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La inmunidad adaptativa se refiere a la rama de la respuesta inmune que cambia (se adapta) con cada nueva infección. Las células responsables de la inmunidad adaptativa son células B y células T. Los mecanismos efectores utilizados por las células B y T son similares a los utilizados por las células inmunes innatas; sin embargo, la distinción importante entre inmunidad innata y adaptativa radica en su modo de reconocer a los patógenos. Mientras que los PRR de la respuesta inmune innata reconocen varios patrones microbianos, las células B y las células T expresan receptores que reconocen estructuras moleculares altamente específicas. Después de la exposición a patógenos, las células B y T, con receptores que reconocen al patógeno invasor, proliferan y se diferencian en linfocitos efectores. Poco después de la eliminación del patógeno, una gran cantidad de células efectoras B y T mueren, pero una pequeña población de células de memoria sobrevive. Esas células tienen la capacidad de montar una respuesta rápida y específica en la reexposición al mismo patógeno. Esta respuesta de memoria, exclusiva de la inmunidad adaptativa, es la base de la vacunación (véase capítulo 36).
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Inicio de la respuesta inmune adaptativa
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Las superficies de la piel y las mucosas evitan que la mayoría de los patógenos entren en los tejidos del hospedero y causen infecciones. En general, las respuestas inmunitarias innatas eliminan los microorganismos que rompen estas barreras en pocos días. Sin embargo, algunos patógenos establecen una infección que no puede controlarse por completo con la respuesta inmune innata. En estos casos, la eliminación de patógenos requiere la respuesta inmune adaptativa.
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Las células dendríticas proporcionan un vínculo esencial entre la inmunidad innata y la adaptativa. Las DC fagocitan a los patógenos en el sitio de la infección y viajan a los órganos linfoides. Una vez allí, activan a las células T presentándoles fragmentos del patógeno fagocitado cargado en las moléculas del MHC presente en la superficie de la DC (véase la sección sobre procesamiento y presentación de antígenos).
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Reconocimiento de patógenos
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El sistema inmune innato detecta patógenos mediante un repertorio fijo de receptores solubles y de superficie celular que reconocen varias estructuras compartidas por diferentes patógenos. Los genes que codifican estos receptores de patógenos se heredan de una generación a la siguiente en forma estable.
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El sistema inmune adaptativo utiliza una estrategia más centrada para el reconocimiento de patógenos. Las células B y T reconocen los patógenos mediante el uso de receptores de superficie celular de un solo tipo molecular: BCR y TCR. A diferencia de los genes heredados de forma estable que codifican los receptores de patógenos innatos inmunes, los genes que codifican BCR y TCR se reorganizan durante el curso del desarrollo de los linfocitos. Esta reorganización génica permite el desarrollo de millones de receptores de patógenos con sitios de unión únicos, cada uno expresado por un pequeña subpoblación de linfocitos. En la exposición a los patógenos, sólo aquellos linfocitos con receptores que reconocen componentes específicos del patógeno invasor (referidos como antígeno afín del receptor) se seleccionan para proliferar y diferenciarse en células efectoras.
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Receptores de patógenos: BCR y TCR
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Los BCR y TCR son moléculas estructuralmente relacionadas. El BCR, también llamado inmunoglobulina, se compone de dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas. Cada cadena polipeptídica expresa una región variable amino-terminal, que contiene el sitio de unión al antígeno, y una región constante carboxi-terminal. Las inmunoglobulinas se anclan en la membrana de las células B por dos regiones transmembrana al final de cada cadena pesada. Las inmunoglobulinas se unen en un inicio a la superficie, pero se vuelven solubles cuando una célula B se diferencia en una célula plasmática. Las formas solubles de inmunoglobulinas también se denominan anticuerpos.
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El TCR está compuesto de una cadena α (TCRα) y una cadena β (TCRβ), ambos anclados en la membrana de la célula T por una región transmembranal. Las cadenas α y β consisten en una región variable que contiene el sitio de unión al antígeno y una región constante. A diferencia de las inmunoglobulinas, los TCR permanecen unidos a la membrana y no se secretan.
