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Principio de tratamiento I: modulación neurohumoral
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La piedra angular de la terapia de insuficiencia cardiaca es atenuar la activación neurohumoral y sus consecuencias perjudiciales sobre el corazón, los vasos sanguíneos y el riñón. La terapia consiste en ACEI/ARB, β-bloqueadores y MRA. La activación adicional del sistema del péptido natriurético es beneficiosa (figura 29-1). Una discusión sistemática de los fármacos se encuentra en los capítulos 12, 25, 26, 27 y 28.
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Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
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La angiotensina II, el péptido de angiotensina más activo, se deriva en gran parte del angiotensinógeno en dos etapas proteolíticas. Primero, la renina, una enzima liberada de los riñones, escinde el decapéptido AngI del extremo amino del angiotensinógeno (sustrato de la renina). Luego, la ACE elimina un dipéptido carboxi terminal (His9-Leu10) de AngI, produciendo el octapéptido activo, AngII (figura 26-1). Por tanto, los ACEI reducen los niveles circulantes de AngII. Todos los pacientes con insuficiencia cardiaca (etapas B y C, NYHA I-IV) deben recibir un ACEI.
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La AngII interactúa con dos GPCR heptahelicoidales, AT1 y AT2, y tiene cuatro acciones cardiovasculares principales que están mediadas por el receptor AT1:
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Vasoconstricción.
Estimulación de la liberación de aldosterona desde las glándulas suprarrenales.
Efectos directos hipertróficos y proliferativos en cardiomiocitos y fibroblastos, respectivamente.
Estimulación de la liberación de NE a partir de las terminaciones nerviosas simpáticas y la médula suprarrenal.
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Los ACEI reducen el nivel circulante de AngII y, por tanto, reducen sus efectos nocivos. De este modo, los ACEI no sólo actúan como vasodilatadores, sino que también reducen los niveles de la aldosterona y actúan como un diurético indirecto, tienen efectos antirremodeladores directos en el corazón y producen efectos simpaticolíticos (moderando así la taquicardia refleja que acompaña a la vasodilatación y la disminución de presión arterial).
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Los ACEI tienen importantes efectos renales. Cuando se reduce la presión de perfusión renal, la AngII contrae las arteriolas eferentes renales, y esto sirve para mantener la presión de filtración glomerular y la GFR. Por tanto, bajo circunstancias en las que la presión de perfusión renal se ve comprometida, la inhibición del RAAS puede inducir una disminución repentina y marcada de la GFR. Por esta razón, los ACEI están contraindicados en la estenosis bilateral de la arteria renal. Del mismo modo, debido a que los pacientes con insuficiencia cardiaca a menudo tienen bajas presiones de perfusión renal, el tratamiento agresivo con ACEI puede inducir insuficiencia renal aguda. Con el objetivo de evitar esto, para los pacientes con insuficiencia cardiaca, los ACEI deben iniciarse a dosis muy bajas; la presión arterial, la creatinina en sangre y los niveles de K+ deben ser monitorizados, y la dosis de ACEI se debe aumentar lentamente durante semanas hacia los niveles objetivo (para los agentes que se han evaluado cuidadosamente en ensayos clínicos; tabla 29-2). Los efectos agudos potencialmente peligrosos se vuelven beneficiosos con el uso a largo plazo de ACEI porque la disminución crónica (pequeña) de las presiones glomerulares protege al glomérulo de la degeneración fibrótica.
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La disminución de los niveles de aldosterona inducida por ACEI provoca una reducción en la expresión del canal de Na+ epitelial dependiente de aldosterona (ENaC, epithelial Na+ cannel) en el túbulo distal (véase la figura 25-6). Este blanco de los diuréticos ahorradores de K+ (véase discusión a continuación) normalmente media la reabsorción de Na+ y la excreción de K+. Los niveles más bajos de ENaC conducen a una menor absorción de Na+ y una menor excreción de K+. Por tanto, los ACEI favorecen la hipercaliemia, que puede ser nociva en pacientes con insuficiencia renal, pero normalmente es beneficiosa para los pacientes con insuficiencia cardiaca que con mayor frecuencia presentan hipocalemia, una afección que promueve arritmias cardiacas. Los ACEI modifican el equilibrio del tono del músculo liso vascular hacia la vasodilatación y, por tanto, aumentan el flujo sanguíneo renal, otra razón de sus efectos protectores crónicos sobre el riñón. Este efecto también explica por qué los NSAID, que reducen la producción de prostaglandinas vasodilatadoras, antagonizan los efectos de los ACEI y deben evitarse en pacientes con insuficiencia cardiaca.
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Otras acciones, buenas y adversas
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La enzima convertidora de angiotensina tiene otras acciones, incluida la inactivación de la bradicinina y sustancia P. Los ACEI aumentan los niveles de bradicinina y sustancia P, con dos consecuencias importantes: tos, la ADR más frecuente (∼5%); y angioedema, una condición rara (∼0.7%), pero potencialmente mortal que se presenta con hinchazón de la piel y las membranas mucosas de la garganta y asfixia (tres veces más común entre los afroamericanos). La evidencia experimental sugiere que los aumentos en bradicinina contribuyen a la eficacia terapéutica de los ACEI y pueden explicar por qué los ARB, que no aumentan la bradicinina (y por tanto no causan tos), no se han asociado de forma consistente con una mejor supervivencia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (Ponikowski et al., 2016).
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En general, los ACEI son bien tolerados en la mayoría de los pacientes. Las ADR importantes son las siguientes:
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Tos seca, que requiere un cambio a ARB.
Aumento de la concentración plasmática de creatinina (<20%, normal; 20-50%: observación cuidadosa y reducción de la dosis de ACEI; >50%, suspender ACEI y consultar al especialista para el diagnóstico de la arteria renal).
Hipercaliemia (aumento pequeño normal, pero requiere una observación cuidadosa en pacientes con diabetes, insuficiencia renal o comedicación con MRA, diuréticos ahorradores de K+ o NSAID).
Angioedema (suspender el medicamento de inmediato, tratar con antihistamínicos, corticosteroides o, en caso grave, EPI); y reacciones alérgicas de la piel.
