Capítulo 31: Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar

La circulación pulmonar desempeña una función única y esencial en el intercambio de gases, y en particular en la oxigenación de la sangre venosa. Es un sistema circulatorio de baja resistencia y presión; la PAP media en un hombre sano es de aproximadamente 12 mm Hg. La PAP es una función del gasto cardiaco (CO, cardiac output) y la PVR. La PH se define como una PAP media de 25 mm Hg o mayor en reposo. En los pacientes con PH, la sobrecarga de presión (es decir, el aumento de la poscarga) provoca tensión adicional sobre el RV, lo que conduce a la disfunción y a la hipertrofia del RV, y en algunos casos a insuficiencia cardiaca derecha. Los pacientes presentan una variedad de síntomas, que incluyen disnea, fatiga, dolor en el pecho y síncope. La PH es una complicación de muchas enfermedades crónicas y se estima que afecta entre el 10-20% de la población general (McLaughlin et al., 2009).

Clasificación de la hipertensión pulmonar

La hipertensión pulmonar es un trastorno primario de la vasculatura pulmonar y una complicación de otras enfermedades cardiopulmonares, vasculares e inflamatorias. En base a las características fisiopatológicas y patológicas compartidas, así como a la respuesta a las terapias, la PH puede ser clasificada en cinco grupos (Simonneau et al., 2013):

1. PAH.

2. PH debido a la enfermedad cardiaca izquierda.

3. PH debido a enfermedades pulmonares o hipoxia.

4. PH tromboembólica crónica.

5. PH con mecanismos multifactoriales poco claros.

Hipertensión arterial pulmonar

La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad rara, progresiva y mortal en la que los cambios vasculares en las pequeñas arterias y arteriolas conducen a aumentos progresivos de la PVR, lo que resulta en un incremento de la PAP (McLaughlin et al., 2009). En pacientes con PAH, la poscarga elevada aumenta el estrés en el RV, lo que lleva a la disfunción y a la insuficiencia cardiaca derecha, la principal causa de morbilidad y mortalidad en esta población. La enfermedad se define clínicamente por parámetros hemodinámicos medidos durante el cateterismo cardiaco derecho: la PAP media de 25 mm Hg, o superior, acompañada de una presión venosa pulmonar normal medida como presión de oclusión de la arteria pulmonar o una presión diastólica final del ventrículo izquierdo de 15 mm Hg, o menos. El promedio de supervivencia en la enfermedad no tratada es de 2.8 años, sin embargo, con las terapias modernas, se ha estimado que la media de supervivencia es de aproximadamente nueve años (Benza et al., 2012). Este grupo de pacientes es el subconjunto mejor estudiado y el principal objetivo de la terapia disponible (Frumkin, 2012).

Hipertensión pulmonar asociada con otras enfermedades

Los otros grupos de la PH representan la mayoría de los casos reconocidos de la PH. La presencia de PH en estas enfermedades comunes augura un pronóstico mucho más precario, a menudo identificando personas con comorbilidades múltiples, presentaciones en etapas tardías, o enfermedades más graves. Si bien el reconocimiento de la PH en la enfermedad cardiaca y pulmonar conlleva importantes implicaciones pronósticas, hasta la fecha no existen terapias dirigidas aprobadas para la PH en estos otros estados de enfermedad, con excepción de la CTEPH. Mientras que la tromboendarterectomía pulmonar quirúrgica es el tratamiento de elección en la CTEPH, los pacientes no quirúrgicos, o aquellos con PH persistente después de la cirugía responden a la terapia vasodilatadora pulmonar (Fedullo et al., 2011; Ghofrani et al., 2013).

Vías de administración de fármacos en la circulación pulmonar

La circulación pulmonar permite la administración de los fármacos a través de múltiples vías. La circulación pulmonar corre en serie con la circulación sistémica, y recibe todo el CO en cada ciclo cardiaco. Por tanto, la exposición del tejido pulmonar a los fármacos es excelente y confiable. La infusión intravenosa continua se usa para administrar altas concentraciones de medicamentos que exhiben vidas medias cortas en la circulación pulmonar, y al mismo tiempo evitan el metabolismo de primer paso. Alternativamente, la administración de fármacos por bomba subcutánea se puede usar para reducir el riesgo de efectos adversos. La administración oral continúa siendo una vía segura, efectiva y confiable para muchas clases de medicamentos empleados para tratar la PAH. Las arterias pulmonares pequeñas y las arteriolas precapilares también son únicas en su proximidad a los alvéolos y a las vías respiratorias inferiores. De ahí que la administración inhalatoria de compuestos terapéuticos puede dirigirse directamente a la vasculatura pulmonar y a la circulación pulmonar, limita los efectos secundarios sistémicos, y afecta preferentemente las partes del pulmón bien ventiladas para mejorar la correspondencia entre la ventilación y la perfusión (véase capítulo 40).

Se cree que la hipertensión arterial pulmonar surge de los cambios fisiopatológicos en las arterias pulmonares y pequeñas arteriolas. Independientemente del detonante etiológico inicial, los mecanismos putativos que contribuyen a elevar la PVR y la PAP incluyen los siguientes:

• remodelación vascular pulmonar,

• vasoconstricción pulmonar sostenida,

• trombosis in situ,

• rigidez de la pared vascular pulmonar.

Cada uno de estos mecanismos (figura 31-1) puede contribuir al desarrollo y a la progresión de la PAH y constituyen la base de la terapia farmacológica para esta enfermedad. En consecuencia, una terapia efectiva para la PAH debería 1) causar vasodilatación pulmonar; 2) ejercer efectos antiproliferativos o proapoptóticos sobre células altamente proliferativas en la pared vascular pulmonar (p. ej., los fibroblastos, los miofibroblastos y las células musculares lisas; 3) prevenir o resolver la trombosis in situ en pequeñas arterias y arteriolas precapilares; 4) ejercer efectos antifibróticos para atenuar la rigidez de la matriz extracelular, y 5) reducir la rigidez de la pared vascular pulmonar debido al tono miogénico y la rigidez de la membrana asociada al colesterol (Mandegar et al., 2004; Morrell et al., 2009).

