Capítulo 29: Terapia de insuficiencia cardiaca

La insuficiencia cardiaca es responsable de más de medio millón de muertes al año en Estados Unidos. Su prevalencia está aumentando en todo el mundo, probablemente debido a una mejor supervivencia de aquellos que han tenido un infarto agudo de miocardio y una población que está envejeciendo. Las tasas de supervivencia mediana después de la primera hospitalización asociada con insuficiencia cardiaca son peores que las de la mayoría de los cánceres, pero han mejorado en los últimos 30 años (1.3-2.3 años en hombres y 1.3-1.7 años en mujeres) (Jhund et al., 2009). Esta tendencia positiva se asoció con una tasa de prescripción de dos y tres veces mayor de ACEI y ARB, antagonistas del receptor β (β-bloqueadores) y MRA, lo que sugiere que la terapia farmacológica mejorada ha contribuido a mejorar la supervivencia de la insuficiencia cardiaca.

Definiciones

La insuficiencia cardiaca es un estado en el que el corazón no puede bombear sangre a un ritmo acorde con los requisitos de los tejidos del cuerpo o puede hacerlo sólo a una presión de llenado elevada. Esto conduce a síntomas que definen clínicamente el síndrome de insuficiencia cardiaca. El bajo gasto (insuficiencia anterógrada) causa fatiga, mareos, debilidad muscular y dificultad para respirar, lo que se ve agravado por el ejercicio físico. El aumento de la presión de llenado conduce a la congestión de los órganos corriente arriba al corazón (insuficiencia retrógrada), clínicamente evidente como edema periférico o pulmonar, mala digestión y ascitis.

La mayoría de los pacientes con insuficiencia cardiaca se diagnostica exclusivamente en función de los síntomas; es decir, su función cardiaca nunca se midió directamente (p. ej., mediante ecocardiografía). Bajo estas circunstancias, no es posible diferenciar entre HFrEF (o insuficiencia cardiaca sistólica) y HFpEF (o insuficiencia cardiaca diastólica, consulte el análisis a continuación). Por tanto, otras enfermedades asociadas con síntomas similares pueden clasificarse erróneamente como insuficiencia cardiaca (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica).

Vía final común de múltiples enfermedades cardiacas

La insuficiencia cardiaca no es una sola enfermedad, sino un síndrome clínico que representa la vía final de múltiples enfermedades cardiacas. La razón más común para la insuficiencia cardiaca sistólica es la cardiopatía isquémica que causa una pérdida aguda (infarto de miocardio) o crónica de la masa viable del músculo cardiaco. Otras razones incluyen la hipertensión arterial crónica y las enfermedades valvulares (la incidencia de ambas se debe a los mejores tratamientos), los defectos primarios del músculo cardiaco determinados genéticamente (miocardiopatías), las infecciones virales (citomegalovirus y quizá parvovirus) y las toxinas. Lo último abarca el consumo excesivo de alcohol, cocaína, anfetaminas y medicamentos contra el cáncer, como la doxorrubicina o el trastuzumab, el anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del factor de crecimiento Her-2/Erb-B2 (véase capítulo 67).

Mecanismos fisiopatológicos

La fisiopatología de la insuficiencia cardiaca sistólica es relativamente bien conocida. Los mecanismos de HFpEF son mucho menos claros, pero seguramente difieren y se analizarán más a fondo en este capítulo. La fisiopatología de la insuficiencia cardiaca es compleja e involucra cuatro sistemas principales interrelacionados (figura 29-1):

• El corazón en sí.

• La vasculatura.

• El riñón.

• Circuitos reguladores neurohumorales.

El corazón en sí mismo: miocardiopatía de la sobrecarga

Cualquier sobrecarga del miocardio —pérdida de la masa muscular relevante, que sobrecarga el miocardio sano restante; hipertensión crónica, o defectos valvulares— eventualmente llevarán a la falla del órgano para producir un gasto cardiaco suficiente. Este concepto puede extenderse a las miocardiopatías determinadas genéticamente en las que, esencialmente, cualquier defecto en los organelos de los miocitos cardiacos puede conducir a la disfunción contráctil primaria de miocitos y luego, secundariamente, a la imagen comúnmente observada en la miocardiopatía de la sobrecarga. No es sorprendente que las miocardiopatías más comunes (HCM, DCM) se deban a mutaciones en genes que codifican proteínas de la maquinaria contráctil, el sarcómero, las proteínas que unen el sarcómero a la membrana plasmática o las proteínas que median y mantienen el contacto célula a célula.

La sobrecarga (o el defecto contráctil primario) conduce a alteraciones del corazón que pueden compensar parcialmente pero que tienen un precio. Debido a que los miocitos cardiacos esencialmente dejan de replicarse en el periodo posnatal temprano, la respuesta habitual a la sobrecarga no es la división de los miocitos, sino la hipertrofia, que aumenta de tamaño y reúne más sarcómeros que pueden contribuir al desarrollo de la fuerza contráctil. Mientras que la hipertrofia es principalmente una respuesta normal a necesidades fisiológicas como crecimiento corporal, embarazo y ejercicio físico ("hipertrofia fisiológica"), la hipertrofia en respuesta a la sobrecarga crónica tiene características que la convierten en un factor de riesgo importante para el desarrollo de insuficiencia cardiaca ("hipertrofia patológica"). Una consecuencia directa de la hipertrofia de miocitos cardiacos es una relación capilar/miocito reducida (es decir, menos suministro de O₂ y nutrientes por miocito), lo que provoca un déficit de energía y una reprogramación metabólica. La expresión genética alterada de los canales iónicos, las proteínas que regulan el Ca²⁺ y las proteínas contráctiles se pueden interpretar como adaptaciones parcialmente beneficiosas y que ahorran energía; por otro lado, las adaptaciones también agravan la falla contráctil y favorecen las arritmias. Al mismo tiempo, los fibroblastos proliferan y depositan cantidades aumentadas de matriz extracelular (p. ej., colágeno). Esta fibrosis en la insuficiencia cardiaca también favorece las arritmias, aumenta la rigidez del corazón e interrumpe la comunicación miocito a miocito (conducción coordinada y transmisión de fuerza). Al final, la sobrecarga conduce a la muerte de miocitos cardiacos por apoptosis o necrosis. Colectivamente, estas adaptaciones adversas se llaman remodelación patológica.

Algunas de estas alteraciones son consecuencias directas, intrínsecas al corazón, de la sobrecarga (p. ej., hipertrofia, expresión génica alterada); otras son secundarias a la activación neurohumoral y, por tanto, son susceptibles a los agentes bloqueantes neurohumorales (véase la discusión que sigue y la figura 29-1).

La vasculatura

Un parámetro crítico de la función cardiaca es la rigidez de la vasculatura. Esta rigidez determina la resistencia contra la cual el corazón debe expulsar la sangre y aumenta con el envejecimiento. La insuficiencia cardiaca puede ser la consecuencia del envejecimiento prematuro de la vasculatura (Strait y Lakatta, 2012). La pérdida de elasticidad inducida por el envejecimiento de los grandes vasos sanguíneos reduce su distensibilidad, es decir, la elasticidad que permite que los vasos se extiendan en la sístole y se contraigan en la diástole. Una buena distensibilidad reduce la presión sistólica máxima y aumenta la presión diastólica, lo que favorece la perfusión en la diástole. La distensibildad se correlaciona negativamente con la presión del pulso, es decir, la diferencia entre la presión arterial sistólica y diastólica, que es baja en los niños y alta en los ancianos. La hipertensión arterial y la diabetes mellitus son las razones principales de la rigidez prematura de los vasos sanguíneos, lo que impone una poscarga incrementada en el corazón y contribuye a la insuficiencia cardiaca. Teóricamente, la rigidez y la pérdida de elasticidad podrían abordarse directamente con medicamentos (véase la sección Desarrollos recientes; enfoques novedosos).

Otro aspecto fundamental de la función vascular es la capacidad de adaptar el diámetro del vaso a estímulos hemodinámicos y neurohumorales, una función que se rige por la comunicación entre el endotelio luminal y las células musculares lisas subyacentes (capítulo 28). La principal vía de señalización implica receptores que aumentan los niveles de Ca²⁺ intracelular en las células endoteliales, lo que activa la eNOS para producir NO. Este transmisor gaseoso se difunde a las células del músculo liso y activa la sGC para producir cGMP, que provoca la relajación del músculo liso vascular. La insuficiencia cardiaca siempre está acompañada por una disfunción endotelial, que es un equilibrio alterado entre el NO vasodilatador y las ROS proconstrictores. Las ROS, al desactivar las dos enzimas críticas, eNOS y sGC, y convertir NO en peroxinitrito, una fuerte ROS, favorece la vasoconstricción. Varios fármacos cardiovasculares comunes (ACEI/ARB, MRA, estatinas) mejoran la función endotelial al reducir la producción de ROS. Los inhibidores de la PDE5 tienen consecuencias similares al inhibir la degradación de cGMP en células de músculo liso y, por tanto, promover la relajación.

El riñón

El riñón regula la excreción de Na⁺ y H₂O y, por tanto, el volumen intravascular. En condiciones normales, los mecanismos autorreguladores y neurohumorales aseguran una adecuada GFR y diuresis en un amplio rango de presiones de perfusión renal. Los mecanismos prominentes con relevancia para la insuficiencia cardiaca son 1) la regulación mediada por AngII de la tasa de filtración mediante la regulación del diámetro de la arteriola glomerular eferente; 2) la regulación de la perfusión renal mediante un equilibrio entre los efectos estimuladores del constrictor de AngII (a través de los receptores AT₁) y vasopresina (AVP, a través de los receptores V₁) y la influencia vasodilatadora de las prostaglandinas (de ahí los efectos nocivos de los NSAID); 3) la regulación mediada por aldosterona de la reabsorción de Na⁺ en el túbulo distal, y 4) el transporte de agua regulada por AVP en los conductos colectores (a través de los receptores V₂). En la insuficiencia cardiaca, todos los mecanismos están desregulados y constituyen objetivos terapéuticos de ACEI/ARB, MRA, y diuréticos. Los agentes más nuevos, como los antagonistas de los receptores de adenosina A₁ y los antagonistas de los receptores de AVP, no han logrado ejercer un beneficio terapéutico en los estudios clínicos.

Regulación neurohumoral y HFrEF

La disminución del gasto cardiaco en la insuficiencia cardiaca conduce a la activación del SNS y al RAAS y aumenta los niveles plasmáticos de AVP y ET (figura 29-1). Esta respuesta concertada asegura la perfusión de órganos centralmente importantes como el cerebro y el corazón (a expensas de la perfusión de riñón, hígado y músculo esquelético) en situaciones de pérdida aguda de sangre. Estas respuestas son componentes de la "respuesta de lucha o huida" y brindan respuestas fisiológicas útiles a corto plazo ante la alarma y el peligro. Sin embargo, crónicamente, la activación neurohumoral ejerce efectos nocivos que constituyen un círculo vicioso en la insuficiencia cardiaca. La vasoconstricción inicialmente no sólo estabiliza la presión sanguínea, sino que también aumenta la poscarga, que es la resistencia contra la que funciona el corazón para expulsar sangre (véanse figuras 29-4 y 27-1). Debido a la disminución de la reserva contráctil, el corazón que falla es particularmente sensible a los aumentos en la poscarga (véase la figura 29-4); tales aumentos disminuyen aún más el gasto cardiaco. La disminución de la perfusión renal y el aumento de la producción de aldosterona reducen la diuresis y promueven la sobrecarga de volumen, lo que aumenta la precarga cardiaca, la dilatación y el estrés de la pared ventricular, un importante determinante del consumo de O₂ cardiaco. Las acciones inotrópicas taquicárdicas y positivas de las catecolaminas no sólo aumentan de forma aguda el gasto cardiaco, sino que también promueven las arritmias y aumentan el consumo de O₂ en un corazón con insuficiencia de energía. Las sustancias AngII, NE y ET aceleran la remodelación cardiaca patológica (hipertrofia, fibrosis y muerte celular). La aldosterona tiene acciones profibróticas prominentes. Este espectro de consecuencias adversas de la activación neurohumoral crónica explica por qué los inhibidores de estos sistemas (ACEI/ARB/BRA, β-bloqueadores y MRA) ejercen efectos a largo plazo que prolongan la vida en la insuficiencia cardiaca y son las piedras angulares de la terapia actual.

