Capítulo 33: Terapia medicamentosa para las dislipidemias

La dislipidemia constituye una causa fundamental de las ASCVD, tales como CHD, enfermedad cerebrovascular isquémica y enfermedad vascular periférica. Las enfermedades cardiovasculares representan la causa número uno de muerte entre los adultos en muchas naciones desarrolladas (Mozaffarian et al., 2015). Tanto los trastornos genéticos como el estilo de vida contribuyen al desarrollo de dislipidemias, incluyendo la hipercolesterolemia y niveles bajos de HDL-C.

Entre los fármacos que modifican los niveles de colesterol se incluyen los siguientes:

• Inhibidores de la reductasa HMG-CoA (estatinas).

• Resinas secuestradoras de ácidos biliares.

• Ácido nicotínico (niacina).

• Derivados de ácido fíbrico (fibratos).

• Inhibidor de la absorción de colesterol (ezetimiba).

• Ésteres etílicos de ácido graso omega-3 (aceite de pescado).

• Inhibidores de PCSK9.

• Inhibidor de MTP (lomitapida).

• Inhibidor de la síntesis de la apolipoproteína B-100 (mipomersen).

La Guía ACC/AHA del 2014 sobre el Tratamiento del Colesterol en Sangre para Reducir el Riesgo Cardiovascular Aterosclerótico en los Adultos (Stone et al., 2014) recomienda un cambio sustancial en el enfoque del manejo del colesterol en comparación con el ATPIII (Grundy et al., 2004; NCEP, 2002). Mientras el ATPIII abogaba por el tratamiento de objetivos de lipoproteínas específicas, la guía ACC/AHA de 2014 centra la atención en brindar dosis fijas de estatina a pacientes, en cuatro grupos beneficiarios de la estatina, con el fin de reducir la morbilidad y la mortalidad. Desde el lanzamiento en 2014 de la guía ACC/AHA, se han publicado varias recomendaciones adicionales con el consenso de los expertos, las cuales proporcionan opiniones alternativas sobre el manejo del colesterol (Jacobson et al., 2015) y recomendaciones relacionadas con el papel que desempeña el tratamiento del colesterol sin el empleo de estatina (Lloyd-Jones et al., 2016) en la reducción del riesgo de ASCVD (véase tabla 33–1).

Las lipoproteínas son ensamblajes macromoleculares que contienen lípidos y proteínas. Los componentes lípidos incluyen colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos. Los componentes de proteína, conocidos como apolipoproteínas o apoproteínas, proporcionan estabilidad estructural a las lipoproteínas y, además, pueden funcionar como ligandos en la interacción lipoproteína/receptor o como cofactores en los procesos enzimáticos reguladores del metabolismo de la lipoproteína. La tabla 33–2 resume los principales tipos de lipoproteínas y sus propiedades. Las apoproteínas tienen un rol bien definido en el metabolismo de la lipoproteína plasmática (tabla 33–3). Las mutaciones en las lipoproteínas o sus receptores pueden conducir a dislipidemias familiares y muerte prematura debido a aterosclerosis acelerada.

En todas las lipoproteínas esféricas, los lípidos menos solubles en agua (ésteres de colesterol y triglicéridos) son componentes del núcleo, y los componentes solubles en agua, de mayor polaridad (apoproteínas, fosfolípidos y colesterol no esterificado) se localizan en la superficie. Exceptuando la apo(a), las regiones de unión a lípidos de todas las apoproteínas contienen hélices anfipáticas que interactúan con los lípidos hidrofílicos polares (tales como los fosfolípidos superficiales) y con el medio plasmático acuoso por el que circulan las lipoproteínas. Las diferencias en las regiones que no se unen a lípidos determinan las especificidades funcionales de las apolipoproteínas.

La figura 33–1 resume las secuencias de reacciones que intervienen en la absorción y transporte de la grasa y el colesterol dietario, secuencias de reacciones que involucran las estructuras de lipoproteínas que se describen a continuación.

Quilomicrones

Los quilomicrones son sintetizados a partir de los ácidos grasos de los triglicéridos de la dieta y el colesterol absorbido por las células epiteliales del intestino delgado. Los quilomicrones son las lipoproteínas plasmáticas más grandes y las de densidad más baja. En los individuos normolipidémicos, los quilomicrones están presentes en el plasma durante 3–6 h con posterioridad a la ingestión de una comida grasienta. La absorción intestinal del colesterol está mediada por NPC1L1, que parece ser el blanco de ezetimiba, un inhibidor de la absorción del colesterol.

Después de ser sintetizados en el retículo endoplasmático, los triglicéridos son transferidos por MTP al sitio donde la recién sintetizada apo B-48 está disponible para formar los quilomicrones. La apo B-48, sintetizada solamente por las células epiteliales intestinales, es exclusiva de los quilomicrones y funciona básicamente como componente estructural de estos. El colesterol contenido en la dieta es esterificado por ACAT-2. ACAT-2 se encuentra en el intestino y en el hígado, donde el colesterol celular libre es esterificado antes de producirse el ensamblaje de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (quilomicrones y VLDL).

Después de entrar a la circulación a través del ducto torácico, los quilomicrones son metabolizados inicialmente en la superficie luminal capilar de los tejidos que sintetizan la LPL (véase figura 33–1), incluyendo el tejido adiposo, el músculo esquelético y cardiaco, y el tejido mamario de las mujeres lactantes. Los ácidos grasos libres resultantes de este proceso son absorbidos y utilizados por los tejidos adyacentes. La interacción de los quilomicrones y la LPL necesita la apo C-II como cofactor.

Remanentes de quilomicrones

Con posterioridad a la eliminación mediada por LPL de la mayor parte de los triglicéridos de la dieta, los remanentes de quilomicrones, conjuntamente con todo el colesterol de la dieta, se desprenden de la superficie capilar y en unos pocos minutos son eliminados de la circulación por el hígado (véase figura 33–1). Primeramente, los remanentes son secuestrados por la interacción de la apo E con los proteoglucanos de sulfato de heparán en la superficie de los hepatocitos y son procesados por la HL, reduciendo aún más el contenido remanente de triglicéridos. Luego, la apo E media la captación de los remanentes al interactuar con el receptor hepático de LDL o la LRP.

En el transcurso de la hidrólisis inicial de los triglicéridos de quilomicrones por la LPL, la apo A-I y los fosfolípidos se desprenden de la superficie de los quilomicrones y se mantienen en el plasma. Éste es uno de los mecanismos de generación de HDL emergente (precursor). Los remanentes de quilomicrones no son precursores de LDL, pero el colesterol de dieta entregado al hígado por los remanentes incrementa los niveles de LDL en plasma al reducir el catabolismo de la LDL por el hígado mediado por los receptores de LDL.

Lipoproteínas de muy baja densidad

Las VLDL son producidas en el hígado cuando la producción de triglicéridos es estimulada por un incremento del flujo de ácidos grasos libres o por un aumento de síntesis de novo de ácidos grasos por el hígado. Las apo B-100, apo E y apo C-I, C-II y C-III son sintetizadas constitutivamente por el hígado e incorporadas a las VLDL (véase tabla 33–3). Los triglicéridos son sintetizados en el retículo endoplasmático y, conjuntamente con otros componentes lípidos, son transferidos por MTP al sitio del retículo endoplasmático donde se dispone de apo B-100 recién sintetizada para formar VLDL emergente (precursora). Pequeñas cantidades de apo E y apoproteínas C son incorporadas a las partículas emergentes en el hígado antes de que se produzca la secreción, pero el grueso de estas apoproteínas se obtiene de la HDL del plasma después de que las VLDL son secretadas por el hígado. Las mutaciones de MTP que dan lugar a la imposibilidad de transferir los triglicéridos, ya sea a la apo B-100 en el hígado o a la apo B-48 en el intestino, impiden la producción de VLDL y quilomicrones y son causantes del trastorno genético abetalipoproteinemia.

La VLDL plasmática es catabolizada por la LPL en los lechos capilares, en un proceso similar al procesamiento lipolítico de los quilomicrones (véase figura 33–1). Cuando la hidrólisis de los triglicéridos está casi completa, los restos de VLDL, generalmente llamados IDL, son liberados del endotelio capilar y vuelven a entrar en la circulación. La apo B-100-que contiene VLDL e IDL pequeñas, que posee una t_1/2 inferior a 30 min, tiene dos destinos potenciales. Alrededor de 40–60% es eliminada del plasma por el hígado a través de la interacción mediada por apo B-100 y apo E con los receptores de LDL y la LRP. La LPL y la HL convierten los remanentes de IDL en LDL mediante la eliminación de triglicéridos adicionales. Las apoproteínas C, la apo E y la apo A-V se redistribuyen en la HDL.

La apolipoproteína E desempeña un papel fundamental en el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (quilomicrones, restos de quilomicrones, VLDL e IDL). Casi la mitad de la apo E presente en el plasma de sujetos que ayunan está asociada a las lipoproteínas ricas en triglicéridos, y la otra mitad es un componente de la HDL.