Aunque los mecanismos celulares y moleculares que conducen a estos cambios en la vasculatura pulmonar son complejos, un desequilibrio de los mediadores vasoactivos, factores mitogénicos y angiogénicos, y proteínas pro y antiapoptóticas desempeña un papel importante en el desarrollo de la PAH. Las deficiencias relativas de los vasodilatadores (p. ej., el NO y la prostaciclina) de manera nociva se acompañan de un exceso de vasoconstrictores (p. ej., ET-1 y TxA₂). El NO liberado por las EC vasculares normalmente promueve la producción de cGMP en las PASMC, lo que resulta en la relajación de las PASMC y la vasodilatación pulmonar. La PGI₂, también liberada del endotelio vascular, promueve la síntesis de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cyclic adenosin monophosphate), que causa la relajación de las PASMC y la vasodilatación pulmonar. Además, el NO y la PGI₂ tienen efectos antiproliferativos y anticoagulantes que inhiben el engrosamiento concéntrico de la pared vascular pulmonar y la trombosis in situ. La ET-1 es un vasoconstrictor potente secretado por las EC; ejerce efectos vasoconstrictores y proliferativos en las PASMC. Otros mediadores vasoactivos, como el TxA₂, la 5HT y el VIP parecen desempeñar una función en el desarrollo de la PAH, pero el potencial terapéutico de estas sustancias no ha sido bien establecido. En la tabla 31-1 se resumen los cambios en estos mediadores vasoactivos y las probables contribuciones de esos cambios en el desarrollo de la PAH.

La vasoconstricción sostenida y la remodelación vascular pulmonar también resultan de cambios funcionales y transcripcionales en los receptores de membrana y canales iónicos en la superficie de las PASMC. Varios receptores acoplados a proteínas G (GPCR, G protein-coupled receptors) y los TKR están implicados en el desarrollo y progresión de la PAH. El aumento del [Ca²⁺] citosólico es una importante vía común por la cual la activación del receptor y las cascadas de señalización celular corriente abajo ejercen sus efectos en la vasculatura pulmonar. Un aumento de [Ca²⁺]_cyt en las PASMC es un desencadenante primordial para la contracción de las PASMC y un mediador importante para la proliferación, migración y remodelación vascular de las PASMC. Además, los canales iónicos, en particular los canales permeables al catión Ca²⁺ y los canales permeables al K⁺ (p. ej., KCNA5 y KCNK3) en la membrana plasmática de las PASMC, pueden influir directamente en el [Ca²⁺]_cyt (Mandegar et al., 2004). Los canales y los transportadores iónicos, como los VDCC, los ROC, los canales de Ca²⁺ operados por depósito y el intercambiador Na⁺-Ca²⁺, están implicados en el desarrollo de la PAH; todos son objetivos terapéuticos potenciales. La regulación a la baja de los canales permeables de K⁺ en las PASMC conduce a la despolarización de la membrana y la apertura de los VDCC, potenciando la entrada de Ca²⁺, con el consiguiente aumento del [Ca²⁺]_cyt y un sostenido aumento de la vasoconstricción y remodelación vascular (Kuhr et al., 2012).

El tratamiento de la PAH debe incluir una evaluación adecuada de los síntomas, la clasificación funcional y rendimiento del RV para la selección óptima de los agentes apropiados. El criterio más utilizado para iniciar el tratamiento es la presencia de síntomas y deficiencias en la capacidad funcional, medida por la clasificación funcional. Esta clasificación mide las limitaciones físicas impuestas a un paciente en particular a partir de la enfermedad, que progresa desde la clase I hasta la clase IV (desde ningún deterioro a través del aumento de la limitación funcional hasta la incapacidad para realizar actividad física). Los ensayos clínicos sugirieron que los pacientes de la clase II pueden beneficiarse de la terapia, con un mayor beneficio observado en la clase III. Si bien el número total de pacientes es bajo, los pacientes con daños funcionales más graves, clase IV, muestran peores condiciones. La disfunción del RV se debe a una mayor PVR, en parte, y es el principal contribuyente a la morbilidad y mortalidad en esta población; por tanto, la evaluación del RV a menudo se usa junto con la evaluación funcional para guiar la terapia (figura 31-2).

Los objetivos del tratamiento incluyen la mejoría de los síntomas, como la disnea, la fatiga, el dolor en el pecho o el síncope; la mejoría de la capacidad, e incluso la distancia recorrida en seis minutos; y la mejoría en la hemodinámica pulmonar y del RV. Las formulaciones orales, como los ERA, los inhibidores de la PDE5, o los estimuladores de la sGC, se emplean generalmente como agentes de primera línea debido a la facilidad de su uso. El tratamiento de los pacientes con PAH más graves a menudo implica la terapia parenteral con epoprostenol o treprostinil, los vasodilatadores pulmonares más potentes, aunque existe controversia sobre el tratamiento inicial de pacientes con limitaciones funcionales de moderadas a graves. La terapia combinada secuencial con la adición de clases separadas de medicamentos se utiliza a menudo para la enfermedad grave o progresiva (Ghofrani y Humbert, 2014). Los efectos modestos con agentes únicos pueden mejorar con el uso de combinaciones iniciales y podrían conducir a mejoras más dramáticas tanto en los síntomas como en la hemodinámica (Sitbon et al., 2014; Galie et al., 2015).

La hipertensión pulmonar es una enfermedad progresiva compleja que a menudo complica enfermedades comunes del corazón y pulmones, y anuncia malos resultados. A pesar de esto, la PAH, y más recientemente la CTEPH, son los dos únicos subtipos de la PH con farmacoterapia segura y efectiva. Las terapias de cuidado de soporte descritas en otros capítulos incluyen el manejo del volumen con diuréticos (p. ej., la furosemida), los anticoagulantes (p. ej., la warfarina) para pacientes con alto riesgo de enfermedad trombótica, la oxigenoterapia suplementaria para pacientes hipóxicos y la terapia inotrópica (p. ej., la digoxina) para mejorar la contractilidad cardiaca en pacientes con disfunción del RV.

