesar del tratamiento antihipertensivo estándar triple (Williams et al., 2015). La espironolactona tuvo un efecto reductor de la presión arterial aproximadamente dos veces mayor (8.7 frente a 4.8 y 4 mm Hg, respectivamente). La eficacia del MRA espironolactona en la hipertensión resistente apoya un papel principal de la retención de Na⁺ en esta condición. Parte del efecto puede estar relacionado con el llamado fenómeno de escape de aldosterona, o un retorno a los niveles previos al inhibidor de RAS de la aldosterona en plasma con el tratamiento de largo tiempo, observado bajo tratamiento con inhibidores de RAS. El hiperaldosteronismo primario se produce en una fracción significativa de pacientes con hipertensión resistente (Calhoun et al., 2002).

La espironolactona tiene algunos efectos adversos significativos, especialmente en hombres (p. ej., disfunción eréctil, ginecomastia, hiperplasia prostática benigna). La eplerenona es MRA más específico, aunque menos potente, con efectos secundarios reducidos.

Todos los diuréticos ahorradores de K⁺ deben usarse con precaución, con mediciones frecuentes de las concentraciones plasmáticas de K⁺ en pacientes predispuestos a hipercaliemia. Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que el uso simultáneo de sustitutos de sal que contengan K⁺ pueda producir hipercaliemia. La insuficiencia renal es una contraindicación relativa para el uso de diuréticos ahorradores de K⁺. El uso concomitante de un inhibidor de la ACE o un ARB aumenta el riesgo de hipercaliemia con estos agentes.

Interacciones de fármacos asociados a diuréticos

Debido a que los efectos antihipertensivos de los diuréticos son aditivos con los de otros agentes antihipertensivos, comúnmente se usa un diurético en combinación con otros fármacos. Las depleciones de K⁺ y Mg²⁺ causadas por las tiazidas y los diuréticos de asa pueden potenciar las arritmias que surgen de la toxicidad de la digital. Los corticosteroides pueden amplificar la hipocalemia producida por los diuréticos. Los NSAID (véase capítulo 38) que inhiben la síntesis de prostaglandinas reducen los efectos antihipertensivos de los diuréticos y de todos los otros antihipertensivos. Los efectos renales de los inhibidores selectivos de la COX-2 son similares a los de los NSAID tradicionales. Los NSAID y los inhibidores de RAS reducen las concentraciones plasmáticas de aldosterona y pueden potenciar los efectos hipercaliémicos de un diurético ahorrador de K⁺. Todos los diuréticos pueden disminuir la depuración de Li⁺, lo que resulta en un aumento de las concentraciones plasmáticas de Li⁺ y de su potencial toxicidad.

Con la demostración, en 1940, de que la escisión bilateral de la cadena simpática torácica podía reducir la presión arterial, se buscó la eficacia de agentes simpaticolíticos químicos. Muchos de los primeros fármacos simpaticolíticos fueron mal tolerados y tuvieron efectos secundarios adversos limitantes, particularmente en el estado de ánimo. Actualmente, se usan varios agentes simpaticolíticos (tabla 28-2). Los antagonistas de los receptores adrenérgicos α y β han sido los pilares de la terapia antihipertensiva.

β bloqueadores

No se esperaba que los antagonistas del receptor adrenérgico β (β bloqueadores) tuvieran efectos antihipertensivos cuando se investigaron por primera vez en pacientes con angina, su indicación principal. Sin embargo, se descubrió que el pronetalol, un fármaco que nunca se comercializó, reducia la presión arterial en pacientes hipertensos con angina de pecho. Este efecto antihipertensivo se demostró posteriormente para el propranolol y todos los otros β bloqueadores. La farmacología básica de estos medicamentos se analiza en el capítulo 12; las características relevantes para su uso en la hipertensión se describen aquí.

Mecanismo de acción

El antagonismo de los receptores adrenérgicos β afecta la regulación de la circulación a través de una serie de mecanismos, que incluyen una reducción en la contractilidad miocárdica y la frecuencia cardiaca (es decir, gasto cardiaco, véase figura 27-1). El antagonismo de los receptores β₁ del complejo yuxtaglomerular reduce la secreción de renina y la actividad de RAS. Esta acción probablemente contribuya a la acción antihipertensiva. Algunos miembros de esta clase de fármacos amplia y heterogénea tienen efectos adicionales no relacionados con su capacidad de unirse a los receptores adrenérgicos β. Por ejemplo, el labetalol y el carvedilol también son bloqueadores α₁, y el nebivolol promueve la vasodilatación dependiente de células endoteliales a través de la activación de la producción de NO (Pedersen y Cockcroft, 2006) (véase figura 12-4).

Diferencias farmacodinámicas

Los β bloqueadores varían en su selectividad para el subtipo de receptor β₁, la presencia de actividad agonista parcial o simpaticomimética intrínseca y la capacidad vasodilatadora. Mientras que todos los β bloqueadores son efectivos como agentes antihipertensivos, estas diferencias influyen en la farmacología clínica y en el espectro de los efectos adversos de los diversos fármacos. El efecto antihipertensivo reside en el antagonismo del receptor β₁, mientras que los efectos no deseados principales resultan del antagonismo de los receptores β₂ (p. ej., vasoconstricción periférica, broncoconstricción, hipoglucemia). Las terapias estándar son bloqueadores β₁ sin actividad simpaticomimética intrínseca (p. ej., atenolol, bisoprolol, metoprolol). Ellos producen una reducción inicial en el gasto cardiaco (principalmente β₁) y un aumento reflejo de la resistencia periférica, con poco o ningún cambio agudo en la presión arterial. En pacientes que responden con una reducción en la presión arterial, la resistencia periférica regresa gradualmente a los valores de pretratamiento o menores. Generalmente, la reducción persistente del gasto cardiaco y la posible disminución de la resistencia periférica explican la reducción de la presión arterial. Los β bloqueadores no selectivos (p. ej., propranolol) tienen efectos adversos más fuertes sobre la resistencia vascular periférica bloqueando también los receptores β₂ que normalmente median la vasodilatación. Los β bloqueadores vasodilatadores (p. ej., carvedilol, nebivolol) pueden ser preferidos en pacientes con enfermedad arterial periférica. Los fármacos con actividad simpaticomimética intrínseca (p. ej., pindolol, xamoterol) no se recomiendan para el tratamiento de la hipertensión o cualquier otra enfermedad cardiovascular porque realmente aumentan la frecuencia cardiaca media nocturna debido a su actividad agonística parcial directa.

Diferencias farmacocinéticas

Los β bloqueadores lipofílicos (metoprolol, bisoprolol, carvedilol, propranolol) parecen tener una mayor eficacia antiarrítmica que los compuestos hidrófilos (atenolol, nadolol, labetalol), posiblemente relacionados con un modo central de acción. Muchos β bloqueadores tienen vidas medias plasmáticas relativamente cortas y requieren más de una dosis diaria (metoprolol, propranolol, carvedilol) una desventaja significativa en el tratamiento de la hipertensión. Por lo general, deben recetarse en formas de liberación sostenida. El bisoprolol y el nebivolol tienen valores de t_1/2 de 10-12 h y, por tanto, alcanzan niveles mínimos suficientes con dosis de una vez al día. El metabolismo hepático de metoprolol, carvedilol y nebivolol depende de CYP2D6. La relevancia es probablemente mayor en el caso del metoprolol, para el cual los metabolizadores lentos del CYP2D6 (∼7% de la población caucásica) muestran una exposición al fármaco cinco veces mayor y disminuciones de la frecuencia cardiaca dos veces mayores que la mayoría de los metabolizadores extensos (Rau et al., 2009).

Eficacia en la hipertensión

Los metaanálisis han sugerido que los β bloqueadores reducen la incidencia de MI similar a otros antihipertensivos, pero sólo son aproximadamente la mitad de efectivos en la prevención del accidente cerebrovascular (Lindholm et al., 2005). Esto ha llevado a la degradación de esta clase de medicamentos en ciertas guías nacionales (p. ej., normas U.K.); sin embargo, muchos de los estudios que respaldan esta conclusión se llevaron a cabo con atenolol, que puede no ser el bloqueador β ideal. El atenolol puede no reducir la presión arterial central (aórtica) tan efectivamente como aparece cuando se mide convencionalmente en la arteria braquial usando un manguito estándar para el brazo (Williams et al., 2006). De hecho, el atenolol, a diferencia del bisoprolol, carvedilol, metoprolol o nebivolol, no se ha evaluado positivamente en ensayos de insuficiencia cardiaca. Los estudios prospectivos de agentes hipertensivos no han comparado diferentes β bloqueadores de frente a frente; por tanto, la relevancia clínica de las diferencias farmacológicas en esta clase de fármacos heterogéneos sigue sin estar clara. Los resultados de un metaanálisis detallado de 147 ensayos aleatorios de reducción de la presión arterial mostraron que, independientemente de la presión arterial antes del tratamiento, la reducción de la presión arterial sistólica en 10 mm Hg o la presión arterial diastólica en 5 mm Hg con cualquiera de las principales clases de fármacos antihipertensivos redujo significativamente eventos coronarios y accidentes cerebrovasculares sin aumento de la mortalidad no vascular (Law et al., 2009).

Efectos adversos y precauciones

Los efectos adversos de los β bloqueadores se analizan en el capítulo 12. Estos fármacos deben evitarse en pacientes con enfermedad reactiva de las vías respiratorias (p. ej., asma) o con disfunción nodal SA o AV o en combinación con otros fármacos que inhiben la conducción AV como el verapamilo. El riesgo de reacciones hipoglucémicas puede aumentar en los diabéticos que toman insulina, pero la diabetes tipo 2 no es una contraindicación. Los β bloqueadores aumentan las concentraciones de triglicéridos en el plasma y disminuyen las del colesterol HDL sin cambiar las concentraciones de colesterol total. Las consecuencias a largo plazo de estos efectos son desconocidas. La interrupción repentina de los β bloqueadores puede producir un síndrome de abstinencia que probablemente se deba a la regulación al alza de los receptores β durante el bloqueo, lo que provoca una mayor sensibilidad tisular a las catecolaminas endógenas, lo que puede exacerbar los síntomas de CAD. El resultado, especialmente en pacientes activos, puede ser hipertensión de rebote. Por tanto, los β bloqueadores no deben suspenderse bruscamente, excepto bajo una atenta observación; la dosis debe reducirse gradualmente durante 10 a 14 días antes de la interrupción.

La epinefrina puede producir hipertensión extrema y bradicardia cuando está presente un β bloqueador no selectivo. La hipertensión se debe a la estimulación no opuesta de los receptores α adrenérgicos cuando los receptores β₂ vasculares están bloqueados. La bradicardia es el resultado de la estimulación vagal refleja. Tales respuestas hipertensivas paradójicas a los β bloqueadores se han observado en pacientes con hipoglucemia o feocromocitoma, durante la retirada de clonidina, después de la administración de epinefrina como agente terapéutico, o en asociación con el uso ilícito de cocaína.