Lipoproteínas de baja densidad

Virtualmente, todas las partículas de LDL presentes en la circulación se derivan de la VLDL. Las partículas de LDL tienen una t_1/2 de 1.5–2 días. En los sujetos sin hipertrigliceridemia, las dos terceras partes del colesterol plasmático se encuentran en la LDL. La eliminación de LDL del plasma está mediada, básicamente, por los receptores de LDL (la apo B-100 une la LDL a su receptor); un componente pequeño es mediado por mecanismos de eliminación independientes de receptores.

La causa más frecuente de la hipercolesterolemia autosómica dominante involucra las mutaciones del gen receptor de LDL. Los receptores de LDL defectuosos o ausentes originan niveles altos de LDL plasmático y FH. El tratamiento de hoFH, que está asociado con la ASCVD acelerada y muerte prematura a la edad de 30 años o antes, se realiza inhibiendo la síntesis de la apo B-100 con mipomersen, así como también inhibiendo la síntesis del colesterol con las estatinas. La LDL se hace aterogénica cuando es modificada por la oxidación, un paso necesario para la absorción de LDL por los SR de los macrófagos. Este proceso conduce a la formación de células espumosas en las lesiones arteriales. Al menos dos SR están implicados (SR-AI/II y CD36). SR-AI/II parece expresarse más en la aterogénesis temprana, y la expresión de CD36 es mayor a medida que se forman las células espumosas durante el avance de la lesión. El hígado expresa un complemento grande de receptores de LDL y elimina casi 75% de toda la LDL del plasma. Por consiguiente, la manipulación de la expresión del gen receptor de LDL hepática es una forma muy efectiva para modular los niveles plasmáticos de LDL-C. El cambio dietario más eficaz (disminución del consumo de grasas saturadas y colesterol) y el tratamiento farmacológico (estatinas) para la hipercolesterolemia actúan por la potenciación de la expresión del receptor hepático de LDL.

Lipoproteínas de densidad alta

Las HDL son lipoproteínas protectoras que disminuyen el riesgo de CHD y, por tanto, es deseable contar con niveles altos de HDL. Este efecto protector puede ser el resultado de la participación de la HDL en el transporte reverso de colesterol, proceso mediante el cual se adquiere el exceso de colesterol de las células y se transfiere al hígado para su excreción. Los efectos de la HDL incluyen, además, actividades supuestamente antiinflamatorias, antioxidantes, antiagregantes plaquetarias, anticoagulantes y profibrinolíticas. La apo A-I es la principal apoproteína HDL y su concentración plasmática constituye un pronosticador inverso del riesgo de CHD, más poderoso que el nivel de HDL-C. La síntesis de la apo A-I es necesaria para la producción normal de HDL.

Las mutaciones en el gen de la apo A-I que causan deficiencia de HDL frecuentemente están asociadas con aterogénesis acelerada. Además, hay dos subtipos fundamentales de partículas de HDL maduras en el plasma, que pueden distinguirse por su contenido de las principales apoproteínas de HDL, apo A-I y apo A-II. Las evidencias epidemiológicas en humanos sugieren que la apo A-II puede ser ateroprotectora.

El transportador de membrana ABCA1 facilita la transferencia de colesterol libre desde las células a la HDL. Una vez que el colesterol libre es adquirido por la pre-β1 HDL, éste pasa a ser esterificado por la LCAT. El colesterol recién esterificado y no polar pasa al núcleo de la partícula que, progresivamente, se hace más esférica, más grande y menos densa, con la continua adquisición y esterificación de colesterol. A medida que aumenta el contenido de los ésteres de colesterol de la partícula (ahora llamada HDL₂), los ésteres de colesterol de dichas partículas comienzan a ser intercambiados por triglicéridos derivados de las lipoproteínas que contienen triglicéridos (quilomicrones, VLDL, lipoproteínas remanentes y LDL). Este intercambio, mediado por la CETP, es el responsable de la eliminación de casi dos tercios del colesterol asociado a la HDL, en los humanos. El colesterol transferido es metabolizado posteriormente como parte de la lipoproteína a la que fue transferido. Los tratamientos dirigidos a la CETP y a los transportadores de ABC han dado resultados ambiguos en los humanos. Aunque los inhibidores de CETP reducen eficazmente la LDL, también, paradójicamente, incrementan la frecuencia de eventos cardiovasculares adversos (angina, revascularización, infarto del miocardio, fallo cardiaco y muerte).

El triglicérido transferido a la HDL₂ es hidrolizado en el hígado por la HL, este proceso regenera partículas de HDL más pequeñas y esféricas que recirculan y obtienen más colesterol libre de los tejidos que contienen exceso de colesterol libre. La actividad de la HL es regulada y modula los niveles de HDL-C. Los andrógenos aumentan la expresión/actividad del gen de HL, que es el responsable de que los valores observados de HDL-C sean más bajos en los varones que en las mujeres. Los estrógenos reducen la actividad de la HL, pero su impacto sobre los niveles de HDL-C en las mujeres es sustancialmente menor que el de los andrógenos sobre los niveles de HDL-C en los varones. La HL parece desempeñar un papel fundamental en la regulación de los niveles de HDL-C, pues se observa un incremento de su actividad en muchos pacientes con niveles bajos de HDL-C.

Lipoproteína (a)

La lipoproteína (a) [Lp(a)] está compuesta por una partícula de LDL que contiene una segunda apoproteína, apo(a), además de la apo B-100. La apo(a) de la Lp(a) está relacionada estructuralmente con el plasminógeno y parece ser aterogénica.

La terapia de las dislipidemias se basa en reducir el riesgo de ocurrencia de episodios cardiovasculares ateroscleróticos fatales y no fatales, incluidos el infarto del miocardio y el derrame cerebral. La figura 33-2 muestra un diagrama de flujo que ilustra la evaluación y manejo del riesgo de ASCVD.

Los principales factores convencionales de riesgo de ASCVD incluyen LDL-C elevada, HDL-C reducida, hábito de fumar, hipertensión, diabetes mellitus tipo 2, envejecimiento y antecedentes familiares de eventos de CHD prematura (varones <55 años; mujeres <65 años) en algún pariente de primer grado (tabla 33–4).

La prevención primaria involucra el manejo de los factores de riesgo para prevenir la ocurrencia del primer episodio de ASCVD. La prevención secundaria está dirigida a pacientes que han tenido un episodio previo de ASCVD (infarto del miocardio, derrame o revascularización) y cuyos factores de riesgo tienen que ser tratados de forma agresiva. El enfoque integral para la reducción del riesgo de ASCVD incluye, además del manejo del colesterol, el cese del hábito de fumar, manejo del peso corporal, realización de actividad física, hábitos alimentarios sanos, uso de antiplaquetarios y el control de la glucosa y la presión sanguínea. Todos los planes de tratamiento encaminados a reducir el riesgo de ASCVD tienen que incluir el apoyo psicológico a los pacientes para que cambien su estilo de vida. Las causas secundarias de las dislipidemias (tabla 33–5), incluyendo las medicaciones que afectan el colesterol, han de ser tomadas en cuenta antes de iniciar el tratamiento. También se debe hacer una evaluación del síndrome metabólico de los pacientes, el cual afecta a más de uno de cada tres adultos, e incluye resistencia a la insulina, obesidad, hipertensión, niveles de HDL-C bajos, condición procoagulante e inflamación vascular, además de que aumenta significativamente el riesgo de enfermedad cardiovascular.

La PCE, publicada como parte de la guía ACC/AHA de 2014 para el manejo del riesgo cardiovascular, se desarrolló con base en datos obtenidos en nueve estudios grupales financiados por el NHLBI e incluyó datos de poblaciones de pacientes geográfica y racialmente diversas. La PCE estima el riesgo individual a 10 años, de un paciente, de desarrollar ASCVD (definido como infarto no fatal del miocardio, muerte por CHD o derrame cerebral fatal o no fatal) con base en la edad, género, colesterol total, HDL-C, raza, presión sanguínea sistólica, condición de fumador y antecedentes de diabetes e hipertensión. La calculadora para la evaluación del riesgo de ASCVD utilizando la PCE está disponible en línea (https://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator/) y como aplicación para móviles. También se han desarrollado calculadoras para la evaluación del riesgo cardiovascular que pueden usarse para evaluar el riesgo de enfermedades cardiovasculares durante toda la vida.

Aunque la interpretación de los niveles óptimos de lipoproteína es de ayuda (véase rangos en tabla 33–6), la guía ACC/AHA de 2014 recomienda el uso de dosis fijas de estatina para pacientes en riesgo, en lugar de la titulación para alcanzar metas específicos de las lipoproteínas. La guía ACC/AHA identifica cuatro grupos beneficiarios de estatina o poblaciones de pacientes con mayores probabilidades de beneficiarse de la terapia con estatina.