La farmacoterapia para la PH tiene como blanco a los principales mecanismos patogénicos de la enfermedad —remodelación vascular pulmonar (p. ej., el engrosamiento vascular pulmonar concéntrico y la obliteración intraluminal), la vasoconstricción pulmonar sostenida, la trombosis in situ y el engrosamiento de la pared vascular pulmonar— con los objetivos de atenuar el desarrollo y la progresión de la PAH e invertir estos cambios patológicos en pacientes con la PAH establecida. Las terapias de la PAH actualmente disponibles se clasifican en función de sus mecanismos celulares y moleculares (véase Humbert y Ghofrani, 2016):

• NO y estimuladores de la señalización de cGMP y PKG;

• agonista del receptor de la membrana;

• antagonistas del receptor de la membrana;

• bloqueadores de canales iónicos y abridores.

Estimuladores de señalización de cGMP y PKG

El óxido nítrico se sintetiza principalmente en las EC vasculares y se difunde en las células musculares lisas (PASMC) para activar a la sGC. La sGC activada genera el cGMP, que a su vez se inactiva mediante el nucleótido cíclico PDE5 a 5'-GMP (figura 31-3). El cGMP es un segundo mensajero intracelular importante que se señaliza a través de 1) PKG dependiente del cGMP, el principal mediador corriente abajo del cGMP, y 2) canales controlados por nucleótidos cíclicos activados por nucleótidos y activados por hiperpolarización (HCN) (Craven y Zagotta, 2006). El aumento del cGMP celular ejerce efectos relajantes y antiproliferativos sobre las PASMC y los miofibroblastos a través de la activación de canales de K⁺ regulados por el cGMP, la inhibición de los canales permeables al Ca²⁺ (p. ej., el VDCC de tipo L, los canales de cationes del receptor de potencial transitorio-TRPV), y la atenuación de varias cascadas de señalización intracelulares específicas relacionadas con la proliferación celular, el crecimiento y la migración (el cAMP [a través de la PKA activada] tiene efectos similares). Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de la PAH en esta categoría incluyen al NO inhalado, estimuladores y activadores de la sGC, e inhibidores de la PDE5.

Los catalizadores enzimáticos de la formación del cGMP en los tejidos son la sGC y la mGC particulada (membrana plasmática). El NO estimula la sGC, mientras que los péptidos natriuréticos estimulan la mGC (véase capítulo 3 para obtener información sobre la estructura y los mecanismos de activación de estas enzimas). La sGC es la fuente de la síntesis del cGMP en la que se basan los agentes terapéuticos para la PAH. En el pulmón, la activación de la vía cGMP-PKG provoca la relajación del músculo liso, inhibe la proliferación de músculo liso bronquial y las células musculares lisas vasculares, y tiene un efecto antiproliferativo (y puede inducir apoptosis) en células del músculo liso vascular pulmonar y las EC (figura 31-3).

Óxido nítrico

El óxido nítrico se biosintetiza a partir del nitrógeno terminal de la L-arginina por la enzima óxido nítrico sintasa (véase capítulo 3). Los niveles endógenos del NO se reducen en pacientes con la PAH, la PH asociada con la enfermedad del tejido conjuntivo, el COPD y la enfermedad pulmonar intersticial (Girgis et al., 2005; Kawaguchi et al., 2006).

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)

El NO es un gas soluble. El NO inhalado es una mezcla gaseosa del NO y el N₂ (0.01 y 99.99%, respectivamente, para 100 ppm de NO). El NO debe ser comprimido y almacenado con un gas inerte como el N₂ para minimizar la exposición al O₂, y disminuir el riesgo de la acumulación del NO₂. El NO inhalado incrementa la PaO₂ por la vasodilatación preferente de las regiones pulmonares mejor ventiladas de las áreas pulmonares poco infladas (es decir, con baja relación ventilación/perfusión [V̇/Q̇]). El NO inhalado generalmente se administra en forma continua, o con un dispositivo pulsado que se dispara rápidamente con el inicio de la inspiración; se requiere una monitorización cuidadosa de la respuesta (Griffiths y Evans, 2005). El NO inhalado es un vasodilatador pulmonar selectivo. Sus efectos agudos y relativamente específicos sobre la PAP y la PVR se deben a su vía de administración y su periodo de vida media corto (2-6 segundos), que es principalmente el resultado de la inactivación rápida del NO por su unión a la hemoglobina y la oxidación a nitrito; este último interactúa con la oxihemoglobina, lo que conduce a la formación de nitrato y metahemoglobina (Bueno et al., 2013). El nitrato ha sido identificado como el metabolito predominante del NO excretado en la orina, representando más de 70% de la dosis del NO inhalado (Ichinose et al., 2004).

Uso clínico

El NO puede reducir intensamente la PAP y la PVR sin alterar la presión arterial sistémica. El NO inhalado se usa para el tratamiento de los neonatos a término, y casi a término, con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido e insuficiencia respiratoria hipoxémica aguda (Abman, 2013). La prueba de vasodilatación aguda es otro uso bien establecido, pero no indicado en la etiqueta del NO inhalado en pacientes adultos con PAH. La prueba vasodilatadora se realiza para decidir si un paciente podría beneficiarse de la terapia de bloqueo del canal del Ca²⁺ (p. ej., la nifedipina) (Abman, 2013). En el tratamiento de la PH, la disminución de la PVR en un 30% durante la inhalación de NO (10 ppm durante 10 min), ha sido usada para identificar una asociación con la respuesta vascular y una respuesta favorable a los CCB en una pequeña cohorte de pacientes con PH primaria (McLaughlin et al., 2009).

Efectos adversos y precauciones

Las altas dosis del NO inhalado (500-1 000 ppm) son letales. Sin embargo, las dosis de NO de menos de 40 ppm son bien toleradas crónicamente hasta seis meses, y no causan metahemoglobinemia en adultos que tienen una actividad normal de la metahemoglobina reductasa (Griffiths y Evans, 2005). En los neonatos, la acumulación de metahemoglobina ha sido investigada durante las primeras 12 horas de la exposición a 0, 5, 20 y 80 ppm de NO inhalado (Abman, 2013). Las concentraciones de la metahemoglobina aumentaron durante las primeras ocho horas de exposición al NO. El valor de la metahemoglobina media permaneció por debajo del 1% en el grupo placebo y en los grupos de 5 y 20 ppm, pero alcanzó aproximadamente el 5% en el grupo de NO inhalado de 80 ppm.