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Antagonistas del receptor de angiotensina
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Los ARB se analizan sistemáticamente en el capítulo 26. Son antagonistas altamente selectivos y competitivos del receptor AT1, que interviene en los principales efectos de AngII. Son alternativas terapéuticas a los ACEI y de segunda elección en todas las etapas de la insuficiencia cardiaca en pacientes que no toleran los ACEI. Dado el papel central del receptor AT1 para las acciones de AngII, no es sorprendente que los ARB muestren el mismo perfil farmacológico que los ACEI, con la excepción de no inducir la tos. La actividad sin oposición de las vías del receptor AT2 en presencia de bloqueo de AT1 por un ARB parece no conferir ninguna ventaja terapéutica a los ARB sobre los ACEI. Además, la adición de un ARB a la terapia con un ACEI no afecta el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardiaca, pero sí aumenta la hipotensión, la hipercaliemia y la disfunción renal. Una interacción negativa entre los ACEI y los ARB parece extenderse a los pacientes con mayor riesgo renal. Por tanto, no hay una indicación de rutina para esta combinación.
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Antagonistas del receptor adrenérgico β
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Efectos principales de los antagonistas β adrenérgicos
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Los neurotransmisores simpáticos NE (liberados en las várices nerviosas adrenérgicas) y EPI (secretada por la médula suprarrenal) son fuertes estímulos de la función cardiaca. Aumentan la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico positivo) y la fuerza de la contracción (efecto inotrópico positivo) y de ese modo aumentan el gasto cardiaco. Aceleran la tasa de desarrollo de la fuerza (aumento +dP/dt, clinotropía positiva) y aceleran la relajación del músculo cardiaco (mayor −dP/dt, efecto lusitrópico positivo), que ayuda al llenado ventricular durante la diástole. La aceleración de la tasa de conducción auriculoventricular (efecto dromotrópico positivo) acorta el ciclo cardiaco y permite mayores tasas de latidos. Las catecolaminas aumentan la automaticidad del miocito cardiaco y reducen el umbral de arritmias (efecto batmotrópico positivo). Todos estos efectos agudos están mediados por los receptores β1 y, en menor medida, por los receptores β2. Los efectos extracardiacos incluyen broncodilatación (β2), vasodilatación (β2) así como vasoconstricción (receptores α1, que dominan a concentraciones más altas de catecolaminas), estimulación del metabolismo del glucógeno hepático y gluconeogénesis (β2), y, sobre todo, estimulación de renina liberada de la mácula densa (β1). Por tanto, la activación del SNS coactiva el RAAS y, como se indicó anteriormente, la activación de RAAS activa el SNS mediante la estimulación de la liberación NE (véanse los capítulos 12 y 26).
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Los β-bloqueadores reducen competitivamente las acciones de las catecolaminas mediadas por receptores β y, según el nivel de activación del SNS, reducen la frecuencia cardiaca y la fuerza, disminuyen la relajación, disminuyen la conducción AV, suprimen las arritmias, disminuyen los niveles de renina y, dependiendo de su selectividad para el receptor β1, permiten más o menos broncoconstricción, vasoconstricción y disminución de la producción de glucosa hepática.
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¿Por qué usar β-bloqueadores en la insuficiencia cardiaca?
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A la luz de las acciones anteriores, la eficacia de los β-bloqueadores en la insuficiencia cardiaca fue una sorpresa y tuvo que superar la resistencia de la comunidad médica. ¿Cómo puede un fármaco con acciones cardiodepresoras en la función cardiaca ser beneficioso en una situación clínica en la que el corazón ya es disfuncional y depende de las catecolaminas para mantener el gasto cardiaco? La primera aplicación terapéutica de β-bloqueadores a dosis bajas fue a una cohorte sueca de pacientes que presentaban insuficiencia cardiaca con descompensación cardiaca y frecuencia cardiaca mayor de 120 latidos/min; el objetivo era reducir la frecuencia cardiaca y el consumo de energía cardiaca (Waagstein et al., 1975). El éxito del experimento condujo a grandes ensayos clínicos que mostraron una impresionante prolongación de 35% de la esperanza de vida en pacientes tratados con β-bloqueadores (tabla 29-1), adicional a los efectos de los ACEI, los diuréticos y la digoxina.
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La clave para la comprensión del éxito de los β-bloqueadores en la insuficiencia cardiaca fueron dos lecciones. En primer lugar, la terapia debe iniciarse en una condición clínicamente estable y en dosis muy bajas (1/8 del objetivo), y la escalada de dosis requiere tiempo (p. ej., duplicar cada 4 semanas en entornos ambulatorios; "comenzar bajo, ir lento"). En estas condiciones, el corazón tiene tiempo para adaptarse a la estimulación decreciente de las catecolaminas y para encontrar un nuevo equilibrio a un impulso adrenérgico inferior. Es importante destacar que los β-bloqueadores no bloquean completamente los receptores; más bien, son antagonistas competitivos que cambian la curva de concentración-respuesta de las catecolaminas hacia la derecha (consulte la figura 3-4).
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En segundo lugar, aunque los efectos agudos de las catecolaminas pueden salvar vidas, ese nivel de estimulación β adrenérgica aplicada de forma crónica, como lo hace el SNS en respuesta a la insuficiencia cardiaca, es perjudicial. Los efectos positivos cronotrópicos, inotrópicos y lusitrópicos se producen a costa de un aumento desproporcionado en el consumo de energía. Esto es irrelevante en situaciones de pérdida de sangre aguda u otras tensiones, pero resulta crítico si persiste. El corazón reacciona a la estimulación simpática crónica mediante un programa génico específico para la insuficiencia cardiaca (p. ej., disminución de la densidad del receptor β adrenérgico; incremento de las proteínas G inhibitorias; y las disminuciones de la Ca2+ ATPasa del SR, la isoforma rápida de la cadena pesada de miosina y las corrientes de K+ repolarizadoras), cambios que se producen a costa de un rango dinámico reducido y una mayor propensión a las arritmias. La reversión del programa del gen de insuficiencia cardiaca por los β-bloqueadores (Lowes et al., 2002) probablemente contribuye al aumento paradójico de la EF ventricular izquierda después de 3-6 meses de tratamiento y a la disminución en la tasa de muerte cardiaca súbita arritmogénica observada en grandes estudios. En una visión simple, los β-bloqueadores protegen al corazón de las consecuencias adversas a largo plazo de la sobreestimulación adrenérgica, por ejemplo, un mayor consumo de energía, fibrosis, arritmias y muerte celular. Las frecuencias cardiacas más bajas no sólo ahorran energía, sino que también mejoran la función contráctil porque el corazón defectuoso, en contraste con el corazón humano sano, tiene una relación fuerza-frecuencia negativa (Pieske et al., 1995). Además, los β-bloqueadores mejoran la perfusión del miocardio al prolongar la diástole, lo que reduce la isquemia.