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Tanto los BCR como los TCR se desarrollan a través de la reorganización genética. Este proceso de recombinación genética (que las células B completan en la médula ósea y las células T en el timo) es una característica definitoria del sistema inmune adaptativo. El BCR humano y su derivado soluble, el anticuerpo, están compuestos de genes de tres loci, la cadena pesada IG, la cadena ligera IG κ y la cadena liviana IG λ, produciendo un repertorio de más de 1011 combinaciones posibles. En estrecha semejanza, el TCR comprende una cadena α y una cadena β (más común) o una cadena γ y una cadena δ. Dos de las enzimas clave involucradas son RAG1 y RAG2 [(RAG, recombination-activating gene) gen activador de la recombinación, las deficiencias en estas enzimas resultan en una ausencia completa de linfocitos maduros] y la desoxinucleotidil transferasa terminal, aunque se requiere la completa complejidad del mecanismo de reparación del DNA para lograr un reordenamiento productivo. De lo contrario, se eliminarán las células B o T defectuosas por muerte celular programada (Nemazee, 2006). Tales recombinaciones y los eventos de hipermutación somática subsecuentes son vitales para el funcionamiento óptimo del sistema inmune adaptativo. Éstas continúan inutilizables como objetivos farmacológicos.
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Procesamiento y presentación de antígenos
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Las inmunoglobulinas son capaces de reconocer antígenos en su forma nativa. Por el contrario, los TCR sólo reconocen los fragmentos procesados de antígeno presentados por moléculas especializadas codificadas por el MHC (figura 34-2). El MHC se identificó por primera vez como un complejo genético que determina la capacidad de un organismo para aceptar o rechazar tejidos trasplantados. Estudios posteriores destacaron la importancia de las moléculas de MHC para generar respuestas de células TH y TC.
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Hay dos tipos de moléculas del MHC implicadas en la presentación del antígeno: MHC clase I y MHC clase II. Estas moléculas relacionadas en su estructura se expresan en diferentes tipos de células, pero realizan funciones paralelas en la preparación de las respuestas de las células T.
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Las moléculas de MHC de clase I consisten en una cadena de glucoproteína α transmembranal asociada de forma no covalente a una molécula de β2m. Las moléculas de MHC de clase I se expresan en la superficie de casi todas las células nucleadas y presentan péptidos de antígenos endógenos a las células TC CD8.
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Las moléculas MHC de clase II consisten en dos glucoproteínas transmembranales asociadas no covalentemente, una cadena α y una cadena β. Los elementos MHC de clase II se expresan sobre todo en la superficie de las APC profesionales (DC, macrófagos, células B) y presentan péptidos de antígenos exógenos a células TH CD4.
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Procesamiento de antígenos para presentación por el MHC
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A diferencia de las inmunoglobulinas, que reconocen una amplia gama de estructuras moleculares en su forma nativa, los TCR sólo pueden reconocer antígenos en forma de un péptido unido a una molécula del MHC. Para que un patógeno sea reconocido por una célula T, las proteínas derivadas de patógenos deben degradarse en péptidos, un evento denominado procesamiento de antígenos (figura 34-2). Los antígenos endógenos, los derivados de patógenos intracelulares, son producidos por la ruta citosólica para su presentación por moléculas del MHC de clase I. Las proteínas en el citosol se degradan en péptidos por el proteosoma. Los péptidos resultantes son luego transportados fuera del citosol y al ER por una proteína llamada TAP, que está incrustada en la membrana del ER. Una vez que las cadenas α MHC de clase I recién sintetizadas y las moléculas β2m se transfieren a la membrana del ER, las cadenas α y las moléculas β2m se asocian y se unen al péptido, formando un complejo péptido-MHC. Estos complejos péptido-MHC se dirigen a la membrana plasmática en vesículas cerradas por membrana del aparato de Golgi.