Usos terapéuticos

Los β bloqueadores proporcionan una terapia eficaz para todos los grados de hipertensión. Las diferencias marcadas en sus propiedades farmacocinéticas deben ser consideradas; se prefiere la dosificación una vez al día para un mejor cumplimiento. Las poblaciones que tienden a tener una menor respuesta antihipertensiva a los β bloqueadores incluyen a los ancianos y los afroamericanos. Sin embargo, las diferencias intraindividuales en la eficacia antihipertensiva son en general mucho mayores que la evidencia estadística de diferencias entre grupos raciales o relacionados con la edad. En consecuencia, estas observaciones no deben desalentar el uso de estos medicamentos en pacientes individuales de aquellos grupos en los que se reportan menores respuestas. Los β bloqueadores usualmente no causan la retención de sal y agua, y la administración de un diurético no es necesaria para evitar el edema o el desarrollo de tolerancia. Sin embargo, los diuréticos tienen efectos antihipertensivos aditivos cuando se combinan con β bloqueadores. La combinación de un β bloqueador, un diurético y un vasodilatador es efectiva para pacientes que requieren un tercer fármaco antihipertensivo. Los β bloqueadores (es decir, bisoprolol, carvedilol, metoprolol o nebivolol) son fármacos muy preferidos para pacientes hipertensos con afecciones como infarto de miocardio, cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca congestiva, y pueden ser preferidos para pacientes más jóvenes con signos de aumento de la capacidad simpática. Sin embargo, para otros pacientes hipertensos, particularmente pacientes mayores con un alto riesgo de accidente cerebrovascular, el entusiasmo por su uso temprano en el tratamiento ha disminuido.

Bloqueadores α₁

La disponibilidad de fármacos que bloquean selectivamente los receptores α₁ adrenérgicos sin afectar los receptores α₂ adrenérgicos agrega otro grupo de agentes antihipertensivos. La farmacología de estos fármacos se trata en detalle en el capítulo 12. La prazosina, terazosina y doxazosina son los agentes disponibles para el tratamiento de la hipertensión. La fenoxibenzamina, un bloqueador α irreversible (α₁ > α₂), se usa en el tratamiento de tumores productores de catecolaminas (feocromocitoma).

Efectos farmacológicos

Inicialmente, los bloqueadores α₁ reducen la resistencia arteriolar y aumentan la capacitancia venosa; esto provoca un incremento del reflejo mediado simpáticamente en la frecuencia cardiaca y la actividad de la renina plasmática. Durante la terapia a largo plazo, la vasodilatación persiste, pero el gasto cardiaco, la frecuencia cardiaca y la actividad de la renina plasmática vuelven a la normalidad. El flujo sanguíneo renal no cambia durante la terapia con un bloqueador α₁. Los bloqueadores α₁ causan una cantidad variable de hipotensión postural, dependiendo del volumen plasmático. La retención de sal y agua ocurre en muchos pacientes durante la administración continua, y esto atenúa la hipotensión postural. Los bloqueadores α₁ reducen las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y el colesterol LDL total y aumentan el colesterol HDL. Estos efectos potencialmente favorables sobre los lípidos persisten cuando se administra un diurético de tipo tiazida al mismo tiempo. Se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos pequeños cambios inducidos por fármacos en los lípidos.

Usos terapéuticos

Los bloqueadores α₁ no se recomiendan como monoterapia para pacientes hipertensos, principalmente como consecuencia del estudio ALLHAT (véase análisis adicional). En consecuencia, se usan principalmente junto con diuréticos, β bloqueadores y otros agentes antihipertensivos. Los β bloqueadores mejoran la eficacia de los bloqueadores α₁. Los bloqueadores α₁ no son los fármacos de elección en pacientes con feocromocitoma debido a que una respuesta vasoconstrictora a la epinefrina puede seguir siendo el resultado de la activación de los receptores α₂ adrenérgicos vasculares no bloqueados. Los bloqueadores α₁ son fármacos atractivos para pacientes hipertensos con hiperplasia prostática benigna porque también mejoran los síntomas urinarios.

Efectos adversos

El uso de doxazosina como monoterapia para la hipertensión aumenta el riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva (ALLHAT Officers, 2002). Esto puede ser un efecto de clase que representa un efecto adverso de todos los bloqueadores α₁ y ha llevado a recomendaciones de no usar esta clase de medicamentos en pacientes con insuficiencia cardiaca.

La interpretación del resultado del estudio ALLHAT es controvertida, pero la creencia generalizada de que la mayor tasa de desarrollo de insuficiencia cardiaca aparente en los grupos de pacientes tratados con un no diurético fue causada por la retirada de diuréticos preestudio no se ha corroborado (Davis et al., 2006).

Una precaución importante con respecto al uso de los bloqueadores α₁ para la hipertensión es el llamado fenómeno de primera dosis, en el cual la hipotensión ortostática sintomática ocurre dentro de 30-90 minutos (o más) de la dosis inicial del medicamento o después de un aumento de la dosis. Este efecto puede ocurrir en hasta 50% de los pacientes, especialmente en pacientes que ya están recibiendo un diurético. Después de las primeras dosis, los pacientes desarrollan una tolerancia a esta marcada respuesta hipotensora.

Bloqueadores α₁ y β combinados

El carvedilol (véase capítulo 12) es un bloqueador β no selectivo con actividad antagonista α₁. El carvedilol está aprobado para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardiaca sintomática. La relación de potencia antagonista α₁ a β para el carvedilol es aproximadamente 1:10. La droga se disocia lentamente de su receptor, explicando por qué la duración de la acción es más larga que la corta t_1/2 (2.2 h) y por qué su efecto difícilmente puede ser superado por las catecolaminas. El carvedilol sufre metabolismo oxidativo y glucuronidación en el hígado; el metabolismo oxidativo se produce a través de CYP2D6. Al igual que con el labetalol, la eficacia a largo plazo y los efectos secundarios del carvedilol en la hipertensión son predecibles en función de sus propiedades como bloqueador α₁ y β. El carvedilol reduce la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (véase capítulo 29). Debido al efecto vasodilatador, es un bloqueador β de elección en pacientes con enfermedad arterial periférica.

El labetalol (véase capítulo 12) es una mezcla equimolar de cuatro estereoisómeros. Un isómero es un bloqueador α₁, otro es un β bloqueador no selectivo con actividad agonista parcial, y los otros dos isómeros están inactivos. El labetalol tiene eficacia y efectos adversos que se esperarían con cualquier combinación de un bloqueador α₁ y un β bloqueador. Tiene las desventajas que son inherentes a los productos de combinación de dosis fijas: la extensión del bloqueo α₁-β es algo impredecible y varía de paciente a paciente. El labetalol está aprobado por la FDA para la eclampsia, la preeclampsia, la hipertensión y las emergencias hipertensivas. La principal indicación de labetalol es la hipertensión en el embarazo, para la cual es uno de los pocos compuestos que se sabe que es seguro (Magee et al., 2016).

Medicamentos simpaticolíticos de acción central

Metildopa

La metildopa, un agente antihipertensivo de acción central, es un profármaco que ejerce su acción antihipertensiva a través de un metabolito activo. Aunque se usó con frecuencia como un agente antihipertensivo en el pasado, el perfil de efectos adversos de la metildopa limita su uso actual principalmente al tratamiento de la hipertensión en el embarazo, donde tiene un registro de seguridad.

Metildopa (α-metil-3,4-dihidroxi-L-fenilalanina), un análogo de DOPA, es metabolizado por la descarboxilasa de aminoácidos L-aromáticos en neuronas adrenérgicas a la α-metildopamina, que luego se convierte en α-metilnorepinefrina, el metabolito farmacológicamente activo. La α-metilnorepinefrina se almacena en las vesículas secretoras de las neuronas adrenérgicas, sustituyendo NE, de modo que la neurona adrenérgica estimulada ahora descarga α-metilnorepinefrina en lugar de NE. La α-metilnorepinefrina actúa en el CNS para inhibir el flujo neuronal adrenérgico del tronco encefálico, probablemente actuando como agonista de los receptores α₂ adrenérgicos presinápticos en el tronco encefálico, atenuando la liberación de NE y reduciendo así la producción de señales adrenérgicas vasoconstrictoras al sistema nervioso simpático periférico.

ADME (absorción, distribución, metabolismo, excreción)

Debido a que la metildopa es un profármaco que se metaboliza en el cerebro a la forma activa, su C_p tiene menos relevancia para sus efectos que para muchos otros medicamentos. El C_pmáx ocurre 2-3 h después de una dosis oral. El medicamento se elimina con una t_1/2 de aproximadamente 2 h. La metildopa se excreta en la orina principalmente como el conjugado de sulfato (50-70%) y como fármaco original (25%). Otros metabolitos menores incluyen metildopamina, metilnorepinefrina y sus productos metilados-O. La t_1/2 de metildopa se prolonga a 4-6 h en pacientes con insuficiencia renal. A pesar de su rápida absorción y corta t_1/2, el efecto máximo de metildopa se retrasa durante 6-8 h, incluso después de la administración intravenosa, y la duración de acción de una dosis única es generalmente de aproximadamente 24 h; esto permite una dosificación de una o dos veces al día. La discrepancia entre los efectos de la metildopa y las concentraciones medidas del fármaco en el plasma probablemente se relaciona con el tiempo requerido para el transporte al CNS, la conversión al metabolito activo de almacenamiento de α-metilo NE, y su posterior liberación en las proximidades de receptores α₂ relevantes en el CNS. La metildopa es un buen ejemplo de una relación compleja entre la farmacocinética de un fármaco y su farmacodinamia. Los pacientes con insuficiencia renal son más sensibles al efecto antihipertensivo de la metildopa, pero no se sabe si esto se debe a la alteración en la excreción del fármaco o a un aumento en el transporte al CNS.

Usos terapéuticos

La metildopa es un fármaco preferido para el tratamiento de la hipertensión durante el embarazo en función de su efectividad y seguridad tanto para la madre como para el feto (Magee et al., 2016). La dosis inicial habitual de metildopa es de 250 mg dos veces al día; hay poco efecto adicional con dosis mayores a 2 g/d. La administración de una sola dosis diaria de metildopa a la hora de acostarse minimiza los efectos sedantes, pero se requiere la administración dos veces al día para algunos pacientes.

Efectos adversos y precauciones

La metildopa produce sedación que es en gran medida transitoria. Una disminución en la energía psíquica puede persistir en algunos pacientes, y la depresión ocurre ocasionalmente. La metildopa puede producir sequedad en la boca. Otros efectos adversos incluyen disminución de la libido, signos parkinsonianos e hiperprolactinemia que pueden ser lo suficientemente pronunciados como para causar ginecomastia y galactorrea. La metildopa puede precipitar bradicardia intensa y paro sinusal. La metildopa también produce algunos efectos adversos que no están relacionados con su acción terapéutica en el CNS. La hepatotoxicidad, a veces asociada con fiebre, es un efecto tóxico poco frecuente pero potencialmente grave de la metildopa. Al menos 20% de los pacientes que reciben metildopa durante un año desarrollan una prueba de Coombs positiva (prueba de antiglobulina) que se debe a autoanticuerpos dirigidos contra el antígeno Rh en los eritrocitos. El desarrollo de una prueba de Coombs positiva no es necesariamente una indicación para detener el tratamiento con metildopa; sin embargo, 1-5% de estos pacientes desarrollarán una anemia hemolítica que requiere la interrupción inmediata del medicamento. La prueba de Coombs puede permanecer positiva durante un año después de la interrupción de la metildopa, pero la anemia hemolítica generalmente se resuelve en cuestión de semanas. La hemólisis grave puede atenuarse mediante el tratamiento con glucocorticoides. Los efectos adversos que son incluso más raros incluyen leucopenia, trombocitopenia, aplasia de glóbulos rojos, síndrome tipo lupus eritematoso, erupciones liquenoides y granulomatosas de la piel, miocarditis, fibrosis retroperitoneal, pancreatitis, diarrea y malabsorción.