A los pacientes con antecedentes clínicos conocidos de ASCVD y a los que presentan LDL-C elevada mayor o igual a 190 mg/dL se les debe ofrecer estatinas.

Para la prevención primaria en pacientes de 40-79 años de edad con LDL entre 70-189 mg/dL, se recomienda el uso de la PCE con el objeto de identificar a aquellos pacientes que tengan más probabilidad de beneficiarse con el tratamiento. La tabla 33–1 resume las recomendaciones de ACC/AHA para el empleo de las estatinas en los adultos. En noviembre de 2016, USPSTF publicó las recomendaciones para el uso de las estatinas en las poblaciones objeto de la prevención primaria (USPSTF, 2016). Estas recomendaciones fortalecen a las que aparecen en la guía ACC/AHA, al ayudar a identificar mejor a los pacientes de prevención primaria con mayor riesgo. USPSTF también cuestiona el uso de estatinas de mayor intensidad abordado en la guía ACC/AHA de 2014 y, en cambio, recomienda el empleo de estatinas de baja a moderada intensidad en los pacientes objeto de la prevención primaria.

Como el grueso de la evidencia sobre la reducción del riesgo de ASCVD mediante terapias reductoras de los lípidos proviene de ensayos con estatinas, la terapia con estatina de intensidad apropiada, basada en la evidencia, constituye el sello de garantía de la terapia medicamentosa para las dislipidemias. Estos fármacos son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa, que cataliza un paso temprano y limitante del proceso de biosíntesis del colesterol. Altas dosis de las estatinas más potentes (p. ej., atorvastatina, simvastatina y rosuvastatina) también pueden reducir los niveles de triglicéridos provocados por niveles elevados de la VLDL. La figura 33–3 ilustra una estructura representativa de estatina y la reacción catalizada por la HMG-CoA reductasa.

Mecanismo de acción

Las estatinas ejercen su efecto principal —reducción de los niveles de LDL— a través de una región similar al ácido mevalónico que inhibe de forma competitiva la HMG-CoA reductasa. Al reducir la conversión de HMG-CoA a mevalonato, las estatinas inhiben un paso temprano y limitante de la biosíntesis del colesterol. Las estatinas afectan los niveles de colesterol en sangre, al inhibir la síntesis del colesterol hepático, dando como resultado un incremento en la expresión del gen del receptor de LDL. Algunos estudios sugieren que las estatinas también pueden reducir los niveles de LDL, al aumentar la eliminación de precursores de LDL (VLDL y IDL) y disminuir la producción de VLDL hepática. Se cree que la reducción de la producción de VLDL hepática inducida por las estatinas está mediada por la síntesis reducida de colesterol, un componente necesario de la VLDL.

ADME

Después de la administración oral, la absorción intestinal de las estatinas es variable (30–85%). Todas las estatinas, excepto la simvastatina y la lovastatina, son administradas en forma de ácido β-hidroxilo, que es la forma que inhibe la reductasa HMG-CoA. La simvastatina y la lovastatina son administradas como lactonas inactivas que han de ser transformadas en el hígado en sus respectivos ácidos β-hidroxilo, ácido de simvastatina y ácido de lovastatina. Se produce una extensa captación hepática de primer paso de todas las estatinas, mediada fundamentalmente por el transportador de aniones orgánicos OATP1B1 (véase capítulo 5). La síntesis de colesterol hepático es máxima entre la medianoche y las 2:00 a.m. Por tanto, las estatinas con t_1/2 de 4 horas o menos (todas menos atorvastatina y rosuvastatina) deben tomarse por la noche. La atorvastatina y la rosuvastatina tienen vidas medias más prolongadas y se pueden tomar a otras horas del día para optimizar la adherencia.

Debido a la extensa captación hepática de primer paso, la biodisponibilidad sistémica de las estatinas y sus metabolitos hepáticos varían entre 5 y 30% de las dosis administradas. Los metabolitos de todas las estatinas, excepto la fluvastatina y la pravastatina, tienen cierta actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa. En condiciones de estado estacionario, se pueden encontrar pequeñas cantidades del fármaco original y sus metabolitos producidos en el hígado, en la circulación sistémica. En el plasma, más de 95% de las estatinas y sus metabolitos están unidos a proteínas, con la excepción de la pravastatina y sus metabolitos, que están unidos sólo en un 50%. Las concentraciones plasmáticas máximas de estatinas se alcanzan en 1-4 h. La t_1/2 de los compuestos originales es de 1-4 h, excepto en los casos de la atorvastatina y la rosuvastatina, que tienen vidas medias de aproximadamente 20 h, y la simvastatina, con una t_1/2 de aproximadamente 12 h. La t_1/2 más larga de la atorvastatina y la rosuvastatina puede contribuir a su mayor eficacia para reducir el colesterol. El hígado biotransforma todas las estatinas, y más de 70% de los metabolitos de estatinas son excretados por el hígado, con eliminación posterior en las heces.

Efectos terapéuticos

Reducción de triglicéridos por estatinas

Los niveles de triglicéridos superiores a 250 mg/dL se reducen sustancialmente con las estatinas, y la reducción porcentual lograda es similar a la reducción porcentual en LDL-C.

Efectos de las estatinas sobre los niveles de HDL-C

La mayor parte de los estudios de pacientes tratados con estatinas ha excluido de manera sistemática a los pacientes con niveles de HDL-C bajos. Los estudios de pacientes con niveles elevados de LDL-C y niveles de HDL-C apropiados para el género (40-50 mg/dL para varones, 50-60 mg/dL para mujeres), revelaron un incremento en la HDL-C de 5-10%, independientemente de la dosis o el tipo de estatina empleada. Sin embargo, en los pacientes con niveles reducidos de HDL-C (<35 mg/dL), las estatinas pueden tener efectos divergentes sobre los niveles de HDL-C. Es necesario realizar más estudios para poder determinar con certeza si los efectos de las estatinas sobre la HDL-C, en pacientes con niveles bajos de HDL-C, son clínicamente significativos.

Efectos de las estatinas sobre los niveles de LDL-C

La relación dosis-respuesta para todas las estatinas pone de manifiesto que la eficacia de la disminución de la LDL-C constituye un logaritmo lineal; la LDL-C se reduce aproximadamente un 6% (del valor base) con cada duplicación de la dosis. Los efectos máximos sobre los niveles de colesterol plasmático se alcanzan en un periodo de 7–10 días. Las estatinas son efectivas en casi todos los pacientes con niveles de LDL-C altos, con excepción de los pacientes con hoFH, los cuales presentan respuestas muy atenuadas a las dosis usuales de las estatinas, ya que ambos alelos del gen receptor de LDL codifican para los receptores de LDL disfuncionales.

Efectos adversos e interacciones medicamentosas

Hepatotoxicidad

La hepatotoxicidad grave es rara e impredecible, con una tasa de casi un caso por cada millón de personas-años de uso. La guía ACC/AHA recomienda medir la ALT en el valor base, antes de iniciar la administración de estatinas. No obstante, desde 2012, la FDA no ha vuelto a recomendar la monitorización rutinaria de la ALT u otras enzimas hepáticas con posterioridad al inicio de la terapia con estatinas, porque las monitorizaciones periódicas rutinarias no parecen ser efectivos para detectar o prevenir lesiones hepáticas graves. Se debe hacer una evaluación de las enzimas hepáticas en aquellos pacientes que presenten síntomas clínicos que sugieran la presencia de lesiones hepáticas o cambios con posterioridad al inicio del tratamiento con estatinas (FDA, 2012).

Miopatía

La miopatía constituye el principal efecto adverso asociado al uso de las estatinas. La miopatía se refiere a un amplio espectro de dolencias musculares, que van desde los dolores musculares ligeros o debilidad (mialgia), hasta la rabdomiólisis que amenaza la vida. El riesgo de que se produzcan efectos musculares adversos aumenta en proporción con la dosis de estatina y las concentraciones en el plasma. Por consiguiente, los factores que inhiben el catabolismo de las estatinas están asociados con el incremento del riesgo de miopatía, incluyendo la edad avanzada (especialmente >80 años de edad), disfunción hepática o renal, periodos perioperatorios, tamaño corporal pequeño e hipotiroidismo no tratado. No es necesario realizar mediciones rutinarias de la creatinina cinasa, a menos que el paciente esté tomando también un fármaco potenciador del riesgo de miopatía. El uso concomitante de fármacos reductores del catabolismo de la estatina o que interfieren la absorción hepática está asociado al aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Las interacciones más frecuentes de la estatina ocurren con los fibratos, especialmente gemfibrozilo (38%), y con la ciclosporina (4%), digoxina (5%), warfarina (4%), antibióticos de amplio espectro (3%) y antifúngicos azoles (1%). Otros fármacos que aumentan el riesgo de miopatía inducida por las estatinas incluyen la niacina (raro), inhibidores de la proteasa del HIV, amiodarona y nefazodona.