Las interacciones medicamentosas entre las dosis correctas de NO y otros medicamentos no se esperan, pero los efectos secundarios pueden incluir la respiración ruidosa, hematuria y, posiblemente, las atelectasias. La sobredosis del NO inhalado se manifiesta con elevaciones en la metahemoglobina y toxicidades pulmonares asociadas con el NO₂ inspirado, incluso el síndrome de distrés respiratorio agudo. Las elevaciones en la metahemoglobina reducen la capacidad de entrega de O₂ a la circulación. Según los estudios clínicos, los niveles de NO₂ superiores a 3 ppm, o los niveles de metahemoglobina mayores de 7% se tratan con la disminución de la dosis, o con la suspensión de la terapia con el NO inhalado (Abman, 2013). La metahemoglobinemia que no se resuelve después de la reducción, o la interrupción de la terapia con el NO inhalado, puede tratarse con vitamina C intravenosa, azul de metileno intravenoso, o transfusión de sangre, según la situación clínica.

El gas de NO inhalado tiene sus limitaciones: la dosis debe ser individualizada y frecuentemente equilibrada; la entrega es engorrosa y costosa; efectos no esperados por especies reactivas de nitrógeno son posibles; y la PH de rebote puede aparecer cuando se interrumpe la administración del NO. El producto oxidativo del metabolismo del NO, el anión inorgánico nitrito NO₂^– es relativamente estable comparado con el NO (t_1/2 = 51 minutos); el NO₂^– puede reducirse de nuevo a NO bajo la hipoxia fisiológica y patológica, por los procesos enzimáticos y no enzimáticos y, por tanto, puede servir como un reservorio endocrino intravascular de potencial bioactividad del NO (Bueno et al., 2013). Otros medicamentos donantes de NO, como el nitroprusiato de sodio y la nitroglicerina ofrecen beneficios protectores en la PVR o el remodelado, pero cuando se administran por vía intravenosa, sin embargo, el uso de estos fármacos se ha limitado debido a sus efectos vasodilatadores sistémicos significativos.

Riociguat

En los pacientes con deficiencia del NO debido a la síntesis disfuncional endotelial del óxido nítrico o insuficiencia de arginina, la activación de la sGC aumenta la señalización a través de la vía del cGMP-PKG y ejerce un efecto terapéutico (Stasch y Evgenov, 2013). El uso del riociguat, un activador directo de la sGC, ha sido recientemente aprobado.

Mecanismo de acción

El riociguat es el primer estimulador de la sGC en su clase. El agente exhibe un modo de acción dual; sensibiliza la sGC a NO endógeno, y también estimula en forma directa la sGC independientemente del NO.

ADME

El fármaco tiene una excelente absorción oral, y los picos de concentración plasmática se alcanzan aproximadamente 1.5 horas después del consumo oral (Stasch y Evgenov, 2013). Los alimentos no afectan la biodisponibilidad del riociguat; su volumen de distribución es aproximadamente de 30 L. El riociguat es metabolizado por los CYP 1A1, 3A, 2C8 y 2J2. La acción del CYP1A1 forma el metabolito principal y activo, M1, que se convierte a N-glucurónido inactivo. El periodo de vida media de eliminación terminal es aproximadamente de 12 horas en pacientes con PAH (7 h en sujetos sanos) (Stasch y Evgenov, 2013).

Uso clínico

El riociguat en dosis de hasta 2.5 mg administradas tres veces al día durante 12 semanas incrementó la distancia recorrida y se retrasó considerablemente el tiempo de empeoramiento clínico de los pacientes con PAH (Ghofrani, 2013). El riociguat también fue eficaz en pacientes con CTEPH, en quienes la mejoría en la capacidad para caminar mayores distancias es evidente a partir de la segunda semana de tratamiento (Ghofrani et al., 2013).

Reacciones adversas y precauciones

El uso concurrente de riociguat con nitroglicerina o inhibidores de la PDE5 puede causar hipotensión grave y síncope (Stasch y Evgenov, 2013). Los efectos adversos serios incluyen la toxicidad embrio-fetal, la hipotensión y el sangrado. Otras reacciones adversas comunes incluyen cefalea, dispepsia, mareo, náusea, diarrea, vómitos, anemia, reflujo, estreñimiento, palpitaciones, congestión nasal, epistaxis, disfagia, distensión abdominal y edema periférico (Ghofrani et al., 2013; Ghofrani et al., 2013; Stasch y Evgenov, 2013).

Inhibidores de la PDE5

Las PDE de nucleótidos cíclicos comprenden una superfamilia de enzimas que hidrolizan los nucleótidos cíclicos 3′-5′ a sus 5′ monofosfatos análogos (Omori y Kotera, 2007). La PDE5, una isoforma que es relativamente específica para el cGMP, es abundante en las PASMC (Kass et al., 2007). La importancia fisiológica de la PDE5 en la regulación del tono del músculo liso se ha demostrado con mayor eficacia mediante el uso clínico exitoso de sus inhibidores específicos, en el tratamiento de la disfunción eréctil y la PAH (Galiè et al., 2005; Ravipati et al., 2007).

Sildenafil

Mecanismo de acción

El sildenafil, que estructuralmente imita el anillo de purina del cGMP, es un inhibidor competitivo y selectivo de la PDE5. El sildenafil tiene una selectividad relativamente alta (>1 000 veces) para la PDE5 humana sobre otras PDE. Al inhibir la hidrólisis de cGMP, el sildenafil eleva los niveles celulares de cGMP y aumenta la señalización a través de la ruta cGMP-PKG, siempre que la guanilil ciclasa esté activa.