Inesperadamente, los antagonistas del receptor ET y AVP no proporcionan ningún efecto beneficioso en pacientes con insuficiencia cardiaca, a pesar de resultados prometedores en estudios preclínicos. Los ensayos clínicos sugirieron que la activación neurohumoral en respuesta a la función cardiaca alterada puede inhibirse suficientemente con la terapia de combinación estándar, sin dejar lugar a mejoras con la adición de antagonistas de ET y AVP; sin embargo, datos recientes indican que se puede obtener un beneficio adicional a través de otra ruta terapéutica: una combinación de medicamentos llamada ARNI. La FDA ha aprobado una combinación de dosis fija del valsartán ARB con el inhibidor de neprilisina sacubitril. El valsartán bloquea los receptores AT₁, reduciendo los efectos nocivos de AngII.

El sacubitril inhibe la degradación de los péptidos natriuréticos ANP y BNP. La combinación de valsartán y sacubitril parece superior al enalapril de ACEI, reduciendo las tasas de hospitalización y muerte por múltiples causas cardiovasculares en pacientes con HFrEF (Hubers y Brown, 2016).

Este hallazgo refleja el hecho de que la activación neurohumoral en la insuficiencia cardiaca incluye un sistema que ejerce efectos beneficiosos: los péptidos natriuréticos. Normalmente, ANP y BNP se expresan en las aurículas y se liberan al aumentar la precarga (estiramiento). Durante la insuficiencia cardiaca, los ventrículos también producen ANP y BNP, de forma que los niveles plasmáticos son elevados. De hecho, BNP se usa como un biomarcador de insuficiencia cardiaca. ANP y BNP estimulan la guanilil ciclasa de la membrana plasmática. En el riñón, el cGMP elevado tiene efectos diuréticos. El cGMP celular elevado media la vasodilatación en la vasculatura y en el corazón, los efectos antihipertróficos, antifibróticos y de aumento de la compatibilidad, relacionados con la fosforilación de la titina. La mejora de estos efectos mediante la inhibición de la degradación de ANP/BNP probablemente explica los beneficios clínicos de sacubitril-valsartán.

Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada

La determinación ecocardiográfica sistemática de la EF ventricular izquierda en miles de pacientes con insuficiencia cardiaca reveló que aproximadamente 50% no tuvo reducción; es decir, exhibieron valores de EF mayores a 50%. Aun así, los pacientes tenían síntomas típicos de insuficiencia cardiaca, incluida la descompensación aguda con edema pulmonar y un pronóstico de supervivencia no mucho mejor o incluso idéntico a los pacientes con FE reducida (insuficiencia cardiaca sistólica o insuficiencia cardiaca congestiva). Estos datos apuntan a una fisiopatología diferente en la que prevalecen las anomalías del componente diastólico y no del componente sistólico de la función cardiaca. Debido a las dificultades para definir la función diastólica mediante técnicas estándar, el término HFpEF se ha introducido y se aplica a pacientes con síntomas típicos de insuficiencia cardiaca y EF "normal" (>50%) o sólo levemente reducida.

Incluso más que HFrEF, HFpEF es una enfermedad multifactorial (figura 29-2). La HFpEF se asocia típicamente con hipertensión arterial, cardiopatía isquémica, diabetes mellitus y obesidad (síndrome metabólico); es más frecuente en mujeres que en hombres y muestra un fuerte aumento en la prevalencia con la edad. Los corazones de los pacientes con HFpEF no están generalmente dilatados, el grosor de la pared tiene un tamaño aumentado (hipertrofia) y el tamaño de la aurícula izquierda se agranda a menudo como un signo de presión diastólica final crónicamente elevada. El eje de la fisiopatología de HFpEF es, presumiblemente, la relajación diastólica comprometida del ventrículo izquierdo, lo que causa congestión del pulmón, dificultad para respirar o edema pulmonar. La descompensación clínica a menudo se asocia con una presión arterial muy elevada.

Las alteraciones moleculares incluyen aumento de la fibrosis miocárdica (que causa un déficit permanente de relajación) así como cambios más dinámicos, como una fosforilación reducida de la titina, la proteína sarcomérica que abarca la amplia región desde la banda Z hasta la M. La titina contiene varios dominios moleculares de resorte cuyo componente elástico determina la tensión pasiva de los cardiomiocitos, particularmente a niveles de estiramiento de bajo a medio. En niveles más altos de estiramiento, se involucra la matriz extracelular. La rigidez de la titina está determinada por sus isoformas y por la fosforilación dependiente de cGMP, lo que sugiere que los agentes que aumentan la cGMP celular podrían ser beneficiosos en la HFpEF. Sin embargo, el inhibidor de PDE5, el sildenafil, que preserva y eleva el cGMP celular en algunas células (véanse capítulos 3, 31 y 45), no logró mostrar el beneficio (Redfield et al., 2013). Esta falta de eficacia es, desafortunadamente, también válida para todas las demás intervenciones farmacológicas en HFpEF, que incluyen ACEI, ARB y espironolactona. El entrenamiento físico es actualmente la única intervención que aumenta significativamente la actividad física máxima en pacientes con HFpEF. En ausencia de datos de ensayos clínicos basados en la evidencia, las recomendaciones de la terapia actual se concentran en el tratamiento óptimo de las enfermedades subyacentes, como la hipertensión, la diabetes y la obesidad.

Estadificación dela insuficiencia cardiaca

La insuficiencia cardiaca fue una de las primeras enfermedades para las cuales las guías de manejo describían terapias específicas para cada etapa de la enfermedad. Una clasificación temprana de las etapas de la insuficiencia cardiaca fue la de la NYHA, una clasificación todavía en uso: clase I (disfunción ventricular izquierda, sin síntomas); clase II (síntomas a niveles de medio a alto de ejercicio físico); clase III (síntomas a bajos niveles de ejercicio físico), y clase IV (síntomas en reposo o actividades físicas de la vida diaria como cepillarse los dientes). Las pautas más recientes de la AHA y el ACC extendieron esta clasificación teniendo en cuenta que:

• La insuficiencia cardiaca es parte del continuo cardiovascular con factores de riesgo prevenibles (etapa A).

• Existe una etapa asintomática que requiere tratamiento para retrasar la transición a la insuficiencia cardiaca sintomática (etapa B).

• Los pacientes oscilan entre diferentes grados de síntomas y, por tanto, entre las clases II y III (clase C, que generalmente incluye pacientes clase NYHA II/III).

• Una etapa final de la enfermedad requiere un tratamiento diferente y consideraciones especiales, como el trasplante de corazón y la implantación del dispositivo de asistencia ventricular izquierda (etapa D).

Este capítulo utiliza la clasificación AHA/ACC (Yancey et al., 2013) pero también considera las directrices recientes de la Sociedad Europea de Cardiología (Ponikowski et al., 2016)., que proporcionan algoritmos de tratamiento más específicos, y la actualización AHA/ACC 2016 (Yancy et al., 2016). Las pautas de tratamiento se resumen en la figura 29-3.

Prevención y tratamiento

La cardiopatía isquémica, la hipertensión y las enfermedades valvulares son las causas más frecuentes de insuficiencia cardiaca. Por tanto, las personas en alto riesgo (estadio A) deben ser tratadas con medicamentos con un efecto establecido en el curso natural de estas enfermedades, junto con los cambios de estilo de vida apropiados. Estudios en miles de pacientes han demostrado de forma reproducible que la disminución de la presión arterial en pacientes hipertensos y la disminución de lípidos con estatinas en pacientes con dislipidemia reducen no sólo la incidencia de infarto de miocardio y muerte, sino también la incidencia de insuficiencia cardiaca. Los datos son más débiles para los fármacos antidiabéticos, pero existe consenso en que la glucemia debe controlarse con una meta de hemoglobina A_1C de 7-7.5%.

El tratamiento de la insuficiencia cardiaca ha experimentado un cambio dramático en las últimas décadas. Hasta finales de la década de 1980, los fármacos y su dosificación se orientaron a los síntomas y se basaron en consideraciones fisiopatológicas de la insuficiencia cardiaca sistólica aguda. El tratamiento se dirigió principalmente al alivio de los síntomas y la mejoría a corto plazo de la función hemodinámica. Con la era de los ensayos clínicos aleatorizados, que probaron principalmente los efectos de los medicamentos sobre la morbilidad a largo plazo (hospitalizaciones) y la mortalidad, muchas de las creencias anteriores han demostrado ser erróneas. Por ejemplo, los fármacos inotrópicos positivos (simpaticomiméticos e inhibidores de la PDE) que ejercen un beneficio sintomático agudo reducen la esperanza de vida cuando se administran crónicamente. Por el contrario, los β-bloqueadores disminuyen el gasto cardiaco de forma aguda y pueden hacer que las personas se sientan débiles al comienzo de la terapia, pero prolongan la esperanza de vida cuando se administran en dosis crecientes durante periodos prolongados. Los vasodilatadores alguna vez parecieron una opción lógica para la insuficiencia cardiaca, pero los vasodilatadores puros como el antagonista del receptor α₁ prazosina o el nitrato ISDN, en combinación con el vasodilatador hidralazina, no afectan positivamente el pronóstico en caucásicos (véase discusión adicional). Por tanto, los ensayos clínicos han establecido importantes principios para evaluar la eficacia de las terapias para la insuficiencia cardiaca:

1. Los medicamentos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica deben reducir la morbilidad y la mortalidad del paciente.

2. Los efectos de los medicamentos a corto plazo predicen pobremente el resultado de los ensayos clínicos aleatorizados y las terapias óptimas para la insuficiencia cardiaca.

3. Las consideraciones de la etapa de la enfermedad son fundamentales.

4. Los nuevos medicamentos para la insuficiencia cardiaca deben compararse con la terapia combinada actual más efectiva, un principio que a menudo se ignora en el trabajo preclínico con animales.

5. Las opciones de tratamiento no farmacológico, como los dispositivos de resincronización cardiaca y los desfibriladores/cardioversores intracardiacos, son importantes para su efecto de salvar vidas documentado en poblaciones de pacientes seleccionados.

La atención a estos principios para evaluar la eficacia a largo plazo de las terapias de insuficiencia cardiaca ha proporcionado principios de tratamiento basados en la evidencia.

Principio de tratamiento I: modulación neurohumoral

La piedra angular de la terapia de insuficiencia cardiaca es atenuar la activación neurohumoral y sus consecuencias perjudiciales sobre el corazón, los vasos sanguíneos y el riñón. La terapia consiste en ACEI/ARB, β-bloqueadores y MRA. La activación adicional del sistema del péptido natriurético es beneficiosa (figura 29-1). Una discusión sistemática de los fármacos se encuentra en los capítulos 12, 25, 26, 27 y 28.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

La angiotensina II, el péptido de angiotensina más activo, se deriva en gran parte del angiotensinógeno en dos etapas proteolíticas. Primero, la renina, una enzima liberada de los riñones, escinde el decapéptido AngI del extremo amino del angiotensinógeno (sustrato de la renina). Luego, la ACE elimina un dipéptido carboxi terminal (His⁹-Leu¹⁰) de AngI, produciendo el octapéptido activo, AngII (figura 26-1). Por tanto, los ACEI reducen los niveles circulantes de AngII. Todos los pacientes con insuficiencia cardiaca (etapas B y C, NYHA I-IV) deben recibir un ACEI.