Clonidina y moxonidina

La farmacología detallada de los agonistas adrenérgicos α₂, clonidina y moxonidina, se analiza en el capítulo 12. Estos fármacos estimulan los receptores α_2A adrenérgicos en el tronco encefálico, lo que produce una reducción del flujo simpático del CNS (MacMillan et al., 1996). El efecto hipotensor se correlaciona directamente con la disminución de las concentraciones plasmáticas de NE. Los pacientes que han tenido una sección transversal de la médula espinal por encima del nivel de los tractos simpáticos de salida no muestran una respuesta hipotensora a la clonidina. A dosis superiores a las requeridas para estimular los receptores α_2A centrales, estos fármacos pueden activar los receptores α_2B en las células musculares lisas vasculares (MacMillan et al., 1996). Este efecto explica la vasoconstricción inicial que se aprecia cuando se toman sobredosis de estos medicamentos y pueden ser responsables de la pérdida del efecto terapéutico que se observa con dosis altas. Una limitación importante en el uso de estos medicamentos es la escasez de información sobre su eficacia para reducir el riesgo de consecuencias cardiovasculares de la hipertensión.

Efectos farmacológicos

Los agonistas adrenérgicos α₂ reducen la presión arterial por los efectos sobre el gasto cardiaco y la resistencia periférica. En la posición supina, cuando el tono simpático de la vasculatura es bajo, el efecto principal es una reducción en la frecuencia cardiaca y el volumen sistólico; sin embargo, en la posición vertical, cuando el flujo simpático hacia la vasculatura normalmente aumenta, estos medicamentos reducen la resistencia vascular. Esta acción puede conducir a hipotensión postural. La disminución en el tono simpático cardiaco conduce a una reducción en la contractilidad del miocardio y la frecuencia cardiaca que podría promover la insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes susceptibles.

Usos terapéuticos

Los efectos sobre el CNS son tales que esta clase de medicamentos no es una opción líder para la monoterapia de la hipertensión. De hecho, no existe un lugar fijo para estos medicamentos en el tratamiento de la hipertensión. Reducen eficazmente la presión arterial en algunos pacientes que no han respondido adecuadamente a las combinaciones de otros agentes. La mayor experiencia clínica existe con la clonidina. Un estudio reciente con moxonidina en pacientes con hipertensión y fibrilación auricular paroxística indicó que el fármaco reducía la incidencia de fibrilación auricular (Giannopoulos et al., 2014). La clonidina puede ser efectiva para reducir la hipertensión en las primeras horas de la mañana en pacientes tratados con antihipertensivos estándar. En general, el entusiasmo por los antagonistas del receptor α₂ se ve disminuido por la relativa ausencia de evidencia que demuestre una reducción en el riesgo de eventos adversos cardiovasculares.

La clonidina se ha utilizado en pacientes hipertensos para el diagnóstico de feocromocitoma. El hecho de que la clonidina no suprima la concentración plasmática de NE a menos de 500 pg/mL 3 h después de una dosis oral de 0.3 mg de clonidina sugiere la presencia de dicho tumor. Una modificación de esta prueba, en la que se mide la excreción urinaria nocturna de NE y epinefrina después de la administración de una dosis de 0.3 mg de clonidina al acostarse, puede ser útil cuando los resultados basados en las concentraciones de NE en plasma son equívocos.

Efectos adversos y precauciones

Muchos pacientes experimentan efectos adversos persistentes y a veces intolerables con estos medicamentos. La sedación y la xerostomía son efectos adversos prominentes. La xerostomía puede ir acompañada de mucosa nasal seca, ojos secos e hinchazón y dolor de la glándula parótida. La hipotensión postural y la disfunción eréctil pueden ser prominentes en algunos pacientes. La clonidina puede producir una menor incidencia de sequedad bucal y sedación cuando se administra por vía transdérmica, tal vez porque se evitan altas concentraciones de pico. La moxonidina tiene actividad adicional en los receptores centrales de imidazolina y puede producir menos sedación que la clonidina, pero faltan comparaciones directas. Los efectos secundarios del CNS menos comunes incluyen trastornos del sueño con sueños vívidos o pesadillas, inquietud y depresión. Los efectos cardiacos relacionados con la acción simpaticolítica de estos fármacos incluyen bradicardia sintomática y paro sinusal en pacientes con disfunción del nódulo SA y bloqueo AV en pacientes con enfermedad del nodo AV o en pacientes que toman otros fármacos que deprimen la conducción AV. Entre el 15-20% de los pacientes que reciben clonidina transdérmica pueden desarrollar dermatitis de contacto.

La interrupción repentina de la clonidina y los agonistas adrenérgicos α₂ relacionados pueden causar un síndrome de abstinencia que consiste en dolor de cabeza, aprensión, temblores, dolor abdominal, sudoración y taquicardia. La presión sanguínea arterial puede elevarse a niveles superiores a los presentes antes del tratamiento, pero el síndrome de abstinencia puede ocurrir en ausencia de un aumento en la presión. Los síntomas generalmente ocurren 18-36 h después de que se suspende el fármaco y se asocian con un aumento de la descarga simpática, como lo demuestran las concentraciones de plasma y orina de catecolaminas y metabolitos elevándolos. Se desconoce la frecuencia de ocurrencia del síndrome de abstinencia, pero los síntomas de abstinencia probablemente estén relacionados con la dosis y sean más peligrosos en pacientes con hipertensión mal controlada. La hipertensión de rebote también se ha observado después de la interrupción de la administración transdérmica de clonidina (Metz et al., 1987).

El tratamiento del síndrome de abstinencia depende de la urgencia de reducir la presión arterial. En ausencia de daño a órganos diana que ponga en peligro la vida, los pacientes pueden tratarse restaurando el uso de clonidina. Si se requiere un efecto más rápido, es apropiado el nitroprusiato de sodio o una combinación de un bloqueador α y un β bloqueador. Los β bloqueadores no deben usarse solos en este contexto porque pueden acentuar la hipertensión al permitir la vasoconstricción α adrenérgica sin oposición causada por la activación del sistema nervioso simpático y las catecolaminas circulantes elevadas.

Debido a que la hipertensión perioperatoria se ha descrito en pacientes en quienes se retiró la clonidina la noche anterior a la cirugía, los pacientes quirúrgicos que están siendo tratados con un agonista adrenérgico α₂ deben cambiarse a otro medicamento antes de la cirugía electiva o deben recibir su dosis matutina o clonidina transdérmica antes del procedimiento. Todos los pacientes que reciben uno de estos medicamentos deben ser advertidos del peligro potencial de discontinuar el fármaco abruptamente, y los pacientes sospechosos de no cumplir con los medicamentos no deben recibir agonistas adrenérgicos α₂ para la hipertensión. Las interacciones medicamentosas adversas con los agonistas adrenérgicos α₂ son raras. Los diuréticos potencian el efecto hipotensor de estos fármacos. Los antidepresivos tricíclicos pueden inhibir el efecto antihipertensivo de la clonidina, pero se desconoce el mecanismo de esta interacción.

Reserpina

La reserpina es un alcaloide extraído de la raíz de Rauwolfia serpentina, un arbusto trepador originario de la India. Las antiguas escrituras ayurvédicas hindúes describen los usos medicinales de la planta; Sen y Bose describieron su uso en la literatura biomédica india. Sin embargo, los alcaloides de la rauwolfia no se usaron en la medicina occidental hasta mediados de la década de 1950. La reserpina fue la primera droga que se encontró que interfería con la función del sistema nervioso simpático en los humanos, y su uso comenzó la era moderna de la farmacoterapia efectiva de la hipertensión.

Mecanismo de acción

La reserpina se une fuertemente a las vesículas de almacenamiento adrenérgico en las neuronas adrenérgicas centrales y periféricas y permanece unida durante periodos prolongados. La interacción inhibe el transportador de catecolamina vesicular VMAT2, de modo que las terminaciones nerviosas pierden su capacidad de concentrar y almacenar NE y dopamina. Las catecolaminas se filtran al citoplasma, donde se metabolizan. En consecuencia, poco o nada de transmisor activo se libera de las terminaciones nerviosas, lo que resulta en una simpatectomía farmacológica. La recuperación de la función simpática requiere la síntesis de nuevas vesículas de almacenamiento, lo que lleva días o semanas después de la interrupción del medicamento. Debido a que la reserpina reduce las aminas tanto en el CNS como en la neurona adrenérgica periférica, es probable que sus efectos antihipertensivos estén relacionados con acciones tanto centrales como periféricas.

Efectos farmacológicos

Tanto el gasto cardiaco como la resistencia vascular periférica se reducen durante el tratamiento a largo plazo con reserpina.

ADME

Pocos datos están disponibles sobre las propiedades farmacocinéticas de la reserpina debido a la falta de un ensayo capaz de detectar bajas concentraciones del fármaco o sus metabolitos. La reserpina que está unida a las vesículas de almacenamiento aisladas no puede eliminarse por diálisis, lo que indica que la unión no está en equilibrio con el medio circundante. Debido a la naturaleza irreversible de la unión de reserpina, es improbable que la cantidad de fármaco en el plasma tenga una relación constante con la concentración del fármaco en el sitio de acción. La reserpina libre se metaboliza por completo; por tanto, ninguno de los medicamentos originales se excreta sin cambios.

Toxicidad y precauciones

La mayoría de los efectos adversos de la reserpina se deben a su efecto sobre el CNS. La sedación y la incapacidad para concentrarse o realizar tareas complejas son los efectos adversos más comunes. Más grave es la depresión psicótica ocasional que puede conducir al suicidio. La depresión generalmente aparece de manera insidiosa durante muchas semanas o meses y no puede atribuirse a la droga debido a la aparición retardada y gradual de los síntomas. La reserpina debe suspenderse al primer signo de depresión. La depresión inducida por reserpina puede durar varios meses después de suspender el medicamento. El riesgo de depresión probablemente esté relacionado con la dosis. La depresión es poco común, pero no desconocida, con dosis de 0.25 mg/d o menos. El medicamento nunca debe administrarse a pacientes con antecedentes de depresión. Otros efectos adversos incluyen la congestión nasal y la exacerbación de la úlcera péptica, que es poco común con dosis orales pequeñas.

Usos terapéuticos

La reserpina en dosis bajas, en combinación con diuréticos, es efectiva en el tratamiento de la hipertensión, especialmente en los ancianos. Se necesitan varias semanas para lograr el máximo efecto. En pacientes ancianos con hipertensión sistólica aislada, se usó reserpina (a 0.05 mg/d) como alternativa al atenolol junto con un diurético (Perry et al., 2000; SHEP Cooperative Research Group, 1991).