ADME

El medicamento se absorbe rápidamente y alcanza una concentración plasmática máxima una hora después de la administración oral. El sildenafil se elimina por el CYP3A hepático (la ruta principal) y por el CYP2C9 (menor). El sildenafil y su metabolito activo principal, el N-desmetil sildenafil, tienen una vida media terminal de aproximadamente 4 horas. Tanto el compuesto original como su metabolito principal están muy unidos a las proteínas plasmáticas (96%) (Cockrill y Waxman, 2013). Los metabolitos son predominantemente excretados con las heces (73-88%) y en menor grado en la orina; el medicamento no metabolizado no se detecta en la orina o las heces (Muirhead et al., 2002). La eliminación del fármaco se reduce en los ancianos (>65 años), lo que conduce a un aumento de los valores en el "área bajo la curva" para el medicamento original y el metabolito N-desmetil.

Uso clínico, efectos adversos y precauciones

El sildenafil, de 5 a 20 mg tres veces al día, mejora la capacidad para el ejercicio, la clase funcional y la hemodinámica. Además de la mejoría en la capacidad del ejercicio y los parámetros hemodinámicos, el sildenafil (a 20 mg de inicio tres veces al día, y ajustado hasta 40-80 mg tres veces al día) más la terapia con epoprostenol a largo plazo también provocaron retraso en el tiempo de empeoramiento clínico de la PAH en los estudios clínicos.

Los ajustes de las dosis para reducir la función renal y hepática generalmente no son necesarios, excepto si existe daño hepático y renal grave (Cockrill y Waxman, 2013). La administración concomitante de potentes inductores del CYP3A (p. ej., el bosentán) causará generalmente disminución sustancial de los niveles en el plasma del sildenafil. La reducción media en la biodisponibilidad del sildenafil (80 mg tres veces al día) cuando se administra con epoprostenol fue de un 28% (Cockrill y Waxman, 2013). Los inhibidores del CYP3A (p. ej., los inhibidores de las proteasas usados en la terapia contra el VIH, la eritromicina y la cimetidina) inhiben el metabolismo del sildenafil, lo que prolonga la vida media y los niveles sanguíneos del sildenafil. El sildenafil y otros inhibidores de la PDE5 consecuente con su mecanismo de acción, la potenciación de la señalización del cGMP, aumentan los efectos hipotensores de los nitratos vasodilatadores, produciéndose hipotensión peligrosa. Así, la administración de inhibidores de la PDE5 a pacientes que reciben nitratos orgánicos se contraindica. En todo caso, el estado cardiovascular subyacente del paciente y el uso concurrente de agentes hipotensores (p. ej., los nitratos vasodilatadores, los antagonistas alfaadrenérgicos) deben considerarse antes de usar esta clase de fármacos.

La cefalea (16%) y el rubor (10%) son los efectos secundarios más frecuentemente informados. Los pacientes que toman sildenafil o vardenafil pueden notar un tinte azul-verdoso pasajero de la visión debido a la inhibición de la PDE6 retiniana, que está involucrada en la fototransducción (véase figura 69-9).

Otros inhibidores de la PDE5

El vardenafil es estructuralmente similar al sildenafil y es un inhibidor potente de la PDE5. Aunque no está aprobado por la FDA para la PAH en Estados Unidos, su eficacia clínica en la PAH parece ser similar a la del sildenafil (Cockrill y Waxman, 2013). El tadalafil, otro inhibidor de la PDE5 usado para el tratamiento de la PAH, se diferencia estructuralmente del sildenafil y tiene un periodo de vida media más largo (Cockrill y Waxman, 2013). Véase la tabla 45-2 para los datos farmacocinéticos comparativos de los inhibidores de la PDE5.

Agonistas del receptor de la prostaciclina

La prostaciclina es principalmente sintetizada y liberada desde las EC vasculares y ejerce efectos relajantes y antiproliferativos en las células musculares lisas vasculares. Similar al NO, la PGI₂ endógena se considera un factor relajante derivado del endotelio. La disminución de la síntesis de PGI₂ ocurre en pacientes con PAH idiopática, un hallazgo que proporcionó la razón fundamental para el uso de la PGI₂ y sus análogos para el tratamiento de la PAH (Christman et al., 1992).

Mecanismo de acción

La prostaciclina se une al IPR en la membrana plasmática de las PASMC y activa la vía G_S-AC-cAMP-PKA (figura 31-4). La PKA continúa la cascada de señalización por 1) disminución del [Ca²⁺]_cyt a través de la activación de los canales de K⁺ (que causa repolarización e hiperpolarización de la membrana, llevando al cierre de los VDCC) y 2) por inhibición de la cinasa de las cadenas ligeras de miosina, lo que provoca la relajación del músculo liso y la vasodilatación (Olschewski et al., 2004). La PKA activada también puede ejercer un efecto antiproliferativo en las PASMC al inhibir las cascadas de la señalización del hedgehog, ERK/p21 y Akt/mTOR. La inhibición de las PDE de nucleótidos cíclicos, principalmente PDE3 y PDE4, realza los efectos relajantes y antiproliferativos mediados por cAMP-PKA en las células del músculo liso vascular.

Epoprostenol (prostaciclina)

Uso clínico, efectos adversos y precauciones

La primera PGI₂ sintética, epoprostenol, tiene efectos inhibitorios dependientes de la dosis tanto en la SVR como en la PVR, emparejado con un aumento del gasto cardiaco, en pacientes con PAH (Rubin et al., 1982). Por el tiempo de vida media corto del epoprostenol (3-5 minutos) se requiere de un sistema de bomba de administración de medicamentos para la infusión intravenosa continua, para garantizar la eficacia a largo plazo en el tratamiento de la PAH. En un estudio clínico, el tratamiento con epoprostenol causó mejorías significativas de la hemodinámica pulmonar, los síntomas de los pacientes y la supervivencia durante un periodo de 12 semanas (Barst et al., 1996).