El gemfibrozilo, el fármaco que con mayor frecuencia se asocia con la miopatía inducida por estatina, inhibe la absorción, por la OATP1B1, de las formas activas del ácido de hidroxilo de las estatinas hacia los hepatocitos, y afecta la transformación de la mayor parte de las estatinas por las glucuronidasas. La coadministración de gemfibrozilo casi duplica la concentración en plasma de los ácidos de hidroxilo de las estatinas. Al administrar estatinas con niacina, es probable que la miopatía sea provocada por un aumento en la inhibición de la síntesis del colesterol del músculo esquelético (una interacción farmacodinámica). La FDA retiró en 2016 la aprobación para el uso de combinaciones de fármacos de estatinas que contuvieran fibratos o niacina (FDA, 2016).

Los fármacos que afectan la oxidación de las estatinas son aquellos que son metabolizados fundamentalmente por CYP3A4 e incluyen ciertos antibióticos de amplio espectro (p. ej., eritromicina), antifúngicos azoles (p. ej., itraconazol), ciclosporina, nefazodona —un antidepresivo de fenilpiperazina—, inhibidores de la proteasa de HIV y amiodarona. Estas interacciones farmacocinéticas están asociadas al aumento de las concentraciones en el plasma de las estatinas y sus metabolitos activos. La atorvastatina, la lovastatina y la simvastatina son metabolizadas principalmente por CYP 3A4 y 3A5. Gran parte (50-80%) de la fluvastatina es metabolizada a metabolitos inactivos por la CYP2C9, pero CYP3A4 y CYP2C8 también contribuyen a su metabolismo. La pravastatina, sin embargo, no es metabolizada de modo apreciable por el sistema CYP y es excretada sin cambios en la orina. Debido a que la pravastatina, la fluvastatina y la rosuvastatina no son metabolizadas de forma apreciable por CYP3A4, es poco probable que estas estatinas puedan provocar la miopatía al ser usadas con uno de los fármacos que predisponen a este efecto adverso. No obstante, los beneficios de la terapia combinada con cualquier estatina deben ser sopesados cuidadosamente contra el riesgo de ocurrencia de miopatía.

Otras consideraciones

La elección de estatina debe hacerse de forma específica para cada paciente y con base en factores tales como costo, interacción medicamentosa, posibles efectos adversos e intensidad deseada. Las dosis de estatina se caracterizan como de intensidad baja, moderada y alta (tabla 33–7), sobre la base del grado de disminución de LDL-C esperado (rango 30–60%).

La rosuvastatina y la pravastatina pueden tolerarse mejor que otras estatinas y su empleo debe considerarse en pacientes con antecedentes de mialgias causadas por otras estatinas. La absorción de lovastatina aumenta cuando se toma con los alimentos, y se debe estimular a los pacientes a tomarlas con su comida nocturna. Según una advertencia emitida en 2012 por la FDA, no debe usarse la simvastatina en combinación con ciclosporina, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina o gemfibrozilo. La dosis diaria de simvastatina no debe exceder 20 mg en pacientes que toman amlodipina o amiodarona. No se debe usar más de 10 mg de simvastatina en combinación con diltiazem o verapamilo. Se ha expresado preocupación por los posibles daños cognitivos ocasionados por las estatinas, a pesar de que la revisión de los datos publicados no sugiere que las estatinas dañen la cognición. En cambio, otros estudios sugieren que las estatinas pueden desempeñar un papel en la prevención de la demencia. Las estatinas, especialmente en dosis más altas, pueden incrementar ligeramente el riesgo de desarrollo de diabetes. Sin embargo, los efectos beneficiosos de las estatinas sobre los episodios y mortalidad por ASCVD superan cualquier aumento del riesgo de ocurrencia de diabetes. La atorvastatina es, generalmente, la estatina de elección para los pacientes con disfunción renal grave, ya que no requiere de ajuste de las dosis.

Se ha aprobado el uso de algunas estatinas en niños con heFH. Se indica el empleo de atorvastatina, lovastatina y simvastatina en niños de 11 años en adelante. Se aprueba la pravastatina para niños de 8 años en adelante. Las estatinas están contraindicadas durante el embarazo y, de ser posible, debe interrumpirse su empleo antes de la concepción. Los datos sobre el uso de estatinas durante la lactancia son escasos, y su uso debe ser desestimulado.

La guía ACC/AHA de 2014 centra su atención en el uso de las estatinas para reducir el riesgo de ASCVD. No obstante, varios ensayos clínicos de relevancia han evaluado si los fibratos, niacina, ezetimiba y el aceite de pescado contribuyen a reducir aún más el riesgo de ASCVD, cuando se usan conjuntamente con las estatinas (ACCORD, 2010; AIM-HIGH, 2011; Cannon et al., 2015; HPS2-THRIVE, 2014; ORIGIN, 2012). La Asociación Nacional de Lípidos publicó en 2015 recomendaciones que continúan haciendo énfasis en las metas específicas de LDL y estimulan el uso de terapias sin estatinas en adición al empleo de estatinas en individuos con alto riesgo (Jacobson et al., 2015). En abril de 2016, la FDA desaprobó el uso de niacina ER o fenofibrato en adición a las estatinas, citando estudios que demostraban la ausencia de reducciones adicionales en los episodios de ASCVD, en comparación con la monoterapia a base de estatinas (FDA, 2016). En julio de 2016, ACC también dio a conocer un algoritmo de decisiones aprobado por un consenso de expertos, para ayudar a los clínicos en el uso de terapias sin estatinas (secuestradores del ácido biliar, inhibidores de PCSK9 o ezetimiba) en adición al empleo de estatinas para el manejo del riesgo de ASCVD (Lloyd-Jones et al., 2016). El uso de terapias sin estatinas en pacientes de alto riesgo requiere que se haga una cuidadosa y compartida toma de decisiones.

Los niveles altos de triglicéridos constituyen un factor importante de riesgo de pancreatitis. Se recomienda el tratamiento con agentes que reduzcan los niveles de triglicéridos de forma más eficaz (fibrato o aceite de pescado) en pacientes con triglicéridos muy altos (>1 000 mg/dL) para reducir el riesgo de pancreatitis. Estas terapias pueden ser utilizadas adicionalmente al tratamiento con estatinas, si el paciente tiene factores de riesgo de ASCVD que lo convierten en un candidato apropiado para la terapia con estatina.

Secuestradores del ácido biliar

Colestiramina, colestipol, colesevelam

La colestiramina y el colestipol, secuestradores del ácido biliar, están entre los fármacos hipolipidémicos más antiguos y, probablemente, sean los más seguros, ya que no se absorben en el intestino. Se recomienda también el uso de estas resinas en pacientes entre 11-20 años de edad. Aun cuando las estatinas son marcadamente efectivas como monoterapia, las resinas pudieran utilizarse como agente secundario, si la terapia a base de estatina no reduce suficientemente los niveles de LDL-C o en casos de intolerancia a las estatinas.

Mecanismo de acción

Los secuestradores de ácido biliar tienen cargas positivas altas y se fusionan con los ácidos biliares de carga negativa. Debido a su gran tamaño, las resinas no son absorbidas y los ácidos biliares adheridos se excretan en las heces. Dado que normalmente más de 95% de los ácidos biliares son reabsorbidos, la interrupción de este proceso merma el contenido de ácidos biliares y se incrementa la síntesis de ácido biliar hepático. Como resultado de esto, se reduce el contenido de colesterol hepático, estimulándose la producción de receptores de LDL, efecto similar al de las estatinas. El incremento de los receptores de LDL hepática aumenta la eliminación de LDL y reduce los niveles de LDL-C, pero este efecto es compensado parcialmente por el fortalecimiento de la síntesis de colesterol provocado por el reajuste de la HMG-CoA reductasa. La inhibición de la actividad de la reductasa por una estatina aumenta considerablemente la eficacia de las resinas. El aumento de la producción de ácido biliar inducido por las resinas va acompañado de un incremento en la síntesis de triglicéridos hepáticos, lo cual tiene consecuencia en pacientes con hipertrigliceridemia significativa (nivel base de triglicéridos >250 mg/dL). El empleo de colesevelam para reducir los niveles de LDL-C en pacientes con hipertrigliceridemia debe ir acompañado de monitorización frecuente (cada 1-2 semanas) de los niveles de triglicéridos.

Efectos sobre los niveles de lipoproteínas

La reducción de LDL-C mediante las resinas depende de las dosis utilizadas. Las dosis de 8-12 g de colestiramina o 10-15 g de colestipol producen una reducción de 12-18% de la LDL-C. Con la dosis máxima, el colesevelam reduce la LDL-C un 18%. Las dosis máximas (24 g de colestiramina, 30 g de colestipol) pueden reducir la LDL-C hasta en un 25%, pero provocan efectos secundarios GI, los cuales generalmente son inaceptables. La reducción máxima de LDL-C, mediante el uso de una dosis dada de resinas, se alcanza en un periodo de 1-2 semanas. En pacientes con niveles normales de triglicéridos, se puede producir un aumento transitorio de los triglicéridos, que luego retornan a su nivel base. Las resinas, cuando se emplean con estatina, generalmente se prescriben en dosis por debajo de las dosis máximas, debido a la poca tolerabilidad.