Sin embargo, con la disponibilidad de nuevos medicamentos que han demostrado tener efectos de prolongación de la vida y son bien tolerados, el uso de reserpina ha disminuido en gran medida y ya no se recomienda para el tratamiento de la hipertensión (Mancia et al., 2013).

Los agentes bloqueadores del canal de Ca²⁺ son un grupo importante de medicamentos para el tratamiento de la hipertensión. La farmacología general de estos fármacos se presenta en el capítulo 27. La base de su uso en la hipertensión proviene del entendimiento de que la hipertensión generalmente es el resultado de una mayor resistencia vascular periférica. Porque la contracción del músculo liso vascular depende de la concentración intracelular libre de Ca²⁺, la inhibición del movimiento transmembrana de Ca²⁺ a través de los canales de Ca²⁺ sensibles al voltaje puede disminuir la cantidad total de Ca²⁺ que alcanza los sitios intracelulares. De hecho, todos los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ reducen la presión sanguínea al relajar el músculo liso arteriolar y disminuir la resistencia vascular periférica. Como consecuencia de una disminución de la resistencia vascular periférica, los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ provocan una descarga simpática mediada por un reflejo barorreceptor. En el caso de las dihidropiridinas, puede producirse taquicardia a partir de la estimulación adrenérgica del nodo SA; esta respuesta es generalmente bastante modesta excepto cuando el medicamento se administra rápidamente. La taquicardia es típicamente mínima o inexistente con verapamilo y diltiazem debido al efecto cronotrópico negativo directo de estos dos fármacos. De hecho, el uso concomitante de un β bloqueador puede aumentar los efectos cronotrópicos negativos de estos fármacos o causar bloqueo cardiaco en pacientes susceptibles. En consecuencia, debe evitarse el uso concurrente de β bloqueadores con verapamilo o diltiazem.

Los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ se encuentran entre los fármacos preferidos para el tratamiento de la hipertensión, tanto en monoterapia como en combinación con otros antihipertensivos, porque tienen un efecto bien documentado sobre los desenlaces cardiovasculares y la mortalidad total. La combinación de amlodipino y el inhibidor de la ACE perindopril demostró ser superior a la combinación del bloqueador β atenolol e hidroclorotiazida (Dahlof et al., 2005), y el amlodipino fue superior a la hidroclorotiazida como pareja en la combinación con benazepril ACEI (Jamerson et al., 2008).

Los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ más estudiados y utilizados para el tratamiento de la hipertensión son las dihidropiridinas de acción prolongada con suficiente eficacia de 24 horas a la dosis diaria única (p. ej., amilodipina, felodipina, lercanidipina y formulaciones de liberación sostenida de otras). El edema periférico (edema del tobillo) son los principales efectos no deseados. Menos pacientes parecen experimentar este efecto secundario inofensivo, pero posiblemente perturbador, con compuestos más nuevos como lercanidipina (Makarounas-Kirchmann et al., 2009), pero la combinación comúnmente utilizada con inhibidores del RAS tiene el mismo efecto (Messerli et al., 2000). La nifedipina de liberación inmediata y otras dihidropiridinas de acción corta no tienen cabida en el tratamiento de la hipertensión. El verapamilo y el diltiazem también tienen vidas medias cortas, más efectos secundarios cardiacos y un alto potencial de interacción con medicamentos (verapamilo>diltiazem) y, por tanto, no son antihipertensivos de primera línea. En comparación con otras clases de agentes antihipertensivos, puede haber una mayor frecuencia de lograr el control de la presión arterial con bloqueadores de los canales de Ca²⁺ como monoterapia en sujetos ancianos y en afroamericanos, grupos de población en los que el estado de renina baja es más prevalente. Sin embargo, la variabilidad intrasujeto es más importante que las diferencias relativamente pequeñas entre los grupos de población. Los bloqueadores de los canales de Ca²⁺ son eficaces para disminuir la presión arterial y disminuir los eventos cardiovasculares en los ancianos con hipertensión sistólica aislada (Staessen et al., 1997) y pueden ser un tratamiento preferido en estos pacientes.

La angiotensina II es un importante regulador de la función cardiovascular (véase capítulo 26). La capacidad de reducir los efectos de AngII con agentes farmacológicos ha sido un avance importante en el tratamiento de la hipertensión y sus secuelas. El capítulo 26 presenta la fisiología básica del RAS y la farmacología de los inhibidores del RAS. La tabla 26-2 resume los efectos de una variedad de agentes antihipertensivos sobre los componentes del RAS y merece un estudio cuidadoso.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

La capacidad de reducir los niveles de AngII con inhibidores de la ACE eficaces por vía oral representa un avance importante en el tratamiento de la hipertensión. El captopril fue el primer agente de este tipo desarrollado para el tratamiento de la hipertensión. Desde entonces, enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril, benazepril, moexipril, fosinopril, trandolapril y perindopril están disponibles. Estos fármacos son útiles para el tratamiento de la hipertensión debido a su eficacia y a un perfil favorable de efectos adversos que mejora la adherencia del paciente. El capítulo 26 presenta la farmacología de los inhibidores de la ACE en detalle.

Los inhibidores de la ACE parecen conferir una ventaja especial en el tratamiento de pacientes con diabetes, enlenteciendo el desarrollo y la progresión de la glomerulopatía diabética. También son efectivos para desacelerar la progresión de otras formas de enfermedad renal crónica, como la glomeruloesclerosis, que coexiste con la hipertensión en muchos pacientes. Un inhibidor de la ACE es el agente inicial preferido en estos pacientes. Los pacientes con hipertensión y cardiopatía isquémica son candidatos para el tratamiento con inhibidores de la ACE. Se ha demostrado que la administración de inhibidores de la ACE en el periodo inmediato posterior al IM mejora la función ventricular y reduce la morbilidad y la mortalidad (véase capítulo 27).

Las consecuencias endocrinas de la inhibición de la biosíntesis de la AngII son importantes en una serie de facetas del tratamiento de la hipertensión. Debido a que los inhibidores de la ACE detienen el aumento de las concentraciones de aldosterona en respuesta a la pérdida de Na⁺, se disminuye el papel normal de la aldosterona para oponerse a la natriuresis inducida por diuréticos. En consecuencia, los inhibidores de la ACE tienden a mejorar la eficacia de los fármacos diuréticos. Esto significa que incluso dosis muy pequeñas de diuréticos pueden mejorar sustancialmente la eficacia antihipertensiva de los inhibidores de la ACE; a la inversa, el uso de altas dosis de diuréticos junto con inhibidores de la ACE puede conducir a una reducción excesiva de la presión arterial y a la pérdida de Na⁺ en algunos pacientes.

La atenuación de la producción de aldosterona por inhibidores de la ACE también influye en la homeostasis del K⁺; hay un aumento pequeño y clínicamente sin importancia en K⁺ sérico cuando estos agentes se usan solos en pacientes con función renal normal. Sin embargo, la retención sustancial de K⁺ puede ocurrir en algunos pacientes con insuficiencia renal. Además, se debe considerar la posibilidad de desarrollar hipercaliemia cuando los inhibidores de la ACE se usan con otros medicamentos que pueden causar retención de K⁺, incluidos diuréticos ahorradores de K⁺ (amilorida, triamtereno y los ARM espironolactona y eplerenona), NSAID suplementos de K⁺ y β bloqueadores. Algunos pacientes con nefropatía diabética pueden tener mayor riesgo de hipercaliemia.

Hay varias precauciones en el uso de inhibidores de la ACE en pacientes con hipertensión. La tos es un efecto adverso frecuente (∼5%) y una razón para cambiar a antagonistas del receptor AT₁. El angioedema es un efecto adverso raro pero grave y potencialmente mortal de los inhibidores de la ACE. Los pacientes que comienzan el tratamiento con estos medicamentos deben ser advertidos explícitamente para que dejen de usarlos con la aparición de cualquier signo de angioedema. Debido al riesgo de efectos adversos fetales extremos, los inhibidores de la ACE están contraindicados durante el embarazo, un hecho que se debe comunicar a las mujeres en edad fértil.

En la mayoría de los pacientes, hay poco o ningún cambio apreciable en la tasa de filtración glomerular después de la administración de inhibidores de la ACE. Sin embargo, en la hipertensión renovascular, la tasa de filtración glomerular generalmente se mantiene como resultado del aumento de la resistencia en la arteriola eferente causada por AngII. En consecuencia, en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis en un riñón único, la administración de un inhibidor de la ACE reducirá la fracción de filtración y provocará una reducción sustancial en la tasa de filtración glomerular. En algunos pacientes con enfermedad renal preexistente, la filtración glomerular puede disminuir con un inhibidor de la ACE. Por tanto, debe tenerse en cuenta que los inhibidores de la ACE, aunque inhiben la progresión de la enfermedad renal crónica, conllevan un riesgo de alteración reversible de la filtración glomerular-inducida por fármacos. Por tanto, los niveles séricos de creatinina y K⁺ deben controlarse durante las primeras semanas después de establecer la terapia. Los incrementos de la creatinina sérica de más del 20% predicen la presencia de estenosis de la arteria renal (Van de Ven et al., 1998) y son una razón para interrumpir el tratamiento con inhibidores de la ACE.

Los inhibidores de la ACE reducen la presión arterial hasta cierto punto en la mayoría de los pacientes con hipertensión. Después de la dosis inicial de un inhibidor de la ACE, puede haber una disminución considerable de la presión arterial en algunos pacientes; esta respuesta a la dosis inicial es una función de la actividad de la renina plasmática antes del tratamiento. La posibilidad de una gran caída inicial de la presión arterial es la razón del uso de dosis bajas para iniciar la terapia, especialmente en pacientes que pueden tener un RAS muy activo que apoya la presión arterial, como los pacientes con contracción del volumen inducida por diuréticos o insuficiencia cardiaca congestiva.

También se debe tener en cuenta que, en general, no existe una razón para normalizar la presión arterial en unos pocos días en pacientes con una enfermedad de por vida. Los intentos de hacerlo aumentan la frecuencia de los efectos secundarios y disminuyen el cumplimiento. Con el tratamiento continuo, generalmente hay una disminución progresiva de la presión arterial que en la mayoría de los pacientes no alcanza un máximo durante varias semanas. La presión arterial observada durante el tratamiento crónico no está fuertemente correlacionada con la actividad de la renina plasmática previa al tratamiento. Los pacientes caucásicos jóvenes y de mediana edad tienen una mayor probabilidad de responder a los inhibidores de la ACE; los pacientes ancianos afroamericanos como grupo son más resistentes al efecto hipotensor de estos fármacos. Aunque la mayoría de los inhibidores de ACE están aprobados para una dosis diaria en la hipertensión, una fracción significativa de pacientes tiene una respuesta que dura menos de 24 h y puede requerir una dosificación dos veces al día para un control adecuado de la presión arterial (p. ej., enalapril, ramipril). El captopril, con su muy corta duración de acción, no es una buena opción en el tratamiento de la hipertensión.