Mecanismo de acción

La AngII interactúa con dos GPCR heptahelicoidales, AT₁ y AT₂, y tiene cuatro acciones cardiovasculares principales que están mediadas por el receptor AT1:

• Vasoconstricción.

• Estimulación de la liberación de aldosterona desde las glándulas suprarrenales.

• Efectos directos hipertróficos y proliferativos en cardiomiocitos y fibroblastos, respectivamente.

• Estimulación de la liberación de NE a partir de las terminaciones nerviosas simpáticas y la médula suprarrenal.

Efectos fisiológicos

Los ACEI reducen el nivel circulante de AngII y, por tanto, reducen sus efectos nocivos. De este modo, los ACEI no sólo actúan como vasodilatadores, sino que también reducen los niveles de la aldosterona y actúan como un diurético indirecto, tienen efectos antirremodeladores directos en el corazón y producen efectos simpaticolíticos (moderando así la taquicardia refleja que acompaña a la vasodilatación y la disminución de presión arterial).

Los ACEI tienen importantes efectos renales. Cuando se reduce la presión de perfusión renal, la AngII contrae las arteriolas eferentes renales, y esto sirve para mantener la presión de filtración glomerular y la GFR. Por tanto, bajo circunstancias en las que la presión de perfusión renal se ve comprometida, la inhibición del RAAS puede inducir una disminución repentina y marcada de la GFR. Por esta razón, los ACEI están contraindicados en la estenosis bilateral de la arteria renal. Del mismo modo, debido a que los pacientes con insuficiencia cardiaca a menudo tienen bajas presiones de perfusión renal, el tratamiento agresivo con ACEI puede inducir insuficiencia renal aguda. Con el objetivo de evitar esto, para los pacientes con insuficiencia cardiaca, los ACEI deben iniciarse a dosis muy bajas; la presión arterial, la creatinina en sangre y los niveles de K⁺ deben ser monitorizados, y la dosis de ACEI se debe aumentar lentamente durante semanas hacia los niveles objetivo (para los agentes que se han evaluado cuidadosamente en ensayos clínicos; tabla 29-2). Los efectos agudos potencialmente peligrosos se vuelven beneficiosos con el uso a largo plazo de ACEI porque la disminución crónica (pequeña) de las presiones glomerulares protege al glomérulo de la degeneración fibrótica.

La disminución de los niveles de aldosterona inducida por ACEI provoca una reducción en la expresión del canal de Na⁺ epitelial dependiente de aldosterona (ENaC, epithelial Na⁺ cannel) en el túbulo distal (véase la figura 25-6). Este blanco de los diuréticos ahorradores de K⁺ (véase discusión a continuación) normalmente media la reabsorción de Na⁺ y la excreción de K⁺. Los niveles más bajos de ENaC conducen a una menor absorción de Na⁺ y una menor excreción de K⁺. Por tanto, los ACEI favorecen la hipercaliemia, que puede ser nociva en pacientes con insuficiencia renal, pero normalmente es beneficiosa para los pacientes con insuficiencia cardiaca que con mayor frecuencia presentan hipocalemia, una afección que promueve arritmias cardiacas. Los ACEI modifican el equilibrio del tono del músculo liso vascular hacia la vasodilatación y, por tanto, aumentan el flujo sanguíneo renal, otra razón de sus efectos protectores crónicos sobre el riñón. Este efecto también explica por qué los NSAID, que reducen la producción de prostaglandinas vasodilatadoras, antagonizan los efectos de los ACEI y deben evitarse en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Otras acciones, buenas y adversas

La enzima convertidora de angiotensina tiene otras acciones, incluida la inactivación de la bradicinina y sustancia P. Los ACEI aumentan los niveles de bradicinina y sustancia P, con dos consecuencias importantes: tos, la ADR más frecuente (∼5%); y angioedema, una condición rara (∼0.7%), pero potencialmente mortal que se presenta con hinchazón de la piel y las membranas mucosas de la garganta y asfixia (tres veces más común entre los afroamericanos). La evidencia experimental sugiere que los aumentos en bradicinina contribuyen a la eficacia terapéutica de los ACEI y pueden explicar por qué los ARB, que no aumentan la bradicinina (y por tanto no causan tos), no se han asociado de forma consistente con una mejor supervivencia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (Ponikowski et al., 2016).

En general, los ACEI son bien tolerados en la mayoría de los pacientes. Las ADR importantes son las siguientes:

• Tos seca, que requiere un cambio a ARB.

• Aumento de la concentración plasmática de creatinina (<20%, normal; 20-50%: observación cuidadosa y reducción de la dosis de ACEI; >50%, suspender ACEI y consultar al especialista para el diagnóstico de la arteria renal).

• Hipercaliemia (aumento pequeño normal, pero requiere una observación cuidadosa en pacientes con diabetes, insuficiencia renal o comedicación con MRA, diuréticos ahorradores de K⁺ o NSAID).

• Angioedema (suspender el medicamento de inmediato, tratar con antihistamínicos, corticosteroides o, en caso grave, EPI); y reacciones alérgicas de la piel.

Antagonistas del receptor de angiotensina

Los ARB se analizan sistemáticamente en el capítulo 26. Son antagonistas altamente selectivos y competitivos del receptor AT₁, que interviene en los principales efectos de AngII. Son alternativas terapéuticas a los ACEI y de segunda elección en todas las etapas de la insuficiencia cardiaca en pacientes que no toleran los ACEI. Dado el papel central del receptor AT₁ para las acciones de AngII, no es sorprendente que los ARB muestren el mismo perfil farmacológico que los ACEI, con la excepción de no inducir la tos. La actividad sin oposición de las vías del receptor AT₂ en presencia de bloqueo de AT₁ por un ARB parece no conferir ninguna ventaja terapéutica a los ARB sobre los ACEI. Además, la adición de un ARB a la terapia con un ACEI no afecta el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardiaca, pero sí aumenta la hipotensión, la hipercaliemia y la disfunción renal. Una interacción negativa entre los ACEI y los ARB parece extenderse a los pacientes con mayor riesgo renal. Por tanto, no hay una indicación de rutina para esta combinación.

Antagonistas del receptor adrenérgico β

Efectos principales de los antagonistas β adrenérgicos

Los neurotransmisores simpáticos NE (liberados en las várices nerviosas adrenérgicas) y EPI (secretada por la médula suprarrenal) son fuertes estímulos de la función cardiaca. Aumentan la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico positivo) y la fuerza de la contracción (efecto inotrópico positivo) y de ese modo aumentan el gasto cardiaco. Aceleran la tasa de desarrollo de la fuerza (aumento +dP/dt, clinotropía positiva) y aceleran la relajación del músculo cardiaco (mayor −dP/dt, efecto lusitrópico positivo), que ayuda al llenado ventricular durante la diástole. La aceleración de la tasa de conducción auriculoventricular (efecto dromotrópico positivo) acorta el ciclo cardiaco y permite mayores tasas de latidos. Las catecolaminas aumentan la automaticidad del miocito cardiaco y reducen el umbral de arritmias (efecto batmotrópico positivo). Todos estos efectos agudos están mediados por los receptores β₁ y, en menor medida, por los receptores β₂. Los efectos extracardiacos incluyen broncodilatación (β₂), vasodilatación (β₂) así como vasoconstricción (receptores α₁, que dominan a concentraciones más altas de catecolaminas), estimulación del metabolismo del glucógeno hepático y gluconeogénesis (β₂), y, sobre todo, estimulación de renina liberada de la mácula densa (β₁). Por tanto, la activación del SNS coactiva el RAAS y, como se indicó anteriormente, la activación de RAAS activa el SNS mediante la estimulación de la liberación NE (véanse los capítulos 12 y 26).

Los β-bloqueadores reducen competitivamente las acciones de las catecolaminas mediadas por receptores β y, según el nivel de activación del SNS, reducen la frecuencia cardiaca y la fuerza, disminuyen la relajación, disminuyen la conducción AV, suprimen las arritmias, disminuyen los niveles de renina y, dependiendo de su selectividad para el receptor β₁, permiten más o menos broncoconstricción, vasoconstricción y disminución de la producción de glucosa hepática.

¿Por qué usar β-bloqueadores en la insuficiencia cardiaca?

A la luz de las acciones anteriores, la eficacia de los β-bloqueadores en la insuficiencia cardiaca fue una sorpresa y tuvo que superar la resistencia de la comunidad médica. ¿Cómo puede un fármaco con acciones cardiodepresoras en la función cardiaca ser beneficioso en una situación clínica en la que el corazón ya es disfuncional y depende de las catecolaminas para mantener el gasto cardiaco? La primera aplicación terapéutica de β-bloqueadores a dosis bajas fue a una cohorte sueca de pacientes que presentaban insuficiencia cardiaca con descompensación cardiaca y frecuencia cardiaca mayor de 120 latidos/min; el objetivo era reducir la frecuencia cardiaca y el consumo de energía cardiaca (Waagstein et al., 1975). El éxito del experimento condujo a grandes ensayos clínicos que mostraron una impresionante prolongación de 35% de la esperanza de vida en pacientes tratados con β-bloqueadores (tabla 29-1), adicional a los efectos de los ACEI, los diuréticos y la digoxina.

La clave para la comprensión del éxito de los β-bloqueadores en la insuficiencia cardiaca fueron dos lecciones. En primer lugar, la terapia debe iniciarse en una condición clínicamente estable y en dosis muy bajas (1/8 del objetivo), y la escalada de dosis requiere tiempo (p. ej., duplicar cada 4 semanas en entornos ambulatorios; "comenzar bajo, ir lento"). En estas condiciones, el corazón tiene tiempo para adaptarse a la estimulación decreciente de las catecolaminas y para encontrar un nuevo equilibrio a un impulso adrenérgico inferior. Es importante destacar que los β-bloqueadores no bloquean completamente los receptores; más bien, son antagonistas competitivos que cambian la curva de concentración-respuesta de las catecolaminas hacia la derecha (consulte la figura 3-4).

En segundo lugar, aunque los efectos agudos de las catecolaminas pueden salvar vidas, ese nivel de estimulación β adrenérgica aplicada de forma crónica, como lo hace el SNS en respuesta a la insuficiencia cardiaca, es perjudicial. Los efectos positivos cronotrópicos, inotrópicos y lusitrópicos se producen a costa de un aumento desproporcionado en el consumo de energía. Esto es irrelevante en situaciones de pérdida de sangre aguda u otras tensiones, pero resulta crítico si persiste. El corazón reacciona a la estimulación simpática crónica mediante un programa génico específico para la insuficiencia cardiaca (p. ej., disminución de la densidad del receptor β adrenérgico; incremento de las proteínas G inhibitorias; y las disminuciones de la Ca²⁺ ATPasa del SR, la isoforma rápida de la cadena pesada de miosina y las corrientes de K⁺ repolarizadoras), cambios que se producen a costa de un rango dinámico reducido y una mayor propensión a las arritmias. La reversión del programa del gen de insuficiencia cardiaca por los β-bloqueadores (Lowes et al., 2002) probablemente contribuye al aumento paradójico de la EF ventricular izquierda después de 3-6 meses de tratamiento y a la disminución en la tasa de muerte cardiaca súbita arritmogénica observada en grandes estudios. En una visión simple, los β-bloqueadores protegen al corazón de las consecuencias adversas a largo plazo de la sobreestimulación adrenérgica, por ejemplo, un mayor consumo de energía, fibrosis, arritmias y muerte celular. Las frecuencias cardiacas más bajas no sólo ahorran energía, sino que también mejoran la función contráctil porque el corazón defectuoso, en contraste con el corazón humano sano, tiene una relación fuerza-frecuencia negativa (Pieske et al., 1995). Además, los β-bloqueadores mejoran la perfusión del miocardio al prolongar la diástole, lo que reduce la isquemia.