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Cuatro β-bloqueadores se han probado con éxito en ensayos clínicos estandarizados (tabla 29-1): los agentes β1 selectivos metoprolol (MERIT-HF Investigators, 1999) y bisoprolol (CIBIS-II Investigators, 1999) y los agentes de tercera generación con acciones adicionales, carvedilol y nebivolol. El carvedilol es un β-bloqueador no selectivo y un antagonista del receptor α1. El nebivolol (Flather et al., 2005) es β1 selectivo y tiene acciones vasodilatadoras adicionales las cuales pueden estar mediadas por NO (figura 12-4, tabla 12-4). La evidencia temprana de superioridad de carvedilol sobre metoprolol (Poole-Wilson et al., 2003) no ha sido confirmada.
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Consideraciones farmacocinéticas
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Existen importantes diferencias farmacocinéticas entre estos β-bloqueadores (tabla 29-3), distinciones que son relevantes porque el tratamiento exitoso de la insuficiencia cardiaca (y la mayoría de las otras enfermedades cardiovasculares crónicas) requiere concentraciones plasmáticas estables durante todo el día (niveles mínimos antes de la siguiente dosis de aplicación >50% del máximo).
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El metoprolol tiene una t1/2 demasiado corta (3-5 h) y debe prescribirse sólo como la formulación de liberación prolongada de orden cero utilizada por todos los estudios clínicos exitosos. Las formulaciones estándar de liberación prolongada probablemente no sean suficientes. Una desventaja adicional del metoprolol es su dependencia de la polimórfica CYP2D6 para su metabolismo. Los "metabolizadores lentos" CYP2D6, aproximadamente 8% de la población caucásica, muestran niveles de CPmáx de metoprolol cinco veces más altos que los de los metabolizadores estándar; en un estudio longitudinal prospectivo, esa diferencia se correlacionó con disparidades de dos veces en las respuestas de la frecuencia cardiaca (Rau et al., 2009). El bisoprolol tiene una t1/2 plasmática suficientemente larga (10-12 h) para la dosificación una vez al día y no es metabolizado por CYP2D6. El carvedilol tiene una t1/2 más corta (6-10 h) y requiere dosificación dos veces al día. Una peculiaridad ventajosa del carvedilol es que se disocia sólo lentamente de los receptores β y, por tanto, actúa más de lo que sugiere su t1/2 plasmática. El metabolismo de carvedilol depende de CYP2D6, pero menos que el metoprolol. Las concentraciones plasmáticas de nebivolol son de 10 a 15 veces más altas en los metabolizadores lentos CYP2D6, pero esto no tiene consecuencias clínicas, probablemente porque el primer metabolito es activo de la misma manera que el compuesto original. El nebivolol no está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, pero está aprobado en 71 países de todo el mundo, incluida Europa (pacientes >70 años de edad).
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Todos los pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática (etapa C, NYHA II-IV) y todos los pacientes con disfunción ventricular izquierda (etapa B, NYHA I) después de un infarto de miocardio deben tratarse con un β-bloqueador. La terapia con β-bloqueadores sólo debe iniciarse en pacientes clínicamente estables a dosis muy bajas, generalmente 1/8 de la dosis objetivo final, y debe aumentarse cada 4 semanas. Incluso cuando se inicia adecuadamente existe una tendencia a retener líquido, lo que puede requerir el ajuste de la dosis diurética. La mejoría de la función del ventrículo izquierdo generalmente toma de 3 a 6 meses, y en este periodo, los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente.
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Los β-bloqueadores no deben administrarse con insuficiencia cardiaca de nueva aparición o descompensada aguda. Si los pacientes son hospitalizados con una descompensación aguda bajo la terapia actual con β-bloqueadores, las dosis a menudo tienen que reducirse o suspenderse el fármaco hasta la estabilización clínica, después de lo cual debe iniciarse nuevamente la terapia.
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Formalmente, los β-bloqueadores tienen largas listas de respuestas adversas y contraindicaciones. Sin embargo, son bien tolerados en general si se inician adecuadamente. Si las dosis aumentan demasiado rápido, la disminución de la presión arterial, la retención de líquidos y los mareos son frecuentes y requieren una reducción de la dosis.
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Las principales respuestas cardiovasculares asociadas con el uso de β-bloqueadores son las siguientes:
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Disminución de la frecuencia cardiaca, un efecto deseable que indica la dosificación adecuada (sin disminución indica una dosificación insuficiente). Un objetivo razonable de frecuencia cardiaca en reposo es 60-70/min.
Bloqueo AV (tenga cuidado con la alteración de la conducción preexistente, tenga en cuenta la implantación del marcapasos).
Broncoconstricción. El asma alérgica es una contraindicación para todo uso de β-bloqueadores; sin embargo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica no lo es, porque el rango dinámico dependiente del receptor β2 es bajo en estos pacientes, y los estudios han documentado la seguridad. No obstante, sólo se deben usar compuestos β1 selectivos en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Vasoconstricción periférica (extremidades frías). La vasoconstricción inicial se convierte en vasodilatación bajo terapia crónica con β-bloqueadores. Las extremidades frías generalmente no son un problema en pacientes con insuficiencia cardiaca. Sin embargo, los pacientes con enfermedad de la arteria periférica o síntomas de claudicación o enfermedad de Raynaud deben controlarse cuidadosamente y tratarse con carvedilol si se emplea un β-bloqueador.