Antagonistas de receptores AT₁

La importancia de AngII en la regulación de la función cardiovascular ha llevado al desarrollo de antagonistas no peptídicos para el subtipo AT₁ del receptor de AngII. Losartán, candesartán, irbesartán, valsartán, telmisartán, olmesartán y eprosartán han sido aprobados para el tratamiento de la hipertensión. La farmacología de los bloqueadores del receptor AT₁ se presenta en detalle en el capítulo 26. Al antagonizar los efectos de AngII, estos agentes relajan el músculo liso y promueven la vasodilatación, aumentan la excreción renal de sal y agua, reducen el volumen plasmático y disminuyen la hipertrofia celular. Dado el papel central de los receptores AT₁ para la acción de AngII, no es sorprendente que los antagonistas de los receptores AT₁ tengan el mismo perfil farmacológico que los inhibidores de la ACE con una excepción notable. Los antagonistas del receptor AT₁ no inhiben la degradación mediada por ACE de la bradicinina y la sustancia P y, por tanto, no causan tos. Las esperanzas iniciales de superioridad de los antagonistas de los receptores AT₁ sobre los inhibidores de la ACE no se han cumplido. Se basaron en la idea de que el subtipo AT₂ provoca efectos beneficiosos de AngII (p. ej., respuestas celulares anticrecimiento y antiproliferativas). Debido a que el receptor AT₁ media la inhibición por retroalimentación de la liberación de renina, las concentraciones de renina y AngII se incrementan durante el antagonismo del receptor AT₁, lo que conduce a un aumento de la estimulación de los receptores AT₂ no inhibidos. A pesar del considerable interés, poca evidencia apoya algún beneficio adicional del bloqueo AT₁ versus inhibición de la ACE, y los intentos de mostrar mayores reducciones en eventos cardiovasculares por antagonistas del receptor AT₁ o por la combinación de un bloqueador del receptor AT₁ más un inhibidor de la ACE versus un único inhibidor de la ACE fallaron. ON-TARGET, uno de los estudios más grandes hasta la fecha en pacientes con alto riesgo vascular (70% de hipertensión) mostró que telmisartán causó menos tos y angioedema que ramipril (1.1% vs. 4.2%, y 0.1% vs. 0.3%) pero tuvo idéntica eficacia. La combinación, aunque no fue más eficaz, se asoció con un mayor empeoramiento de la función renal (13.5% vs. 10.2%), hipotensión y síncope (Yusuf et al., 2008).

Usos terapéuticos

Los antagonistas del receptor AT₁ tienen suficiente efecto de 24 horas con una dosis al día (excepto losartán). El efecto total de los antagonistas de los receptores AT₁ sobre la presión sanguínea típicamente no se observa hasta aproximadamente 4 semanas después del inicio de la terapia. Si la presión sanguínea no está controlada por un bloqueador del receptor AT₁ solo, puede añadirse un segundo fármaco que actúa por un mecanismo diferente (p. ej., un diurético o un bloqueador del canal de Ca²⁺). No es recomendable la combinación de un inhibidor de la ACE y un bloqueador del receptor AT₁ para el tratamiento de la hipertensión.

Efectos adversos y precauciones

Los efectos adversos de los inhibidores de la ACE que resultan de la inhibición de las funciones relacionadas con AngII (véase análisis previo y el capítulo 26) también ocurren con los antagonistas del receptor AT₁. Éstos incluyen hipotensión, hipercaliemia y función renal reducida, incluida la asociada con estenosis bilateral de la arteria renal y estenosis en la arteria renal de un solo riñón. La hipotensión es más probable que ocurra en pacientes en quienes la presión arterial es altamente dependiente de AngII, incluidos aquellos con depleción de volumen (p. ej., con diuréticos), hipertensión renovascular, insuficiencia cardiaca y cirrosis; en tales pacientes, la iniciación del tratamiento con dosis bajas y la atención al volumen de sangre son esenciales. La hipercaliemia puede ocurrir junto con otros factores que alteran la homeostasis de K⁺, como la insuficiencia renal, la ingestión de exceso de K⁺ y el uso de medicamentos que promueven la retención de K⁺. La tos y el angioedema ocurren raramente. Los inhibidores de la ACE y los bloqueadores del receptor AT₁ no deben administrarse durante el embarazo y deben interrumpirse tan pronto como se detecte el embarazo.

Inhibidores directos de la renina

El aliskireno, primer inhibidor de la renina directo por vía oral, está aprobado por la FDA para el tratamiento de la hipertensión. La farmacología detallada de aliskireno se trata en el capítulo 26. El aliskireno es un fármaco hipotensivo, pero no se ha estudiado suficientemente en monoterapia de la hipertensión. Un gran estudio que comparó un placebo o aliskireno agregado a un antecedente de un ARB o un inhibidor de la ACE fue interrumpido prematuramente por una tendencia hacia un aumento de los eventos cardiovasculares en el grupo de tratamiento con aliskireno (McMurray et al., 2012). La combinación también indujo más empeoramiento renal, hipotensión e hipercaliemia. Esto refleja estudios previos con combinaciones de inhibidores de ARB/ACE e indica que el bloqueo completo del sistema RAS logra más daño que beneficio.

Farmacología

Los inhibidores de renina iniciales eran análogos peptídicos de secuencias en la misma renina o incluían el sitio de escisión de renina en el angiotensinógeno. Si bien son efectivos en la inhibición de la renina y la disminución de la presión sanguínea, estos análogos peptídicos fueron efectivos sólo por vía parenteral. Sin embargo, el aliskireno es efectivo después de la administración oral; inhibe de manera directa y competitiva la actividad catalítica de la renina, lo que lleva a una producción disminuida de AngI, AngII y aldosterona, con la consiguiente caída de la presión sanguínea. El aliskireno junto con los inhibidores de la ACE y los bloqueadores del receptor AT₁ conducen a un aumento adaptativo en las concentraciones plasmáticas de renina; sin embargo, debido a que el aliskireno inhibe la actividad de la renina, la actividad de la renina plasmática no aumenta como ocurre con estas otras clases de medicamentos (véase tabla 26-2). Sin embargo, también se ha observado el escape de aldosterona conocido por los inhibidores de la ACE y los bloqueadores de los receptores AT₁ bajo tratamiento continuo con aliskireno (Bomback et al., 2012).

ADME

El aliskireno es poco absorbido, con una biodisponibilidad oral de menos del 3%. Tomar el medicamento con una comida rica en grasas puede disminuir sustancialmente las concentraciones plasmáticas. El aliskireno tiene una t_1/2 de eliminación de al menos 24 h. La eliminación de la droga puede ser principalmente a través de la excreción hepatobiliar con metabolismo limitado a través de CYP3A4.

Usos terapéuticos

Dada la eficacia y la seguridad poco claras de la monoterapia con el aliskireno, el lugar de este fármaco en el tratamiento de la hipertensión permanece nublado. La combinación de aliskireno con otros inhibidores de RAS está contraindicada y la guía de la Sociedad Europea de Cardiología no recomienda su uso (Mancia et al., 2013).

Toxicidad y precauciones

El aliskireno generalmente es bien tolerado. Puede aparecer diarrea, especialmente a dosis superiores a las recomendadas. La incidencia de tos puede ser mayor que para el placebo, pero sustancialmente menor que la encontrada con los inhibidores de la ACE. El aliskireno se ha asociado con varios casos de angioedema en ensayos clínicos (Frampton y Curran, 2007). Los fármacos que actúan sobre el RAS pueden dañar al feto y no deben usarse en mujeres embarazadas.

Hidralazina

La hidralazina (hidrazinoftalazina-1) fue uno de los primeros fármacos antihipertensivos activos por vía oral que se comercializaron en Estados Unidos; sin embargo, el medicamento inicialmente se usó con poca frecuencia debido a taquicardia y taquifilaxia. Con una mejor comprensión de las respuestas cardiovasculares compensatorias que acompañan el uso de vasodilatadores arteriolares, la hidralazina se combinó con agentes simpaticolíticos y diuréticos con mayor éxito terapéutico. Sin embargo, su papel en el tratamiento de la hipertensión ha disminuido notablemente con la introducción de nuevas clases de agentes antihipertensivos.

Mecanismo de acción

La hidralazina relaja directamente el músculo liso arteriolar con poco efecto sobre el músculo liso venoso. Los mecanismos moleculares que median esta acción no son claros, pero en última instancia pueden implicar una reducción en las concentraciones de Ca²⁺ intracelular. Mientras que una variedad de cambios en las vías de señalización celular están influenciados por la hidralazina, los objetivos moleculares precisos que explican su capacidad para dilatar las arterias siguen siendo inciertos. Los mecanismos potenciales incluyen la inhibición de la liberación de Ca²⁺ inducida por trifosfato de inositol desde sitios de almacenamiento intracelular, apertura de canales de K⁺ activados por Ca²⁺ de alta conductividad en células del músculo liso y activación de la vía de ácido araquidónico, COX y prostaciclina que explicaría la sensibilidad a NSAID (Maille et al., 2016). La vasodilatación inducida por hidralazina se asocia con una potente estimulación del sistema nervioso simpático, probablemente debido a reflejos mediados por barorreceptores, lo que da como resultado un aumento de la frecuencia cardiaca y la contractilidad, aumento de la actividad de renina plasmática y retención de líquidos. Estos efectos tienden a contrarrestar el efecto antihipertensivo de la hidralazina.

Efectos farmacológicos

La mayoría de los efectos de la hidralazina están confinados al sistema cardiovascular. La disminución de la presión sanguínea después de la administración de la hidralazina se asocia con una disminución selectiva de la resistencia vascular en las circulaciones coronaria, cerebral y renal, con un efecto menor en la piel y el músculo. Debido a la dilatación preferencial de las arteriolas sobre las venas, la hipotensión postural no es un problema común; la hidralazina reduce la presión arterial de manera similar en las posiciones supina y vertical.

ADME

Después de la administración oral, la hidralazina se absorbe bien a través del tracto gastrointestinal. La hidralazina es N-acetilada en el intestino y el hígado, lo que contribuye a la baja biodisponibilidad del fármaco (16% en acetiladores rápidos y 35% en acetiladores lentos). La tasa de acetilación está genéticamente determinada; aproximadamente la mitad de la población de Estados Unidos acetila rápidamente, y la mitad lo hace lentamente. El compuesto acetilado es inactivo; por tanto, la dosis necesaria para producir un efecto sistémico es mayor en acetiladores rápidos. Debido a que la depuración sistémica excede el flujo sanguíneo hepático, debe ocurrir un metabolismo extrahepático. De hecho, la hidralazina se combina rápidamente con los α-cetoácidos circulantes para formar hidrazonas, y el principal metabolito recuperado del plasma es hidralazina ácido pirúvico hidrazona. Este metabolito tiene una t_1/2 más larga que la hidralazina, pero parece ser relativamente inactivo. Aunque la tasa de acetilación es un determinante importante de la biodisponibilidad de la hidralazina, no juega un papel en la eliminación sistémica del fármaco, probablemente porque la depuración hepática es tan alta que la eliminación sistémica es principalmente una función del flujo sanguíneo hepático. La concentración máxima de hidralazina en el plasma y el efecto hipotensor máximo de la droga se producen dentro de 30-120 minutos de ingestión. Aunque su t_1/2 en plasma es de aproximadamente 1 h, el efecto hipotensor de la hidralazina puede durar hasta 12 h. No hay una explicación clara para esta discrepancia.