Agentes disponibles

Cuatro β-bloqueadores se han probado con éxito en ensayos clínicos estandarizados (tabla 29-1): los agentes β₁ selectivos metoprolol (MERIT-HF Investigators, 1999) y bisoprolol (CIBIS-II Investigators, 1999) y los agentes de tercera generación con acciones adicionales, carvedilol y nebivolol. El carvedilol es un β-bloqueador no selectivo y un antagonista del receptor α₁. El nebivolol (Flather et al., 2005) es β₁ selectivo y tiene acciones vasodilatadoras adicionales las cuales pueden estar mediadas por NO (figura 12-4, tabla 12-4). La evidencia temprana de superioridad de carvedilol sobre metoprolol (Poole-Wilson et al., 2003) no ha sido confirmada.

Consideraciones farmacocinéticas

Existen importantes diferencias farmacocinéticas entre estos β-bloqueadores (tabla 29-3), distinciones que son relevantes porque el tratamiento exitoso de la insuficiencia cardiaca (y la mayoría de las otras enfermedades cardiovasculares crónicas) requiere concentraciones plasmáticas estables durante todo el día (niveles mínimos antes de la siguiente dosis de aplicación >50% del máximo).

El metoprolol tiene una t_1/2 demasiado corta (3-5 h) y debe prescribirse sólo como la formulación de liberación prolongada de orden cero utilizada por todos los estudios clínicos exitosos. Las formulaciones estándar de liberación prolongada probablemente no sean suficientes. Una desventaja adicional del metoprolol es su dependencia de la polimórfica CYP2D6 para su metabolismo. Los "metabolizadores lentos" CYP2D6, aproximadamente 8% de la población caucásica, muestran niveles de C_Pmáx de metoprolol cinco veces más altos que los de los metabolizadores estándar; en un estudio longitudinal prospectivo, esa diferencia se correlacionó con disparidades de dos veces en las respuestas de la frecuencia cardiaca (Rau et al., 2009). El bisoprolol tiene una t_1/2 plasmática suficientemente larga (10-12 h) para la dosificación una vez al día y no es metabolizado por CYP2D6. El carvedilol tiene una t_1/2 más corta (6-10 h) y requiere dosificación dos veces al día. Una peculiaridad ventajosa del carvedilol es que se disocia sólo lentamente de los receptores β y, por tanto, actúa más de lo que sugiere su t_1/2 plasmática. El metabolismo de carvedilol depende de CYP2D6, pero menos que el metoprolol. Las concentraciones plasmáticas de nebivolol son de 10 a 15 veces más altas en los metabolizadores lentos CYP2D6, pero esto no tiene consecuencias clínicas, probablemente porque el primer metabolito es activo de la misma manera que el compuesto original. El nebivolol no está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, pero está aprobado en 71 países de todo el mundo, incluida Europa (pacientes >70 años de edad).

Uso clínico

Todos los pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática (etapa C, NYHA II-IV) y todos los pacientes con disfunción ventricular izquierda (etapa B, NYHA I) después de un infarto de miocardio deben tratarse con un β-bloqueador. La terapia con β-bloqueadores sólo debe iniciarse en pacientes clínicamente estables a dosis muy bajas, generalmente 1/8 de la dosis objetivo final, y debe aumentarse cada 4 semanas. Incluso cuando se inicia adecuadamente existe una tendencia a retener líquido, lo que puede requerir el ajuste de la dosis diurética. La mejoría de la función del ventrículo izquierdo generalmente toma de 3 a 6 meses, y en este periodo, los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente.

Los β-bloqueadores no deben administrarse con insuficiencia cardiaca de nueva aparición o descompensada aguda. Si los pacientes son hospitalizados con una descompensación aguda bajo la terapia actual con β-bloqueadores, las dosis a menudo tienen que reducirse o suspenderse el fármaco hasta la estabilización clínica, después de lo cual debe iniciarse nuevamente la terapia.

Precauciones

Formalmente, los β-bloqueadores tienen largas listas de respuestas adversas y contraindicaciones. Sin embargo, son bien tolerados en general si se inician adecuadamente. Si las dosis aumentan demasiado rápido, la disminución de la presión arterial, la retención de líquidos y los mareos son frecuentes y requieren una reducción de la dosis.

Las principales respuestas cardiovasculares asociadas con el uso de β-bloqueadores son las siguientes:

• Disminución de la frecuencia cardiaca, un efecto deseable que indica la dosificación adecuada (sin disminución indica una dosificación insuficiente). Un objetivo razonable de frecuencia cardiaca en reposo es 60-70/min.

• Bloqueo AV (tenga cuidado con la alteración de la conducción preexistente, tenga en cuenta la implantación del marcapasos).

• Broncoconstricción. El asma alérgica es una contraindicación para todo uso de β-bloqueadores; sin embargo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica no lo es, porque el rango dinámico dependiente del receptor β₂ es bajo en estos pacientes, y los estudios han documentado la seguridad. No obstante, sólo se deben usar compuestos β₁ selectivos en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

• Vasoconstricción periférica (extremidades frías). La vasoconstricción inicial se convierte en vasodilatación bajo terapia crónica con β-bloqueadores. Las extremidades frías generalmente no son un problema en pacientes con insuficiencia cardiaca. Sin embargo, los pacientes con enfermedad de la arteria periférica o síntomas de claudicación o enfermedad de Raynaud deben controlarse cuidadosamente y tratarse con carvedilol si se emplea un β-bloqueador.

Antagonistas del receptor de mineralocorticoide

El tercer grupo de fármacos con un efecto de prolongación de la vida documentado en pacientes con insuficiencia cardiaca es el de los MRA. Deben administrarse en dosis bajas a todos los pacientes en estadio C (clase II-IV de la NYHA), es decir, con HFrEF sintomática, a pesar de que la combinación de ACEI/ARB y MRA está contraindicada formalmente debido al riesgo de hipercaliemia. La seguridad de una dosis baja de MRA (25 mg frente a un estándar de 100 mg de espironolactona) se demostró en un gran ensayo aleatorizado en una cohorte de pacientes con insuficiencia cardiaca severa (NYHA III-IV), con MRA añadido a ACEI, diuréticos y digoxina (Pitt, 2004). Estudios posteriores con eplerenona en la insuficiencia cardiaca menos grave esencialmente confirmaron la eficacia de esta clase de medicamentos.

Mecanismo de acción

Los MRA actúan como antagonistas de los receptores nucleares de la aldosterona (figura 25-6). Son diuréticos ahorradores de K⁺ (véase la discusión que sigue) pero ganaron más importancia en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca por su eficacia adicional en la supresión de las consecuencias de la activación neurohumoral. La aldosterona, como segundo actor principal del RAAS, promueve la retención de líquidos y Na⁺, la pérdida de K⁺ y Mg²⁺, la activación simpática, la inhibición parasimpática, la fibrosis miocárdica y vascular, la disfunción barorreceptora y el daño vascular, todos ellos efectos adversos en el contexto de la insuficiencia cardiaca. Los niveles plasmáticos de aldosterona disminuyen durante la terapia con ACEI o ARB, pero vuelven a aumentar rápidamente, un fenómeno llamado escape de aldosterona. Es probable que se explique por el bloqueo incompleto del RAAS (p. ej., AngI puede convertirse en AngII por quimasa, además de ACE, véase la figura 26-1) y por el hecho de que la secreción de aldosterona está regulada no sólo por AngII, sino también por plasma de sodio y potasio Na⁺ y K⁺. Los MRA inhiben todos los efectos de la aldosterona, de los cuales la reducción de la fibrosis es más pronunciada en los modelos animales.

Uso clínico; respuestas adversas

Actualmente, hay dos MRA disponibles, espironolactona y eplerenona. Sólo la eplerenona está aprobada por la FDA para la terapia de EF porque no existe interés económico para la aprobación de la espironolactona, que está libre de protección por patente. Sin embargo, las guías recomiendan ambas. La espironolactona es un antagonista no específico del receptor de la hormona esteroidea con afinidad similar por los receptores de progesterona y andrógeno; causa ginecomastia (hinchazón dolorosa de los senos, 10% de los pacientes) en los hombres y dismenorrea en las mujeres. La eplerenona es selectiva para el receptor mineralocorticoide y, por tanto, no causa ginecomastia.

La ADR más importante de ambos MRA es la hipercaliemia. Bajo condiciones bien controladas de los ensayos clínicos, la hipercaliemia grave (>5.5 mmol/L) ocurrió en 12% en el grupo de eplerenona y en 7% en el grupo placebo (Zannad et al., 2011). Las tasas pueden ser más altas en la práctica clínica cuando las condiciones de riesgo, la comedicación y las restricciones de dosis no están bien controladas (Juurlink et al., 2004). Las pautas para el uso de MRA en pacientes con EF son:

• Administrar no más de 50 mg/d.

• No usar si la GFR es menor a 30 mL/min (creatinina ∼2 mg/dL).

• Tenga cuidado con pacientes de edad avanzada, en quienes la mejoría en el pronóstico puede ser menos relevante que la prevención de efectos secundarios graves.

• Tenga cuidado con los diabéticos, que tienen un mayor riesgo de hipercaliemia.

• No combine con los NSAID, que están contraindicados en la insuficiencia cardiaca, pero con frecuencia se prescriben para las enfermedades crónicas degenerativas del sistema musculoesquelético.

• No combine con otros diuréticos ahorradores de K⁺.

Receptor de angiotensina e inhibidores de neprilisina

La última adición a la terapia combinada estándar de EF es sacubitril/valsartán. Se realiza cocristalizando el conocido valsartán ARB con sacubritrilo, un profármaco que, después de la desesterización, inhibe la neprilisina, una peptidasa que media la degradación enzimática y la inactivación de péptidos natriuréticos (ANP, BNP, CNP), bradicinina y sustancia P. Por tanto, el fármaco combina la inhibición del RAAS con la activación de un eje beneficioso de activación neurohumoral, los péptidos natriuréticos. Por consiguiente, se espera que el ARNI promueva los efectos beneficiosos de la natriuresis, diuresis y vasodilatación de los vasos sanguíneos arteriales y venosos, e inhiba la trombosis, la fibrosis, la hipertrofia del miocito cardiaco y la liberación de renina. El aumento de los niveles de ANP/BNP mediante la inhibición de la degradación es probablemente un mejor principio farmacológico que administrar el agonista BNP (nesiritida, véase en insuficiencia cardiaca aguda) directamente porque mejora la regulación endógena de los niveles plasmáticos y tisulares. El sacubitril/valsartán causa aumentos más pequeños en la bradicinina y la sustancia P que el omapatrilat, un fármaco temprano que combina un inhibidor de neprilisina y un ACEI. Esta diferencia puede explicar por qué el sacubitril/valsartán no se asocia con una mayor tasa de angioedema, el efecto adverso que detuvo el desarrollo de omapatrilat. Un gran estudio de comparación cabeza a cabeza en pacientes con insuficiencia cardiaca estable mostró una superioridad de sacubitril/valsartán sobre enalapril (McMurray et al., 2014).

Principio de tratamiento II: reducción de precarga

La sobrecarga de líquidos con mayores presiones de llenado (precarga aumentada) y la dilatación de los ventrículos en la insuficiencia cardiaca es la consecuencia de la disminución de la perfusión renal y la activación del RAAS. Normalmente, el aumento de la precarga y el estiramiento de los miofilamentos aumentan la fuerza contráctil de forma autorreguladora, la relación fuerza-longitud positiva o el mecanismo de Frank-Starling. Sin embargo, el corazón que falla en la congestión opera en la porción plana de esta relación (figura 29-4) y no puede generar fuerza suficiente con el aumento de la precarga, lo que lleva a un edema en los pulmones y la periferia.