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Los antígenos exógenos, los derivados de patógenos extracelulares, se procesan por la vía endocítica para su presentación por moléculas del MHC de clase II. En esta ruta, los patógenos extracelulares son internalizados por las células del hospedero mediante endocitosis o fagocitosis y son degradados por enzimas proteolíticas dentro de las vesículas endocíticas. Las cadenas α y β del MHC de clase II recién sintetizada, se translocan en la membrana del ER en donde se asocian con una tercera cadena llamada cadena invariante. La cadena invariante impide que las moléculas MHC de clase II se unan a los péptidos en el ER y entregan las moléculas del MHC de clase II a las vesículas endocíticas. Una vez en las vesículas endocíticas, las moléculas del MHC de clase II se unen al péptido y son llevadas a la superficie de la célula mediante vesículas salientes.
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Todas las células T requieren presentación del péptido MHC por las APC profesionales para su activación (véase Respuestas inmunes primarias). Si un patógeno intracelular no infecta una APC profesional, las respuestas de células TC CD8 pueden generarse a través de una tercera vía de presentación de antígeno llamada presentación cruzada. La presentación cruzada implica la captura de material extracelular por las APC profesionales y son llevadas a la vía de presentación del MHC clase I en lugar de la vía de presentación de MHC clase II a través de un mecanismo que no se comprende completamente (Blum et al., 2013).
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Observe que la degradación de proteínas se produce de forma continua, incluso en ausencia de infección. En las células no infectadas, las moléculas del MHC cargan péptidos propios, derivados de la rotación normal de proteínas celulares, a la superficie celular. Si bien estos complejos de péptido-MHC normalmente no provocan una respuesta inmune, el reconocimiento de estos péptidos propios por las células T autorreactivas puede dar como resultado el desarrollo de una autoinmunidad (véase "Autoinmunidad: una ruptura de la tolerancia").
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Desarrollo de linfocitos y tolerancia inmunológica
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Los PRR de la inmunidad innata son receptores fijos que reconocen amplias estructuras microbianas o estructuras asociadas con células dañadas del hospedero. Estos receptores raras veces, si acaso, reconocen antígenos propios expresados por células sanas. En contraste, debido a que los BCR y los TCR se desarrollan a partir de la reorganización genética, pueden surgir receptores que reconocen antígenos propios expresados por células sanas del hospedero. El objetivo del desarrollo de los linfocitos es producir células con receptores funcionales para el reconocimiento de patógenos, pero eliminando células cuyos receptores reconozcan a los antígenos propios. A continuación, describimos los procesos de desarrollo de células B y células T y destacamos los mecanismos que mantienen la tolerancia inmunológica.
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Desarrollo de células B
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El desarrollo de las células B tiene lugar en la médula ósea y es llevado a cabo por la interacción con las células del estroma de la médula ósea y el entorno local de las citocinas. El desarrollo de las células B se puede dividir ampliamente en etapas de células pro-B, pre-B, B inmaduras y B maduras. El reordenamiento del gen del BCR comienza en la etapa pro-B temprana y continúa a lo largo de la etapa pre-B. En la etapa de células B inmaduras, las células B expresan en su superficie inmunoglobulinas IgM completamente reordenadas. En esta etapa, las células B inmaduras abandonan la médula ósea y completan su maduración en la periferia. Las células B maduras expresan tanto inmunoglobulinas IgM como IgD en sus superficies celulares (LeBien y Tedder, 2008).
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Debido a que la activación de las células B depende de la ayuda de las células TH CD4, la selección negativa de las células T, cuyos receptores reconocen antígenos propios también aseguran que las células B, cuyos receptores se unen al mismo antígeno propio, no se activen. En consecuencia, las células B no se someten a un proceso de selección tan riguroso como las células T. Sin embargo, las células B cuyos receptores reconocen componentes de la médula ósea se seleccionan negativamente y mueren por apoptosis.
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Desarrollo de células T
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A diferencia de las células B, que se desarrollan en la médula ósea, los precursores de las células T completan su desarrollo en el timo. Los precursores de células T ingresan en el timo como células CD4-CD8-DN (doble negativas), que aún no se han comprometido con el linaje de células T.