Usos terapéuticos

La hidralazina ya no es un medicamento de primera línea en el tratamiento de la hipertensión debido a su perfil de efectos adversos relativamente desfavorable. El medicamento tiene un papel como una píldora combinada que contiene dinitrato de isosorbida (BiDil) en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (consulte el capítulo 29). La hidralazina puede ser útil en el tratamiento de algunos pacientes con hipertensión grave, puede ser parte de la terapia basada en la evidencia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (en combinación con nitratos para pacientes que no toleran los inhibidores de la ACE o antagonistas del receptor AT₁) y puede ser útil en el tratamiento de emergencias hipertensivas, especialmente preeclampsia, en mujeres embarazadas. La hidralazina debe usarse con gran precaución en pacientes de edad avanzada y en pacientes hipertensos con CAD debido a la posibilidad de precipitar isquemia miocárdica debido a taquicardia refleja. La dosis oral habitual de hidralazina es de 25-100 mg dos veces al día. La administración dos veces al día es tan efectiva como la administración cuatro veces al día para el control de la presión arterial, independientemente del fenotipo de acetilador. La dosis máxima recomendada de hidralazina es de 200 mg/día para minimizar el riesgo de síndrome de lupus inducido por fármacos.

Toxicidad y precauciones

Existen dos tipos de efectos adversos después del uso de hidralazina. Los primeros, que son extensiones de los efectos farmacológicos del medicamento, incluyen dolor de cabeza, náuseas, rubor, hipotensión, palpitaciones, taquicardia, diarrea y angina de pecho. La isquemia miocárdica puede ocurrir debido al aumento de la demanda de O₂ inducida por la estimulación inducida por el reflejo barorreceptor del sistema nervioso simpático. Después de la administración parenteral a pacientes con CAD, la isquemia miocárdica puede ser lo suficientemente grave y prolongada como para causar un MI franco. Por esta razón, la administración parenteral de hidralazina no es aconsejable en pacientes hipertensos con CAD, pacientes hipertensos con múltiples factores de riesgo cardiovascular o pacientes mayores. Además, si el medicamento se usa solo, puede haber retención de sal con el desarrollo de insuficiencia cardiaca congestiva de alto gasto. Cuando se combina con un bloqueador β y un diurético, la hidralazina se tolera mejor, aunque los efectos adversos, como el dolor de cabeza, todavía se describen con frecuencia y pueden requerir la interrupción del medicamento. El segundo tipo de efecto adverso es causado por reacciones inmunológicas, de las cuales el síndrome de lupus inducido por fármacos es el más común. La administración de hidralazina también puede provocar una enfermedad que se asemeja a la enfermedad del suero, la anemia hemolítica, la vasculitis y la glomerulonefritis rápidamente progresiva. Se desconoce el mecanismo de estas reacciones autoinmunes, aunque puede implicar la capacidad del fármaco para inhibir la metilación del DNA (Arce et al., 2006). El síndrome del lupus inducido por fármacos generalmente ocurre después de al menos 6 meses de tratamiento continuo con hidralazina, y su incidencia está relacionada con la dosis, el género, el fenotipo acetilador y la raza. En un estudio, después de 3 años de tratamiento con hidralazina, se produjo lupus inducido por medicamentos en 10% de los pacientes que recibieron 200 mg diarios, 5% que recibieron 100 mg diarios y ninguno que recibió 50 mg diarios (Cameron y Ramsay, 1984). La incidencia es cuatro veces mayor en mujeres que en hombres, y el síndrome se observa con mayor frecuencia en caucásicos que en afroamericanos. La tasa de conversión a un anticuerpo antinuclear positivo es más rápida en los acetiladores lentos que en los acetiladores rápidos, lo que sugiere que el fármaco nativo o un metabolito no acetilado es el responsable. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con pruebas de anticuerpos antinucleares positivos no desarrolla el síndrome del lupus inducido por fármacos, y la hidralazina no necesita suspenderse a menos que aparezcan las características clínicas (artralgia, artritis y fiebre) del síndrome. La interrupción del medicamento es todo lo que es necesario para la mayoría de los pacientes con síndrome de lupus inducido por hidralazina, pero los síntomas pueden persistir en unos pocos pacientes, y la administración de corticosteroides puede ser necesaria. La hidralazina también puede producir una polineuropatía sensible a la piridoxina. El mecanismo parece estar relacionado con la capacidad de la hidralazina para combinarse con la piridoxina para formar una hidrazona. Este efecto secundario es inusual con dosis de 200 mg/d o menos.

Activadores de canales K_ATP: minoxidil

El descubrimiento en 1965 de la acción hipotensora del minoxidil fue un avance significativo en el tratamiento de la hipertensión; el medicamento ha demostrado ser eficaz en pacientes con las formas de hipertensión más graves y resistentes a los medicamentos.

Mecanismo de acción

El minoxidil no está activo in vitro sino que debe ser metabolizado por la sulfotransferasa hepática a la molécula activa, sulfato de N-O del minoxidil; la formación de este metabolito activo es una vía menor en la disposición metabólica del minoxidil. El sulfato de minoxidil relaja el músculo liso vascular en sistemas aislados donde el fármaco original está inactivo. El sulfato de minoxidil activa el canal de K⁺ modulado por ATP que permite la salida de K⁺, y causa hiperpolarización y relajación del músculo liso.

Efectos farmacológicos

El minoxidil produce vasodilatación arteriolar esencialmente sin efecto sobre los vasos de capacitancia; el medicamento se parece a la hidralazina y al diazóxido en este aspecto. El minoxidil aumenta el flujo sanguíneo en la piel, el músculo esquelético, el tracto GI y el corazón más que al CNS. El aumento desproporcionado en el flujo sanguíneo al corazón puede tener una base metabólica en la que la administración de minoxidil se asocia con un aumento reflejo en la congestión del miocardio y en el gasto cardiaco. El gasto cardiaco puede aumentar marcadamente, tanto como tres a cuatro veces. El principal determinante de la elevación del gasto es la acción del minoxidil sobre la resistencia vascular periférica para mejorar el retorno venoso al corazón; por inferencia a partir de estudios con otros fármacos, el aumento del retorno venoso probablemente sea el resultado del aumento del flujo en los lechos vasculares regionales, con un tiempo constante para el retorno venoso al corazón (Ogilvie, 1985). El aumento mediado adrenérgicamente en la contractilidad del miocardio contribuye al aumento del gasto cardiaco, pero no es el factor causal predominante. Los efectos del minoxidil en el riñón son complejos. El minoxidil es un vasodilatador de la arteria renal, pero la hipotensión sistémica producida por el fármaco ocasionalmente puede disminuir el flujo sanguíneo renal. La función renal generalmente mejora en pacientes que toman minoxidil para el tratamiento de la hipertensión, especialmente si la disfunción renal es secundaria a la hipertensión. El minoxidil es un potente estimulador de la secreción de renina. Este efecto está mediado por una combinación de estimulación simpática renal y activación de los mecanismos renales intrínsecos para la regulación de la liberación de renina. El descubrimiento de los canales de K⁺_ATP en una variedad de tipos de células y en la mitocondria está impulsando la consideración de moduladores del canal K⁺_ATP como agentes terapéuticos en muchas enfermedades cardiovasculares (Pollesello y Mebazaa, 2004). El minoxidil, similar a otros agentes de apertura de canales de K⁺_ATP como diazóxido, pinacidil y nicorandil, puede tener efectos protectores sobre el corazón durante la isquemia/reperfusión (Sato et al., 2004). También promueve la síntesis de elastina vascular en ratas (Slove et al., 2013), un efecto terapéutico potencialmente interesante.

ADME

El minoxidil se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. Aunque las concentraciones máximas de minoxidil en la sangre se producen 1 h después de la administración oral, el efecto hipotensor máximo del fármaco se produce más tarde, posiblemente porque la formación del metabolito activo se retrasa. La mayor parte del fármaco absorbido se elimina como un glucurónido; alrededor del 20% se excreta sin cambios en la orina. El grado de biotransformación de minoxidil a su metabolito activo, el sulfato NO de minoxidil, no se ha evaluado en humanos. El minoxidil tiene una t_1/2 en plasma de 3-4 h, pero su duración de acción es de 24 h y ocasionalmente incluso más. Se ha propuesto que la persistencia de minoxidil en el músculo liso vascular es responsable de esta discrepancia, pero sin conocimiento de las propiedades farmacocinéticas del metabolito activo, no se puede dar una explicación de la duración prolongada de la acción.

Usos terapéuticos

El minoxidil sistémico se reserva mejor para el tratamiento de la hipertensión extrema que responde mal a otros medicamentos antihipertensivos, especialmente en pacientes varones con insuficiencia renal. El minoxidil se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la hipertensión tanto en adultos como en niños. El minoxidil nunca debe usarse solo; debe administrarse al mismo tiempo que un diurético para evitar la retención de líquidos, con un fármaco simpaticolítico (p. ej., bloqueador β) para controlar los efectos cardiovasculares reflejos y un inhibidor del RAS para prevenir los efectos de remodelación en el corazón. Por lo general, el medicamento se administra una o dos veces al día, pero algunos pacientes pueden requerir una dosificación más frecuente para un control adecuado de la presión arterial. La dosis diaria inicial de minoxidil puede ser tan pequeña como 1.25 mg, que puede aumentar gradualmente a 40 mg en una o dos dosis diarias.

Efectos adversos y precauciones

Los efectos adversos del minoxidil, que pueden ser graves, se dividen en tres categorías principales: retención de líquidos y sal, efectos cardiovasculares e hipertricosis. La retención de sal y agua se debe a un aumento de la reabsorción tubular renal proximal, que es secundaria a la reducción de la presión de perfusión renal y a la estimulación refleja de los receptores α adrenérgicos tubulares. Se pueden observar efectos antinatriuréticos similares con los otros dilatadores arteriolares (p. ej., diazóxido e hidralazina). Aunque la administración de minoxidil causa una mayor secreción de renina y aldosterona, este no es un mecanismo importante para la retención de sal y agua en este caso. La retención de líquidos generalmente puede controlarse mediante la administración de un diurético. Sin embargo, las tiazidas pueden no ser lo suficientemente eficaces, y puede ser necesario utilizar un diurético de asa, especialmente si el paciente tiene algún grado de disfunción renal.

Las consecuencias cardiacas de la activación mediada por barorreceptores del sistema nervioso simpático durante la terapia con minoxidil son similares a las observadas con la hidralazina; hay un aumento en la frecuencia cardiaca, la contractilidad miocárdica y el consumo de O₂ en el miocardio. Por tanto, la isquemia miocárdica puede ser inducida por el minoxidil en pacientes con CAD. Las respuestas simpáticas cardiacas se atenúan mediante la administración concurrente de un β bloqueador. El aumento inducido adrenérgicamente de la secreción de renina también se puede mejorar mediante un β bloqueador o un inhibidor de la ACE, con mejora del control de la presión arterial.