Los diuréticos aumentan la excreción de Na⁺ y de agua al inhibir los transportadores en el riñón y, por tanto, mejoran los síntomas de CHF al mover a los pacientes a presiones de llenado cardiaco más bajas a lo largo de la misma curva de función ventricular. Los diuréticos son una parte integral de la terapia combinada de formas sintomáticas de insuficiencia cardiaca. La eficacia pronóstica de los diuréticos en la insuficiencia cardiaca seguirá siendo una cuestión académica, simplemente porque la aleatorización para un ensayo de diuréticos sería éticamente inadmisible. Los diuréticos no deben administrarse a pacientes sin congestión porque activan el RAAS y pueden acelerar una espiral descendente maligna. Por otro lado, en la insuficiencia cardiaca severa, la resistencia a diuréticos puede ocurrir por diversas razones y causar deterioro clínico (tabla 29-4).

Diuréticos de asa

Los diuréticos de asa (furosemida, torsemida, bumetanida, tabla 29-5) inhiben el simportador Na⁺-K⁺-2Cl en la rama ascendente del asa de Henle, donde se reabsorbe hasta 15% del filtrado primario (∼150 L/d), lo que explica su fuerte acción diurética. El aumento en el Na⁺ y la administración de fluidos a los segmentos de la nefrona distal tiene dos consecuencias:

• Se detecta en la mácula densa y normalmente activa la retroalimentación tubuloglomerular para disminuir la GFR. Esta autorregulación explica la rápida pérdida de eficacia de los diuréticos más antiguos de la clase de inhibidores de anhidrasa carbónica (p. ej., acetazolamida), que actúan en el túbulo proximal. Las tiazidas (consúltese la discusión que sigue) se derivan de esta clase y causan una pequeña disminución en la GFR. Los diuréticos de asa inhiben el mecanismo de retroalimentación porque está mediado por el simportador Na⁺-K⁺-2Cl; exhiben una acción estable y no afectan la GFR.

• Conduce a una mayor reabsorción de Na⁺ mediada por ENaC y, a cambio, a una mayor excreción de K⁺ en el túbulo distal, lo que explica el efecto secundario principal, la hipocalemia.

La biodisponibilidad de la furosemida administrada por vía oral oscila entre 40 y 70%. A menudo se requieren altas dosis del fármaco para iniciar la diuresis en pacientes con síntomas de empeoramiento o en aquellos sujetos con absorción GI alterada, como puede ocurrir en pacientes gravemente hipervolémicos con edema GI inducido por CHF. Las biodisponibilidades orales de bumetanida y de torasemida son superiores a 80%, y como resultado, estos agentes se absorben más consistentemente que la furosemida. La furosemida y la bumetanida son fármacos de acción corta.

La t_1/2 de furosemida en la función renal normal es de aproximadamente 1 h (se incrementa en la insuficiencia renal terminal a >24 h) y la retención de Na⁺ de rebote normalmente requiere una dosificación de dos veces al día o más. La bumetanida alcanza las concentraciones plasmáticas máximas en 0.5-2 h y tiene una t_1/2 de 1-1.5 h. La torasemida tiene un inicio de acción más lento (efecto máximo de 1-2 h después de la ingestión) y un plasma t_1/2 de 3-4 h. La insuficiencia renal no afecta críticamente la eliminación de bumetanida o torasemida.

Diuréticos de tiazida

Los diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida, clortalidona, tabla 29-5) tienen un papel limitado en la insuficiencia cardiaca por su bajo efecto diurético máximo y pérdida de eficacia a una GFR por debajo de 30 mL/min. Sin embargo, la terapia de combinación con diuréticos de asa es a menudo efectiva en aquellos refractarios solamente a diuréticos de asa, ya que la refractariedad a menudo es causada por la regulación positiva del cotransportador Na⁺-Cl en el túbulo contorneado distal, el principal objetivo de los diuréticos tiazídicos (véase capítulo 25). Las tiazidas se asocian con un mayor grado de pérdida de K⁺ por reducción de volumen de líquido que los diuréticos de asa, y la terapia de combinación requiere una monitorización cuidadosa de la pérdida de K⁺.

Diuréticos ahorradores de K⁺

Los diuréticos ahorradores de K⁺ (véase el capítulo 25) inhiben directamente los canales apicales de Na⁺ en los segmentos distales del túbulo (ENaC, p. ej., amilorida, triamtereno) o reducen su expresión génica (MRA, espironolactona y eplerenona). Estos agentes son diuréticos débiles, pero a menudo se usan en el tratamiento de la hipertensión en combinación con tiazidas o diuréticos de asa para reducir el gasto de K⁺ y Mg²⁺. La eficacia pronóstica de los MRA, que es al menos parcialmente independiente de su actividad conservadora de K⁺, hace que la amilorida y el triamtereno sean ampliamente prescindibles en la terapia de la insuficiencia cardiaca. No deberían combinarse con ACEI y MRA.

Principio de tratamiento III: reducción de la poscarga

El corazón defectuoso es intensamente sensible al aumento de la resistencia arterial (es decir, poscarga) (figura 29-5). Los vasodilatadores, por tanto, deberían tener efectos beneficiosos en pacientes con insuficiencia cardiaca al reducir la poscarga y permitir que el corazón expulse la sangre contra una menor resistencia. Sin embargo, los ensayos clínicos con vasodilatadores puros fueron casi totalmente decepcionantes, mientras que los inhibidores del RAAS, los vasodilatadores con un modo de acción más amplio, tuvieron éxito. Las razones probables incluyen taquicardia y taquifilaxis refleja (prazosina, ISDN) y efectos inotrópicos negativos (antagonistas de los canales de calcio dihidropiridínicos).

Dinitrato de hidralazina-isosorbida

Una excepción notable es el efecto terapéutico de una combinación fija de hidralazina e ISDN. En un ensayo pionero, Cohn y colaboradores mostraron una eficacia moderada de esta combinación en pacientes con EF (Cohn et al., 1986). El beneficio se limitó a la mejora en la cohorte de afroamericanos. En un segundo ensayo sólo en afroamericanos, la combinación confirió un beneficio de supervivencia de 43% (Taylor et al., 2004). Fue aprobado por la FDA en 2006, la primera aprobación restringida étnicamente.

Como un nitrato orgánico disponible por vía oral, ISDN, al igual que GTN e ISMN, dilata preferentemente los vasos sanguíneos grandes, por ejemplo, la capacitancia venosa y los vasos de conductancia arterial (capítulo 27). El efecto principal es la "acumulación venosa" y la reducción de la presión de llenado diastólico (precarga) con poco efecto sobre la resistencia vascular sistémica (que está regulada por arteriolas pequeñas a medianas). La monoterapia sostenida se ve comprometida por la tolerancia a los nitratos (es decir, la pérdida de efecto y la inducción de un estado proconstricción con altos niveles de ROS). La hidralazina es un vasodilatador directo cuyo mecanismo de acción permanece sin resolver (capítulo 28). Se sugirió que la hidralazina previene la tolerancia a los nitratos al reducir la inactivación de NO inducida por ROS (Munzel et al., 2005), una acción que podría explicar la eficacia de esta combinación de fármacos en la EF entre los afroamericanos. Una prueba de esta hipótesis en pacientes con EF clase II-III de la NYHA (Chirkov et al., 2010) no pudo confirmar la hipótesis. No se han explicado las diferencias relevantes en la capacidad de respuesta entre pacientes afroamericanos y caucásicos con EF.

La formulación de combinación fija en uso contiene 37.5 mg de hidralazina y 20 mg de ISDN y se aumenta a una dosis objetivo de dos comprimidos, tres veces al día. Los pacientes también tomarán generalmente un β-bloqueador. La hipotensión puede ser una limitante de la dosis. Los efectos adversos frecuentes incluyen mareos y dolor de cabeza. La adherencia al régimen de dosis tres veces al día puede provocar problemas prácticos (Cohn et al., 1986), y las dosis de hidralazina superiores a 200 mg se han asociado con el lupus eritematoso.

Principio de tratamiento IV: aumento de la contractilidad cardiaca

El corazón que falla es incapaz de generar fuerza suficiente que permita satisfacer las necesidades del cuerpo para la perfusión de sangre oxigenada (figura 29-1). Históricamente, los médicos intentaron estimular la generación de fuerza con fármacos inotrópicos positivos. Desafortunadamente, cuando se usan crónicamente, estos agentes no mejoran la esperanza de vida o el rendimiento cardiaco. Por el contrario, el uso crónico de inotropos positivos se asocia con un exceso de la mortalidad. De los agentes inotrópicos disponibles, sólo los CG se usan en el tratamiento de la EF crónica; esto se debe a dos razones: el historial y un ensayo grande en pacientes con insuficiencia cardiaca clase II-III de la NYHA que muestra que la digoxina redujo la tasa de hospitalizaciones asociadas con EF sin aumentar la mortalidad (tabla 29-1).

Agentes inotrópicos y la regulación de la contractilidad cardiaca

Los miocitos cardiacos se contraen y desarrollan fuerza en respuesta a la despolarización de la membrana y los aumentos posteriores en las concentraciones intracelulares de Ca²⁺ (figura 29-6). Los mecanismos de este acoplamiento excitación-contracción son la base para comprender el modo de acción de los fármacos inotrópicos positivos y la función de los miocitos cardiacos en general. La mayoría de los inotropos positivos empleados actualmente y los nuevos compuestos en desarrollo actúan aumentando la concentración de Ca²⁺ intracelular libre ([Ca^2+]_i). Los "sensibilizadores" de Ca²⁺ (p. ej., levosimendán) sensibilizan miofilamentos a Ca²⁺; es decir, cambian la relación sigmoidal entre la concentración de Ca²⁺ libre y la fuerza hacia la izquierda.

Inhibidores de Na^+/K⁺ ATPasa

Los glucósidos cardiacos inhiben la membrana plasmática Na⁺/K⁺ ATPasa, una enzima clave que bombea activamente Na⁺ y K⁺ a la célula y de ese modo mantiene los pronunciados gradientes de concentración de Na⁺ y K⁺ a través de la membrana plasmática. La inhibición de esta enzima reduce ligeramente el gradiente de Na⁺ a través de la membrana del miocito, reduciendo la fuerza motriz para la extrusión de Ca²⁺ por el NCX, proporcionando así más Ca²⁺ para el almacenamiento en el SR y posterior liberación para activar la contracción. Los detalles se explican en la figura 29-6 y su leyenda.

Inotropos dependientes de cAMP

La estimulación más fuerte del corazón se logra mediante la estimulación de la adenilil ciclasa mediada por el receptor. Esto explica el uso de dobutamina, EPI y NE en el choque cardiogénico (véase discusión a continuación). La inhibición de la degradación de cAMP por inhibidores de PDE tales como milrinona o enoximona eleva las concentraciones celulares de cAMP y activa la ruta cAMP-PKA y otros sistemas que responden a cAMP (véase capítulo 3). Esta acción concertada da como resultado concentraciones pico más altas de Ca²⁺ en la sístole y, por tanto, la fuerza máxima (figura 29-6). Todos los inotrópicos dependientes de cAMP aceleran la contracción (efecto clinotrópico positivo) y la relajación (efecto lusitrópico positivo), lo que permite suficiente perfusión de los ventrículos en la diástole bajo estimulación con catecolamina y con la taquicardia concomitante. En el lado negativo, la aceleración de la contracción durante la estimulación con catecolaminas, al promover la entrada neta de Ca²⁺ por unidad de tiempo, aumenta la utilización de ATP para la recaptura de Ca²⁺ en la SR a través de SERCA y restablece el potencial de membrana por la actividad del Na⁺/K⁺ ATPasa.