El epoprostenol es sensible a la temperatura y a la luz, aunque ahora se encuentra disponible una formulación termoestable más reciente, que permite su uso a temperatura ambiente (20-25 °C). Este agente sigue siendo un pilar del tratamiento de la PAH, particularmente en etapas avanzadas de la enfermedad. Los efectos adversos del epoprostenol son similares para todas las clases de análogos de la PGI₂ e incluyen mialgias y dolor en las extremidades, dolor de mandíbula, náusea, cefalea, molestia abdominal, diarrea, rubor, mareo e hipotensión sistémica. Los efectos secundarios por lo general son dependientes de la dosis y se requiere el ajuste lento para que el medicamento sea suficientemente tolerado.

Treprostinil

Uso clínico

El treprostinil, un análogo de la PGI₂ con una vida media más prolongada que el epoprostenol, está disponible para infusión intravenosa continua, infusión subcutánea, inhalación y administración oral. El riesgo de bacteriemia u otras complicaciones relacionadas con el catéter puede ser reducido con la administración subcutánea. El treprostinil subcutáneo tiene una eficacia similar al de las formulaciones intravenosas de epoprostenol y de treprostinil (Simonneau et al., 2002). Los efectos adversos relacionados con la administración en los tejidos subcutáneos del abdomen inferior son comunes, e incluye dolor y eritema en la mayoría de los pacientes; estos efectos disminuyen con el tiempo.

Comparado con el treprostinil intravenoso, la formulación inhalada tiene efectos vasodilatadores pulmonares más potentes, pero los pacientes encuentran complejo el esquema de medicación: se realizan inhalaciones múltiples a través de un nebulizador o inhalador, cuatro veces al día, y se ajustan lentamente hasta un máximo de nueve inhalaciones cuatro veces al día. El treprostinil inhalado tiene efectos hemodinámicos comparables con el iloprost inhalado con una duración más prolongada del efecto en pacientes con PAH. El efecto adverso más común relacionado con la inhalación es la tos transitoria.

La monoterapia con formulaciones orales de liberación prolongada de treprostinil es eficaz en pacientes con PAH con daños funcionales moderados (Jing et al., 2013). La dosis se da dos veces al día, comenzando con 0.25 mg y se ajusta cada 3 días hasta un máximo de 21 mg dos veces al día. Las concentraciones en el suero a una dosis estable de 3.5 mg dos veces al día se acercan a los niveles terapéuticos del treprostinil intravenoso. El treprostinil oral no muestra mejoría significativa de la distancia recorrida en 6 minutos para pacientes con tratamiento de base con un ERA o con un inhibidor de la PDE5 y por tanto no se recomienda en pacientes ya tratados (Tapson et al., 2012).

Iloprost

Uso clínico, efectos adversos y precauciones

El primer análogo de la PGI₂ disponible en una formulación inhalada, el iloprost fue ideado para tener como blanco la vasculatura pulmonar con efectos secundarios sistémicos mínimos. La inhalación tiene potentes efectos vasodilatadores en la circulación pulmonar, con menos vasodilatación sistémica que la PGI₂ intravenosa (Olschewski et al., 1996). Los efectos de una sola inhalación disminuyen hacia la línea de base a lo largo de 60-120 minutos, y las estrategias de medicación actuales sugieren 6-9 inhalaciones diarias. La dosis es generalmente ajustada desde 2.5 mg/inhalación hasta 5 mg después de las primeras 2-4 semanas. Los efectos secundarios menores, comunes a la clase PGI₂, incluyen el dolor en la mandíbula y la cefalea. Los efectos secundarios específicos para la formulación inhalada son la tos, aunque esto parece resolverse con el tiempo.

Beraprost

El primer análogo de la PGI₂ disponible oralmente, beraprost, fue prometedor en estudios tempranos, pero en los estudios a largo plazo no mostró ningún beneficio a los 12 meses de la terapia (Barst et al., 2003). Como resultado, el beraprost no está aprobado para su uso en Estados Unidos y en la Unión Europea.

Selexipag

El selexipag es un agonista selectivo de los IPR, activo por vía oral, el cual es químicamente distinto y tiene propiedades cinéticas diferentes, comparado con otros análogos de la PGI₂.

ADME

El selexipag es rápidamente absorbido e hidrolizado en el hígado (t_1/2 = 1-2 horas) a un metabolito activo, el ACT-333679 (Kaufmann et al., 2015). El metabolito activo tiene una vida media más prolongada, de 10-14 horas, permitiendo usarlo dos veces al día.

Uso clínico, efectos adversos y precauciones

El medicamento se toma en una dosis inicial de 200 μg y se valora el aumento semanalmente hasta una dosis máxima de 1 600 μg dos veces al día. En estudios clínicos de fase 3, el selexipag redujo el riesgo de morbilidad y mortalidad en pacientes con PAH (Simonneau et al., 2012; Sitbon et al., 2015). El selexipag fue añadido a la terapia vasodilatadora pulmonar existente en la mayoría de pacientes de los estudios clínicos para este agente. Los efectos adversos del selexipag son similares al de los análogos de la PGI₂ e incluyen dolor de cabeza, dolor en la mandíbula, náusea, mareo, rubor, nasofaringitis y vómitos. Los efectos adversos parecen ser más comunes cuando el medicamento se toma en ayunas y disminuyen con el tiempo.

Endotelina y antagonistas del receptor de la endotelina

Endotelina 1

Biosíntesis

Las endotelinas son un trío de péptidos de 21 aminoácidos, cada uno es el producto de genes diferentes, producido a través de una secuencia pre-pro y propéptido por la actividad de las ECE (ECE-1, ECE-2). La ECE-1 es el paso que limita la síntesis de EC-1. Cada péptido de ET maduro contiene dos puentes disulfuro. La ET-1, la forma predominante, está codificada por el gen EDN1 y se produce en las EC vasculares, aunque otros tipos de células también pueden producir endotelina. Una variedad de citocinas, la cangiotensina II, y el estrés mecánico aumentan la producción de ET-1. El NO y la PGI₂ reducen la expresión de los genes EDN1. Las ET se relacionan con dos GPCR, los receptores ET_A y ET_B, como se describe en el material que sigue. La ET-1 es aclarada por la interacción con el receptor ET_B y la degradación proteolítica a través de la endopeptidasa neutra NEP24.11. Davenport et al. (2016) han revisado conceptos claves de la biosíntesis, la señalización y la farmacología de las ET.