Preparaciones y usos

La colestiramina (4 g/dosis) y el colestipol (5 g/dosis) en polvo se mezclan con un líquido (agua o jugo) y se toman como solución o se mezclan con hielo triturado en una batidora. Lo ideal es que los pacientes tomen sus resinas antes del desayuno y de la cena, comenzando con una cucharada o una bolsita dos veces al día, incrementando la dosis después de varias semanas o de periodos más largos, según la necesidad y la tolerancia. Por lo general, los pacientes no tomarán más de dos dosis (cucharada o bolsa) dos veces al día. El hidrocloruro de colesevelam está disponible en forma de tableta, que contiene 0.625 g de colesevelam, y en polvo, en bolsas de 3.75 g o 1.875 g. La dosis inicial es de 3 tabletas, dos veces al día con las comidas, o las 6 tabletas, de una sola vez con una comida, y se debe ingerir algún líquido. La dosis máxima diaria es de 7 tabletas (4.375 g).

Efectos adversos e interacciones con otros medicamentos

Por lo general, las resinas son seguras, ya que no son absorbidas por el sistema, y como se administran en forma de sales de cloruro, raras veces se reportan casos de acidosis hiperclorémica. La colestiramina y el colestipol están contraindicados en casos de pacientes con hipertrigliceridemia, ya que estas resinas aumentan los niveles de triglicéridos. En la actualidad, no hay datos suficientes acerca del efecto del colesevelam sobre los niveles de triglicéridos.

Beber una solución de colestiramina o colestipol en polvo produce una sensación arenosa que es desagradable, pero que generalmente se tolera. El colestipol está disponible como tableta. El colesevelam se presenta en forma de cápsula dura que absorbe el agua y crea un material suave y gelatinoso que, se dice, minimiza la posibilidad de irritación GI. Los pacientes que toman colestiramina y colestipol se quejan de distensión del abdomen y dispepsia. Estos síntomas pueden reducirse considerablemente manteniendo el fármaco suspendido totalmente en líquido durante varias horas, antes de ingerirlo. Se puede producir constipación que, a veces, se previene ingiriendo diariamente cantidades adecuadas de agua y psyllium. El colesevelam es menos propenso a causar dispepsia, distensión del abdomen y constipación que el colestipol.

No se han realizado estudios sobre el efecto de la colestiramina y el colestipol en la absorción de la mayor parte de los fármacos. La colestiramina y el colestipol se unen e interfieren en la absorción de muchos fármacos, entre ellos, algunas tiazidas, furosemida, propranolol, L-tiroxina, digoxina, warfarina y algunas de las estatinas. No parece que el colesevelam afecte la absorción de vitaminas solubles en grasa o de fármacos, tales como digoxina, lovastatina, warfarina, metoprolol, quinidina y ácido valproico. El colesevelam reduce la concentración máxima y el área debajo de la curva de verapamilo de liberación sostenida en un 31 y 11%, respectivamente. En ausencia de información en sentido contrario, la prudencia sugiere que los pacientes tomen otros medicamentos 1 h antes o 3–4 h después de recibir una dosis de colesevelam o colestipol. No se han realizado estudios sobre la seguridad y eficacia del colesevelam en pacientes pediátricos o mujeres embarazadas.

Niacina (ácido nicotínico)

La niacina es una vitamina del complejo B, soluble en agua, que funciona como vitamina solamente después de la conversión a NAD o NADP, en la cual aparece como una amida. Tanto la niacina como su amida pueden administrarse por vía oral como fuente de niacina, para sus funciones como vitamina, pero sólo la niacina afecta los niveles de lípidos. Los efectos hipolipidémicos de la niacina demandan dosis mayores que las requeridas para sus efectos vitamínicos.

Mecanismo de acción

En el tejido adiposo, la niacina inhibe la lipólisis de triglicéridos mediante la HSL y, por consiguiente, reduce el transporte de ácidos grasos libres al hígado y disminuye la síntesis de los triglicéridos hepáticos. La niacina puede ejercer sus efectos sobre la lipólisis, estimulando un receptor acoplado a proteína G (GPR109A) que se acopla a G_i e inhibe la producción de AMP cíclico en los adipocitos. En el hígado, la niacina reduce la síntesis de triglicéridos al inhibir la síntesis y la esterificación de los ácidos grasos, efectos que aumentan la degradación de la apo B. La reducción de la síntesis de triglicéridos disminuye la producción de VLDL hepática, que es la responsable de la disminución de los niveles de LDL. La niacina también fortalece la actividad de la LPL, acción que promueve la eliminación de los quilomicrones y los triglicéridos de VLDL. La niacina eleva los niveles de HDL-C, más por la disminución de la eliminación fraccional de la apo A-I en la HDL, que por el aumento de la síntesis de HDL.

ADME

Las dosis de niacina regular (cristalina) empleadas en el tratamiento de la dislipidemia son absorbidas casi completamente y las concentraciones pico en plasma (hasta 0.24 mmol) se alcanzan en 30-60 min. La t_1/2 es de casi 60 min, lo que requiere de dosis dos o tres veces al día. En dosis más bajas, la mayor parte de la niacina es absorbida por el hígado y en la orina sólo se observa su metabolito principal, el ácido nicotinúrico. Con dosis más altas, en la orina se excreta una proporción mayor del fármaco en forma de ácido nicotínico intacto.

Efectos sobre los niveles de lipoproteína plasmática

La niacina regular o cristalina en dosis de 2-6 g/d reduce los triglicéridos en un 35-50% (tan eficaz como los fibratos y las estatinas) y el efecto máximo se obtiene en 4-7 días. Con dosis de 4.5-6 g/d se pueden obtener reducciones de 25% en los niveles de LDL-C, con el efecto máximo en 3-6 semanas. La niacina es el agente disponible más eficaz para incrementar la HDL-C (30-40%), pero el efecto es menor en pacientes con niveles de HDL-C por debajo de 35 mg/dL. La niacina es, también, el único fármaco hipolipemiante que reduce de forma significativa los niveles de Lp(a). A pesar de su efecto beneficioso sobre los lípidos, los efectos secundarios de la niacina limitan su empleo (véase "Efectos adversos").

Uso terapéutico

La niacina se indica para el tratamiento de la hipertrigliceridemia y LDL-C alta. Por lo común, se encuentra disponible en dos formas. La niacina cristalina (liberación inmediata o regular) se refiere a las tabletas de niacina que se disuelven rápidamente después de ser ingeridas. La niacina de liberación sostenida se refiere a las preparaciones que continuamente liberan niacina durante 6-8 h después de la ingestión. La niacina ER es la única preparación de niacina aprobada por la FDA para el tratamiento de la dislipidemia y requiere prescripción.

Las tabletas de niacina cristalina de 50-500 mg pueden adquirirse sin receta médica (OTC). La dosis puede aumentarse escalonadamente cada 7 días hasta alcanzar una dosis diaria total de 1.5-2 g. Después de 2-4 semanas con esta dosis, se deben medir los niveles de transaminasas, albúmina sérica, glucosa en ayunas y ácido úrico. Una vez alcanzada la dosis estable, se debe extraer sangre cada 3-6 meses para monitorizar la toxicidad. Preparaciones de niacina de liberación sostenida, OTC y la niacina ER son efectivas hasta una dosis diaria total de 2 g. Se ha reportado que todas las dosis de niacina de liberación sostenida, particularmente las dosis por encima de 2 g/d, causan hepatotoxicidad, lo cual puede suceder poco tiempo después del inicio de la terapia o después de varios años de uso. El potencial para la ocurrencia de daños hepáticos graves debiera prevenir el uso de preparaciones OTC en la mayoría de los pacientes. La niacina ER puede ser menos propensa a causar hepatotoxicidad.

El uso simultáneo de niacina y estatina puede provocar miopatía. Dos ensayos aleatorios, para evaluar la niacina como terapia accesoria a una estatina versus monoterapia de estatina, demostraron que no se producía reducción adicional del riesgo de ASCVD, a pesar de la mejoría de los parámetros de las lipoproteínas. A partir de esta evidencia, la FDA eliminó el uso de la niacina en adición a la terapia con estatina y retiró la aprobación de incluir la niacina en las formulaciones de combinaciones de estatinas (FDA, 2016). La niacina puede todavía considerarse como monoterapia en pacientes con intolerancia a las estatinas.