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Las células T DN se pueden dividir en cuatro subconjuntos— DN1 a DN4— con base a la expresión de ciertas moléculas de superficie celular. El reordenamiento genético de la cadena TCRB comienza durante la etapa DN2 y continúa a través de la etapa DN3. Después de que se completa el reordenamiento de la cadena β, ésta se combina, recién sintetizada, con una proteína conocida como cadena pre-Tα, formando el pre-TCR. Las células DN3 progresan luego a la etapa DN4 y expresan a los correceptores CD4 y CD8. Estas células ahora se denominan células CD4+CD8+ DP (doble positivas). Las células T DP proliferan muy rápido, generando clones de células que expresan la misma cadena β. Después de este periodo de rápida proliferación, las células T comienzan a reordenar sus genes de cadena α. Debido a que las células dentro de cada clon pueden reordenar una cadena α diferente, éstas generan una población más diversa a la generada si la célula original hubiera reorganizado tanto la cadena β como la cadena α antes de la proliferación. Una vez que una célula T DP expresa un TCR totalmente reorganizado, se somete a los procesos de selección positiva y negativa.
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Las células T migran a la corteza tímica para someterse a una selección positiva. El propósito de la selección positiva es seleccionar células T cuyos TCR puedan interactuar con las moléculas del MHC de un individuo. En la corteza, las células T interactúan con las células epiteliales tímicas corticales que expresan moléculas del MHC de clase I y MHC de clase II. Las células T con TCR que no reconocen las propias moléculas del MHC mueren por apoptosis. Las células T con TCR que se unen con éxito a moléculas propias del MHC llevan a cabo una señalización para sobrevivir y proceder a la médula tímica. Como resultado de la selección positiva, los timocitos DP maduran en células T positivas que expresan sólo un correceptor (CD4 o CD8). Las células T que interactúan con éxito con moléculas del MHC de clase I se desarrollan en células T CD8, mientras que las células T que interaccionan con moléculas MHC de clase II se convierten en células T CD4.
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Después de la selección positiva, las células T migran a la médula tímica para someterse a la selección negativa. El propósito de la selección negativa es eliminar células T cuyos TCR reconozcan antígenos propios. Esto se logra mediante las células epiteliales tímicas medulares, que expresan péptidos propios de forma promiscua en sus moléculas del MHC. Si las células T interactúan con los péptidos propios con alta afinidad, se eliminan por apoptosis (Shah y Zuniga-Pflucker, 2014).
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Los procesos de selección positivos y negativos responsables de generar células T tolerantes a lo propio y restringidas a la molécula del MHC son rigurosos. Se estima que más del 98% de los timocitos mueren por apoptosis dentro del timo, y la mayoría falla en la etapa de selección positiva. Las células T que logran completar con éxito tanto la selección positiva como la negativa abandonan el timo y se dirigen a residir en las estructuras linfoides secundarias.
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Respuestas inmunes primarias
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Los procesos de desarrollo de linfocitos y reordenamiento génico generan millones de linfocitos únicos que expresan receptores de una sola especificidad para patógenos. Durante una infección, sólo una pequeña porción de estas células B y T expresan receptores que pueden reconocer al patógeno invasor. Para aumentar su número, cada linfocito que reconoce al patógeno invasor se activa y prolifera, dando lugar a clonas que expresan inmunoglobulinas o TCR idénticos. Estos procesos, denominados selección clonal y expansión clonal, son características esenciales de la activación y diferenciación de los linfocitos, y facilitan los mecanismos efectores que las células B y T usan para combatir la infección.
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Activación de células B y producción de anticuerpos
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En la mayoría de las respuestas inmunes primarias, la activación de las células B y la subsecuente producción de anticuerpos dependen de la ayuda de las células TH CD4. Cuando circulan las células B a los tejidos linfoides secundarios, primero entran en la zona de células T. Si una célula B encuentra su antígeno específico, la unión cruzada del BCR y el correceptor inducen una cascada de señalización transduccional la cual media cambios en la expresión de moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas en la superficie celular, evitando que las células B salgan de la zona de células T.