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Antagonistas del receptor de mineralocorticoide
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El tercer grupo de fármacos con un efecto de prolongación de la vida documentado en pacientes con insuficiencia cardiaca es el de los MRA. Deben administrarse en dosis bajas a todos los pacientes en estadio C (clase II-IV de la NYHA), es decir, con HFrEF sintomática, a pesar de que la combinación de ACEI/ARB y MRA está contraindicada formalmente debido al riesgo de hipercaliemia. La seguridad de una dosis baja de MRA (25 mg frente a un estándar de 100 mg de espironolactona) se demostró en un gran ensayo aleatorizado en una cohorte de pacientes con insuficiencia cardiaca severa (NYHA III-IV), con MRA añadido a ACEI, diuréticos y digoxina (Pitt, 2004). Estudios posteriores con eplerenona en la insuficiencia cardiaca menos grave esencialmente confirmaron la eficacia de esta clase de medicamentos.
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Los MRA actúan como antagonistas de los receptores nucleares de la aldosterona (figura 25-6). Son diuréticos ahorradores de K+ (véase la discusión que sigue) pero ganaron más importancia en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca por su eficacia adicional en la supresión de las consecuencias de la activación neurohumoral. La aldosterona, como segundo actor principal del RAAS, promueve la retención de líquidos y Na+, la pérdida de K+ y Mg2+, la activación simpática, la inhibición parasimpática, la fibrosis miocárdica y vascular, la disfunción barorreceptora y el daño vascular, todos ellos efectos adversos en el contexto de la insuficiencia cardiaca. Los niveles plasmáticos de aldosterona disminuyen durante la terapia con ACEI o ARB, pero vuelven a aumentar rápidamente, un fenómeno llamado escape de aldosterona. Es probable que se explique por el bloqueo incompleto del RAAS (p. ej., AngI puede convertirse en AngII por quimasa, además de ACE, véase la figura 26-1) y por el hecho de que la secreción de aldosterona está regulada no sólo por AngII, sino también por plasma de sodio y potasio Na+ y K+. Los MRA inhiben todos los efectos de la aldosterona, de los cuales la reducción de la fibrosis es más pronunciada en los modelos animales.
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Uso clínico; respuestas adversas
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Actualmente, hay dos MRA disponibles, espironolactona y eplerenona. Sólo la eplerenona está aprobada por la FDA para la terapia de EF porque no existe interés económico para la aprobación de la espironolactona, que está libre de protección por patente. Sin embargo, las guías recomiendan ambas. La espironolactona es un antagonista no específico del receptor de la hormona esteroidea con afinidad similar por los receptores de progesterona y andrógeno; causa ginecomastia (hinchazón dolorosa de los senos, 10% de los pacientes) en los hombres y dismenorrea en las mujeres. La eplerenona es selectiva para el receptor mineralocorticoide y, por tanto, no causa ginecomastia.
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La ADR más importante de ambos MRA es la hipercaliemia. Bajo condiciones bien controladas de los ensayos clínicos, la hipercaliemia grave (>5.5 mmol/L) ocurrió en 12% en el grupo de eplerenona y en 7% en el grupo placebo (Zannad et al., 2011). Las tasas pueden ser más altas en la práctica clínica cuando las condiciones de riesgo, la comedicación y las restricciones de dosis no están bien controladas (Juurlink et al., 2004). Las pautas para el uso de MRA en pacientes con EF son:
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Administrar no más de 50 mg/d.
No usar si la GFR es menor a 30 mL/min (creatinina ∼2 mg/dL).
Tenga cuidado con pacientes de edad avanzada, en quienes la mejoría en el pronóstico puede ser menos relevante que la prevención de efectos secundarios graves.
Tenga cuidado con los diabéticos, que tienen un mayor riesgo de hipercaliemia.
No combine con los NSAID, que están contraindicados en la insuficiencia cardiaca, pero con frecuencia se prescriben para las enfermedades crónicas degenerativas del sistema musculoesquelético.
No combine con otros diuréticos ahorradores de K+.
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Receptor de angiotensina e inhibidores de neprilisina
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La última adición a la terapia combinada estándar de EF es sacubitril/valsartán. Se realiza cocristalizando el conocido valsartán ARB con sacubritrilo, un profármaco que, después de la desesterización, inhibe la neprilisina, una peptidasa que media la degradación enzimática y la inactivación de péptidos natriuréticos (ANP, BNP, CNP), bradicinina y sustancia P. Por tanto, el fármaco combina la inhibición del RAAS con la activación de un eje beneficioso de activación neurohumoral, los péptidos natriuréticos. Por consiguiente, se espera que el ARNI promueva los efectos beneficiosos de la natriuresis, diuresis y vasodilatación de los vasos sanguíneos arteriales y venosos, e inhiba la trombosis, la fibrosis, la hipertrofia del miocito cardiaco y la liberación de renina. El aumento de los niveles de ANP/BNP mediante la inhibición de la degradación es probablemente un mejor principio farmacológico que administrar el agonista BNP (nesiritida, véase en insuficiencia cardiaca aguda) directamente porque mejora la regulación endógena de los niveles plasmáticos y tisulares. El sacubitril/valsartán causa aumentos más pequeños en la bradicinina y la sustancia P que el omapatrilat, un fármaco temprano que combina un inhibidor de neprilisina y un ACEI. Esta diferencia puede explicar por qué el sacubitril/valsartán no se asocia con una mayor tasa de angioedema, el efecto adverso que detuvo el desarrollo de omapatrilat. Un gran estudio de comparación cabeza a cabeza en pacientes con insuficiencia cardiaca estable mostró una superioridad de sacubitril/valsartán sobre enalapril (McMurray et al., 2014).
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Principio de tratamiento II: reducción de precarga
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La sobrecarga de líquidos con mayores presiones de llenado (precarga aumentada) y la dilatación de los ventrículos en la insuficiencia cardiaca es la consecuencia de la disminución de la perfusión renal y la activación del RAAS. Normalmente, el aumento de la precarga y el estiramiento de los miofilamentos aumentan la fuerza contráctil de forma autorreguladora, la relación fuerza-longitud positiva o el mecanismo de Frank-Starling. Sin embargo, el corazón que falla en la congestión opera en la porción plana de esta relación (figura 29-4) y no puede generar fuerza suficiente con el aumento de la precarga, lo que lleva a un edema en los pulmones y la periferia.