Señalización de la endotelina

La endotelina 1 fue descubierta como un potente factor constrictor, derivado del endotelio (Yanagisawa et al., 1988). La respuesta constrictora es mediada por el receptor ET_A, localizado en las PASMC. El receptor ET_B está presente tanto en las PASMC como en las PAEC. La unión de la ET-1 al receptor ET_A activa en las PASMC las vías G_q-PLC-IP₃-Ca²⁺ y DAG-Ca²⁺-PKC (figura 31-5 y capítulo 3). El IP₃ activa el canal de liberación de Ca²⁺ en los organelos intracelulares de almacenamiento de Ca²⁺, movilizando el Ca²⁺ y aumentando el [Ca²⁺]_cyt. El DAG, según los informes, puede activar los ROC en la membrana plasmática, aumentar la entrada de Ca²⁺ y contribuir al aumento del [Ca²⁺]_cyt. La elevación del Ca²⁺ citosólico produce vasoconstricción (figura 3-14). La ET-1 es también un factor mitógeno que ejerce efectos proliferativos en muchos tipos de células, que incluyen las células del músculo vascular liso y los miofibroblastos a través de cascadas de señalización intracelular (p. ej., las vías PI3K/Akt/mTOR y Ras/ERK/p21) (Davenport et al., 2016). La activación de los receptores ET_B en las EC media la vasodilatación, al aumentar la producción de NO y PGI_2, y puede inhibir la producción de ET-1.

Razón fundamental para antagonizar los efectos de las ET en la PAH

La endotelina 1 está implicada como factor contribuyente en la PAH idiopática (Giaid et al., 1993): los niveles plasmáticos de ET-1 se incrementan hasta 10 veces en pacientes con PAH y se correlacionan bien con la gravedad de la enfermedad y la elevación de la presión en la aurícula derecha. No existen inhibidores específicos clínicamente disponibles de la ECE-1, el paso limitante de la velocidad en la síntesis de la ET-1, pero se han desarrollado una serie de pequeñas moléculas antagonistas de los receptores ET, oralmente eficaces. A pesar de los efectos opuestos de la activación de los receptores ET_A y ET_B, el tratamiento farmacológico específico de los receptores ET_A no ha conducido a respuestas clínicas significativamente diferentes, en comparación con el antagonismo dual (p. ej., el antagonismo de la unión de la ET-1 a los receptores ET_A y ET_B) en el tratamiento de la PAH.

Antagonistas del receptor de la endotelina

Los antagonistas del receptor de la ET (los ERA) disponibles son el bosentán, el macitentan y el ambrisentán.

Aspectos comunes

Los antagonistas de la endotelina generalmente comparten efectos adversos. Los efectos secundarios comunes de la clase incluyen cefalea, edema pulmonar y congestión nasal/faringitis, con riesgo de atrofia testicular e infertilidad. El bosentán puede aumentar las transaminasas hepáticas, que deben vigilarse de cerca y los medicamentos están contraindicados en pacientes con enfermedad hepática moderada a grave; la elevación de las enzimas hepáticas generalmente se resuelve después de la interrupción del tratamiento.

Los tres antagonistas de la ET disponibles son metabolizados por el CYP3A4 y, en cierta medida, por los CYP 2C9 y 2C19. La dosificación repetida de bosentán provoca la inducción de los CYP 3A4 y 2C9, lo que reduce la exposición a fármacos que también son metabolizados por estos CYP (los anticonceptivos, la warfarina, algunas estatinas; la administración concomitante con ciclosporina y glibenclamida está contraindicada). Asimismo, se debe evitar la administración concomitante de bosentán o macitentan con un inductor del CYP como la rifampicina. Los inhibidores de estos CYP (p. ej., el ketoconazol y el ritonoavir) pueden aumentar la exposición al bosentán y macitentan (O'Callaghan et al., 2011).

Los ERA son teratógenos potentes y deben usarse con precaución en mujeres en edad fértil. Estos agentes no deben emplearse en pacientes embarazadas. Se recomienda la documentación de una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la terapia, y un plan anticonceptivo claro, y las mujeres fértiles deben usar dos métodos anticonceptivos aceptables mientras toman antagonistas de la ET.

Bosentán

El bosentán es un antagonista competitivo, no peptídico, y oralmente efectivo de los receptores ET_A y ET_B. En pacientes con PAH, con deterioro funcional leve a intenso (las clases funcionales II-IV), el bosentán mejora los síntomas, la capacidad funcional y los parámetros hemodinámicos pulmonares (Rubin et al., 2002). El bosentán generalmente se inicia con dosis de 62.5 mg dos veces al día, y se aumenta a 125 mg dos veces al día después de cuatro semanas. El bosentán se metaboliza por los CYP hepáticos 2C9 y 3A4 con una t_1/2 de aproximadamente 5 h, con excreción de los metabolitos en la bilis.

Macitentan

El macitentan es un antagonista competitivo del receptor ET_A y ET_B, oralmente activo. A una dosis de 10 mg diarios, el macitentan aumenta el tiempo de progresión de la enfermedad o la muerte en la PAH y mejora los síntomas, la capacidad funcional y las mediciones hemodinámicas pulmonares (Pulido et al., 2013). El fármaco es relativamente bien tolerado y hasta ahora no se ha asociado con la elevación de las enzimas hepáticas, pero se recomienda precaución. El macitentan se metaboliza por los CYP a un metabolito activo; la t_1/2 del compuesto original es de aproximadamente 16 h, el del metabolito activo de unas 48 h, de forma que el metabolito contribuye alrededor de 40% de la actividad farmacológica total a lo largo del tiempo.

Ambrisentán

A diferencia del bosentán y el macitentan, el ambrisentán es un antagonista relativamente selectivo del ET_A (aproximadamente 4 000 veces mayor afinidad para el ET_A, que para el ET_B). El ambrisentán se inicia con una dosis de 5 mg diarios y se aumenta hasta un máximo de 10 mg al día. La t_1/2 es de 9 h en estado estable. Las anormalidades de las enzimas hepáticas son menos comunes que con el bosentán, sin embargo, aún se recomienda el seguimiento de la función hepática. La eliminación es en gran medida a través de las vías no renales, que no han sido extensamente caracterizadas. Existe algún metabolismo por los CYP 3A4 y 2C19, seguido de la glucuronidación; por tanto, se pueden esperar interacciones medicamentosas, aunque no se han informado interacciones clínicamente relevantes.