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Después de que las inmunoglobulinas se unen a su antígeno afín, internalizan el antígeno mediante endocitosis mediada por el receptor y procesan al antígeno para que sea reconocido por los linfocitos T mediante moléculas del MHC de clase II. Si una célula TH CD4 reconoce su antígeno, las células B y T forman un par conjugado. Esta interacción afín facilita la liberación de citocinas derivadas de células T a las células B. La más importante de estas citocinas es IL-4, que es esencial para la proliferación de células B y la diferenciación en células plasmáticas secretoras de anticuerpos.
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Los primeros anticuerpos producidos por las células plasmáticas son por lo general, de baja afinidad. Ellos ayudan a mantener la infección bajo control hasta que se genera una respuesta de anticuerpos más fuerte. La calidad de los anticuerpos mejora a lo largo de la infección debido a dos procesos: la hipermutación somática y el cambio de isotipo. La hipermutación somática introduce sustituciones de nucleótidos al azar a través de las regiones variables de la inmunoglobulina. Estos cambios pueden dar como resultado moléculas de inmunoglobulina con mayor afinidad por el patógeno. Las células B que producen estas moléculas de inmunoglobulina mejoradas compiten por la unión al patógeno invasor y son seleccionadas preferentemente para convertirse en células plasmáticas. A medida que avanza la infección, se producen anticuerpos de mayor afinidad, un proceso denominado maduración de afinidad (Di Noia y Neuberger, 2007).
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Las inmunoglobulinas se pueden dividir en cinco clases (isotipos) llamadas IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Estos isotipos difieren en sus regiones constantes de la cadena pesada y tienen funciones efectoras especializadas. El IgM es el primer anticuerpo en ser secretado después de la activación de las células B y marca a los agentes patógenos para la destrucción por el sistema del complemento por los fagocitos. A medida que avanza la infección, los anticuerpos con funciones efectoras adicionales se generan mediante el cambio de isotipo. El cambio de isotipo es un proceso mediante el cual las células B proliferantes reorganizan su DNA para cambiar sus regiones constantes de inmunoglobulina. Este proceso está fuertemente influenciado por las citocinas secretadas por las células T que cooperaron con las células B (Xu et al., 2012).
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Papel de los anticuerpos en la eliminación de patógenos
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Los anticuerpos pueden ayudar en la eliminación de patógenos de varias maneras. Pueden unirse a un patógeno (o toxina) y evitar que éste interactúe con las células del hospedero. Estos anticuerpos se llaman anticuerpos neutralizantes. Los anticuerpos también pueden funcionar como opsoninas: el recubrimiento de patógenos con anticuerpos puede facilitar su ingestión por las células fagocíticas, que a menudo expresan receptores para las regiones constantes de los anticuerpos. Además, el depósito de anticuerpos puede activar el sistema del complemento, lo que conlleva a la lisis directa de los patógenos.
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Activación de células T
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Las células T vírgenes se encuentran por primera vez con el antígeno presentado por las DC en los tejidos linfoides secundarios. Para que las células T se activen por completo, necesitan recibir dos señales (figura 34-3):
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Ambas señales deben ser llevadas a cabo por ligandos en la misma APC.
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La señal primaria se genera cuando el TCR se acopla a un complejo péptido-MHC. El TCR se asocia con una molécula accesoria llamada CD3, que forma el complejo TCR-CD3. El CD3 no influye en la interacción del TCR con su antígeno, pero participa en la transducción de la señal que se produce después de reconocer al antígeno. Los correceptores de células T CD4 y CD8 se unen a las regiones conservadas de las moléculas del MHC, fortaleciendo y estabilizando la interacción entre el TCR y el complejo péptido-MHC. La CD4 y CD8 también participan en la transducción de señales.
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La señal coestimuladora se genera cuando CD28 se une a sus ligandos, llamados B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86). Estas moléculas coestimuladoras B7 sólo se expresan en las APC profesionales activadas, destacando su importancia en la activación de las células T.