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Los diuréticos aumentan la excreción de Na+ y de agua al inhibir los transportadores en el riñón y, por tanto, mejoran los síntomas de CHF al mover a los pacientes a presiones de llenado cardiaco más bajas a lo largo de la misma curva de función ventricular. Los diuréticos son una parte integral de la terapia combinada de formas sintomáticas de insuficiencia cardiaca. La eficacia pronóstica de los diuréticos en la insuficiencia cardiaca seguirá siendo una cuestión académica, simplemente porque la aleatorización para un ensayo de diuréticos sería éticamente inadmisible. Los diuréticos no deben administrarse a pacientes sin congestión porque activan el RAAS y pueden acelerar una espiral descendente maligna. Por otro lado, en la insuficiencia cardiaca severa, la resistencia a diuréticos puede ocurrir por diversas razones y causar deterioro clínico (tabla 29-4).
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Los diuréticos de asa (furosemida, torsemida, bumetanida, tabla 29-5) inhiben el simportador Na+-K+-2Cl en la rama ascendente del asa de Henle, donde se reabsorbe hasta 15% del filtrado primario (∼150 L/d), lo que explica su fuerte acción diurética. El aumento en el Na+ y la administración de fluidos a los segmentos de la nefrona distal tiene dos consecuencias:
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Se detecta en la mácula densa y normalmente activa la retroalimentación tubuloglomerular para disminuir la GFR. Esta autorregulación explica la rápida pérdida de eficacia de los diuréticos más antiguos de la clase de inhibidores de anhidrasa carbónica (p. ej., acetazolamida), que actúan en el túbulo proximal. Las tiazidas (consúltese la discusión que sigue) se derivan de esta clase y causan una pequeña disminución en la GFR. Los diuréticos de asa inhiben el mecanismo de retroalimentación porque está mediado por el simportador Na+-K+-2Cl; exhiben una acción estable y no afectan la GFR.
Conduce a una mayor reabsorción de Na+ mediada por ENaC y, a cambio, a una mayor excreción de K+ en el túbulo distal, lo que explica el efecto secundario principal, la hipocalemia.
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La biodisponibilidad de la furosemida administrada por vía oral oscila entre 40 y 70%. A menudo se requieren altas dosis del fármaco para iniciar la diuresis en pacientes con síntomas de empeoramiento o en aquellos sujetos con absorción GI alterada, como puede ocurrir en pacientes gravemente hipervolémicos con edema GI inducido por CHF. Las biodisponibilidades orales de bumetanida y de torasemida son superiores a 80%, y como resultado, estos agentes se absorben más consistentemente que la furosemida. La furosemida y la bumetanida son fármacos de acción corta.
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La t1/2 de furosemida en la función renal normal es de aproximadamente 1 h (se incrementa en la insuficiencia renal terminal a >24 h) y la retención de Na+ de rebote normalmente requiere una dosificación de dos veces al día o más. La bumetanida alcanza las concentraciones plasmáticas máximas en 0.5-2 h y tiene una t1/2 de 1-1.5 h. La torasemida tiene un inicio de acción más lento (efecto máximo de 1-2 h después de la ingestión) y un plasma t1/2 de 3-4 h. La insuficiencia renal no afecta críticamente la eliminación de bumetanida o torasemida.
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Diuréticos de tiazida
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Los diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida, clortalidona, tabla 29-5) tienen un papel limitado en la insuficiencia cardiaca por su bajo efecto diurético máximo y pérdida de eficacia a una GFR por debajo de 30 mL/min. Sin embargo, la terapia de combinación con diuréticos de asa es a menudo efectiva en aquellos refractarios solamente a diuréticos de asa, ya que la refractariedad a menudo es causada por la regulación positiva del cotransportador Na+-Cl en el túbulo contorneado distal, el principal objetivo de los diuréticos tiazídicos (véase capítulo 25). Las tiazidas se asocian con un mayor grado de pérdida de K+ por reducción de volumen de líquido que los diuréticos de asa, y la terapia de combinación requiere una monitorización cuidadosa de la pérdida de K+.
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Diuréticos ahorradores de K+
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Los diuréticos ahorradores de K+ (véase el capítulo 25) inhiben directamente los canales apicales de Na+ en los segmentos distales del túbulo (ENaC, p. ej., amilorida, triamtereno) o reducen su expresión génica (MRA, espironolactona y eplerenona). Estos agentes son diuréticos débiles, pero a menudo se usan en el tratamiento de la hipertensión en combinación con tiazidas o diuréticos de asa para reducir el gasto de K+ y Mg2+. La eficacia pronóstica de los MRA, que es al menos parcialmente independiente de su actividad conservadora de K+, hace que la amilorida y el triamtereno sean ampliamente prescindibles en la terapia de la insuficiencia cardiaca. No deberían combinarse con ACEI y MRA.
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Principio de tratamiento III: reducción de la poscarga
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El corazón defectuoso es intensamente sensible al aumento de la resistencia arterial (es decir, poscarga) (figura 29-5). Los vasodilatadores, por tanto, deberían tener efectos beneficiosos en pacientes con insuficiencia cardiaca al reducir la poscarga y permitir que el corazón expulse la sangre contra una menor resistencia. Sin embargo, los ensayos clínicos con vasodilatadores puros fueron casi totalmente decepcionantes, mientras que los inhibidores del RAAS, los vasodilatadores con un modo de acción más amplio, tuvieron éxito. Las razones probables incluyen taquicardia y taquifilaxis refleja (prazosina, ISDN) y efectos inotrópicos negativos (antagonistas de los canales de calcio dihidropiridínicos).