Reacciones adversas

Dos de las reacciones secundarias de la niacina, el enrojecimiento y la dispepsia, limitan el cumplimiento de los pacientes. Entre las reacciones cutáneas están el enrojecimiento y el prurito de la cara y el tronco superior, la erupción cutánea y la acantosis nigricans. El enrojecimiento y el prurito asociados son mediados por la prostaglandina y, por tanto, muchos pacientes pueden experimentar un alivio del enrojecimiento tomando una aspirina todos los días. El enrojecimiento es peor al inicio de la terapia o cuando se aumenta la dosis, pero en muchos pacientes cesa después de 1-2 semanas de dosis estable. Cuando se consume la niacina con bebidas calientes o alcohol, es mayor la probabilidad de que ocurra el enrojecimiento. El enrojecimiento es mínimo cuando se inicia la terapia con dosis bajas (100-250 mg dos veces al día) y tomando el fármaco después de una comida. La piel seca, una dolencia frecuente, puede tratarse con cremas hidratantes, y la acantosis nigricans con lociones que contengan ácido salicílico. La dispepsia y episodios más raros de náuseas, vómitos y diarrea son menos propensos a ocurrir cuando se toma el fármaco después de una comida. Los pacientes con antecedentes de úlcera péptica no deben tomar niacina.

La hepatotoxicidad, que se manifiesta como una elevación de las transaminasas séricas, y la hiperglucemia son las reacciones secundarias más frecuentes y graves desde el punto de vista médico. Se ha reportado que tanto la niacina regular (cristalina) como la niacina de liberación sostenida, que se desarrolló para reducir el enrojecimiento y el escozor, provocan toxicidad hepática grave. La niacina ER parece no ser muy propensa a provocar hepatotoxicidad grave, quizá simplemente porque se administra una vez al día. La incidencia de enrojecimiento y prurito con esta preparación no varía significativamente, en comparación con el de la niacina regular. La hepatotoxicidad grave tiene más probabilidades de presentarse cuando los pacientes toman más de 2 g de preparados de liberación sostenida adquiridos sin receta médica. Los pacientes afectados experimentan debilidad y fatiga similar a la gripe; generalmente, la transaminasa de aspartato y la ALT se elevan, los niveles de albúmina sérica caen y los niveles de colesterol total y LDL-C disminuyen considerablemente.

En pacientes con diabetes mellitus, la niacina debe utilizarse con precaución, ya que la resistencia a la insulina, inducida por la niacina, puede provocar hiperglucemia grave. Cuando se prescribe la niacina para pacientes con diabetes conocida o con sospecha de tenerla, se deben monitorizar los niveles de glucosa en sangre, al menos semanalmente, hasta que se demuestre estabilidad. La niacina también eleva los niveles de ácido úrico y puede reactivar la gota. Los antecedentes de gota son una contraindicación relativa para el uso de la niacina. La ambliopía y la maculopatía tóxicas son las reacciones secundarias reversibles más raras. En pacientes de edad avanzada se han reportado, con más frecuencia, casos de taquiarritmia y fibrilación auriculares. La niacina, en las dosis usadas en humanos, ha sido asociada con defectos de nacimiento en animales de laboratorio y no debe administrarse a las mujeres embarazadas.

Derivados de ácido fíbrico

El clofibrato es un derivado de ácido fíbrico halogenado. El gemfibrozilo es un ácido no halogenado que se diferencia de los fibratos halogenados. Se han desarrollado numerosos análogos de ácido fíbrico (p. ej., fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato) que se están utilizando en Europa y otras partes.

Mecanismo de acción

No se conoce con certeza los mecanismos mediante los cuales los fibratos reducen los niveles de lipoproteína o aumentan los niveles de HDL. Muchos de los efectos de estos compuestos sobre los lípidos en sangre están mediados por su interacción con el PPAR, que regula la transcripción génica. Los fibratos se unen a PPAR↑ y reducen los triglicéridos a través de la estimulación mediada por PPAR↑ de la oxidación de los ácidos grasos, el incremento de la síntesis de LPL y la disminución de la expresión de la apo C-III. El aumento de la síntesis de LPL fortalecería la eliminación de lipoproteínas ricas en triglicéridos. La disminución en la producción hepática de apo C-III, la cual sirve como inhibidor de la lipólisis y de la eliminación mediada por receptor, fortalecería la eliminación de VLDL. Los incrementos de HDL-C mediados por los fibratos se deben a que el PPAR↑ estimula la expresión de la apo A-I y apo A-II, lo cual aumenta los niveles de HDL. El fenofibrato es más efectivo que el gemfibrozilo para aumentar los niveles de HDL. La mayoría de los fibratos tiene efectos antitrombóticos potenciales, incluyendo la inhibición de la coagulación y la potenciación de la fibrinólisis.

ADME

Los fibratos se absorben rápida y eficientemente (>90%) cuando se administran con las comidas, pero cuando se toman con el estómago vacío, la eficiencia es menor. Los picos de concentraciones en plasma se alcanzan en 1-4 h. Más de 95% de estos medicamentos en plasma se unen a proteínas, casi exclusivamente a la albúmina. La t_1/2 de los fibratos varía de 1.1 (gemfibrozilo) a 20 h (fenofibrato). Los fármacos se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo y las concentraciones en hígado, riñones e intestinos exceden los niveles en el plasma. Gemfibrozilo se transfiere a través de la placenta. Los fibratos se eliminan de manera predominante como conjugados de glucurónido en la orina (60-90%), con cantidades pequeñas excretadas en las heces. La excreción de estas drogas se ve afectada en caso de fallo renal.

Efectos sobre los niveles de lipoproteínas

Los efectos de los fibratos sobre los niveles de lipoproteínas varían mucho, dependiendo del perfil inicial de las lipoproteínas, la presencia o ausencia de hiperlipoproteinemia genética, la influencia ambiental asociada y el fibrato específico utilizado. Los pacientes con hiperlipoproteinemia tipo III (disbetalipoproteinemia) se encuentran entre los que responden a los fibratos de forma más sensible. Los niveles altos de triglicéridos y colesterol caen drásticamente y se puede producir una regresión completa de los xantomas tuberoeruptivo y palmar. La angina y la claudicación intermitente también mejoran.

En pacientes con hipertrigliceridemia ligera (p. ej., triglicéridos <400 mg/dL), el tratamiento con fibrato disminuye los niveles de triglicéridos hasta en un 50% e incrementa las concentraciones de HDL-C en casi un 15%, mientras que los niveles de LDL-C pueden permanecer intactos o aumentar. Los pacientes normotrigliceridémicos con heFH generalmente experimentan poco cambio en los niveles de LDL al consumir gemfibrozilo; en algunos pacientes se pueden originar reducciones de hasta 20% con el uso de otros fibratos. Habitualmente, los fibratos son los medicamentos de elección para el tratamiento de la hipertrigliceridemia y el síndrome de quilomicronemia. Mientras que la terapia primaria está dirigida a eliminar el alcohol y reducir, lo más posible, el consumo de grasa en la dieta, los fibratos ayudan a incrementar la eliminación de triglicéridos y a reducir la síntesis de los triglicéridos en el hígado. En los pacientes con síndrome de quilomicronemia, la terapia de mantenimiento con fibrato y la dieta baja en grasa mantienen los niveles de triglicéridos muy por debajo de 1 000 mg/dL y, por consiguiente, previenen los episodios de pancreatitis.

Uso terapéutico

El gemfibrozilo se administra generalmente como una dosis de 600 mg dos veces al día, tomada 30 min antes del desayuno y de la cena. El fenofibrato se puede adquirir en tabletas de 48 y 145 mg o en cápsulas de 67, 134 y 200 mg. La sal de colina del ácido fenofíbrico se presenta en cápsulas de 135 y 45 mg. Las dosis equivalentes de formulaciones de fenofibrato son 135 mg de sal de colina, tabletas de 145 mg y cápsulas de 200 mg. Los fibratos son el fármaco de elección para el tratamiento de sujetos hiperlipidémicos con hiperlipoproteinemia tipo III, así como de individuos con hipertrigliceridemia (triglicéridos >1 000 mg/dL), que corren riesgo de pancreatitis. Un ensayo clínico aleatorio con fenofibrato adicionado a la terapia base con estatina no produjo reducción adicional del riesgo de ASCVD (ACCORD, 2010). En 2016, la FDA retiró la aprobación del uso de fenofibrato adicionado a la terapia con estatina para reducir el riesgo de ASCVD.

Reacciones adversas e interacciones medicamentosas

Los fibratos generalmente se toleran bien. Las reacciones GI adversas se presentan en un 5% de los pacientes. El salpullido, urticaria, pérdida del cabello, mialgia, fatiga, cefalea, impotencia y anemia son reacciones poco frecuentes. Se han reportado incrementos menores en la transaminasa hepática y la fosfatasa alcalina. Se reporta que el clofibrato, bezafibrato y el fenofibrato potencian la acción de la warfarina. Puede que sea apropiado mantener un monitoreo cuidadoso del tiempo de protrombina y reducir la dosis de warfarina.