Miofilamentos sensibilizadores de Ca²⁺

Los sensibilizadores de calcio aumentan la afinidad de los miofilamentos por Ca²⁺, por ejemplo, al inducir un cambio conformacional en TnC. Aumentan la fuerza para un [Ca²⁺]_i dado y no elevan [Ca²⁺]_i con sus consecuencias potencialmente arriesgadas proarrítmicas y de aumento de energía. Sin embargo, el aumento de la sensibilidad al Ca²⁺ del miofilamento también causa una disociación reducida del Ca²⁺ de los miofilamentos en la diástole y la prolongación de la relajación ("efecto lusitrópico negativo"). Este efecto puede agravar la función diastólica ya comprometida en la insuficiencia cardiaca. También podría conducir a una liberación retardada de Ca²⁺ por miofilamentos en la diástole y las arritmias (Schober et al., 2012). Los sensibilizadores del calcio no mejoraron el pronóstico en ensayos clínicos de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. Sin embargo, el levosimendán está aprobado en algunos países para el tratamiento de la EF aguda. Tiene efectos inhibidores selectivos y potentes adicionales sobre la PDE III, cuya consecuencia lusitrópica positiva parece antagonizar el efecto lusitrópico negativo de la sensibilización al Ca²⁺. Los agonistas de los receptores acoplados a G_q (α₁, AT₁, ET_A) también aumentan la sensibilidad del miofilamento Ca²⁺, probablemente debido al aumento de la fosforilación de la cadena ligera de la miosina. El efecto inotrópico positivo es menor que el de la estimulación del receptor β, se desarrolla más lentamente y es independiente de cAMP.

Glucósidos cardiacos

Acciones y uso terapéutico de digoxina

Efecto inotrópico positivo

Los CG en concentraciones terapéuticas inhiben levemente la Na⁺/K⁺ ATP-asa cardiaca, causando un aumento en [Na⁺] intracelular. El aumento de [Na⁺]_i inhibe la extrusión de Ca²⁺ a través del NCX, lo que resulta en un aumento de [Ca²⁺] intracelular y una mayor contractilidad (figura 29-6). El aumento de la contractilidad y, por tanto, del gasto cardiaco proporciona alivio sintomático en pacientes con insuficiencia cardiaca (figura 29-1). Con el principal desencadenante de la activación neurohumoral eliminada, el tono nervioso simpático y, en consecuencia, la frecuencia cardiaca y la resistencia vascular periférica disminuyen. Estas disminuciones en la precarga y la poscarga reducen la dilatación de la cámara y, por tanto, el estrés de la pared, un fuerte determinante del consumo de O₂ del miocardio. El aumento de la perfusión renal disminuye la producción de renina y aumenta la diuresis, disminuyendo aún más la precarga.

Acciones electrofisiológicas

Los CG a concentraciones terapéuticas acortan los potenciales de acción al acelerar la inactivación de los canales de Ca²⁺ de tipo L debido a la mayor [Ca²⁺]_i. Los potenciales de acción más cortos (= periodo refractario) favorecen las arritmias de reentrada, una razón por la que los CG promueven la fibrilación auricular. Con la pérdida de K⁺ intracelular y el aumento del Na⁺ intracelular, el potencial de membrana en reposo (determinado en gran medida por la corriente de K⁺, ahora disminuida) se mueve a valores menos negativos con dos consecuencias. La despolarización diastólica y la automaticidad se mejoran y, debido a la inactivación parcial de los canales de Na⁺, la propagación de impulsos se reduce fuertemente. Ambos fenómenos promueven las arritmias de reentrada. A concentraciones CG aún mayores, la sobrecarga de SR Ca²⁺ alcanza un punto en el cual el Ca²⁺ se libera espontáneamente en cantidades lo suficientemente grandes como para iniciar ondas de Ca²⁺ y, a través del NCX, la despolarización de la célula (figura 29-6). Los signos típicos de ECG en esta etapa de intoxicación por CG son las extrasístoles y los bigeminismos con un alto riesgo de fibrilación ventricular.

Efectos extracardiacos

Los CG también inhiben Na⁺/K⁺ ATPasa en otros tejidos excitables. 1) A bajas concentraciones plasmáticas, los CG estimulan eferentes vagales y sensibilizan los mecanismos reflejos de barorreceptores, causando un aumento parasimpático y un tono simpático disminuido. El efecto beneficioso de la digoxina a bajas concentraciones plasmáticas (Rathore et al., 2003), en el que los efectos inotrópicos positivos son menores, sugiere que las acciones neurohumorales de los CG pueden ser de modo terapéutico más relevantes que los efectos positivos inotrópicos. 2) Los CG a altas concentraciones plasmáticas aumentan las concentraciones de Ca²⁺ en las células del músculo liso vascular y provocan vasoconstricción. En pacientes con insuficiencia cardiaca, la vasodilatación normalmente prevalece debido a la disminución del tono nervioso simpático, pero el efecto vascular directo explica la isquemia o la oclusión de la arteria mesentérica, un efecto adverso raro pero grave de los CG.

Acciones indirectas

Los efectos vagotónicos y simpaticolíticos de los CG producen bradicardia y prolongación AV (efecto dromotrópico negativo) y pueden promover el aleteo auricular y la fibrilación. La fibrilación se explica por el acortamiento inducido por la ACh de los potenciales de acción auricular, que se potencia aún más por el efecto CG directo descrito anteriormente. Por otro lado, los CG se utilizan terapéuticamente para el control de la frecuencia de la fibrilación auricular permanente debido a sus efectos dromotrópicos negativos.

Interacciones con K⁺, Ca²⁺ y Mg²⁺

La hipercaliemia se reduce y la hipocalemia aumenta la afinidad de unión de CG a la Na⁺/K⁺ ATPasa. Además, la hipocalemia reduce la repolarización de las corrientes de K⁺, con la consecuencia de un aumento de la despolarización diastólica espontánea y la automatización. La hipocalemia es, por tanto, un factor de riesgo importante para los efectos arritmogénicos de los CG. La hipercalcemia y la hipomagnesemia favorecen la sobrecarga de SR Ca²⁺ y los eventos espontáneos de liberación de Ca²⁺. El control de los electrolitos séricos es por tanto obligatorio.

Efectos adversos

El índice terapéutico de CG es extremadamente estrecho, a un promedio de 2, como se documentó en el ensayo DIG: las concentraciones plasmáticas entre 0.5 y 0.8 ng/mL se asocian con efectos beneficiosos, y las concentraciones de 1.2 ng/mL y mayores se asocian con una tendencia al aumento de la mortalidad (Rathore et al., 2003). Los efectos adversos más frecuentes y más graves son las arritmias. En la sobredosis de CG, los pacientes presentan arritmias (90%), síntomas GI (∼55%) y síntomas neurotóxicos (∼12%). Las causas más frecuentes de toxicidad son la insuficiencia renal y la sobredosis.

La toxicidad cardiaca en personas sanas se presenta como bradicardia extrema, fibrilación auricular y bloqueo AV, mientras que las arritmias ventriculares son raras. En pacientes con cardiopatía estructural, los signos frecuentes de toxicidad por CG son extrasístoles ventriculares, bigeminismo, taquicardia ventricular y fibrilación. En principio, sin embargo, cada tipo de arritmia puede ser inducida por CG. Los efectos adversos GI son anorexia, náuseas y vómitos, principalmente como resultado de los efectos del CG sobre los quimiosensores en el área postrema. La contracción espástica de la arteria mesentérica raras veces puede ocasionar diarrea grave y necrosis del intestino potencialmente mortales. Dolor de cabeza, fatiga e insomnio pueden ser síntomas tempranos de toxicidad por CG.

Los efectos visuales son típicos, aunque no muy comunes (10%): percepción alterada del color y coronas (halos). Algunos han especulado que los efectos visuales a causa de la intoxicación por dedalera contribuyeron a la calidad de las últimas pinturas de Vincent van Gogh, quien pudo haber sido tratado por una enfermedad neurológica con la dedalera por el Dr. Paul Gachet, a quien unos retratos realizados por Van Gogh (pintados en junio de 1890) muestran sentado al lado de una rama de la planta, una fuente natural de CG usada ampliamente en el siglo XIX (Lee, 1981).

Terapia de toxicidad por CG

El cese de la medicación de CG normalmente es suficiente como terapia de toxicidad por CG. Sin embargo, las arritmias graves, como la bradicardia extrema o las arritmias ventriculares complejas, requieren una terapia activa.

• Bradicardia sinusal extrema, bloqueo sinoauricular o bloqueo AV grado II o III: atropina (0.5-1 mg) IV. Si no tiene éxito, puede ser necesario un marcapasos temporal.

• Arritmias ventriculares taquicárdicas e hipocalemia: infusión de K⁺ (40-60 mmol/d). Tenga en cuenta que un alto K⁺ puede agravar los defectos de conducción AV.

• Un antídoto efectivo para la toxicidad de la digoxina es la inmunoterapia con antidigoxina. Los fragmentos Fab purificados a partir de antisueros de antidigoxina ovina (Digibind) se dosifican generalmente mediante la dosis total estimada de digoxina ingerida para lograr un efecto completamente neutralizante.

Principio de tratamiento V: reducción de la frecuencia cardiaca

La frecuencia cardiaca es un fuerte determinante del consumo de energía cardiaca, y las frecuencias cardiacas más altas en pacientes con insuficiencia cardiaca se asocian con un pronóstico precario (Bohm et al., 2010). Los agonistas parciales en los receptores β tales como xamoterol aumentan la frecuencia cardiaca nocturna (es decir, previenen la caída fisiológica) y se asocian con un exceso de mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca (Grupo de Estudio del Xamoterol [Xamoterol Study Group], 1990). Por el contrario, los β-bloqueadores disminuyen la frecuencia cardiaca y mejoran el pronóstico de supervivencia.

Ivabradina

La evidencia circunstancial de los efectos beneficiosos de la disminución de la frecuencia cardiaca condujo al desarrollo de ivabradina, un inhibidor selectivo de los canales de marcapasos cardiacos (HCN). El compuesto está aprobado en Europa para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y la angina de pecho estable en pacientes que no toleran los β-bloqueadores o en los que los β-bloqueadores no reducen suficientemente la frecuencia cardiaca (<75/min). La aprobación se basó en un estudio que mostraba una disminución en la mortalidad por hospitalización y por insuficiencia cardiaca, pero no mortalidad total o cardiovascular (Swedberg et al., 2010). Es de destacar que el efecto de la ivabradina no fue superior al de la digoxina en un estudio anterior (Grupo de investigación de la digitalis [Digitalis Investigation Group], 1997). En un gran estudio reciente en pacientes con angina estable (85% en β-bloqueadores), la ivabradina no confirió ningún beneficio, pero dio lugar a fosfenos (brillo transitorio típico reforzado en un área restringida del campo visual) y aumentó la tasa de bradicardia, fibrilación auricular, y la prolongación QT (Fox et al., 2014), lo que arroja dudas sobre el papel del compuesto en la cardiopatía isquémica. La ivabradina no está aprobada en Estados Unidos.