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Dinitrato de hidralazina-isosorbida
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Una excepción notable es el efecto terapéutico de una combinación fija de hidralazina e ISDN. En un ensayo pionero, Cohn y colaboradores mostraron una eficacia moderada de esta combinación en pacientes con EF (Cohn et al., 1986). El beneficio se limitó a la mejora en la cohorte de afroamericanos. En un segundo ensayo sólo en afroamericanos, la combinación confirió un beneficio de supervivencia de 43% (Taylor et al., 2004). Fue aprobado por la FDA en 2006, la primera aprobación restringida étnicamente.
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Como un nitrato orgánico disponible por vía oral, ISDN, al igual que GTN e ISMN, dilata preferentemente los vasos sanguíneos grandes, por ejemplo, la capacitancia venosa y los vasos de conductancia arterial (capítulo 27). El efecto principal es la "acumulación venosa" y la reducción de la presión de llenado diastólico (precarga) con poco efecto sobre la resistencia vascular sistémica (que está regulada por arteriolas pequeñas a medianas). La monoterapia sostenida se ve comprometida por la tolerancia a los nitratos (es decir, la pérdida de efecto y la inducción de un estado proconstricción con altos niveles de ROS). La hidralazina es un vasodilatador directo cuyo mecanismo de acción permanece sin resolver (capítulo 28). Se sugirió que la hidralazina previene la tolerancia a los nitratos al reducir la inactivación de NO inducida por ROS (Munzel et al., 2005), una acción que podría explicar la eficacia de esta combinación de fármacos en la EF entre los afroamericanos. Una prueba de esta hipótesis en pacientes con EF clase II-III de la NYHA (Chirkov et al., 2010) no pudo confirmar la hipótesis. No se han explicado las diferencias relevantes en la capacidad de respuesta entre pacientes afroamericanos y caucásicos con EF.
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La formulación de combinación fija en uso contiene 37.5 mg de hidralazina y 20 mg de ISDN y se aumenta a una dosis objetivo de dos comprimidos, tres veces al día. Los pacientes también tomarán generalmente un β-bloqueador. La hipotensión puede ser una limitante de la dosis. Los efectos adversos frecuentes incluyen mareos y dolor de cabeza. La adherencia al régimen de dosis tres veces al día puede provocar problemas prácticos (Cohn et al., 1986), y las dosis de hidralazina superiores a 200 mg se han asociado con el lupus eritematoso.
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Principio de tratamiento IV: aumento de la contractilidad cardiaca
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El corazón que falla es incapaz de generar fuerza suficiente que permita satisfacer las necesidades del cuerpo para la perfusión de sangre oxigenada (figura 29-1). Históricamente, los médicos intentaron estimular la generación de fuerza con fármacos inotrópicos positivos. Desafortunadamente, cuando se usan crónicamente, estos agentes no mejoran la esperanza de vida o el rendimiento cardiaco. Por el contrario, el uso crónico de inotropos positivos se asocia con un exceso de la mortalidad. De los agentes inotrópicos disponibles, sólo los CG se usan en el tratamiento de la EF crónica; esto se debe a dos razones: el historial y un ensayo grande en pacientes con insuficiencia cardiaca clase II-III de la NYHA que muestra que la digoxina redujo la tasa de hospitalizaciones asociadas con EF sin aumentar la mortalidad (tabla 29-1).
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Agentes inotrópicos y la regulación de la contractilidad cardiaca
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Los miocitos cardiacos se contraen y desarrollan fuerza en respuesta a la despolarización de la membrana y los aumentos posteriores en las concentraciones intracelulares de Ca2+ (figura 29-6). Los mecanismos de este acoplamiento excitación-contracción son la base para comprender el modo de acción de los fármacos inotrópicos positivos y la función de los miocitos cardiacos en general. La mayoría de los inotropos positivos empleados actualmente y los nuevos compuestos en desarrollo actúan aumentando la concentración de Ca2+ intracelular libre ([Ca2+]i). Los "sensibilizadores" de Ca2+ (p. ej., levosimendán) sensibilizan miofilamentos a Ca2+; es decir, cambian la relación sigmoidal entre la concentración de Ca2+ libre y la fuerza hacia la izquierda.
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Inhibidores de Na+/K+ ATPasa
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Los glucósidos cardiacos inhiben la membrana plasmática Na+/K+ ATPasa, una enzima clave que bombea activamente Na+ y K+ a la célula y de ese modo mantiene los pronunciados gradientes de concentración de Na+ y K+ a través de la membrana plasmática. La inhibición de esta enzima reduce ligeramente el gradiente de Na+ a través de la membrana del miocito, reduciendo la fuerza motriz para la extrusión de Ca2+ por el NCX, proporcionando así más Ca2+ para el almacenamiento en el SR y posterior liberación para activar la contracción. Los detalles se explican en la figura 29-6 y su leyenda.
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Inotropos dependientes de cAMP
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La estimulación más fuerte del corazón se logra mediante la estimulación de la adenilil ciclasa mediada por el receptor. Esto explica el uso de dobutamina, EPI y NE en el choque cardiogénico (véase discusión a continuación). La inhibición de la degradación de cAMP por inhibidores de PDE tales como milrinona o enoximona eleva las concentraciones celulares de cAMP y activa la ruta cAMP-PKA y otros sistemas que responden a cAMP (véase capítulo 3). Esta acción concertada da como resultado concentraciones pico más altas de Ca2+ en la sístole y, por tanto, la fuerza máxima (figura 29-6). Todos los inotrópicos dependientes de cAMP aceleran la contracción (efecto clinotrópico positivo) y la relajación (efecto lusitrópico positivo), lo que permite suficiente perfusión de los ventrículos en la diástole bajo estimulación con catecolamina y con la taquicardia concomitante. En el lado negativo, la aceleración de la contracción durante la estimulación con catecolaminas, al promover la entrada neta de Ca2+ por unidad de tiempo, aumenta la utilización de ATP para la recaptura de Ca2+ en la SR a través de SERCA y restablece el potencial de membrana por la actividad del Na+/K+ ATPasa.