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La unión del complejo del TCR activa las cascadas de transducción de señales que inducen la expresión de varios genes, incluidos NFAT, AP-1 y NF-κB. Uno de los objetivos posteriores más importantes de estos genes es IL-2, una citocina que es esencial para la proliferación y supervivencia de las células T. El receptor de la IL-2, CD25, se expresa en células T activadas. Cuando las células T se activan, comienzan a expresar una proteína de superficie celular llamada CTLA-4. Esta proteína se asemeja a CD28 y se une a las moléculas coestimuladoras B7 con mayor afinidad que CD28. Mientras que la unión CD28 promueve la activación de las células T, la unión de CTLA-4 disminuye la activación de las células T. Esta molécula inhibidora sirve para mantener las respuestas de las células T bajo control (Brownlie y Zamoyska, 2013). Además de CTLA-4, las células T aumentan la expresión de otros correceptores inhibidores tales como PD1 y PSGL-1 que ayudan a regular la respuesta de células T resultante (Attanasio et al., 2016; Tinoco et al., 2016).
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Para que una célula T naive se active por completo, debe recibir una señal a través del TCR y el CD28. Si una célula T activa un complejo péptido-MHC en ausencia de una señal coestimuladora suficiente, entra en un estado de falta de respuesta denominado anergia clonal. La anergia se define como la incapacidad de las células T para proliferar después de ocupar un complejo péptido-MHC debido a la falta de producción y señalización de IL-2 así como de señales coestimuladoras (véase figura 35-2).
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Diferenciación y funciones efectoras de las células TH CD4
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Después de la activación, las células TH CD4 naive pueden diferenciarse en subpoblaciones de células TH especializadas. Estas subpoblaciones de células TH producen patrones únicos de producción de citocinas y realizan distintas funciones efectoras. Los primeros estudios sobre la diferenciación de células TH generaron un modelo bifásico en el cual las células TH activadas se diferencian en células TH1, que defienden principalmente contra patógenos intracelulares, o células TH2, que ayudan a la eliminación de patógenos extracelulares. Los modelos más recientes de diferenciación de células TH se han ampliado para incluir a las células TH9, TH17, TH22, TFH y TReg (DuPage y Bluestone, 2016).
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Como su nombre lo indica, las células TH CD4 ayudan a activar otras células inmunes. Las células TH1 secretan IFN-γ y TNF-α, que activan a los macrófagos para matar los patógenos localizados dentro de sus fagosomas. Estas citocinas también activan a las células TC CD8 para eliminar a las células infectadas en el hospedero. Las células TH2, que producen IL-4 e IL-5, defienden contra los patógenos extracelulares potenciando la inmunidad humoral. La IL-4 activa las células B para que se diferencien en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Las citocinas derivadas de TH2 también inducen el cambio de isotipo a IgA e IgE. Otra subpoblación de células TH CD4, la célula TReg, es responsable de mantener la tolerancia periférica. A través de varios mecanismos, estas células suprimen la proliferación de células T efectoras, manteniendo la respuesta de células T bajo control.
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Funciones efectoras de células TC CD8
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El papel principal de las células TC CD8 es inducir la citólisis de células infectadas del hospedero que expresan complejos de péptido-MHC clase I. Las células TC CD8 activadas eliminan a sus células blanco mediante dos vías distintas: la vía de la exocitosis de sus gránulos y la vía de Fas-FasL. La vía de la exocitosis de sus gránulos implica la liberación de perforina y enzimas granulares (granzimas A y B). Las moléculas de perforina forman poros en la membrana celular de la célula diana, permitiendo que las moléculas de la granzima entren en la célula. La regulación previa de FasL (CD95L) en las células TC activadas provoca la agregación de Fas (CD95) en las células blanco. Ambas vías activan la cascada de las caspasas en la célula blanco, dando como resultado la muerte celular programada.
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Además de su actividad citolítica, las células TC CD8 activadas liberan citocinas proinflamatorias, las cuales incluyen el IFN-γ y el TNF-α. Por otra parte, estas citocinas ayudan a la eliminación de patógenos potenciando la actividad de los macrófagos y los neutrófilos (Harty et al., 2000).