La insuficiencia cardiaca aguda descompensada es la principal causa de hospitalización en pacientes mayores de 65 años y representa un evento pronóstico centinela en el curso natural de la enfermedad, con una alta tasa de recurrencia y una tasa de mortalidad a un año de alrededor de 30%. Incluso en la insuficiencia cardiaca descompensada, aproximadamente 50% de los pacientes presentan una función conservada del ventrículo izquierdo (HFpEF). La cohorte HFpEF es más vieja, más probable que sea femenina e hipertensiva, y con menos enfermedad de la arteria coronaria que la cohorte HFrEF. Terapéuticamente, es importante identificar y tratar rápidamente razones específicas para la descompensación. Éstos incluyen, además de isquemia miocárdica aguda, presión arterial alta no corregida, fibrilación auricular y otras arritmias, embolia pulmonar e insuficiencia renal, así como varios motivos farmacológicos: falta de adherencia a la medicación de insuficiencia cardiaca y restricción de Na⁺/líquido, fármacos inotrópicos negativos (p. ej., verapamilo, diltiazem, nifedipina, β-bloqueadores), y NSAID e inhibidores de COX-2.

La terapia de la insuficiencia cardiaca aguda descompensada tiene como objetivo el alivio rápido de los síntomas, la supervivencia a corto plazo, la compensación rápida y la reducción de las tasas de readmisión. Está menos basada en la evidencia que la terapia de la insuficiencia cardiaca crónica, y no se ha demostrado que algún fármaco único administrado a pacientes que experimentan una descompensación aguda disminuya el pronóstico a largo plazo. Los principios fundamentales (además de las modalidades de tratamiento no farmacológico como el O₂ y el soporte ventilatorio no invasivo o [rara vez] invasivo) son diuréticos y vasodilatadores, con inotropos positivos en casos seleccionados y sistemas de soporte mecánico como último paso.

Diuréticos

Los pacientes con disnea y signos de sobrecarga/congestión de líquidos deben tratarse con prontitud con un diurético de asa intravenoso como la furosemida, el cual ejerce un efecto vasodilatador agudo y ligeramente retrasado, pero todavía un rápido efecto diurético. Las dosis y los regímenes óptimos deben adaptarse al cuadro clínico. Un bolo intravenoso de 40-80 mg de furosemida es una dosis inicial común, a menudo continuada con una infusión de furosemida en una dosis diaria igual a la dosis diaria (oral) prescrita antes de la hospitalización. Las dosis pueden necesitar ser escaladas según los síntomas y la diuresis. El uso adicional de un diurético tiazídico en pequeñas dosis puede romper una resistencia relativa a los diuréticos de asa, pero requiere una monitorización cuidadosa de las pérdidas de K⁺. Se deben evitar las dosis excesivas de furosemida porque pueden causar hipotensión, una reducción en la GFR, alteración electrolítica y activación neurohumoral adicional.

Vasodilatadores

Los vasodilatadores como la nitroglicerina y el nitroprusiato reducen la precarga y la poscarga. La reducción en la precarga (= presión de llenado diastólica) mueve al paciente hacia la izquierda en la relación volumen sistólico-precarga, similar al efecto de la reducción de volumen inducida por diuréticos (figura 29-3). La disminución que acompaña a la dimensión de la cámara reduce el estrés en la pared y, por tanto, el consumo de O₂. La reducción adicional en la poscarga le permite al corazón expulsar sangre contra una resistencia de salida más baja (figura 29-4). Estos mecanismos explican por qué los vasodilatadores (que no tienen una eficacia inotrópica y una presión arterial inferior) aumentan el volumen sistólico. Sin embargo, faltan pruebas contundentes de beneficios sintomáticos o mejores resultados clínicos. Probablemente sean los más adecuados para pacientes con hipertensión y deben evitarse en pacientes con presión arterial sistólica inferior a 110 mm Hg (Ponikowski et al., 2016). El principal riesgo es la hipotensión, que se asocia negativamente con resultados favorables en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda descompensada (Patel et al., 2014).

Nesiritida, BNP humano recombinante, dilata los vasos sanguíneos arteriales y venosos estimulando la guanilil ciclasa unida a la membrana para producir más cGMP. Mediante este mecanismo, disminuye la precarga y la poscarga y reduce la presión de la cuña capilar pulmonar. Está aprobado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda descompensada en Estados Unidos, pero no en varios países europeos. Los primeros estudios clínicos y un metaanálisis plantearon inquietudes de que el uso de nesiritida se asoció con un mayor riesgo de insuficiencia renal y muerte en comparación con un tratamiento de control no inotrópico (Sackner-Bernstein et al., 2005). Este riesgo no se confirmó en un estudio más reciente (O'Connor et al., 2011), pero los efectos beneficiosos (alivio de la disnea) también fueron modestos.

Agentes inotrópicos positivos

Estimular la fuerza de contracción del corazón en una situación de gasto cardiaco críticamente disminuido puede parecer la intervención más intuitiva. Sin embargo, los inotropos en la insuficiencia cardiaca aguda descompensada se asocian con un peor resultado y, por tanto, deben restringirse a pacientes con gasto cardiaco y perfusión de órganos vitales muy bajos. La hipotensión inferior a 85 mm Hg se ha sugerido como un límite práctico (Ponikowski et al., 2016). Las razones de las consecuencias adversas de los inotropos positivos son probablemente complejas. Todos los agentes inotrópicos aumentan el gasto de energía cardiaca (mayor y más rápido desarrollo de la fuerza ⇒ más consumo de ATP ⇒ mayor demanda de O₂), lo que acarrea el riesgo de muerte difusa del miocito cardiaco. En la insuficiencia cardiaca aguda descompensada, el riesgo se exagera por la baja presión de perfusión, cualquier enfermedad arterial coronaria preexistente y la probable presencia de hipertrofia de miocitos cardiacos y desajuste entre miocitos y células endoteliales. La taquicardia, agravada por muchos inotropos, se suma al problema aumentando fuertemente el gasto de energía y reduciendo el tiempo para la perfusión coronaria en la diástole. Todos los inotropos positivos aumentan el riesgo de arritmias.

Dobutamina

La dobutamina es el agonista adrenérgico β de elección para el tratamiento de pacientes con CHF aguda con disfunción sistólica. La dobutamina tiene acciones cardiacas y vasculares relativamente bien balanceadas: estimulación del gasto cardiaco con menos taquicardia que EPI y con una disminución concomitante en la presión de la cuña de la arteria pulmonar. La dobutamina es una mezcla racémica de enantiómeros (–) y (+). El enantiómero (–) es un agonista potente en los receptores adrenérgicos α₁ y un agonista débil en los receptores β₁ y β₂. El enantiómero (+) es un agonista potente de β₁ y β₂ sin mucha actividad en receptores α₁ adrenérgicos. La dobutamina no tiene actividad en los receptores de dopamina. A velocidades de infusión que dan como resultado un efecto inotrópico positivo en humanos, predomina el efecto adrenérgico β₁ en el miocardio. En la vasculatura, el efecto agonista adrenérgico α₁ del enantiómero (–) parece estar compensado por los efectos vasodilatadores del enantiómero (+) en los receptores β₂. Por tanto, el efecto hemodinámico principal de la dobutamina es un aumento en el volumen sistólico de la inotropía positiva, aumentado por una pequeña disminución en la resistencia vascular sistémica y, por tanto, en la poscarga. La disminución de la presión capilar de la arteria pulmonar se considera una ventaja en comparación con otras catecolaminas, como es el efecto cronotrópico más pequeño (aunque sus razones aún no están claras).

Las infusiones continuas de dobutamina se inician típicamente a 2-3 μg/kg/min y se aumentan hasta que se alcanza la respuesta hemodinámica deseada. La tolerancia farmacológica puede limitar la eficacia de la infusión más allá de 4 días; por tanto, la adición o sustitución de un inhibidor de PDE3 puede ser necesaria para mantener un soporte circulatorio adecuado. Los principales efectos secundarios de la dobutamina son la taquicardia y las arritmias supraventriculares/ventriculares, que pueden requerir una reducción de la dosis. El uso concomitante de β-bloqueadores es una causa común de una respuesta clínica atenuada a la dobutamina. Se puede superar con dosis más altas en el caso de bisoprolol y metoprolol, pero no tan fácilmente con carvedilol, que tiene una tasa de disociación muy lenta.

Epinefrina

El agonista simpático natural se produce principalmente por la glándula suprarrenal y se libera sistémicamente. Es un agonista adrenérgico β₁, β₂ y α₁ equilibrado y tiene un efecto hemodinámico neto similar al de la dobutamina, pero con un efecto taquicárdico más fuerte, que lo convierte en un inotropo de segunda elección en la insuficiencia cardiaca aguda descompensada.

Norepinefrina

El principal neurotransmisor simpático liberado de las terminaciones nerviosas simpáticas es un potente agonista β₁ y α₁ y un agonista débil del receptor β₂. Este perfil causa el inotropismo positivo acompañado de vasoconstricción prominente y un aumento de la poscarga. La vasoconstricción de los vasos sanguíneos coronarios promueve la isquemia; el aumento de la poscarga puede impedir el gasto cardiaco (figura 29-4). Sin embargo, es posible que se necesite un mayor efecto de aumento de la presión sanguínea de NE en la hipotensión persistente a pesar de las presiones de llenado cardiacas adecuadas. Además, el aumento en la presión arterial media conduce a un aumento reflejo en el tono nervioso parasimpático que puede antagonizar el efecto taquicárdico directo de NE y, en realidad, causa bradicardia.

Dopamina

Los efectos farmacológicos y hemodinámicos de la DA varían con la concentración. Dosis bajas (≤2 μg/kg de masa corporal magra/min) inducen vasodilatación del músculo liso vascular dependiente de cAMP por estimulación directa de los receptores D2. La activación de los receptores D2 en los nervios simpáticos en la circulación periférica también inhibe la liberación de NE y reduce la estimulación α adrenérgica del músculo liso vascular, particularmente en los lechos arteriales esplácnicos y renales. Ésta es la base farmacológica de la "infusión de DA de baja dosis" usada históricamente para aumentar el flujo sanguíneo renal y mantener una GFR y diuresis adecuadas en pacientes hospitalizados que padecen CHF con insuficiencia renal refractaria a diuréticos. Sin embargo, estudios clínicos principalmente negativos argumentan en contra de la validez de este concepto (Chen et al., 2013; Vargo et al., 1996). A velocidades de infusión intermedias (2-5 μg/kg/min), la dopamina estimula directamente los receptores β cardiacos para mejorar la contractilidad miocárdica. A velocidades de infusión más altas (5-15 μg/kg/min), se produce la constricción arterial y venosa periférica mediada por la estimulación del receptor adrenérgico α. El perfil complejo y los datos clínicos negativos sobre la infusión de baja dosis hacen de DA una segunda o tercera opción en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

Inhibidores de la fosfodiesterasa

Los inhibidores de cAMP-PDE disminuyen la degradación celular de cAMP, dando como resultado niveles elevados de cAMP. Esto ocasiona efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos en el corazón y la dilatación de los vasos de resistencia y capacitancia, disminuyendo de manera efectiva la precarga y la poscarga (de ahí, el término inodilatador). Los inhibidores de PDE pueden ser más ventajosos que las catecolaminas en pacientes con β-bloqueadores y en pacientes con alta resistencia sistémica o de la arteria pulmonar. La hipotensión a menudo limita la dosis; los efectos taquicárdicos y arritmogénicos son similares a los de las catecolaminas.

Milrinona y enoximona

Las formulaciones parenterales de milrinona y enoximona se usan para el soporte de la circulación a corto plazo en la CHF avanzada. La enoximona (no disponible en Estados Unidos) es un inhibidor selectivo relativo de PDE3, la PDE de cAMP inhibida por cGMP y la isoforma principal implicada en el control inotrópico en el corazón humano. La milrinona inhibe la PDE3 y la PDE4 del corazón humano con una potencia similar (Bethke et al., 1992). Al aumentar las concentraciones intracelulares de cAMP, tienen acciones similares a las de los agonistas del receptor β dobutamina y EPI, pero tienden a disminuir la resistencia vascular sistémica y pulmonar más que las catecolaminas. Debe tenerse en cuenta que los inhibidores de PDE potencian las acciones de los agonistas del receptor β, tanto beneficiosas como perjudiciales. La dosis de carga de la milrinona es, por lo general, de 25-75 μg/kg, y la velocidad de infusión continua varía de 0.375-0.75 μg/kg/min. Las dosis en bolo de enoximona a 0.5-1.0 mg/kg durante 5-10 min son seguidas por una infusión de 5-20 μg/kg/min. Las vidas medias de eliminación de milrinona y enoximona en individuos normales son de 0.5-1 h y 2-3 h, respectivamente, pero pueden aumentar en pacientes con CHF grave.