Inhibidores del receptor de la tirosina cinasa

Según los informes, muchos factores mitogénicos y de crecimiento se regulan hacia arriba en los tejidos de pacientes con PAH. En la PAH se han evaluado elevaciones de la ET-1, el ATP, del VIP, el PDGF, los VEGF, el EGF, el factor de crecimiento de los fibroblastos y el factor de crecimiento similar a la insulina en el tejido pulmonar, las células del músculo liso vascular y en la sangre periférica (Budhiraja et al., 2004; Du et al., 2003; Schermuly et al., 2005). Estos innumerables factores mitogénicos pueden activar los TKR, como los receptores PDGF y EGF. La activación de estos receptores induce la proliferación celular, el crecimiento, la migración y la contracción en las PASMC, las PAEC y en los fibroblastos vasculares pulmonares. Con estas acciones como fundamento, los antagonistas de los TKR se han probado como terapéutica para la PAH (Moreno-Vinasco et al., 2008; Gomberg-Maitland et al., 2010).

Imatinib

El imatinib se desarrolló inicialmente como un tratamiento dirigido para leucemia mieloide crónica, al tener como blanco al ABL TKR; ahora se sabe que el compuesto tiene muchos otros blancos, uno de los cuales es el receptor del PDGF que se ha relacionado con la hipertrofia del músculo liso vascular en el desarrollo de la PAH (Humbert et al., 1998). El imatinib como terapia complementaria para la PAH refractaria ha demostrado eficacia tanto en informes de casos como en ensayos clínicos, aunque las reacciones adversas graves, particularmente el hematoma subdural, son motivo de preocupación (Hoeper et al., 2013). Se necesitan ensayos clínicos más grandes antes de que pueda usarse el imatinib en los regímenes de tratamiento de la PAH.

Canales de calcio y sus bloqueadores

Un incremento del [Ca²⁺]_cyt en las PASMC causa vasoconstricción pulmonar y es un estimulante importante de la proliferación, la migración y la remodelación vascular. El [Ca²⁺]_cyt en las PASMC puede aumentar por la entrada de Ca²⁺ a través de los canales de Ca²⁺ membranales y la movilización del Ca²⁺ a través de los canales de liberación de Ca²⁺/receptores de IP₃ en la membrana del SR. El [Ca²⁺]_cyt puede reducirse de tres modos: por eflujo del Ca²⁺ a través de la ATPasa Ca²⁺/Mg²⁺ (la bomba de Ca²⁺ en la membrana plasmática), exportación de Ca²⁺ por el intercambiador de Na⁺/Ca²⁺, y por secuestro de Ca²⁺ citosólico en el SR por la Ca²⁺-ATPasa del SR. Hay tres clases de canales permeables de Ca²⁺ expresados funcionalmente en la membrana plasmática de las PASMC: 1) VDCC, 2) ROC y 3) los canales de Ca²⁺ operados por depósito. Éstos son blancos en la terapia actual de la PAH y blancos putativos para la terapéutica del futuro.

Bloqueadores del canal de Ca²⁺ activados por voltaje

Un subconjunto raro de pacientes (típicamente menos del 5-15% de todos los pacientes del grupo I con PAH confirmada por la cateterización del corazón derecho) se considera vasorreactivo, que se define como una disminución significativa en la PAP media (un descenso >10 mm Hg de la PAP y <40 mm Hg absoluta) mientras se preserva el gasto cardiaco durante la administración del NO inhalado o inyección intravenosa de PGI₂ o adenosina (Rich y Brundage, 1987). Los pacientes vasorreactivos pueden alcanzar una supervivencia prolongada, una mejoría funcional sostenida, y una mejoría hemodinámica con la terapia con los CCB (Hemnes et al., 2015; Rich y Brundage, 1987). La utilidad de la terapia con los CCB en pacientes con PAH vasorreactiva fue respaldada por una serie de estudios observacionales bien diseñados (Hemnes et al., 2015; Rich y Brundage, 1987; Sitbon et al., 2005).

Uso clínico

La terapia con los CCB puede iniciarse con una dosis baja de nifedipina de acción prolongada, amlodipina, diltiazem o verapamilo. La dosis se incrementa hasta la dosis máxima tolerada. La presión arterial sistémica, la frecuencia cardiaca y la saturación de oxígeno se deben controlar cuidadosamente durante la valoración. Las preparaciones de liberación sostenida de nifedipina, verapamilo y diltiazem están disponibles para minimizar los efectos adversos de la terapia, sobre todo la hipotensión sistémica. Los pacientes que responden (definido como asintomáticos o síntomas mínimos) a la terapia con los CCB con una dihidropiridina o el diltiazem generalmente se les evalúa la sostenibilidad de la respuesta (figura 31-6).

Efectos adversos y precauciones

Los efectos adversos son comunes con la terapia con los CCB. La vasodilatación sistémica puede causar hipotensión, mientras que la vasodilatación pulmonar puede reducir la HPV. La pérdida o la inhibición de la HPV puede empeorar el desajuste de la V̇/Q̇] y causar hipoxemia. Los CCB también se pueden asociar con el deterioro de la función del RV debido a su efecto inhibitor sobre el VDCC en los cardiomiocitos. La farmacología de los CCB se analiza detalladamente en el capítulo 27.

Una visión farmacológica sobre la integración de señal en la PAH

Como se señaló, un desequilibrio de mediadores vasoactivos, de factores mitogénicos y angiogénicos, y de las proteínas antiapoptóticas desempeñan un papel importante en el desarrollo de la PAH. Los agentes farmacológicos empleados en la PAH se centran en restablecer el equilibrio entre la contracción y la proliferación por un lado y la relajación y la antiproliferación por el otro, como se resume en la figura 31-7.