El aumento del gasto cardiaco provocado por el minoxidil tiene consecuencias particularmente adversas en los pacientes hipertensos que tienen hipertrofia ventricular y disfunción diastólica. Dichos ventrículos mal adaptados no responden óptimamente al aumento de las cargas de volumen, con un aumento resultante en la presión de llenado del ven-trículo izquierdo. Es probable que esto sea un importante contribuyente al aumento de la presión de la arteria pulmonar observado con la terapia con minoxidil (e hidralazina) en pacientes hipertensos y se ve agravada por la retención de sal y agua causada por el minoxidil. La insuficiencia cardiaca puede ser el resultado de la terapia con minoxidil en tales pacientes; el potencial de esta complicación puede reducirse, pero no prevenirse con una terapia diurética eficaz. El derrame pericárdico es una complicación infrecuente pero grave del minoxidil. El derrame pericárdico leve y asintomático no es una indicación para suspender el uso de minoxidil, pero la situación debe vigilarse de cerca para evitar la progresión al taponamiento. Por lo general, las efusiones se depuran cuando se suspende el medicamento, pero pueden reaparecer si se reanuda el tratamiento con minoxidil. Las ondas T aplanadas e invertidas frecuentemente se observan en el electrocardiograma después del inicio del tratamiento con minoxidil. Estos no son de origen isquémico y se observan con otros medicamentos que activan los canales de K⁺. En los sistemas modelo, el pinacidil se asocia con un umbral de fibrilación ventricular reducido y un aumento de la fibrilación ventricular espontánea en el corazón canino isquémico, y el minoxidil causa antiarritmias cardiacas en el conejo; si estos hallazgos se traducen en eventos en humanos es desconocido.

El exceso de crecimiento del cabello ocurre en pacientes que reciben minoxidil durante un periodo prolongado y es probablemente una consecuencia de la activación del canal de K⁺. El crecimiento del cabello ocurre en la cara, la espalda, los brazos y las piernas y es particularmente ofensivo para las mujeres. Se pueden usar rasurados frecuentes o agentes depilatorios para manejar este problema. El minoxidil tópico se comercializa sin receta médica para el tratamiento de la calvicie de patrón masculino y el adelgazamiento del cabello y la pérdida en la parte superior de la cabeza en las mujeres. El uso tópico de minoxidil también puede causar efectos cardiovasculares mensurables en algunas personas.

Otros efectos secundarios del medicamento son raros e incluyen erupciones cutáneas, síndrome de Stevens-Johnson, intolerancia a la glucosa, ampollas serosanguíneas, formación de anticuerpos antinucleares y trombocitopenia.

Nitroprusiato sódico

Aunque el nitroprusiato sódico se conoce desde 1850 y su efecto hipotensor en humanos se describió en 1929, su seguridad y utilidad para el control a corto plazo de la hipertensión extrema no se demostraron hasta mediados de la década de 1950. Varios investigadores demostraron posteriormente que el nitroprusiato sódico también era eficaz para mejorar la función cardiaca en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda (véase capítulo 29).

Mecanismo de acción

El nitroprusiato es un nitrovasodilatador que actúa liberando NO. El NO activa la ruta de la guanililciclasa-guanosina monofosfato cíclico-proteína cinasa G, lo que lleva a la vasodilatación, imitando la producción de NO por las células endoteliales vasculares, que está alterada en muchos pacientes hipertensos. El mecanismo de liberación de NO a partir de nitroprusiato no es claro y probablemente involucre vías enzimáticas y no enzimáticas. Se desarrolla tolerancia a la nitroglicerina pero no a nitroprusiato. La farmacología de los nitratos orgánicos, incluida la nitroglicerina, se presenta en el capítulo 27.

Efectos farmacológicos

El nitroprusiato dilata las arteriolas y las vénulas, y la respuesta hemodinámica a su administración es el resultado de una combinación del agrupamiento venoso y la reducción de la impedancia arterial. En sujetos con función ventricular izquierda normal, el agrupamiento venoso afecta el gasto cardiaco más que la reducción de la poscarga; el gasto cardiaco tiende a caer. Por el contrario, en pacientes con función ventricular izquierda gravemente afectada y distensión ventricular diastólica, la reducción de la impedancia arterial es el efecto predominante, lo que lleva a un aumento del gasto cardiaco (véase capítulo 29). El nitroprusiato sódico es un vasodilatador no selectivo, y la distribución regional del flujo sanguíneo se ve poco afectada por el fármaco. En general, se mantiene el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular, y aumenta la actividad de la renina plasmática. A diferencia del minoxidil, la hidralazina, el diazóxido y otros vasodilatadores arteriolares, el nitroprusiato sódico por lo general causa sólo un aumento modesto en la frecuencia cardiaca y una reducción general en la demanda de O₂ del miocardio.

ADME

El nitroprusiato sódico es una molécula inestable que se descompone en condiciones fuertemente alcalinas o cuando se expone a la luz. El medicamento debe estar protegido de la luz y administrarse por infusión intravenosa continua para que sea efectivo. Su inicio de acción es dentro de 30 segundos; el efecto hipotensor máximo se produce en 2 min, y cuando se detiene la infusión del fármaco, el efecto desaparece en 3 min. El nitroprusiato de sodio está disponible en viales que contienen 50 mg. Los contenidos del vial deben disolverse en 2-3 mL de dextrosa al 5% en agua. Debido a que el compuesto se descompone a la luz, sólo se deben usar soluciones frescas, y la botella debe cubrirse con una envoltura opaca. El medicamento debe administrarse como una infusión continua controlada, y el paciente debe ser observado de cerca. La mayoría de los pacientes hipertensos responden a una infusión de 0.25-1.5 μg/kg/min. Se necesitan tasas de infusión más altas para producir hipotensión controlada en pacientes normotensos bajo anestesia quirúrgica. Los pacientes que están recibiendo otros medicamentos antihipertensivos generalmente requieren menos nitroprusiato para disminuir la presión sanguínea. Si las tasas de infusión de 10 μg/kg/min no producen una reducción adecuada de la presión sanguínea en 10 min, la tasa de administración de nitroprusiato debería reducirse para minimizar la posible toxicidad. El metabolismo del nitroprusiato por el músculo liso se inicia por su reducción, que es seguida por la liberación de cianuro y luego NO. La cianida se metaboliza adicionalmente por la rodanasa hepática para formar tiocianato, que se elimina casi por completo en la orina. La eliminación media t_1/2 para tiocianato es de 3 días en pacientes con función renal normal y mucho más prolongada en pacientes con insuficiencia renal.

Usos terapéuticos

El nitroprusiato de sodio se usa principalmente para tratar emergencias hipertensivas, pero también se puede usar en situaciones donde se desea una reducción a corto plazo de la precarga o la poscarga cardiaca. El nitroprusiato se ha utilizado para disminuir la presión arterial durante la disección aórtica aguda; para mejorar el gasto cardiaco en la insuficiencia cardiaca congestiva, especialmente en pacientes hipertensos con edema pulmonar que no responde a otro tratamiento (véase capítulo 29), y para disminuir la demanda de O₂ del miocardio después de infarto agudo de miocardio. Además, el nitroprusiato se utiliza para inducir hipotensión controlada durante la anestesia para reducir el sangrado en los procedimientos quirúrgicos. En el tratamiento de la disección aórtica aguda, es importante administrar un β bloqueador con nitroprusiato porque la reducción de la presión arterial con sólo nitroprusiato puede aumentar la tasa de la presión en la aorta como resultado del aumento de la contractilidad miocárdica, incrementando la propagación de la disección.

Toxicidad y precauciones

Los efectos adversos a corto plazo del nitroprusiato se deben a una vasodilación excesiva, a una hipotensión y a sus consecuencias. El control minucioso de la presión arterial y el uso de una bomba de infusión de velocidad variable continua evitarán una respuesta hemodinámica excesiva al fármaco en la mayoría de los casos. Con menos frecuencia, la conversión de nitroprusiato a cianuro y tiocianato puede causar toxicidad. La acumulación tóxica de cianuro que conduce a acidosis láctica grave generalmente ocurre cuando el nitroprusiato sódico se infunde a una velocidad superior a 5 μg/kg/min, pero también puede ocurrir en algunos pacientes que reciben dosis del orden de 2 μg/kg/min para periodo prolongado. El factor limitante en el metabolismo del cianuro parece ser la disponibilidad de sustratos que contienen azufre en el cuerpo (es decir, principalmente tiosulfato). La administración concomitante de tiosulfato de sodio puede prevenir la acumulación de cianuro en los pacientes que están recibiendo dosis de nitroprusiato sódico más altas de lo normal; la eficacia del medicamento no se modifica. El riesgo de toxicidad por tiocianato aumenta cuando el nitroprusiato sódico se infunde durante más de 24-48 h, especialmente si la función renal está alterada. Los signos y síntomas de toxicidad por tiocianato incluyen anorexia, náuseas, fatiga, desorientación y psicosis tóxica. La concentración plasmática de tiocianato debe controlarse durante las infusiones prolongadas de nitroprusiato y no se debe permitir que exceda de 0.1 mg/mL. En raras ocasiones, las concentraciones excesivas de tiocianato pueden causar hipotiroidismo al inhibir la captación de yodo por la glándula tiroides. En pacientes con insuficiencia renal, el tiocianato puede eliminarse fácilmente mediante hemodiálisis. El nitroprusiato puede empeorar la hipoxemia arterial en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica porque el fármaco interfiere con la vasoconstricción pulmonar hipóxica y, por tanto, promueve el desajuste de la ventilación con la perfusión.

Diazóxido

El diazóxido se usó en el tratamiento de emergencias hipertensivas, pero cayó en desuso, al menos en parte, debido al riesgo de caídas marcadas en la presión sanguínea cuando se usaron grandes dosis en bolo del fármaco. Actualmente se prefieren otros fármacos para la administración parenteral en el control de la hipertensión. El diazóxido también se administra por vía oral para tratar pacientes con diversas formas de hipoglucemia (véase capítulo 47).

Los enfoques no farmacológicos para el tratamiento de la hipertensión pueden ser suficientes en pacientes con presión arterial modestamente elevada. Tales enfoques también pueden aumentar los efectos de los fármacos antihipertensivos en pacientes con elevaciones iniciales más marcadas de la presión arterial. Las indicaciones y la eficacia de diversas modificaciones del estilo de vida en la hipertensión se revisaron en guías recientes (James et al., 2014; Mancia et al., 2013).

• La reducción en el peso corporal para las personas con sobrepeso moderado o francamente obesas puede ser útil (Goodpaster et al., 2010).

• La restricción del consumo de sodio reduce la presión arterial en algunos pacientes.

• La restricción de la ingesta de etanol a niveles modestos (consumo diario <20 g en mujeres, <40 g en hombres) puede disminuir la presión arterial.

• El aumento de la actividad física mejora el control de la hipertensión.

• La denervación renal puede ser efectiva en pacientes con hipertensión resistente bien definida (Azizi et al., 2015).

• La cirugía bariátrica en individuos con sobrepeso puede normalizar la presión arterial y aumentar la esperanza de vida (Sjostrom et al., 2007).