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Miofilamentos sensibilizadores de Ca2+
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Los sensibilizadores de calcio aumentan la afinidad de los miofilamentos por Ca2+, por ejemplo, al inducir un cambio conformacional en TnC. Aumentan la fuerza para un [Ca2+]i dado y no elevan [Ca2+]i con sus consecuencias potencialmente arriesgadas proarrítmicas y de aumento de energía. Sin embargo, el aumento de la sensibilidad al Ca2+ del miofilamento también causa una disociación reducida del Ca2+ de los miofilamentos en la diástole y la prolongación de la relajación ("efecto lusitrópico negativo"). Este efecto puede agravar la función diastólica ya comprometida en la insuficiencia cardiaca. También podría conducir a una liberación retardada de Ca2+ por miofilamentos en la diástole y las arritmias (Schober et al., 2012). Los sensibilizadores del calcio no mejoraron el pronóstico en ensayos clínicos de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. Sin embargo, el levosimendán está aprobado en algunos países para el tratamiento de la EF aguda. Tiene efectos inhibidores selectivos y potentes adicionales sobre la PDE III, cuya consecuencia lusitrópica positiva parece antagonizar el efecto lusitrópico negativo de la sensibilización al Ca2+. Los agonistas de los receptores acoplados a Gq (α1, AT1, ETA) también aumentan la sensibilidad del miofilamento Ca2+, probablemente debido al aumento de la fosforilación de la cadena ligera de la miosina. El efecto inotrópico positivo es menor que el de la estimulación del receptor β, se desarrolla más lentamente y es independiente de cAMP.
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Acciones y uso terapéutico de digoxina
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Efecto inotrópico positivo
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Los CG en concentraciones terapéuticas inhiben levemente la Na+/K+ ATP-asa cardiaca, causando un aumento en [Na+] intracelular. El aumento de [Na+]i inhibe la extrusión de Ca2+ a través del NCX, lo que resulta en un aumento de [Ca2+] intracelular y una mayor contractilidad (figura 29-6). El aumento de la contractilidad y, por tanto, del gasto cardiaco proporciona alivio sintomático en pacientes con insuficiencia cardiaca (figura 29-1). Con el principal desencadenante de la activación neurohumoral eliminada, el tono nervioso simpático y, en consecuencia, la frecuencia cardiaca y la resistencia vascular periférica disminuyen. Estas disminuciones en la precarga y la poscarga reducen la dilatación de la cámara y, por tanto, el estrés de la pared, un fuerte determinante del consumo de O2 del miocardio. El aumento de la perfusión renal disminuye la producción de renina y aumenta la diuresis, disminuyendo aún más la precarga.
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PERSPECTIVA HISTÓRICA
El botánico británico William Withering (1741-1799) describió sistemáticamente las acciones de Digitalis purpurea en pacientes con insuficiencia cardiaca ("hidropesía") y dio recomendaciones exactas de dosificación (Skou, 1986). Oswald Schmiedeberg (1833-1921), trabajando en Estrasburgo, Francia, aisló las primeras entidades químicas de las hojas de la dedalera; una de estas entidades era la digitoxina. Hasta que los diuréticos estuvieron disponibles, los CG fueron los únicos fármacos para la insuficiencia cardiaca. Los CG abarcan muchas entidades químicas, pero sólo la digoxina, sus derivados β-acetil digoxina, metildigoxina y digitoxina se usan clínicamente en la mayoría de los países. Hasta la década de 1980, los CG se dosificaron de acuerdo con los efectos terapéuticos (p. ej., diuresis mejorada [Withering consideró los CG como diuréticos], reducción del tamaño del corazón [verificable por rayos X] o alteraciones del ECG de superficie) y síntomas de sobredosis, tales como náuseas y percepción alterada del color (amarillo-verde). Ahora, las concentraciones séricas de digoxina pueden medirse por radioinmunoensayo. La digoxina tiene eficacia terapéutica (incluido un pequeño beneficio de supervivencia) sólo a concentraciones séricas entre 0.5 y 0.8 ng/mL (Rathore et al., 2003). Las concentraciones superiores a 1.2 ng/mL se asocian con un aumento de la mortalidad. Deben evitarse las concentraciones séricas de digoxina superiores a 0.8 ng/mL.
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Acciones electrofisiológicas
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Los CG a concentraciones terapéuticas acortan los potenciales de acción al acelerar la inactivación de los canales de Ca2+ de tipo L debido a la mayor [Ca2+]i. Los potenciales de acción más cortos (= periodo refractario) favorecen las arritmias de reentrada, una razón por la que los CG promueven la fibrilación auricular. Con la pérdida de K+ intracelular y el aumento del Na+ intracelular, el potencial de membrana en reposo (determinado en gran medida por la corriente de K+, ahora disminuida) se mueve a valores menos negativos con dos consecuencias. La despolarización diastólica y la automaticidad se mejoran y, debido a la inactivación parcial de los canales de Na+, la propagación de impulsos se reduce fuertemente. Ambos fenómenos promueven las arritmias de reentrada. A concentraciones CG aún mayores, la sobrecarga de SR Ca2+ alcanza un punto en el cual el Ca2+ se libera espontáneamente en cantidades lo suficientemente grandes como para iniciar ondas de Ca2+ y, a través del NCX, la despolarización de la célula (figura 29-6). Los signos típicos de ECG en esta etapa de intoxicación por CG son las extrasístoles y los bigeminismos con un alto riesgo de fibrilación ventricular.
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Efectos extracardiacos
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Los CG también inhiben Na+/K+ ATPasa en otros tejidos excitables. 1) A bajas concentraciones plasmáticas, los CG estimulan eferentes vagales y sensibilizan los mecanismos reflejos de barorreceptores, causando un aumento parasimpático y un tono simpático disminuido. El efecto beneficioso de la digoxina a bajas concentraciones plasmáticas (Rathore et al., 2003), en el que los efectos inotrópicos positivos son menores, sugiere que las acciones neurohumorales de los CG pueden ser de modo terapéutico más relevantes que los efectos positivos inotrópicos. 2) Los CG a altas concentraciones plasmáticas aumentan las concentraciones de Ca2+ en las células del músculo liso vascular y provocan vasoconstricción. En pacientes con insuficiencia cardiaca, la vasodilatación normalmente prevalece debido a la disminución del tono nervioso simpático, pero el efecto vascular directo explica la isquemia o la oclusión de la arteria mesentérica, un efecto adverso raro pero grave de los CG.