En sujetos que toman clofibrato, gemfibrozilo o fenofibrato se puede producir, ocasionalmente, un síndrome de miopatía, que también puede ocurrir hasta en un 5% de los pacientes tratados con una combinación de gemfibrozilo y dosis altas de estatinas. El gemfibrozilo inhibe la absorción hepática de las estatinas por la OATP1B1 y compite por las mismas glucuronosil transferasas que metabolizan la mayor parte de las estatinas. Por tanto, los niveles de ambos fármacos pueden elevarse cuando se coadministran. Los pacientes que toman esta combinación deben someterse a seguimiento cada 3 meses con una cuidadosa evaluación y determinación de los valores de creatina cinasa, hasta que se haya establecido un patrón estable. Los pacientes que toman fibratos con rosuvastatina deben ser seguidos muy de cerca, aun cuando se administren dosis bajas (5-10 mg) de rosuvastatina. El fenofibrato es glucuronidado por enzimas que no intervienen en la glucuronidación de las estatinas; por esa razón, las combinaciones de fenofibrato-estatina son menos propensas a causar miopatía, que la terapia de combinación de gemfibrozilo y estatinas.

Todos los fibratos incrementan la litogenicidad biliar. El uso de clofibrato se asocia con el aumento del riesgo de formación de cálculos biliares. El fallo renal, al igual que la disfunción hepática, es una contraindicación para el uso de fibratos. Los fibratos no deben administrarse a niños o mujeres embarazadas.

Inhibidor de la absorción de colesterol

Ezetimiba es el primer compuesto aprobado para disminuir los niveles de colesterol total y LDL-C, que inhibe la absorción del colesterol por los enterocitos en el intestino delgado. Este compuesto reduce los niveles de LDL-C casi un 20% y puede ser utilizado como terapia adicional con estatinas.

Mecanismo de acción

La ezetimiba impide la absorción del colesterol luminal por parte de los enterocitos del yeyuno, al inhibir la proteína de transportación NPC1L1. En los humanos, la ezetimiba reduce la absorción de colesterol en un 54%, precipitando un incremento compensatorio de la síntesis de colesterol, que puede impedirse con un inhibidor de la síntesis de colesterol (p. ej., una estatina). La inhibición de la absorción del colesterol trae como consecuencia una reducción en la incorporación de colesterol a los quilomicrones, lo cual reduce la entrega de colesterol al hígado por parte de los remanentes de quilomicrones. El contenido de colesterol disminuido en los remanentes puede reducir la aterogénesis directamente, ya que los remanentes de quilomicrones son lipoproteínas muy aterogénicas. La entrega reducida de colesterol intestinal al hígado, por los remanentes de quilomicrones, estimula la expresión de los genes hepáticos que regulan la expresión del receptor de LDL y la biosíntesis de colesterol. La mayor expresión de los receptores hepáticos de LDL potencia la eliminación de LDL-C del plasma. La ezetimiba reduce los niveles de LDL-C en un 15-20%.

ADME

Ezetimiba es altamente insoluble en agua, lo que impide el estudio de su biodisponibilidad. Después de la ingestión, es glucuronidado en el epitelio intestinal y absorbido, pasando a la recirculación enterohepática. Según estudios de farmacocinética, cerca de 70% es eliminado en las heces y casi 10% en la orina (como conjugado de glucurónido). Los secuestradores del ácido biliar inhiben la absorción de ezetimiba, y los dos fármacos no se deben administrar juntos.

Uso terapéutico

La ezetimiba está disponible en tabletas de 10 mg que pueden tomarse en cualquier momento del día, con o sin comidas. Puede tomarse en combinación con otros fármacos hipolipemiantes, excepto con los secuestradores del ácido biliar que impiden su absorción.

Su uso como monoterapia para pacientes con niveles altos de LDL-C se limita, generalmente, a un pequeño grupo de pacientes con intolerancia a las estatinas. La acción de la ezetimiba complementa la de las estatinas. La terapia combinada con estos dos tipos de fármacos previene tanto la síntesis ampliada de colesterol inducida por ezetimiba, como el aumento de la absorción de colesterol inducido por las estatinas, proporcionando reducciones adicionales de los niveles de LDL-C. Se ha aprobado una tableta de combinación que contiene ezetimiba (10 mg) y varias dosis de simvastatina (10, 20, 40 y 80 mg). La reducción de LDL con la dosis más alta de simvastatina más ezetimiba es similar a la obtenida con las estatinas de intensidad alta.

Reacciones adversas e interacciones medicamentosas

En los pacientes tratados con ezetimiba no se han observado reacciones adversas específicas, a no ser las reacciones alérgicas raras. Como todas las estatinas están contraindicadas para las mujeres gestantes y lactantes, los productos combinados que contengan ezetimiba y estatina no deben utilizarse en mujeres en edad fértil en ausencia de anticoncepción.

Ésteres etílicos del ácido graso omega-3

Mecanismo de acción

Los ácidos grasos omega-3, comúnmente conocidos como ésteres etílicos EPA y DHA, reducen los triglicéridos de VLDL y se utilizan como suplementos de la dieta para tratar pacientes adultos con hipertrigliceridemia grave. La dosis oral diaria recomendada para pacientes con hipertrigliceridemia grave es de 3-4 g/d administrados con alimentos.

ADME

El intestino delgado absorbe EPA y DHA, que son oxidados principalmente en el hígado, de manera similar a los ácidos grasos derivados de las fuentes dietéticas. La t_1/2 de eliminación es de 50-80 h aproximadamente.

Uso terapéutico

El aceite de pescado y otros productos que contienen ácidos grasos omega-3 se encuentran entre los suplementos nutricionales, herbales y vitamínicos OTC que con más frecuencia son adquiridos anualmente por los consumidores. Las dosis y formulaciones de los productos OTC varían de forma considerable. AHA recomienda que los consumidores coman una variedad de pescado, al menos dos veces a la semana, y que los suplementos de aceite de pescado deben considerarse solamente para individuos con enfermedades cardiacas o con niveles altos de triglicéridos, después de consultar al médico. Además de los productos con aceite de pescado OTC, existen varios productos que sólo se pueden adquirir con receta y que, generalmente, vienen en dosis más altas que las utilizadas OTC (1-1.2 g) y contienen una combinación de EPA y DHA. El icosapent etil, un éster etílico derivado de EPA, no contiene DHA. Las mezclas de EPA y DHA han aumentado el LDL-C en pacientes con hipertrigliceridemia severa, mientras que los estudios con productos a base de EPA sola sugieren que puede ser que no incrementen la LDL-C significativamente, pero que sí reduzcan los triglicéridos. Existen contradicciones en torno a cuándo se debe tratar la hipertrigliceridemia. Antes de iniciar la terapia, siempre deben abordarse las causas secundarias modificables de los triglicéridos altos, tales como diabetes no controlada y el consumo excesivo de alcohol. Mientras que los productos de prescripción con omega-3 generalmente tienen indicaciones de la FDA relativas a niveles de triglicéridos de 500 mg/dL o superiores, muchas organizaciones profesionales abogan por limitar dichos productos a pacientes con niveles de 1 000 mg/dL o mayores, quienes están expuestos a un riesgo mayor de pancreatitis. El ensayo ORIGIN no observó reducción adicional del riesgo de ASCVD asociado con el uso de ácido graso omega-3, en comparación con la terapia de base sólo con estatinas, cuestionando el uso común, por parte de los consumidores, de los suplementos de aceite de pescado para la "protección cardiaca".

Reacciones adversas e interacciones medicamentosas

Algunas de las reacciones adversas son artralgias, náuseas, eructo de pescado, dispepsia y aumento de LDL. Se debe monitorizar a los pacientes que toman anticoagulantes, ya que los ácidos grasos omega-3 pueden prolongar el tiempo de sangramiento.

Inhibidores de PCSK9

Mecanismo de acción

La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 es una proteasa que se une al receptor de LDL en la superficie de los hepatocitos y potencia la degradación lisosómica del receptor de LDL, dando como resultado una mayor concentración de LDL en plasma. Las mutaciones de pérdida de función de PCSK9 están asociadas con la reducción de LDL y la disminución del riesgo de ASCVD. Por el contrario, las mutaciones que incrementan la expresión de PCSK9 aumentan los niveles de LDL y dan lugar a un riesgo mayor de episodios de ASCVD. Hay dos inhibidores de PCSK9, alirocumab y evolocumab, anticuerpos anti-PCSK9, que han sido aprobados por la FDA como terapia adicional a la dieta y terapia de tolerancia máxima a las estatinas, en pacientes adultos con hoFH y heFH o ASCVD establecida, que requieren una disminución adicional de la LDL. El evolocumab y el alirocumab son anticuerpos monoclonales completamente humanizados que se unen a PCSK9 libre, lo que interfiere con su unión al receptor de LDL, haciendo que el hígado elimine mayor cantidad de LDL de la circulación y que disminuyan los niveles de LDL séricos (véase figura 33-4).