La elección de fármacos antihipertensivos para pacientes individuales puede ser compleja; hay muchas fuentes de influencia que modifican las decisiones terapéuticas. Si bien los resultados derivados de los ensayos clínicos aleatorizados y controlados son la base óptima para una terapéutica racional, clasificar a través de la multiplicidad de esos resultados y abordar cómo aplicarlos a un paciente individual puede ser irritante. Si bien las pautas terapéuticas pueden ser útiles para alcanzar decisiones terapéuticas apropiadas, a menudo es difícil para los médicos aplicar las pautas en el punto de atención, y las pautas a menudo no brindan suficiente información sobre los medicamentos recomendados. Además, la comercialización intensa de medicamentos específicos tanto para los médicos como para los pacientes puede confundir la toma de decisiones óptimas. También, persuadir a los pacientes para que continúen tomando medicamentos que pueden ser costosos para una enfermedad asintomática es un desafío. Los médicos pueden ser reacios a recetar y los pacientes reacios a consumir la cantidad de medicamentos que pueden ser necesarios para controlar adecuadamente la presión arterial. Por estas y otras razones, tal vez la mitad de los pacientes que reciben tratamiento para la hipertensión no han logrado objetivos terapéuticos en la disminución de la presión arterial. La elección de un fármaco antihipertensivo debe ser impulsada por el posible beneficio en un paciente individual, teniendo en cuenta las enfermedades concomitantes como la diabetes mellitus, los efectos adversos problemáticos de medicamentos específicos y el costo. El último factor está perdiendo relevancia ya que las clases de fármacos antihipertensivos más importantes (diuréticos, bloqueadores de los canales de Ca²⁺, inhibidores de la ACE/bloqueadores de receptor AT₁ y β bloqueadores) están fuera de la protección de patentes y están disponibles como genéricos de bajo costo. Después de un largo debate sobre los efectos independientes de la presión arterial de ciertas clases de fármacos antihipertensivos, existe consenso en que la disminución de la presión arterial per se es el objetivo más importante del tratamiento antihipertensivo. Esta conclusión se basa en una serie de grandes ensayos prospectivos comparativos que, en general, no mostraron diferencias importantes en el resultado dependiendo de la clase de fármaco (revisado por Mancia et al., 2013). Las guías JNC8 formularon una preferencia por una terapia inicial con diuréticos tiazídicos, bloqueadores de los canales Ca²⁺ e inhibidor de la ACE/ARB en la población general no negra (incluidos los diabéticos) y una preferencia por tiazidas y bloqueadores de los canales Ca²⁺ en pacientes de raza negra (James et al., 2014). Las directrices de la ESC indican que "aunque en ocasiones aparecen metaanálisis, que reivindican la superioridad de una clase de edad sobre otros resultados, esto depende en gran medida del sesgo de selección de los ensayos, y los metaanálisis más extensos disponibles no muestran diferencias clínicamente relevantes entre las clases de fármacos". Concluyen "que los diuréticos (incluidas las tiazidas, la clortalidona y la indapamida), los β bloqueadores, los bloqueadores de los canales de calcio, los inhibidores de la ACE y los bloqueadores de los receptores AT₁ son todos adecuados para el inicio y mantenimiento del tratamiento antihipertensivo, ya sea como monoterapia o en algunas combinaciones" (Mancia et al., 2013). Recientemente se han comparado las principales recomendaciones de directrices en todo el mundo (Kjeldsen et al., 2014) y son la base de las recomendaciones para una compilación de opciones de fármacos (tabla 28-4). Se deben considerar varios principios farmacológicos para optimizar el régimen de medicamentos antihipertensivos.

1. Farmacocinética: la hipertensión es una enfermedad crónica, a menudo de por vida, sin síntomas importantes pero con complicaciones graves, lo que hace que el cumplimiento de los fármacos antihipertensivos sea un factor de la mayor importancia pronóstica. Se deben elegir antihipertensivos que exhiban concentraciones plasmáticas relativamente uniformes a la dosis de una vez al día, logrando un control suficiente de 24 horas de la presión sanguínea y relaciones de efecto de pico a picos mayores del 50%. Cuanto mayor es la vida media, menor es la variación de las concentraciones en plasma (p. ej., clortalidona frente a hidroclorotiazida). Se prefieren los fármacos con farmacocinética estable, es decir, aquellos con bajo potencial de interacción con el fármaco y sin influencia farmacogenética (p. ej., bisoprolol frente a metoprolol).

2. Combinaciones de fármacos: dos tercios de los pacientes con hipertensión requieren dos o más antihipertensivos para un control suficiente de la presión arterial (<140/90 mm Hg). Por tanto, es razonable comenzar a combinar medicamentos en dosis bajas a medias en lugar de aumentar la dosis de un solo medicamento. La prescripción de combinaciones de fármacos fijas (p. ej., un bloqueador de los canales de Ca²⁺ + inhibidor de la ACE o un inhibidor de la ACE + diurético) mejora el cumplimiento.

3. Fuerza de la evidencia científica: los datos de grandes ensayos prospectivos proporcionan un alto nivel de confianza para una relación beneficio-riesgo provechoso y son una razón para usar un fármaco sobre otro.

4. Consideraciones farmacodinámicas: aunque no se probaron formalmente en ensayos prospectivos, ciertas combinaciones de fármacos tienen más sentido que otras. Los diuréticos tiazídicos aumentan las acciones antihipertensivas de todas las demás clases, pero su combinación con los inhibidores RAS tiene sentido particular como su efecto de reducción de K⁺ y, por tanto, su riesgo principal se ve reducido por los miembros de esta clase.

5. Efectos adversos y contraindicaciones del fármaco: las principales clases de antihipertensivos generalmente son bien tolerados y, en ensayos controlados con placebo, mostraron tasas de efectos adversos en el rango de placebo con algunas excepciones notables que deben tenerse en cuenta al elegir un medicamento específico para un paciente específico (véase tabla 28-5). La tasa de efectos adversos como hipotensión o bradicardia puede reducirse en gran medida iniciando antihipertensivos a dosis bajas y empleando una estrategia de escalada de dosis lenta.

6. Indicaciones convincentes: Existe una serie de indicaciones convincentes para agentes antihipertensivos específicos a causa de otra enfermedad cardiovascular subyacente grave (véase tabla 28-4). Estos incluyen insuficiencia cardiaca, CAD, después de un infarto de miocardio, enfermedad renal crónica o diabetes. Por ejemplo, un paciente hipertenso con insuficiencia cardiaca congestiva idealmente debe tratarse con un diurético, bloqueador β, inhibidor de la ACE/antagonista del receptor AT₁ y, en pacientes seleccionados, espironolactona debido al beneficio de estos fármacos en la insuficiencia cardiaca congestiva, incluso en ausencia de hipertensión (véase capítulo 29). Del mismo modo, los inhibidores de la ACE/bloqueadores del receptor AT₁ deberían ser fármacos de primera línea en el tratamiento de diabéticos con hipertensión a la vista de los beneficios bien establecidos de estos medicamentos en la nefropatía diabética.

7. Comorbilidades: algunos pacientes tienen otras enfermedades que podrían influir en la elección de fármacos antihipertensivos. Por ejemplo, un paciente hipertenso con hiperplasia prostática benigna sintomática podría beneficiarse de tener un bloqueador α₁ como parte de su programa terapéutico porque los bloqueadores α₁ son eficaces en ambas enfermedades. De forma similar, un paciente con ataques recurrentes de migraña podría beneficiarse particularmente del uso de un bloqueador β porque varios medicamentos de esta clase son eficaces para prevenir los ataques de migraña. Las mujeres con un alto riesgo de osteoporosis pueden beneficiarse del efecto de aumento de Ca²⁺ de los diuréticos tiazídicos. Por otro lado, en embarazadas hipertensas, algunos fármacos que de otra manera son poco utilizados (p. ej., metildopa) pueden ser preferidos y los medicamentos populares (p.ej., inhibidores de la ACE) deben evitarse debido a preocupaciones sobre la seguridad.

8. Hipertensivos de segunda y tercera línea: en la gran mayoría de los casos, la hipertensión puede controlarse bien con antihipertensivos de las cinco clases principales con o sin espironolactona en dosis bajas. Sin embargo, los pacientes con enfermedad renal crónica a menudo requieren el uso adicional de medicamentos como la hidralazina o el minoxidil. El lugar de clonidina/moxonidina o bloqueadores α₁ en el tratamiento de la hipertensión no está bien definido.

Las consideraciones mencionadas se aplican a los pacientes con hipertensión que necesitan tratamiento para reducir el riesgo a largo plazo, no a los pacientes en situaciones de riesgo inmediato para la vida debido a la hipertensión. Si bien hay datos de ensayos clínicos limitados, el juicio clínico favorece la disminución rápida de la presión sanguínea en pacientes con complicaciones de la hipertensión que amenazan la vida, como la encefalopatía o el edema pulmonar debido a la hipertensión grave. Sin embargo, la reducción rápida de la presión arterial tiene riesgos considerables para los pacientes; si la presión sanguínea disminuye demasiado rápido o extensamente, el flujo sanguíneo cerebral puede disminuir debido a las adaptaciones en la circulación cerebral que protegen al cerebro de las secuelas de la presión sanguínea muy alta. La tentación de tratar a los pacientes simplemente sobre la base del aumento de la presión arterial debe ser resistida. Las decisiones terapéuticas apropiadas deben abarcar qué tan bien están reaccionando los principales órganos del paciente a las presiones sanguíneas muy elevadas. Si bien muchos medicamentos se han usado en forma paralela para disminuir rápidamente la presión arterial en situaciones de emergencia (incluyendo nitroprusiato, enalaprilato, esmolol, fenoldopam, labetalol, clevidipina y nicardipina, hidralazina y fentolamina), la importancia clínica de las diferentes acciones de muchos de estos fármacos en este entorno es, en gran medida, desconocida (Pérez et al., 2009).

Algunos pacientes con hipertensión no responden a los tratamientos antihipertensivos recomendados. Hay muchas explicaciones potenciales. Para lograr un control estricto de la hipertensión, muchos pacientes requieren dos, tres o cuatro fármacos seleccionados de forma apropiada y utilizados en dosis óptimas. Al mostrar una abundancia de precaución e inercia terapéutica, los médicos pueden ser reacios a prescribir un número suficiente de medicamentos que aprovechen las curvas de dosis-respuesta completas de los medicamentos; por el contrario, los pacientes pueden no adherirse al régimen farmacológico recomendado. A veces, varios fármacos en la misma clase terapéutica que actúan por el mismo mecanismo son combinados; eso generalmente no es un enfoque racional. El consumo excesivo de sal y la tenacidad de algunos fármacos antihipertensivos, especialmente los vasodilatadores, para promover la retención de sal pueden mitigar las caídas en la presión arterial; consecuentemente, el tratamiento diurético inadecuado es comúnmente encontrado en pacientes con hipertensión resistente. Una fracción relevante de pacientes con hipertensión resistente tiene hiperaldosteronismo primario y se beneficia de la adición de espironolactona diaria a 25-50 mg (Williams et al., 2015). Los pacientes pueden tomar medicamentos recetados, de venta libre o herbales que se oponen a las acciones de los medicamentos antihipertensivos (p. ej., NSAID, descongestionantes simpaticomiméticos, ciclosporina, eritropoyetina, efedra [también llamada ma huang] o regaliz). Las drogas ilícitas como la cocaína y las anfetaminas pueden elevar la presión arterial. El médico debe consultar sobre otros medicamentos y suplementos del paciente e individualizar el régimen antihipertensivo.

Agradecimientos

Thomas Michel y Brian B. Hoffman contribuyeron a este capítulo en las últimas ediciones de este libro. Hemos conservado algunos de sus textos en la edición actual.