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Los efectos vagotónicos y simpaticolíticos de los CG producen bradicardia y prolongación AV (efecto dromotrópico negativo) y pueden promover el aleteo auricular y la fibrilación. La fibrilación se explica por el acortamiento inducido por la ACh de los potenciales de acción auricular, que se potencia aún más por el efecto CG directo descrito anteriormente. Por otro lado, los CG se utilizan terapéuticamente para el control de la frecuencia de la fibrilación auricular permanente debido a sus efectos dromotrópicos negativos.
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Interacciones con K+, Ca2+ y Mg2+
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La hipercaliemia se reduce y la hipocalemia aumenta la afinidad de unión de CG a la Na+/K+ ATPasa. Además, la hipocalemia reduce la repolarización de las corrientes de K+, con la consecuencia de un aumento de la despolarización diastólica espontánea y la automatización. La hipocalemia es, por tanto, un factor de riesgo importante para los efectos arritmogénicos de los CG. La hipercalcemia y la hipomagnesemia favorecen la sobrecarga de SR Ca2+ y los eventos espontáneos de liberación de Ca2+. El control de los electrolitos séricos es por tanto obligatorio.
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El índice terapéutico de CG es extremadamente estrecho, a un promedio de 2, como se documentó en el ensayo DIG: las concentraciones plasmáticas entre 0.5 y 0.8 ng/mL se asocian con efectos beneficiosos, y las concentraciones de 1.2 ng/mL y mayores se asocian con una tendencia al aumento de la mortalidad (Rathore et al., 2003). Los efectos adversos más frecuentes y más graves son las arritmias. En la sobredosis de CG, los pacientes presentan arritmias (90%), síntomas GI (∼55%) y síntomas neurotóxicos (∼12%). Las causas más frecuentes de toxicidad son la insuficiencia renal y la sobredosis.
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La toxicidad cardiaca en personas sanas se presenta como bradicardia extrema, fibrilación auricular y bloqueo AV, mientras que las arritmias ventriculares son raras. En pacientes con cardiopatía estructural, los signos frecuentes de toxicidad por CG son extrasístoles ventriculares, bigeminismo, taquicardia ventricular y fibrilación. En principio, sin embargo, cada tipo de arritmia puede ser inducida por CG. Los efectos adversos GI son anorexia, náuseas y vómitos, principalmente como resultado de los efectos del CG sobre los quimiosensores en el área postrema. La contracción espástica de la arteria mesentérica raras veces puede ocasionar diarrea grave y necrosis del intestino potencialmente mortales. Dolor de cabeza, fatiga e insomnio pueden ser síntomas tempranos de toxicidad por CG.
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Los efectos visuales son típicos, aunque no muy comunes (10%): percepción alterada del color y coronas (halos). Algunos han especulado que los efectos visuales a causa de la intoxicación por dedalera contribuyeron a la calidad de las últimas pinturas de Vincent van Gogh, quien pudo haber sido tratado por una enfermedad neurológica con la dedalera por el Dr. Paul Gachet, a quien unos retratos realizados por Van Gogh (pintados en junio de 1890) muestran sentado al lado de una rama de la planta, una fuente natural de CG usada ampliamente en el siglo XIX (Lee, 1981).
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Terapia de toxicidad por CG
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El cese de la medicación de CG normalmente es suficiente como terapia de toxicidad por CG. Sin embargo, las arritmias graves, como la bradicardia extrema o las arritmias ventriculares complejas, requieren una terapia activa.
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Bradicardia sinusal extrema, bloqueo sinoauricular o bloqueo AV grado II o III: atropina (0.5-1 mg) IV. Si no tiene éxito, puede ser necesario un marcapasos temporal.
Arritmias ventriculares taquicárdicas e hipocalemia: infusión de K+ (40-60 mmol/d). Tenga en cuenta que un alto K+ puede agravar los defectos de conducción AV.
Un antídoto efectivo para la toxicidad de la digoxina es la inmunoterapia con antidigoxina. Los fragmentos Fab purificados a partir de antisueros de antidigoxina ovina (Digibind) se dosifican generalmente mediante la dosis total estimada de digoxina ingerida para lograr un efecto completamente neutralizante.
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Principio de tratamiento V: reducción de la frecuencia cardiaca
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La frecuencia cardiaca es un fuerte determinante del consumo de energía cardiaca, y las frecuencias cardiacas más altas en pacientes con insuficiencia cardiaca se asocian con un pronóstico precario (Bohm et al., 2010). Los agonistas parciales en los receptores β tales como xamoterol aumentan la frecuencia cardiaca nocturna (es decir, previenen la caída fisiológica) y se asocian con un exceso de mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca (Grupo de Estudio del Xamoterol [Xamoterol Study Group], 1990). Por el contrario, los β-bloqueadores disminuyen la frecuencia cardiaca y mejoran el pronóstico de supervivencia.
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La evidencia circunstancial de los efectos beneficiosos de la disminución de la frecuencia cardiaca condujo al desarrollo de ivabradina, un inhibidor selectivo de los canales de marcapasos cardiacos (HCN). El compuesto está aprobado en Europa para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y la angina de pecho estable en pacientes que no toleran los β-bloqueadores o en los que los β-bloqueadores no reducen suficientemente la frecuencia cardiaca (<75/min). La aprobación se basó en un estudio que mostraba una disminución en la mortalidad por hospitalización y por insuficiencia cardiaca, pero no mortalidad total o cardiovascular (Swedberg et al., 2010). Es de destacar que el efecto de la ivabradina no fue superior al de la digoxina en un estudio anterior (Grupo de investigación de la digitalis [Digitalis Investigation Group], 1997). En un gran estudio reciente en pacientes con angina estable (85% en β-bloqueadores), la ivabradina no confirió ningún beneficio, pero dio lugar a fosfenos (brillo transitorio típico reforzado en un área restringida del campo visual) y aumentó la tasa de bradicardia, fibrilación auricular, y la prolongación QT (Fox et al., 2014), lo que arroja dudas sobre el papel del compuesto en la cardiopatía isquémica. La ivabradina no está aprobada en Estados Unidos.