Aunque los estudios aún están en marcha, ORION-1 describe una novedosa terapéutica de interferencia de RNA, inclisirán, dirigida al mRNA de PCSK9 y que, por tanto, bloquea la síntesis de la proteína PCSK9 (Ray et al., 2017). Los ensayos clínicos iniciales resultaron promisorios para una terapia de interferencia de RNA (ALN-PCS) dirigida al mRNA de PCSK9 y que bloquea la síntesis de la proteína PCSK9. Las inyecciones subcutáneas de bajo volumen de inclisirán originaron reducciones persistentes de la LDL-C y otros lípidos aterogénicos durante 180 días, sugiriendo la posibilidad del empleo de un régimen de dosis subcutánea semestral.

ADME

Los inhibidores de PCSK9 se administran en forma de inyección subcutánea, ya sea cada 2 semanas o una vez al mes, según la dosis y las indicaciones. El evolocumab se administra como inyección de 140 mg cada 2 semanas o de 420 mg una vez al mes. Para hoFH, el evolocumab (420 mg) se administra una vez al mes o cada 2 semanas, y el alirocumab (75 mg o 150 mg) se administra cada 2 semanas. Los requerimientos de administración y almacenamiento de estos medicamentos constituyen barreras, cuando se comparan con la facilidad de las formas de dosificación oral de otros fármacos.

Los niveles de LDL-C en plasma se pueden medir cada 4-8 semanas, después del inicio de la terapia o de los cambios de dosis. Estos medicamentos inhiben la disponibilidad de PCSK9 durante 2-3 semanas posteriores a la administración (el tiempo promedio de la eliminación es 11-20 días), después de lo cual los niveles de LDL comienzan a subir. Los datos disponibles en individuos con disfunción renal o hepática son limitados, aunque se piensa que no sea necesario hacer ajustes en las dosis. No se deben emplear los inhibidores de PCKS9 durante el embarazo, ya que puede producirse transmisión a través de la placenta. Se desconoce hasta qué punto los medicamentos están presentes en la leche materna y, por tanto, no se recomienda usarlos durante la lactancia.

Usos terapéuticos

Los efectos de los inhibidores de PCSK9 complementan a los de las estatinas. Mientras las estatinas impiden la producción de colesterol y estimulan la producción de receptores de LDL, los inhibidores de PCSK9 facilitan la disponibilidad de más receptores de LDL en la superficie de las células del hígado. Los inhibidores de PCSK9 reducen el LDL-C, de forma dependiente de la dosis, hasta en un 70%, al usarse como monoterapia, o hasta un 60% en pacientes que ya están recibiendo terapia con estatinas. Las indicaciones y aprobaciones de estos agentes varían de un país a otro. En la actualidad, la FDA no ha aprobado el uso de los inhibidores de PCSK9 para el tratamiento de las dislipidemias en los pacientes con intolerancia a estatinas sin ASCVD conocida, a pesar de que se están utilizando en estas poblaciones en otras partes del mundo. En el ensayo FOURIER (Sabatine et al., 2017), entre los pacientes con ASCVD conocida y LDL >70, a pesar del tratamiento con estatinas de intensidad moderada a alta, la adición de evolocumab redujo aún más el riesgo de los episodios de ASCVD, pero no de la muerte. Dado el alto costo del tratamiento con inhibidores de PCSK9, en comparación con el relativamente barato tratamiento con estatinas, se hace necesario realizar estudios de costo-efectividad en una variada población de pacientes, para aportar recomendaciones adicionales sobre los pacientes que más se beneficiarían con estas terapias. En la actualidad, y por cuestión de rentabilidad, se recomienda el tratamiento con las dosis de estatina y ezetimiba mejor toleradas, previo al inicio del tratamiento con inhibidores de PCKS9.

Reacciones adversas e interacciones medicamentosas

En varios ensayos clínicos se ha identificado un pequeño (<1%) riesgo de efectos neurocognitivos en pacientes tratados con inhibidores de PCSK9, en comparación con el placebo. Se realizan estudios adicionales con el fin de entender mejor los efectos neurocognitivos, a largo plazo, de estos medicamentos, si es que hay alguno. A diferencia de otros fármacos utilizados en el tratamiento de las dislipidemias, aparentemente los inhibidores de PCSK9 no incrementan sustancialmente el riesgo de miopatías, al ser utilizados como monoterapia o en combinación con las estatinas. Al igual que con otros anticuerpos monoclonales, se produce un ligero aumento en el riesgo de infecciones, incluyendo la nasofaringitis, infecciones del tracto urinario o infecciones respiratorias superiores. El efecto adverso más frecuente es la reacción en el sitio de la inyección, aunque ésta se presenta en menos de 10% de los pacientes. No se espera la ocurrencia de interacción medicamentosa con los inhibidores de PCSK9.

Inhibidor de la transferencia de triglicéridos microsomales

Lomitapida

Mecanismo de acción

El mesilato de lomitapida es la primera droga que actúa inhibiendo la MTP, que es esencial para la formación de VLDL.

ADME

La lomitapida se administra con agua y sin alimentos (o al menos 2 h después de la cena), porque la administración con comida puede aumentar el riesgo de reacciones GI adversas. Es metabolizada por CYP3A4 y está contraindicada con los inhibidores de CYP3A4.

Usos terapéuticos

La lomitapida está aprobada por la FDA como complemento a la dieta para reducir LDL-C, colesterol total, apo B y lipoproteínas sin HDL-C, en pacientes con hoFH. La lomitapida reduce la LDL hasta en un 50% y debe usarse en combinación con la terapia de estatina de mayor tolerancia. La dosis oral inicial recomendada (5 mg/d) es titulada ascendentemente cada 4 semanas, hasta alcanzar la dosis máxima de 60 mg diarios. En la actualidad, se desconocen sus efectos cardiovasculares a largo plazo.

Reacciones adversas e interacciones medicamentosas

Las reacciones adversas reportadas comúnmente incluyen diarrea significativa, vómito y dolor abdominal en la mayoría de los pacientes. La tolerabilidad se puede mejorar con una dieta rigurosa baja en grasa. Existen serias preocupaciones también en relación con la hepatotoxicidad y la esteatosis del hígado. En ensayos clínicos, un tercio de los pacientes experimentó aumento de ALT o AST de más de tres veces por encima del límite superior normal. La lomitapida también aumenta la grasa hepática, con o sin incremento concomitante en las transaminasas. Debido a su preocupante perfil de reacciones adversas, el agente se está utilizando bajo la estrategia de evaluación y mitigación de riesgo de la FDA. La lomitapida puede ser embriotóxica; las mujeres con potencial reproductivo deben someterse a una prueba de embarazo negativa, antes de iniciar el tratamiento, y deben usar contraceptivos a lo largo del tratamiento.

Inhibidor de la síntesis de apolipoproteína B-100

Mipomersen

Mecanismo de acción

Mipomersen es el primer inhibidor oligonucleótido antisentido de la síntesis de apo B-100. Se une al mRNA de apo B-100 en una secuencia específica, lo que da lugar a la degradación o alteración del mRNA de apo B-100 y, por tanto, reduce la expresión de la proteína apo B-100.

ADME

La dosis recomendada es de 1 mL de una solución de 200 mg/mL, inyectada subcutáneamente una vez a la semana. Es metabolizado por las endonucleasas en los tejidos para formar oligonucleótidos cortos que quedan disponibles para ser metabolizados nuevamente por las exonucleasas. La t_1/2 es 1-2 meses. La reducción máxima de LDL se produce después de 6 meses de tratamiento. Está contraindicado en individuos que padecen enfermedad hepática.

Uso terapéutico

Mipomersen fue aprobado en 2013 por la FDA como suplemento de las medicaciones reductoras de los lípidos y la dieta en pacientes con hoFH. Sin embargo, dado su perfil de reacciones adversas, no fue aprobado en otras regiones, incluida Europa. Con este tratamiento, los niveles de LDL se reducen de 30-50%, aunque las tasas de discontinuación con este fármaco resultaron altas en los ensayos clínicos.

Reacciones adversas e interacciones medicamentosas

Las reacciones en el sitio de la inyección son frecuentes (80%) e incluyen eritema, dolor, escozor y hematoma. Otras reacciones adversas frecuentes son síntomas parecidos a la gripe (30%), fatiga y cefalea (15%). Debido a las preocupaciones en torno a la hepatotoxicidad, está siendo utilizado en conformidad con la estrategia de la FDA para la evaluación y mitigación de riesgo. En los ensayos clínicos se observaron aumentos en las enzimas hepáticas de más de tres veces por encima del límite superior normal, en un 10-15% de los pacientes, aproximadamente.

Agradecimientos

Thomas P. Bersot y Robert W. Mahley aportaron su contribución a este capítulo en recientes ediciones de este libro. Hemos conservado algunos de sus textos en la edición actual.