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Extravasación de leucocitos: diapédesis
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Los leucocitos cumplen la mayoría de sus funciones inmunológicas fuera del torrente sanguíneo en los tejidos circundantes. En consecuencia, un paso crucial en este proceso, es atravesar la barrera de la capa de células endoteliales de la sangre. La extravasación (diapédesis) se refiere al movimiento de los leucocitos desde la sangre hacia el sitio de la infección o al daño físico del tejido (figura 34-4). En el caso de los monocitos sanguíneos, la extravasación también se produce en ausencia de eventos fisiopatológicos y facilita su diferenciación en macrófagos tisulares. A nivel molecular, la diapédesis se puede analizar en cuatro pasos mecánicos: quimioatracción, adhesión que incluya el rodamiento, adhesión firme y transmigración (Vestweber, 2015).
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Aunque en un inicio se creía que desempeñaba su papel más importante en la inmunidad innata, la diapédesis ha atraído más atención en los últimos años como un objetivo farmacológico en el tratamiento de enfermedades autoinmunes crónicas (inflamatorias) como la esclerosis múltiple o la enfermedad de Crohn (véase "Autoinmunidad"). La molécula de adhesión a la superficie de la célula leucocitaria α4β1 integrina (VLA-4) que facilita la extravasación de las células T CD4+ interactúa con VCAM-1 en las células endoteliales vasculares. El natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la integrina α4 cuya interferencia con la interacción de la integrina α4β1-VCAM-1 conduce a un bloqueo de la diapédesis de células T autorreactivas en el cerebro y así previene el ataque de la mielina que forma el blindaje del nervio. De forma similar, la prevención mediada por natalizumab de la integrina α4β7 que se une a la molécula de adhesión MADCAM-1 encontrada en células endoteliales de vénulas es responsable de la eficacia del fármaco contra la enfermedad de Crohn. Otro anticuerpo monoclonal recientemente aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa es el vedolizumab, que produce menos efectos secundarios debido a su especificidad de unión restringida a α4β7. La prevención del ingreso de células efectoras a los sitios inflamatorios a través del uso de anticuerpos neutralizantes ha demostrado un alto potencial terapéutico en múltiples etapas de la enfermedad.
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Los números de células B y T disminuyen después de la eliminación del patógeno, dejando atrás una pequeña población de células de memoria. Estas células de memoria tienen la capacidad de montar una respuesta inmune secundaria mejorada en la reexposición al mismo patógeno.
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Debido a su expresión de ciertas moléculas de la superficie celular, las células T de memoria son más sensibles a la activación mediada por TCR por los complejos péptido-MHC que las células T naive. Además, las células T de memoria tienen requerimientos menos estrictos para las señales coestimuladoras, lo que les permite responder a los complejos pép-tido-MHC que se muestran en las células que carecen de las moléculas coestimuladoras B7 (Farber et al., 2014). Las células B de memoria producen mejores anticuerpos que las células B naive porque expresan inmunoglobulinas que ya experimentaron hipermutación somática y cambio de isotipo durante el primer encuentro con el antígeno (Kurosaki et al., 2015). Combinadas, estas propiedades permiten una respuesta inmune secundaria más rápida y fuerte, características que forman la base de la vacunación y las posteriores inoculaciones de "estimulación" o "refuerzo" (véase capítulo 36).
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Resumen: inmunidad innata y adaptativa en enfermedades infecciosas
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Como se describió, los sistemas inmune innato y adaptativo trabajan juntos para mantener al hospedero saludable. La respuesta inmune innata es la primera línea de defensa del cuerpo y elimina la mayoría de los patógenos por sí misma. En el caso de que el sistema inmune innato no sea suficiente para eliminar el patógeno, mantiene la infección bajo control hasta que el sistema inmune adaptativo pueda generar una respuesta. Los patógenos se eliminarán (infecciones agudas), o pueden evadir la respuesta inmune y persistir (infecciones crónicas). Las infecciones crónicas como VIH/sida y las hepatitis B y C conducen a la supresión del sistema inmune que da como resultado la susceptibilidad a infecciones secundarias o cánceres asociados con la infección.