Sensibilizadores de miofilamentos de calcio (levosimendán, pimobendán)

En algunos países, pero no en Estados Unidos, los sensibilizadores de calcio están aprobados para el tratamiento a corto plazo de la insuficiencia cardiaca aguda descompensada (p. ej., levosimendán en Suecia, pimobendán en Japón). Los sensibilizadores del calcio aumentan la sensibilidad de los miofilamentos contráctiles al Ca²⁺ al unirse e inducir un cambio conformacional en la proteína reguladora del filamento delgado troponina C. Esto provoca una fuerza incrementada para una concentración de Ca²⁺ citosólica dada, teóricamente sin elevar el [Ca²⁺]_citosol. Sin embargo, se han atribuido una variedad de otros efectos al pimobendán y al levosimendán, que incluyen la inhibición de PDE, la inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias y la apertura de los canales de potasio dependientes de ATP. Los datos clínicos proporcionan evidencia de beneficios sintomáticos y reducciones en la duración de la estancia en el hospital, pero no respaldan un mejor perfil de seguridad de levosimendán en comparación con las catecolaminas o los inhibidores clásicos de la PDE (Mebazaa et al., 2007). El aumento de las tasas de arritmia y muerte probablemente esté relacionado con la actividad inhibidora de PDE3 de estos compuestos.

Otros medicamentos utilizados en la insuficiencia cardiaca

El antagonista del receptor de vasopresina, tolvaptán, está aprobado por la FDA para el tratamiento de la hiponatremia resistente a la terapia, una complicación común y difícil de tratar en la insuficiencia cardiaca descompensada. Los estudios en una cohorte más general de pacientes con insuficiencia cardiaca no mostraron efectos beneficiosos convincentes de este compuesto. La sed intensa y la deshidratación son efectos secundarios comunes. La heparina u otros anticoagulantes se usan de forma rutinaria en pacientes hospitalizados con insuficiencia cardiaca para prevenir la tromboembolia.

Papel de la terapia de combinación estándar

La mayoría de los pacientes hospitalizados con insuficiencia cardiaca descompensada aguda tienen insuficiencia cardiaca preexistente y terapia de mantenimiento respectiva. Las pautas sugieren revisar la terapia existente de un paciente al ingreso para determinar si los cambios recientes en la medicación podrían estar relacionados causalmente con una exacerbación de una enfermedad cardiaca. De lo contrario, la medicación estándar para la insuficiencia cardiaca (ACEI, β-bloqueador, MRA, diurético) debe continuarse en ausencia de inestabilidad hemodinámica o contraindicaciones (Yancey et al., 2013).

La insuficiencia cardiaca es un síntoma interesante pero difícil para el desarrollo de fármacos. El número de fallas en el desarrollo de medicamentos en las últimas dos décadas superó en gran medida al de éxitos, lo que indica nuestra comprensión incompleta de la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca, pero a veces también indica un diseño de ensayo problemático. Incluso los ensayos negativos han ayudado a comprender mejor la enfermedad. En la tabla 29-6 se enumeran ejemplos de fármacos que se han probado en grandes ensayos prospectivos y que no se han podido realizar.

Lecciones de medicamentos fallidos

El fracaso de los agentes inotrópicos positivos (inhibidores de PDE, cate-colaminas, sensibilizadores de calcio, compuestos de acción mixta como flosequinan o vesnarinona; Cohn et al., 1998) para mejorar el resultado a largo plazo de pacientes con insuficiencia cardiaca ha inducido un cambio de paradigma hacia los fármacos que descargan el corazón y reducen la activación neurohumoral, el estándar actual. Demostró que estimular aún más el corazón defectuoso puede mejorar transitoriamente los síntomas, pero también puede aumentar la mortalidad. Por otra parte, reducir simplemente la carga sin proteger el corazón de las consecuencias adversas de SNS y RAAS activados también parece ineficaz, como se ejemplifica por el efecto neutral del antagonista del receptor α₁ prazosina en el ensayo VeHeFT-I (Cohn et al., 1986). La moxonidina, un agonista de α₂/imidazol de acción central con acciones simpaticolíticas similares a la de la clonidina, debería haber tenido una eficacia similar a la de los β-bloqueadores, pero la moxonidina aumentó la mortalidad en un ensayo prospectivo más amplio (Cohn et al., 2003). No está claro si las dosis y la titulación de la dosis fueron demasiado agresivas o si el principio de la simpaticólisis central no es seguro en la insuficiencia cardiaca. Múltiples enfoques de laboratorio y evidencias clínicas sugirieron que la falla cardiaca tiene un componente inflamatorio importante; sin embargo, dos bloqueadores de TNF, infliximab y etanercept, ocasionaron daño en lugar de beneficio en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (Chung et al., 2003; Mann et al., 2004).

La endotelina 1, un vasoconstrictor potente, está sobrerregulada en la insuficiencia cardiaca y podría jugar un papel desfavorable en la insuficiencia cardiaca, similar a la de AngII. Los antagonistas del receptor ET no selectivos como el bosentán tuvieron una eficacia sorprendente en los modelos posinfarto de roedores y se utilizan con éxito en la hipertensión pulmonar (capítulo 31). Sin embargo, el bosentán no mostró eficacia en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (Packer et al., 2005). El omapatrilat, un inhibidor dual de ACE y neprilisina, puede disminuir AngII y aumentar ANP/BNP, condiciones que promueven vasodilatación, diuresis y efectos antihipertróficos; sin embargo, las expectativas de que el omapatrilat sería más eficaz que un ACEI en la insuficiencia cardiaca no se confirmaron en un estudio prospectivo (Packer et al., 2002).

Numerosos ensayos clínicos han examinado la idea de que agregar un ARB o el aliskireno, inhibidor de la renina, a la terapia estándar que incluye un ACEI sería beneficioso al inhibir más completamente el RAAS. Con la excepción de un ensayo (McMurray et al., 2003), los estudios de estas combinaciones mostraron sistemáticamente una carencia de beneficios y un aumento de los efectos desfavorables, en particular la disminución de la función renal y la hipercaliemia. La premisa era que, si alguna inhibición del RAAS es buena, más sería mejor; probablemente la premisa era incorrecta.

Se propuso que las estatinas tienen efectos antiinflamatorios, antihipertrópicos y proangiogénicos, independientemente de su efecto reductor del colesterol (Liao y Laufs, 2005). Los ensayos que probaron esta hipótesis al agregar estatinas al tratamiento estándar de insuficiencia cardiaca crónica demostraron que la combinación era segura pero no tenía ningún efecto beneficioso adicional sobre la mortalidad (Kjekshus et al., 2007). Un antagonista del receptor de vasopresina V2, tolvaptan, fue ineficaz en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable (Udelson et al., 2007). La discrepancia con varios estudios preclínicos positivos y clínicos iniciales sugiere que el eje de vasopresina del programa de activación neurohumoral en la insuficiencia cardiaca puede abordarse de manera suficiente mediante la terapia de combinación estándar, sin dejar lugar a mejoras adicionales.

Lecciones de tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda

Los medicamentos actualmente recomendados (furosemida, nitroglicerina, dobutamina) para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda descompensada nunca se han probado en ensayos clínicos prospectivos con una potencia adecuada. Todos los nuevos medicamentos probados, ya sea en comparación con inotropos estándar o no inotropos o como un complemento, no han podido demostrar una superioridad o beneficio convincente en términos de síntomas, duración de la hospitalización y mortalidad a los 30 días. El antagonista del receptor de adenosina A₁ rolofilina debe producir varios efectos benéficos sobre el riñón, incluida la inhibición de la reabsorción tubular de Na⁺ y agua, la dilatación de la arteriola aferente y la inhibición de la retroalimentación tubular-glomerular, pero su adición a la terapia estándar en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y función renal alterada no produjo efectos renales o cardiacos saludables y causó efectos adversos inaceptables tales como convulsiones, un efecto secundario típico del antagonismo de la adenosina A₁ central conocido también por la teofilina (Massie et al., 2010).

Desarrollos recientes; enfoques novedosos

Numerosas opciones de tratamiento farmacológico y no farmacológico se están probando en estudios preclínicos y clínicos (https://www.Clinicaltrials.gov). Van desde terapias celulares y genéticas hasta suplementos alimenticios (vitaminas, ácidos grasos poliinsaturados) y hierro intravenoso hasta clásicas moléculas pequeñas. En el ensayo CUPID2, la terapia génica, en forma de una infusión intracoronaria de virus adenoasociado 1/SERCA2, no proporcionó ningún beneficio en HFrEF (Greenberg et al., 2016). La serelaxina, relaxina 2 recombinante humana es un péptido de origen natural con 53 aminoácidos descubierto en 1926 como una hormona ovárica que induce la relajación del útero durante el embarazo. Sus acciones en el sistema cardiovascular incluyen aumento de la distensibilidad arterial, gasto cardiaco y flujo sanguíneo renal, características de un fármaco prometedor para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda descompensada. Sin embargo, los resultados prometedores de un estudio anterior (Teerlink et al., 2013) no se confirmaron en un ensayo más grande de fase III (anunciado en línea en marzo de 2017).

Las guanilil ciclasas son objetivos establecidos para los péptidos natriuréticos (la forma de membrana, mGC), NO y los nitratos orgánicos (la forma soluble, sGC). El riociugat es un estimulador directo de sGC hemodependiente; el cinaciguat es un activador de sGC hemoindependiente. Se cree que la inactivación oxidativa de sGC es una patología común en la enfermedad cardiovascular y una razón para la disfunción endotelial. Los activadores sGC han mantenido (o incluso aumentado) los efectos en las enzimas sGC inactivas por oxidación. El riociguat está aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (véase capítulo 31). Un estudio prospectivo con cinaciguat se interrumpió prematuramente porque el fármaco no sólo disminuyó la presión de cuña pulmonar y aumentó el gasto cardiaco, sino que también aumentó marcadamente la tasa de hipotensión sintomática (Erdmann et al., 2013), un problema clásico del tratamiento vasodilatador en la insuficiencia cardiaca aguda.

La insuficiencia cardiaca a menudo se asocia con anemia, un predictor de un mal pronóstico. Sin embargo, la corrección de la anemia por un derivado de la eritropoyetina, darbapoetina alfa, no afectó ningún punto final clínico, pero aumentó la tasa de eventos tromboembólicos y accidentes cerebrovasculares isquémicos en pacientes con insuficiencia cardiaca y anemia leve a moderada (Swedberg et al., 2013). Sin embargo, el hierro intravenoso se agregó al tratamiento estándar en pacientes con insuficiencia cardiaca clase II-III NYHA, deficiencia de hierro y niveles de hemoglobina de 9.5-13.5 g/dL, mejor calidad de vida, clase NYHA y capacidad de ejercicio físico (Anker et al., 2009). Los efectos beneficiosos parecen ser independientes de la presencia de anemia y pueden estar relacionados con otras funciones del hierro en el cuerpo. Se necesitan estudios prospectivos más amplios para confirmar los efectos.

Reconocimiento

Henry Ooi, Wilson Colucci, Bradley A. Maron, James C. Fang y Thomas P. Rocco han contribuido a este capítulo en las últimas ediciones de este libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual.