Capítulo 34: Introducción a la inmunidad y la inflamación

El ingreso de patógenos y proteínas extrañas en el cuerpo humano, puede estimular el reconocimiento por parte del sistema inmune, dando lugar a respuestas inflamatorias y alérgicas. Los aspectos de estas respuestas, están sujetos a modulación farmacológica. Antes de describir las acciones de los agentes farmacológicos que inhiben la respuesta inmunológica y las alergias, este capítulo describirá las bases celulares y moleculares de las respuestas alérgicas e inmunológicas y los puntos en los cuales se presenta la intervención farmacológica. Los capítulos subsecuentes de esta sección, cubren en detalle los tipos de agentes que pueden alterar las respuestas alérgicas e inmunes, así como la biología y la farmacología de la inflamación.

Hematopoyesis

Todas las células sanguíneas, incluidas las inmunes, se originan a partir de células madre hematopoyéticas pluripotenciales (HSC) de la médula ósea. Las HSC son una población de células progenitoras indiferenciadas que son capaces de autorrenovarse. Al exponerse a las citocinas y al contacto con las células estromales circundantes, las HSC pueden diferenciarse en megacariocitos (la fuente de las plaquetas), eritrocitos (glóbulos rojos) y leucocitos (glóbulos blancos). Este proceso se conoce como hematopoyesis (figura 34-1).

El conjunto de HSC se puede dividir en dos poblaciones: HSC de largo plazo (LT) y corto plazo (ST). Las LT-HSC son capaces de autorrenovarse durante toda la vida, lo que permite una hematopoyesis continua. Las ST-HSC tienen una capacidad limitada de autorrenovación y se diferencian en progenitores multipotenciales: el progenitor mieloide común (CMP) y el progenitor linfoide común (CLP). El CMP da lugar al linaje mieloide de células que incluyen megacariocitos, eritrocitos, granulocitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos), monocitos, macrófagos y células dendríticas (DC). En contraste, el CLP da origen al linaje linfoide de células que incluyen las células asesinas naturales (NK), linfocitos B (células B) y linfocitos T (células T) (Doulatov et al., 2012; Eaves, 2015).

Células del sistema inmune innato

La inmunidad innata se refiere a los mecanismos de defensa del hospedero que están disponibles inmediatamente después de la exposición a patógenos.

Granulocitos

Los granulocitos tienen gránulos citoplasmáticos característicos los cuales contienen sustancias que, además de eliminar a los patógenos invasores, aumentan la inflamación en el sitio de infección o lesión. Los neutrófilos son los más abundantes de los granulocitos y por lo general son las primeras células que llegan al sitio de la lesión. Están especializados en ingerir y eliminar a los patógenos, un proceso conocido como fagocitosis. Al igual que los neutrófilos, los eosinófilos también son células fagocíticas móviles. Estas células combaten a los parásitos como los helmintos al liberar el contenido de sus gránulos, que se cree que dañan la membrana del parásito. Los basófilos y los mastocitos tienen gránulos que contienen histamina y otras sustancias farmacológicamente activas. Además de su función protectora, estas células al desregularse, juegan un papel importante durante la generación de respuestas alérgicas (véase "Reacciones de hipersensibilidad").

Fagocitos mononucleares

Los fagocitos mononucleares consisten en monocitos y macrófagos. Los monocitos circulan en la sangre y luego migran a los tejidos en donde se diferencian a macrófagos, aumentan de cinco a 10 veces su tamaño y adquieren una mayor actividad fagocítica y microbicida. Los macrófagos engullen y eliminan los patógenos, las células muertas y los desechos celulares. Los macrófagos pueden permanecer móviles y viajar a través de los tejidos mediante movimientos ameboides, y también pueden establecer su residencia en tejidos específicos, convirtiéndose en macrófagos residentes de tejido. Además de su función como fagocitos, los macrófagos liberan moléculas proinflamatorias, como citocinas y eicosanoides, que reclutan otras células inmunes al sitio de la infección (véase "Inflamación").

Células asesinas naturales

Las células asesinas naturales son linfocitos granulares citotóxicos los cuales eliminan a las células tumorales y células infectadas por virus. Los receptores de las células NK identifican de manera selectiva células dañadas o infectadas del hospedero al reconocer la expresión anómala de moléculas de superficie presentes en células dañadas, pero no en células sanas.

Células dendríticas

Las células dendríticas son células especializadas que residen en los tejidos y estimulan la respuesta inmune adaptativa. Las DC inmaduras monitorizan los tejidos periféricos y muestrean su ambiente para detectar infecciones mediante la captura de patógenos a través de la fagocitosis, la endocitosis mediada por receptor y la pinocitosis. Después de la maduración, las DC cambian de un fenotipo que promueve la captura de antígenos a uno que respalda la presentación de antígeno. Las DC maduras migran de los tejidos periféricos a los órganos linfoides secundarios y presentan antígenos para activar a los linfocitos T cooperadores y linfocitos T citotóxicos (véase "Procesamiento y presentación de antígeno").

Células del sistema inmune adaptativo

La inmunidad adaptativa (también conocida como el sistema inmune adquirido) representa una rama del sistema inmune que se caracteriza por la especificidad de reconocimiento del antígeno y la memoria inmunológica. Está mediada por linfocitos B y T después de la exposición a antígenos específicos y es más compleja que la inmunidad innata, ya que requiere un procesamiento y reconocimiento de antígenos previos para iniciar respuestas de los linfocitos. Además, a diferencia de las respuestas inmunes innatas, que ocurren unas horas después de la infección, las respuestas de los linfocitos B y T tardan días en desarrollarse.

Células B

Los linfocitos B, también conocidos como células B, expresan receptores para patógenos en su superficie celular denominados inmunoglobulinas. Cuando una célula B vírgen (una que no ha encontrado previamente el antígeno) detecta un patógeno a través de la unión de su inmunoglobulina, ésta comienza a proliferar. Su progenie puede diferenciarse en células plasmáticas o células B de memoria. Las células plasmáticas son células efectoras de corta duración que se especializan en la secreción de anticuerpos, la forma soluble del receptor del linfocito B. Las células B de memoria son de larga duración y persisten durante años después de una infección. Debido a que las células B de memoria expresan la misma inmunoglobulina que sus células B parentales, montan una respuesta inmune secundaria potenciada a un patógeno en la reinfección y son la base de la inmunidad mediada por células B.

Células T

Los linfocitos T, también conocidos como células T, expresan los receptores para el reconocimiento de patógenos en la superficie celular llamados TCR. A diferencia de las inmunoglobulinas, que reconocen de forma independiente los antígenos, los TCR sólo reconocen los antígenos presentados en las moléculas del MHC en la superficie de las DC u otras APC. Las células T se dividen en dos subpoblaciones: células T_C y células T_H. Las células T_C o las células T citotóxicas destruyen las células del hospedero que están infectadas con patógenos intracelulares, mientras que las células T_H secretan citocinas que ayudan a mejorar la función de otras células inmunes para mediar la eliminación del patógeno. Las células T activadas se pueden diferenciar en células efectoras (células que llevan a cabo funciones inmediatas para ayudar a eliminar la infección) o células de memoria. Las células T de memoria, como las células B de memoria, persisten durante años después de una infección y aumentan la respuesta al volver a exponerse al mismo agente patógeno (véase "Memoria inmunológica").

Órganos del sistema inmune

Los órganos del sistema inmune se dividen en dos categorías según su función: órganos linfoides primarios y órganos linfoides secundarios. La maduración y el desarrollo de los linfocitos tienen lugar en los órganos linfoides primarios, mientras que los órganos linfoides secundarios proporcionan sitios para que los linfocitos maduros interactúen con las APC. Estos órganos linfoides están interconectados por los vasos sanguíneos y los vasos linfáticos.

Órganos linfoides primarios

La médula ósea y el timo constituyen los órganos linfoides primarios. Tanto los precursores de células B como los de células T se originan en la médula ósea a partir de las HSC. Las células B completan su maduración en la médula ósea, mientras que los precursores de las células T migran al timo para completar su desarrollo.

El tejido de la médula ósea está compuesto por una red de células estromales (p. ej., células endoteliales, adipocitos, fibroblastos, osteoclastos, osteoblastos y macrófagos). Las células B inmaduras proliferan y se diferencian dentro de la médula ósea con ayuda directa (contacto célula-célula) e indirecta (liberación de citocinas) de las células del estroma. Las citocinas más importantes que guían el proceso de diferenciación de las células B son la IL-1, IL-6 e IL-7 (Hoggatt et al., 2016).

El timo es un órgano bilobulado que se encuentra por encima del corazón. Cada lóbulo se divide en lóbulos más pequeños que constan de un compartimento externo (corteza) y un compartimento interno (médula). Tanto la corteza como la médula contienen una red de células estromales que comprende células epiteliales, DC y macrófagos que presentan antígenos propios hacia las células T en maduración. Esta red de células estromales es responsable del proceso de maduración, y las citocinas IL-1, IL-2, IL-6 e IL-7 también juegan un papel importante en este proceso. El timo comienza a atrofiarse después de la pubertad (a medida que el estroma tímico es, con eventualidad, reemplazado por tejido adiposo), causando una disminución en la producción de células T. A los 35 años, la producción de células T cae al 20% en comparación con la de los niveles de recién nacidos, y para los 65 años este número disminuye aún más al 2% (Palmer, 2013). Es importante destacar que, una vez que la periferia se puebla con células T maduras, el hospedero está equipado con una diversidad de células T vírgenes que responderán a cualquier encuentro con patógenos, independientemente de la disminución de la liberación de linfocitos T del timo.

Órganos linfoides secundarios

Los órganos linfoides secundarios, son los sitios donde se inician las respuestas inmunes adaptativas. Incluyen el bazo, los ganglios linfáticos y el tejido linfoide asociado a las mucosas MALT. El bazo es el órgano linfoide más grande, que consiste en una pulpa roja y una pulpa blanca. La pulpa roja es un tejido tipo esponjoso donde se reciclan los eritrocitos viejos o dañados, mientras que la región de la pulpa blanca se compone de linfocitos y otros leucocitos. El bazo es el único órgano linfoide que no está conectado a los vasos linfáticos. En cambio, las células inmunes entran y salen del bazo a través de los vasos sanguíneos.

Los ganglios linfáticos son estructuras redondas y especializadas que se disponen a lo largo de los vasos linfáticos como cuentas en una cadena. Recolectan la linfa (que contiene células inmunitarias y antígenos) que drenan de la piel y los órganos internos y proporciona la ubicación física donde se produce la presentación del antígeno y la activación de los linfocitos T y B. Los MALT son tejidos linfoides poco organizados localizados en las superficies submucosas del tracto gastrointestinal (GI), del sistema respiratorio y del tracto urinario (Neely y Flajnik, 2016).

El sistema linfático

El "sistema linfático" o "linfáticos" representa una red de vasos linfáticos (similar a las venas y capilares del sistema circulatorio) que están conectados a los ganglios linfáticos. De forma similar a sus contrapartes circulatorias, los capilares linfáticos pequeños están formados por capas de células endoteliales individuales, mientras que en los vasos linfáticos más grandes las células endoteliales están rodeadas por capas de células de músculo liso. Las partes adicionales del sistema linfático son las amígdalas, las adenoides, el bazo y el timo. El sistema linfático recolecta el plasma que se filtra de manera constante desde los vasos sanguíneos a los espacios intersticiales y devuelve este líquido, ahora llamado linfa, a la sangre (después de la filtración en los ganglios linfáticos) hacia las venas subclavias ubicadas a ambos lados del cuello cerca de las clavículas. A diferencia del movimiento sanguíneo, que es impulsado por una bomba y fluye por todo el cuerpo en un ciclo continuo, la linfa fluye en una sola dirección, de manera ascendente, hacia el cuello, y el movimiento se origina en las contracciones rítmicas de las células del músculo liso, con una direccionalidad lograda mediante válvulas semilunares dentro de los vasos. Los vasos linfáticos, por tanto, tienen una función importante en la regulación de la homeostasis tanto inmune como la de flujo.

Las células B y T, a diferencia de otras células sanguíneas, atraviesan el cuerpo a través de la sangre y la linfa (de ahí el término linfocito). Después de completar su desarrollo en los órganos linfoides primarios, las células B y T ingresan al torrente sanguíneo. Cuando los linfocitos llegan a los capilares sanguíneos que desembocan en los tejidos linfoides secundarios, ingresan directamente a estos tejidos. Si un linfocito vírgen encuentra un antígeno, permanecerá en el tejido linfoide secundario y éste se activará. De lo contrario, si no se detecta un antígeno, el linfocito sale a través de la linfa eferente y vuelve a entrar en el torrente sanguíneo. Este patrón de movimiento entre la sangre y la linfa se conoce como recirculación de linfocitos, y permite que la población de linfocitos monitoricen de manera continua los órganos linfoides secundarios en busca de señales de infección (Masopust y Schenkel, 2013; Thomas et al., 2016).

La inmunidad innata se refiere a los mecanismos de defensa que están disponibles inmediatamente después de la exposición a patógenos. Estos mecanismos consisten en barreras anatómicas, mediadores solubles y respuestas celulares. Para llevar a cabo una infección, un patógeno primero debe penetrar en las barreras anatómicas de un hospedero las cuales incluyen la piel y las membranas mucosas. Si un patógeno logra romper estas barreras anatómicas, la respuesta inmune celular innata inicia rápidamente, en cuestión de minutos, para activar mecanismos adicionales de la respuesta inmunológica.

Barreras anatómicas

La piel y las superficies de la mucosa forman la primera línea de defensa contra los patógenos. La piel está formada por una capa externa delgada (epidermis) de células epiteliales fuertemente unidas y una capa interna (dermis) de tejido conjuntivo que contiene vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y glándulas sudoríparas. Los tractos respiratorio, gastrointestinal y urogenital están recubiertos por membranas mucosas. Al igual que la piel, las membranas mucosas consisten en una capa externa de células epiteliales y una capa subyacente de tejido conjuntivo. Estas superficies anatómicas actúan como algo más que barreras pasivas contra los patógenos. Todas las superficies epiteliales secretan péptidos antimicrobianos llamados péptidos de defensa del hospedero (HDP, host defense peptides). Los HDP matan bacterias, hongos y virus al alterar sus membranas o paredes celulares (Hancock et al., 2016). El sebo secretado por las glándulas sebáceas contiene ácidos grasos y ácidos lácticos que inhiben el crecimiento de bacterias en la piel. Las superficies mucosas están cubiertas continuamente por moco (un fluido viscoso secretado por células epiteliales de las membranas mucosas) que contiene sustancias antimicrobianas que capturan microorganismos extraños y ayudan a limitar la propagación de la infección. En el tracto respiratorio, esta mucosa se elimina de forma repetitiva por la acción de los cilios en las células epiteliales. Además, todas estas superficies anatómicas albergan microorganismos comensales. Estos comensales contribuyen a la protección contra las enfermedades al evitar la colonización por microorganismos dañinos. Estas barreras físicas, mecánicas, químicas y microbiológicas impiden que la mayoría de los patógenos accedan a las células y a los tejidos del cuerpo (Belkaid y Tamoutounour, 2016).

Sin embargo, algunos patógenos logran romper estas barreras. Los microorganismos pueden entrar en la piel a través de arañazos, heridas o picaduras de insectos, como las de los mosquitos (p. ej., Plasmodium falciparum, las especies de protozoarios predominantemente responsables de la malaria); garrapatas (p. ej., Borrelia burgdorferi, la bacteria responsable de la enfermedad de Lyme), y pulgas (p. ej., Yersinia pestis, la bacteria responsable de la peste bubónica). Muchos patógenos ingresan al cuerpo al penetrar en las membranas mucosas. Un ejemplo es el virus de la influenza, que expresa una molécula de superficie que le permite unirse e invadir las células de las membranas mucosas del tracto respiratorio.

Una vez que un patógeno rompe estas barreras anatómicas, el sistema inmune innato responde primero al detectar el patógeno. Esto inicia una respuesta inflamatoria mediada por efectores solubles tales como el complemento, los eicosanoides y las citocinas, que da como resultado el reclutamiento de células inmunitarias en el sitio de la infección, la lisis directa o fagocitosis de patógenos y la activación eventual de la respuesta inmune adaptativa.

Reconocimiento de patógenos

La primera fase de una respuesta inmune innata implica la detección de patógenos, la cual está mediada por receptores de patógenos que pueden ser secretados o formar parte de la superficie celular. Las células inmunitarias innatas reconocen amplios patrones estructurales que se conservan dentro de las especies microbianas pero que están ausentes de los tejidos del hospedero. Estos amplios patrones estructurales se denominan PAMP y los receptores que los reconocen se llaman PRR. Los PRR se pueden dividir con amplitud en tres clases: PRR secretados, endocíticos y de señalización.

PRR secretados y el sistema de complemento

Los PRR secretados son opsoninas (moléculas que incrementan el proceso de fagocitosis) que se unen a las paredes de las células microbianas y las marcan para su destrucción por el sistema del complemento o por los fagocitos. La proteína C reactiva y la lectina unidora de manosa son dos ejemplos de PRR secretados; ambos son componentes de la respuesta de fase aguda (véase "Inflamación").

Las proteínas plasmáticas conocidas como el sistema del complemento son algunas de las primeras en actuar después de la entrada del patógeno en los tejidos del hospedero. Más de 30 proteínas componen el sistema del complemento. Estas proteínas circulan en la sangre y el líquido intersticial en formas inactivas que se activan en cascadas secuenciales en respuesta a la interacción con componentes moleculares de patógenos, lo que lleva a la activación de C3, que desempeña el papel más importante en la detección y eliminación de patógenos. La activación del complemento conduce a la escisión de C3 en fragmentos C3b y C3a. El gran fragmento C3b (una opsonina) se adhiere a las superficies del patógeno en un proceso llamado fijación del complemento y puede activar C5 y una vía lítica que puede dañar la membrana plasmática de células y microorganismos adyacentes. El fragmento C5a atrae macrófagos y neutrófilos y puede activar mastocitos. El pequeño fragmento C3a (anafilatoxina) también promueve la inflamación. Por tanto, la fijación del complemento tiene dos funciones: la formación de complejos proteicos que dañan la membrana del patógeno y el marcaje del patógeno para su destrucción por parte de los fagocitos (Morgan y Harris, 2015).

PRR endocíticos

Los PRR endocíticos se expresan en la superficie de las células fagocíticas. Estos receptores median la captura y el transporte de microbios a los lisosomas, donde éstos son degradados. Los péptidos microbianos degradados son procesados y presentados a las células T por miembros de la familia del MHC. (En humanos, el MHC también se llama antígeno leucocitario humano o HLA). Los receptores de manosa, glucano y scavenger son parte de esta clase de receptores.

PRR de señalización

En la detección de PAMP, los PRR de señalización desencadenan cascadas de señalización intracelular que de manera fortuita dan como resultado la producción de citocinas que organizan la respuesta inmune temprana. El grupo más estudiado de PRR de señalización son los TLR. Los TLR son una familia de PRR que reconocen una variedad de productos microbianos. Estas proteínas transmembranales están compuestas por un dominio extracelular que detecta patógenos y un dominio de señalización citoplasmática que transmite información al núcleo. Los TLR se expresan en las membranas plasmáticas y en los endosomas de las células inmunes.

La señalización a través de TLR conduce a la activación de dos vías de transducción de señales distintas (véase "PAMP, PRR e inducción de interferones" en la página siguiente). La mayoría de los TLR señalizan a través de una ruta que promueve la activación del factor de transcripción NF-βB y la producción de citocinas proinflamatorias tales como IL-1, IL-6, IL-12 y TNF-α. La excepción es TLR3, que señaliza a través de una ruta que conduce a la activación del factor de transcripción IRF3, y la producción de interferón (IFN) tipos I y III. TLR4 es única ya que señaliza a través de ambas vías (Cao, 2016).

Los IFN tipo I (IFN-α e IFN-μ) y tipo III (IFN-λ) promueven la producción de ISG en células infectadas y adyacentes, cuyos productos inducen un programa intracelular antimicrobiano que limita la propagación de patógenos infecciosos, en particular, los virus. Los IFN de tipo I también aumentan la presentación de antígenos y la producción de citocinas por las células inmunes innatas, lo que conduce a la incrementación de respuestas inmunes adaptativas (Gonzalez-Navajas et al., 2012).

Eliminación de patógenos

Los patógenos varían en la forma en que viven y se replican dentro de sus hospederos. Los patógenos extracelulares se replican en las superficies epiteliales, o dentro de los espacios intersticiales, la sangre y la linfa de su hospedero. Los patógenos intracelulares establecen infecciones dentro de las células del hospedero, ya sea en el citoplasma o en las vesículas celulares. Dependiendo de la naturaleza de la infección, diferentes células inmunes y mecanismos efectores estarán involucrados en el control y la eliminación del patógeno.

Patógenos extracelulares

A diferencia de los patógenos que se replican dentro de las células del hospedero, los patógenos extracelulares son accesibles a las proteínas efectoras solubles secretadas por el sistema inmune. Los patógenos que se replican dentro de los espacios intersticiales, la sangre y la linfa son detectados por los PRR secretados y las proteínas del complemento. La fijación del complemento desencadena la lisis directa del patógeno y mejora la captura de patógenos por parte de las células fagocíticas. Las células fagocíticas implicadas en la eliminación de patógenos extracelulares son macrófagos y neutrófilos. Los macrófagos residentes en tejidos son células de vida larga que están presentes desde el comienzo de una infección. Engullen a los patógenos y liberan mediadores inflamatorios para alertar a las células del hospedero de un ataque. Los neutrófilos, por el contrario, son fagocitos circulantes de corta vida. Las señales inflamatorias, como las liberadas por los macrófagos, reclutan neutrófilos en el sitio de la infección, donde pronto se convierten en el fagocito dominante.

Al entrar en los tejidos del hospedero, las primeras células inmunes que encuentran un patógeno son los macrófagos que residen en el tejido. Los macrófagos fagocitan a los microorganismos de forma inespecífica a través de sus receptores fagocíticos. Las proteínas del sistema del complemento mejoran este proceso uniéndose a los receptores expresados por los macrófagos. Uno de estos receptores es el receptor 1 del complemento (CR1). Las moléculas de CR1 interactúan con los fragmentos C3b que se han depositado en la superficie del patógeno, lo que facilita la ingestión y la destrucción del patógeno.

Además de envolver a los patógenos invasores, los macrófagos alertan a las células del hospedero de una infección. El TLR4 que reconoce microorganismos en los macrófagos conduce a la producción de citocinas proinflamatorias tales como IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α y CXCL8 (véase "Inflamación"). Estas citocinas reclutan células inmunitarias hacia el tejido infectado, de las cuales las más prominentes son los neutrófilos (Lavin et al., 2015).

Los neutrófilos circulantes tienen una vida media de menos de 2 días. Los neutrófilos maduros se mantienen en la médula ósea hasta 5 días antes de ser liberados a la circulación, lo que garantiza una gran reserva que puede ser dirigida durante una infección. Cuando los neutrófilos detectan señales inflamatorias tales como citocinas, quimiocinas, eicosanoides, ROS u NO, migran al sitio de la infección, donde engullen y destruyen al patógeno invasor.

Además, los neutrófilos pueden liberar redes de DNA al espacio extracelular las cuales atrapan bacterias patógenas(Von Kockritz-Blickwede y Nizet, 2009). Los neutrófilos mueren después de 2 h de haber penetrado en los tejidos infectados, formando el pus característico que se desarrolla en los sitios de infección (Kruger et al., 2015).

Patógenos intracelulares

Las células NK proporcionan una defensa temprana contra los patógenos intracelulares. Al igual que los neutrófilos, estos leucocitos circulantes migran de la sangre al sitio de infección en respuesta a señales inflamatorias. Una vez en el sitio de la infección, las células NK atacan y eliminan a las células infectadas.

Las células NK expresan receptores que dan ambas señales tanto inhibitorias como de activación. Los ligandos para los receptores que activan las células NK son de manera típica, proteínas de superficie celular cuya expresión se altera durante una infección o un traumatismo. Las células sanas están protegidas del ataque de las células NK porque las señales generadas por los receptores inhibidores de las células NK dominan las generadas por los receptores activadores. Por el contrario, la interacción entre las células NK y las células infectadas o dañadas cambia el equilibrio de las señales inhibidoras por las de activación para favorecer un ataque. Este sistema permite a las células NK discriminar entre las células sanas que deberían protegerse y las células infectadas que deberían destruirse.

Las células NK son estimuladas por citocinas, que incluyen IFN de tipo I, IL-12 y TNF-α. Los IFN-α e IFN-β potencian la citotoxicidad de las células NK y provocan la proliferación de células NK, mientras que IL-12 potencia la producción de citocinas. La citocina clave producida por las células NK es el IFN-γ, también llamada IFN tipo II. Una función de la IFN-γ es activar a los macrófagos. Los macrófagos activados con esta citocina incrmentan su actividad microbicida. Un mecanismo de su actividad microbicida es la inducción de iNOS y la producción de cantidades ingentes de NO (Bjorkstrom et al., 2016).

La inmunidad adaptativa se refiere a la rama de la respuesta inmune que cambia (se adapta) con cada nueva infección. Las células responsables de la inmunidad adaptativa son células B y células T. Los mecanismos efectores utilizados por las células B y T son similares a los utilizados por las células inmunes innatas; sin embargo, la distinción importante entre inmunidad innata y adaptativa radica en su modo de reconocer a los patógenos. Mientras que los PRR de la respuesta inmune innata reconocen varios patrones microbianos, las células B y las células T expresan receptores que reconocen estructuras moleculares altamente específicas. Después de la exposición a patógenos, las células B y T, con receptores que reconocen al patógeno invasor, proliferan y se diferencian en linfocitos efectores. Poco después de la eliminación del patógeno, una gran cantidad de células efectoras B y T mueren, pero una pequeña población de células de memoria sobrevive. Esas células tienen la capacidad de montar una respuesta rápida y específica en la reexposición al mismo patógeno. Esta respuesta de memoria, exclusiva de la inmunidad adaptativa, es la base de la vacunación (véase capítulo 36).

Inicio de la respuesta inmune adaptativa

Las superficies de la piel y las mucosas evitan que la mayoría de los patógenos entren en los tejidos del hospedero y causen infecciones. En general, las respuestas inmunitarias innatas eliminan los microorganismos que rompen estas barreras en pocos días. Sin embargo, algunos patógenos establecen una infección que no puede controlarse por completo con la respuesta inmune innata. En estos casos, la eliminación de patógenos requiere la respuesta inmune adaptativa.

Las células dendríticas proporcionan un vínculo esencial entre la inmunidad innata y la adaptativa. Las DC fagocitan a los patógenos en el sitio de la infección y viajan a los órganos linfoides. Una vez allí, activan a las células T presentándoles fragmentos del patógeno fagocitado cargado en las moléculas del MHC presente en la superficie de la DC (véase la sección sobre procesamiento y presentación de antígenos).

Reconocimiento de patógenos

El sistema inmune innato detecta patógenos mediante un repertorio fijo de receptores solubles y de superficie celular que reconocen varias estructuras compartidas por diferentes patógenos. Los genes que codifican estos receptores de patógenos se heredan de una generación a la siguiente en forma estable.

El sistema inmune adaptativo utiliza una estrategia más centrada para el reconocimiento de patógenos. Las células B y T reconocen los patógenos mediante el uso de receptores de superficie celular de un solo tipo molecular: BCR y TCR. A diferencia de los genes heredados de forma estable que codifican los receptores de patógenos innatos inmunes, los genes que codifican BCR y TCR se reorganizan durante el curso del desarrollo de los linfocitos. Esta reorganización génica permite el desarrollo de millones de receptores de patógenos con sitios de unión únicos, cada uno expresado por un pequeña subpoblación de linfocitos. En la exposición a los patógenos, sólo aquellos linfocitos con receptores que reconocen componentes específicos del patógeno invasor (referidos como antígeno afín del receptor) se seleccionan para proliferar y diferenciarse en células efectoras.

Receptores de patógenos: BCR y TCR

Los BCR y TCR son moléculas estructuralmente relacionadas. El BCR, también llamado inmunoglobulina, se compone de dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas. Cada cadena polipeptídica expresa una región variable amino-terminal, que contiene el sitio de unión al antígeno, y una región constante carboxi-terminal. Las inmunoglobulinas se anclan en la membrana de las células B por dos regiones transmembrana al final de cada cadena pesada. Las inmunoglobulinas se unen en un inicio a la superficie, pero se vuelven solubles cuando una célula B se diferencia en una célula plasmática. Las formas solubles de inmunoglobulinas también se denominan anticuerpos.

El TCR está compuesto de una cadena α (TCRα) y una cadena β (TCRβ), ambos anclados en la membrana de la célula T por una región transmembranal. Las cadenas α y β consisten en una región variable que contiene el sitio de unión al antígeno y una región constante. A diferencia de las inmunoglobulinas, los TCR permanecen unidos a la membrana y no se secretan.

Tanto los BCR como los TCR se desarrollan a través de la reorganización genética. Este proceso de recombinación genética (que las células B completan en la médula ósea y las células T en el timo) es una característica definitoria del sistema inmune adaptativo. El BCR humano y su derivado soluble, el anticuerpo, están compuestos de genes de tres loci, la cadena pesada IG, la cadena ligera IG κ y la cadena liviana IG λ, produciendo un repertorio de más de 10¹¹ combinaciones posibles. En estrecha semejanza, el TCR comprende una cadena α y una cadena β (más común) o una cadena γ y una cadena δ. Dos de las enzimas clave involucradas son RAG1 y RAG2 [(RAG, recombination-activating gene) gen activador de la recombinación, las deficiencias en estas enzimas resultan en una ausencia completa de linfocitos maduros] y la desoxinucleotidil transferasa terminal, aunque se requiere la completa complejidad del mecanismo de reparación del DNA para lograr un reordenamiento productivo. De lo contrario, se eliminarán las células B o T defectuosas por muerte celular programada (Nemazee, 2006). Tales recombinaciones y los eventos de hipermutación somática subsecuentes son vitales para el funcionamiento óptimo del sistema inmune adaptativo. Éstas continúan inutilizables como objetivos farmacológicos.

Procesamiento y presentación de antígenos

Las inmunoglobulinas son capaces de reconocer antígenos en su forma nativa. Por el contrario, los TCR sólo reconocen los fragmentos procesados de antígeno presentados por moléculas especializadas codificadas por el MHC (figura 34-2). El MHC se identificó por primera vez como un complejo genético que determina la capacidad de un organismo para aceptar o rechazar tejidos trasplantados. Estudios posteriores destacaron la importancia de las moléculas de MHC para generar respuestas de células T_H y T_C.

Hay dos tipos de moléculas del MHC implicadas en la presentación del antígeno: MHC clase I y MHC clase II. Estas moléculas relacionadas en su estructura se expresan en diferentes tipos de células, pero realizan funciones paralelas en la preparación de las respuestas de las células T.

MHC clase I

Las moléculas de MHC de clase I consisten en una cadena de glucoproteína α transmembranal asociada de forma no covalente a una molécula de β₂m. Las moléculas de MHC de clase I se expresan en la superficie de casi todas las células nucleadas y presentan péptidos de antígenos endógenos a las células T_C CD8.

MHC clase II

Las moléculas MHC de clase II consisten en dos glucoproteínas transmembranales asociadas no covalentemente, una cadena α y una cadena β. Los elementos MHC de clase II se expresan sobre todo en la superficie de las APC profesionales (DC, macrófagos, células B) y presentan péptidos de antígenos exógenos a células T_H CD₄.

Procesamiento de antígenos para presentación por el MHC

A diferencia de las inmunoglobulinas, que reconocen una amplia gama de estructuras moleculares en su forma nativa, los TCR sólo pueden reconocer antígenos en forma de un péptido unido a una molécula del MHC. Para que un patógeno sea reconocido por una célula T, las proteínas derivadas de patógenos deben degradarse en péptidos, un evento denominado procesamiento de antígenos (figura 34-2). Los antígenos endógenos, los derivados de patógenos intracelulares, son producidos por la ruta citosólica para su presentación por moléculas del MHC de clase I. Las proteínas en el citosol se degradan en péptidos por el proteosoma. Los péptidos resultantes son luego transportados fuera del citosol y al ER por una proteína llamada TAP, que está incrustada en la membrana del ER. Una vez que las cadenas α MHC de clase I recién sintetizadas y las moléculas β₂m se transfieren a la membrana del ER, las cadenas α y las moléculas β₂m se asocian y se unen al péptido, formando un complejo péptido-MHC. Estos complejos péptido-MHC se dirigen a la membrana plasmática en vesículas cerradas por membrana del aparato de Golgi.

Los antígenos exógenos, los derivados de patógenos extracelulares, se procesan por la vía endocítica para su presentación por moléculas del MHC de clase II. En esta ruta, los patógenos extracelulares son internalizados por las células del hospedero mediante endocitosis o fagocitosis y son degradados por enzimas proteolíticas dentro de las vesículas endocíticas. Las cadenas α y β del MHC de clase II recién sintetizada, se translocan en la membrana del ER en donde se asocian con una tercera cadena llamada cadena invariante. La cadena invariante impide que las moléculas MHC de clase II se unan a los péptidos en el ER y entregan las moléculas del MHC de clase II a las vesículas endocíticas. Una vez en las vesículas endocíticas, las moléculas del MHC de clase II se unen al péptido y son llevadas a la superficie de la célula mediante vesículas salientes.

Todas las células T requieren presentación del péptido MHC por las APC profesionales para su activación (véase Respuestas inmunes primarias). Si un patógeno intracelular no infecta una APC profesional, las respuestas de células T_C CD8 pueden generarse a través de una tercera vía de presentación de antígeno llamada presentación cruzada. La presentación cruzada implica la captura de material extracelular por las APC profesionales y son llevadas a la vía de presentación del MHC clase I en lugar de la vía de presentación de MHC clase II a través de un mecanismo que no se comprende completamente (Blum et al., 2013).

Observe que la degradación de proteínas se produce de forma continua, incluso en ausencia de infección. En las células no infectadas, las moléculas del MHC cargan péptidos propios, derivados de la rotación normal de proteínas celulares, a la superficie celular. Si bien estos complejos de péptido-MHC normalmente no provocan una respuesta inmune, el reconocimiento de estos péptidos propios por las células T autorreactivas puede dar como resultado el desarrollo de una autoinmunidad (véase "Autoinmunidad: una ruptura de la tolerancia").

Desarrollo de linfocitos y tolerancia inmunológica

Los PRR de la inmunidad innata son receptores fijos que reconocen amplias estructuras microbianas o estructuras asociadas con células dañadas del hospedero. Estos receptores raras veces, si acaso, reconocen antígenos propios expresados por células sanas. En contraste, debido a que los BCR y los TCR se desarrollan a partir de la reorganización genética, pueden surgir receptores que reconocen antígenos propios expresados por células sanas del hospedero. El objetivo del desarrollo de los linfocitos es producir células con receptores funcionales para el reconocimiento de patógenos, pero eliminando células cuyos receptores reconozcan a los antígenos propios. A continuación, describimos los procesos de desarrollo de células B y células T y destacamos los mecanismos que mantienen la tolerancia inmunológica.

Desarrollo de células B

El desarrollo de las células B tiene lugar en la médula ósea y es llevado a cabo por la interacción con las células del estroma de la médula ósea y el entorno local de las citocinas. El desarrollo de las células B se puede dividir ampliamente en etapas de células pro-B, pre-B, B inmaduras y B maduras. El reordenamiento del gen del BCR comienza en la etapa pro-B temprana y continúa a lo largo de la etapa pre-B. En la etapa de células B inmaduras, las células B expresan en su superficie inmunoglobulinas IgM completamente reordenadas. En esta etapa, las células B inmaduras abandonan la médula ósea y completan su maduración en la periferia. Las células B maduras expresan tanto inmunoglobulinas IgM como IgD en sus superficies celulares (LeBien y Tedder, 2008).

Debido a que la activación de las células B depende de la ayuda de las células T_H CD4, la selección negativa de las células T, cuyos receptores reconocen antígenos propios también aseguran que las células B, cuyos receptores se unen al mismo antígeno propio, no se activen. En consecuencia, las células B no se someten a un proceso de selección tan riguroso como las células T. Sin embargo, las células B cuyos receptores reconocen componentes de la médula ósea se seleccionan negativamente y mueren por apoptosis.

Desarrollo de células T

A diferencia de las células B, que se desarrollan en la médula ósea, los precursores de las células T completan su desarrollo en el timo. Los precursores de células T ingresan en el timo como células CD4-CD8-DN (doble negativas), que aún no se han comprometido con el linaje de células T.

Las células T DN se pueden dividir en cuatro subconjuntos— DN1 a DN4— con base a la expresión de ciertas moléculas de superficie celular. El reordenamiento genético de la cadena TCRB comienza durante la etapa DN2 y continúa a través de la etapa DN3. Después de que se completa el reordenamiento de la cadena β, ésta se combina, recién sintetizada, con una proteína conocida como cadena pre-Tα, formando el pre-TCR. Las células DN3 progresan luego a la etapa DN4 y expresan a los correceptores CD4 y CD8. Estas células ahora se denominan células CD4⁺CD8⁺ DP (doble positivas). Las células T DP proliferan muy rápido, generando clones de células que expresan la misma cadena β. Después de este periodo de rápida proliferación, las células T comienzan a reordenar sus genes de cadena α. Debido a que las células dentro de cada clon pueden reordenar una cadena α diferente, éstas generan una población más diversa a la generada si la célula original hubiera reorganizado tanto la cadena β como la cadena α antes de la proliferación. Una vez que una célula T DP expresa un TCR totalmente reorganizado, se somete a los procesos de selección positiva y negativa.

Las células T migran a la corteza tímica para someterse a una selección positiva. El propósito de la selección positiva es seleccionar células T cuyos TCR puedan interactuar con las moléculas del MHC de un individuo. En la corteza, las células T interactúan con las células epiteliales tímicas corticales que expresan moléculas del MHC de clase I y MHC de clase II. Las células T con TCR que no reconocen las propias moléculas del MHC mueren por apoptosis. Las células T con TCR que se unen con éxito a moléculas propias del MHC llevan a cabo una señalización para sobrevivir y proceder a la médula tímica. Como resultado de la selección positiva, los timocitos DP maduran en células T positivas que expresan sólo un correceptor (CD4 o CD8). Las células T que interactúan con éxito con moléculas del MHC de clase I se desarrollan en células T CD8, mientras que las células T que interaccionan con moléculas MHC de clase II se convierten en células T CD4.

Después de la selección positiva, las células T migran a la médula tímica para someterse a la selección negativa. El propósito de la selección negativa es eliminar células T cuyos TCR reconozcan antígenos propios. Esto se logra mediante las células epiteliales tímicas medulares, que expresan péptidos propios de forma promiscua en sus moléculas del MHC. Si las células T interactúan con los péptidos propios con alta afinidad, se eliminan por apoptosis (Shah y Zuniga-Pflucker, 2014).

Los procesos de selección positivos y negativos responsables de generar células T tolerantes a lo propio y restringidas a la molécula del MHC son rigurosos. Se estima que más del 98% de los timocitos mueren por apoptosis dentro del timo, y la mayoría falla en la etapa de selección positiva. Las células T que logran completar con éxito tanto la selección positiva como la negativa abandonan el timo y se dirigen a residir en las estructuras linfoides secundarias.

Respuestas inmunes primarias

Los procesos de desarrollo de linfocitos y reordenamiento génico generan millones de linfocitos únicos que expresan receptores de una sola especificidad para patógenos. Durante una infección, sólo una pequeña porción de estas células B y T expresan receptores que pueden reconocer al patógeno invasor. Para aumentar su número, cada linfocito que reconoce al patógeno invasor se activa y prolifera, dando lugar a clonas que expresan inmunoglobulinas o TCR idénticos. Estos procesos, denominados selección clonal y expansión clonal, son características esenciales de la activación y diferenciación de los linfocitos, y facilitan los mecanismos efectores que las células B y T usan para combatir la infección.

Activación de células B y producción de anticuerpos

En la mayoría de las respuestas inmunes primarias, la activación de las células B y la subsecuente producción de anticuerpos dependen de la ayuda de las células T_H CD4. Cuando circulan las células B a los tejidos linfoides secundarios, primero entran en la zona de células T. Si una célula B encuentra su antígeno específico, la unión cruzada del BCR y el correceptor inducen una cascada de señalización transduccional la cual media cambios en la expresión de moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas en la superficie celular, evitando que las células B salgan de la zona de células T.

Después de que las inmunoglobulinas se unen a su antígeno afín, internalizan el antígeno mediante endocitosis mediada por el receptor y procesan al antígeno para que sea reconocido por los linfocitos T mediante moléculas del MHC de clase II. Si una célula T_H CD4 reconoce su antígeno, las células B y T forman un par conjugado. Esta interacción afín facilita la liberación de citocinas derivadas de células T a las células B. La más importante de estas citocinas es IL-4, que es esencial para la proliferación de células B y la diferenciación en células plasmáticas secretoras de anticuerpos.

Los primeros anticuerpos producidos por las células plasmáticas son por lo general, de baja afinidad. Ellos ayudan a mantener la infección bajo control hasta que se genera una respuesta de anticuerpos más fuerte. La calidad de los anticuerpos mejora a lo largo de la infección debido a dos procesos: la hipermutación somática y el cambio de isotipo. La hipermutación somática introduce sustituciones de nucleótidos al azar a través de las regiones variables de la inmunoglobulina. Estos cambios pueden dar como resultado moléculas de inmunoglobulina con mayor afinidad por el patógeno. Las células B que producen estas moléculas de inmunoglobulina mejoradas compiten por la unión al patógeno invasor y son seleccionadas preferentemente para convertirse en células plasmáticas. A medida que avanza la infección, se producen anticuerpos de mayor afinidad, un proceso denominado maduración de afinidad (Di Noia y Neuberger, 2007).

Cambio de isotipo

Las inmunoglobulinas se pueden dividir en cinco clases (isotipos) llamadas IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Estos isotipos difieren en sus regiones constantes de la cadena pesada y tienen funciones efectoras especializadas. El IgM es el primer anticuerpo en ser secretado después de la activación de las células B y marca a los agentes patógenos para la destrucción por el sistema del complemento por los fagocitos. A medida que avanza la infección, los anticuerpos con funciones efectoras adicionales se generan mediante el cambio de isotipo. El cambio de isotipo es un proceso mediante el cual las células B proliferantes reorganizan su DNA para cambiar sus regiones constantes de inmunoglobulina. Este proceso está fuertemente influenciado por las citocinas secretadas por las células T que cooperaron con las células B (Xu et al., 2012).

Papel de los anticuerpos en la eliminación de patógenos

Los anticuerpos pueden ayudar en la eliminación de patógenos de varias maneras. Pueden unirse a un patógeno (o toxina) y evitar que éste interactúe con las células del hospedero. Estos anticuerpos se llaman anticuerpos neutralizantes. Los anticuerpos también pueden funcionar como opsoninas: el recubrimiento de patógenos con anticuerpos puede facilitar su ingestión por las células fagocíticas, que a menudo expresan receptores para las regiones constantes de los anticuerpos. Además, el depósito de anticuerpos puede activar el sistema del complemento, lo que conlleva a la lisis directa de los patógenos.

Activación de células T

Las células T vírgenes se encuentran por primera vez con el antígeno presentado por las DC en los tejidos linfoides secundarios. Para que las células T se activen por completo, necesitan recibir dos señales (figura 34-3):

• Una señal primaria generada a través de la unión del TCR con la molécula del MHC.

• Una señal co-estimuladora generada a través de la unión de una proteína de superficie de células T llamada CD28.

Ambas señales deben ser llevadas a cabo por ligandos en la misma APC.

La señal primaria se genera cuando el TCR se acopla a un complejo péptido-MHC. El TCR se asocia con una molécula accesoria llamada CD3, que forma el complejo TCR-CD3. El CD3 no influye en la interacción del TCR con su antígeno, pero participa en la transducción de la señal que se produce después de reconocer al antígeno. Los correceptores de células T CD4 y CD8 se unen a las regiones conservadas de las moléculas del MHC, fortaleciendo y estabilizando la interacción entre el TCR y el complejo péptido-MHC. La CD4 y CD8 también participan en la transducción de señales.

La señal coestimuladora se genera cuando CD28 se une a sus ligandos, llamados B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86). Estas moléculas coestimuladoras B7 sólo se expresan en las APC profesionales activadas, destacando su importancia en la activación de las células T.

La unión del complejo del TCR activa las cascadas de transducción de señales que inducen la expresión de varios genes, incluidos NFAT, AP-1 y NF-κB. Uno de los objetivos posteriores más importantes de estos genes es IL-2, una citocina que es esencial para la proliferación y supervivencia de las células T. El receptor de la IL-2, CD25, se expresa en células T activadas. Cuando las células T se activan, comienzan a expresar una proteína de superficie celular llamada CTLA-4. Esta proteína se asemeja a CD28 y se une a las moléculas coestimuladoras B7 con mayor afinidad que CD28. Mientras que la unión CD28 promueve la activación de las células T, la unión de CTLA-4 disminuye la activación de las células T. Esta molécula inhibidora sirve para mantener las respuestas de las células T bajo control (Brownlie y Zamoyska, 2013). Además de CTLA-4, las células T aumentan la expresión de otros correceptores inhibidores tales como PD1 y PSGL-1 que ayudan a regular la respuesta de células T resultante (Attanasio et al., 2016; Tinoco et al., 2016).

Anergia de células T

Para que una célula T naive se active por completo, debe recibir una señal a través del TCR y el CD28. Si una célula T activa un complejo péptido-MHC en ausencia de una señal coestimuladora suficiente, entra en un estado de falta de respuesta denominado anergia clonal. La anergia se define como la incapacidad de las células T para proliferar después de ocupar un complejo péptido-MHC debido a la falta de producción y señalización de IL-2 así como de señales coestimuladoras (véase figura 35-2).

Diferenciación y funciones efectoras de las células TH CD₄

Después de la activación, las células T_H CD4 naive pueden diferenciarse en subpoblaciones de células T_H especializadas. Estas subpoblaciones de células T_H producen patrones únicos de producción de citocinas y realizan distintas funciones efectoras. Los primeros estudios sobre la diferenciación de células T_H generaron un modelo bifásico en el cual las células T_H activadas se diferencian en células T_H1, que defienden principalmente contra patógenos intracelulares, o células T_H2, que ayudan a la eliminación de patógenos extracelulares. Los modelos más recientes de diferenciación de células T_H se han ampliado para incluir a las células T_H9, T_H17, T_H22, T_FH y T_Reg (DuPage y Bluestone, 2016).

Como su nombre lo indica, las células T_H CD4 ayudan a activar otras células inmunes. Las células T_H1 secretan IFN-γ y TNF-α, que activan a los macrófagos para matar los patógenos localizados dentro de sus fagosomas. Estas citocinas también activan a las células T_C CD8 para eliminar a las células infectadas en el hospedero. Las células T_H2, que producen IL-4 e IL-5, defienden contra los patógenos extracelulares potenciando la inmunidad humoral. La IL-4 activa las células B para que se diferencien en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Las citocinas derivadas de T_H2 también inducen el cambio de isotipo a IgA e IgE. Otra subpoblación de células T_H CD4, la célula T_Reg, es responsable de mantener la tolerancia periférica. A través de varios mecanismos, estas células suprimen la proliferación de células T efectoras, manteniendo la respuesta de células T bajo control.

Funciones efectoras de células T_C CD8

El papel principal de las células T_C CD8 es inducir la citólisis de células infectadas del hospedero que expresan complejos de péptido-MHC clase I. Las células T_C CD8 activadas eliminan a sus células blanco mediante dos vías distintas: la vía de la exocitosis de sus gránulos y la vía de Fas-FasL. La vía de la exocitosis de sus gránulos implica la liberación de perforina y enzimas granulares (granzimas A y B). Las moléculas de perforina forman poros en la membrana celular de la célula diana, permitiendo que las moléculas de la granzima entren en la célula. La regulación previa de FasL (CD95L) en las células T_C activadas provoca la agregación de Fas (CD95) en las células blanco. Ambas vías activan la cascada de las caspasas en la célula blanco, dando como resultado la muerte celular programada.

Además de su actividad citolítica, las células T_C CD8 activadas liberan citocinas proinflamatorias, las cuales incluyen el IFN-γ y el TNF-α. Por otra parte, estas citocinas ayudan a la eliminación de patógenos potenciando la actividad de los macrófagos y los neutrófilos (Harty et al., 2000).

Extravasación de leucocitos: diapédesis

Los leucocitos cumplen la mayoría de sus funciones inmunológicas fuera del torrente sanguíneo en los tejidos circundantes. En consecuencia, un paso crucial en este proceso, es atravesar la barrera de la capa de células endoteliales de la sangre. La extravasación (diapédesis) se refiere al movimiento de los leucocitos desde la sangre hacia el sitio de la infección o al daño físico del tejido (figura 34-4). En el caso de los monocitos sanguíneos, la extravasación también se produce en ausencia de eventos fisiopatológicos y facilita su diferenciación en macrófagos tisulares. A nivel molecular, la diapédesis se puede analizar en cuatro pasos mecánicos: quimioatracción, adhesión que incluya el rodamiento, adhesión firme y transmigración (Vestweber, 2015).

Aunque en un inicio se creía que desempeñaba su papel más importante en la inmunidad innata, la diapédesis ha atraído más atención en los últimos años como un objetivo farmacológico en el tratamiento de enfermedades autoinmunes crónicas (inflamatorias) como la esclerosis múltiple o la enfermedad de Crohn (véase "Autoinmunidad"). La molécula de adhesión a la superficie de la célula leucocitaria α₄β₁ integrina (VLA-4) que facilita la extravasación de las células T CD4⁺ interactúa con VCAM-1 en las células endoteliales vasculares. El natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la integrina α₄ cuya interferencia con la interacción de la integrina α₄β₁-VCAM-1 conduce a un bloqueo de la diapédesis de células T autorreactivas en el cerebro y así previene el ataque de la mielina que forma el blindaje del nervio. De forma similar, la prevención mediada por natalizumab de la integrina α₄β₇ que se une a la molécula de adhesión MADCAM-1 encontrada en células endoteliales de vénulas es responsable de la eficacia del fármaco contra la enfermedad de Crohn. Otro anticuerpo monoclonal recientemente aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa es el vedolizumab, que produce menos efectos secundarios debido a su especificidad de unión restringida a α₄β₇. La prevención del ingreso de células efectoras a los sitios inflamatorios a través del uso de anticuerpos neutralizantes ha demostrado un alto potencial terapéutico en múltiples etapas de la enfermedad.

Memoria inmunológica

Los números de células B y T disminuyen después de la eliminación del patógeno, dejando atrás una pequeña población de células de memoria. Estas células de memoria tienen la capacidad de montar una respuesta inmune secundaria mejorada en la reexposición al mismo patógeno.

Debido a su expresión de ciertas moléculas de la superficie celular, las células T de memoria son más sensibles a la activación mediada por TCR por los complejos péptido-MHC que las células T naive. Además, las células T de memoria tienen requerimientos menos estrictos para las señales coestimuladoras, lo que les permite responder a los complejos pép-tido-MHC que se muestran en las células que carecen de las moléculas coestimuladoras B7 (Farber et al., 2014). Las células B de memoria producen mejores anticuerpos que las células B naive porque expresan inmunoglobulinas que ya experimentaron hipermutación somática y cambio de isotipo durante el primer encuentro con el antígeno (Kurosaki et al., 2015). Combinadas, estas propiedades permiten una respuesta inmune secundaria más rápida y fuerte, características que forman la base de la vacunación y las posteriores inoculaciones de "estimulación" o "refuerzo" (véase capítulo 36).

Resumen: inmunidad innata y adaptativa en enfermedades infecciosas

Como se describió, los sistemas inmune innato y adaptativo trabajan juntos para mantener al hospedero saludable. La respuesta inmune innata es la primera línea de defensa del cuerpo y elimina la mayoría de los patógenos por sí misma. En el caso de que el sistema inmune innato no sea suficiente para eliminar el patógeno, mantiene la infección bajo control hasta que el sistema inmune adaptativo pueda generar una respuesta. Los patógenos se eliminarán (infecciones agudas), o pueden evadir la respuesta inmune y persistir (infecciones crónicas). Las infecciones crónicas como VIH/sida y las hepatitis B y C conducen a la supresión del sistema inmune que da como resultado la susceptibilidad a infecciones secundarias o cánceres asociados con la infección.

¿Qué es la inflamación y para qué sirve?

La respuesta inflamatoria o inflamación es una respuesta fisiológica a una lesión e infección tisular, aunque debe quedar claro que la inflamación no es sinónimo de infección. Los romanos describieron las características de esta respuesta hace casi 2 000 años: dolor, calor, enrojecimiento (rubor) e hinchazón (tumor). A los pocos minutos de la lesión e infección del tejido, las proteínas plasmáticas median un aumento en el diámetro vascular (vasodilatación) y la permeabilidad vascular. La vasodilatación aumenta el flujo sanguíneo al área de la lesión, lo que provoca el calentamiento y el enrojecimiento del tejido. El aumento de la permeabilidad vascular permite la fuga de líquido desde los vasos sanguíneos al tejido dañado, lo que produce hinchazón (edema). A las pocas horas de estos cambios vasculares, los leucocitos llegan al sitio de la lesión. Se adhieren a las células endoteliales activadas en la región inflamada y pasan a través de las paredes capilares hacia el tejido (extravasación). Estos leucocitos fagocitan a los patógenos invasores y liberan mediadores solubles —citocinas, prostaglandinas, leucotrienos— que contribuyen aún más a la respuesta inflamatoria y al reclutamiento y activación de las células efectoras.

La inflamación puede ser aguda, como respuesta a una lesión tisular, o puede ser crónica, lo que conduce a la destrucción progresiva del tejido, como se observa en infecciones crónicas, autoinmunidades y ciertos cánceres. A continuación, discutiremos las dos formas de inflamación, incluyendo sus desencadenantes, los mediadores solubles y los tipos de células implicados, y la patología del tejido resultante.

Respuesta inflamatoria aguda

La respuesta inflamatoria aguda proporciona protección después de la lesión e infección del tejido al restringir el daño en el sitio localizado, reclutar células inmunitarias para eliminar el patógeno invasor e iniciar el proceso de reparación de la herida.

Tras el daño tisular, se activan varias proteínas del plasma, incluidas las de los sistemas de coagulación y quinina. La cascada enzimática del sistema de coagulación produce hebras de fibrina que se acumulan para formar coágulos, lo que limita la propagación de la infección a la sangre. La cascada enzimática del sistema de quinina da como resultado la producción de bradicinina —un péptido que induce vasodilatación y una mejor permeabilidad vascular (véase capítulo 39). Además, los productos del complemento C3a y C5a se unen a los receptores en los mastocitos locales, lo que facilita su desgranulación. La liberación resultante de histamina, prostaglandinas y leucotrienos contribuye a los cambios vasculares induciendo la vasodilatación y potenciando la permeabilidad vascular. Las prostaglandinas y los leucotrienos también sirven como quimioatrayentes para los neutrófilos (véase capítulo 37).

A las pocas horas de estos cambios vasculares, los neutrófilos se unen a las células endoteliales de la región inflamada y se extravasan en el tejido (véase la sección anterior: "Diapédesis"). Estos fagocitan a los patógenos invasores y liberan mediadores inflamatorios solubles, incluidas las proteínas proinflamatorias de los macrófagos (MIP) 1α y 1β, que son quimiocinas que atraen a los macrófagos al sitio de la inflamación. Los macrófagos llegan al tejido dañado 5-6 h después del inicio de la respuesta inflamatoria. Los macrófagos activados secretan tres citocinas proinflamatorias principales: IL-1, IL-6 y TNF-α. Estas citocinas inducen el proceso de coagulación, aumentan la permeabilidad vascular y promueven la respuesta de fase aguda. La IL-1 y el TNF-α también provocan una mayor expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales, permitiendo que los leucocitos circulantes (neutrófilos, monocitos, granulocitos y linfocitos) interactúen con el endotelio y se extravasen en los tejidos inflamados. La inflamación aguda muestra un inicio rápido después de una lesión en el tejido y se resuelve con relativa rapidez. La patología tisular resultante es típicamente leve y localizada.

Inflamación crónica

La inflamación crónica es consecuencia de la exposición continua al antígeno invasor. Esto puede deberse a la persistencia de patógenos, enfermedades autoinmunes en las que los antígenos propios activan continuamente las células T y los cánceres. El sello distintivo de la inflamación crónica es la acumulación y activación de macrófagos y linfocitos, así como fibroblastos que reemplazan el tejido original, dañado o necrótico. Los factores solubles liberados por los macrófagos y los linfocitos juegan un papel importante en el desarrollo de la inflamación crónica. Mientras que durante la inflamación aguda los factores solubles no proteicos (p. ej., eicosanoides, bioaminas, etc.) dominan el panorama, la inflamación crónica es causada no sólo por citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y enzimas secretadas/liberadas, sino también por ROS. Por ejemplo, las células T citotóxicas y las células Th1 liberan IFN-γ, que activan a los macrófagos y las DC. Éstos, a su vez, liberan una variedad de factores solubles, tales como IL-6 y TNF-α, que al final ocasionan daño tisular y muerte celular. La sustitución del tejido perdido de esta manera por los fibroblastos produce fibrosis —deposición excesiva de tejido fibroso que puede interferir con la función normal del tejido— debido a cantidades excesivas de factores de crecimiento (factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento transformante-β), citocinas fibrogénicas (IL-1 y TNF-α) y factores angiogénicos (factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento del endotelial vascular). La inflamación crónica también puede conducir a la formación de granulomas —una masa de células que consta de macrófagos activados rodeados de linfocitos activados.

Se han identificado muchos mediadores de la inflamación aguda y crónica, y existen innumerables fármacos antiinflamatorios disponibles. La clase más antigua, los NSAID, incluyen el ácido acetilsalicílico, que entró en el mercado hace más de un siglo, y los agentes más recientemente introducidos, acetaminofén (1956) e ibuprofeno (1969). Los NSAID se dirigen a la ciclooxigenasa (COX), la enzima limitante de la velocidad en la producción de prostaglandinas, pero puede conducir a un aumento en la producción de leucotrienos. Por el contrario, los glucocorticoides evitan la liberación de ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de la membrana plasmática y, por tanto, reducen la síntesis de ambas clases de eicosanoides. El último grupo de agentes antiinflamatorios, cuyo uso se limita a las afecciones inflamatorias crónicas, tiene como objetivo eliminar las citocinas proinflamatorias mediante el uso de anticuerpos monoclonales o receptores solubles (por lo general, un receptor truncado que sólo reconoce el dominio extracelular de unión al ligando). El infliximab, adalimumab, certolizumab y elgolilumab son anticuerpos monoclonales que se unen y neutralizan el TNF-α; el etanercept es una proteína de fusión del receptor TNF-α con el mismo objetivo.

Existen condiciones patológicas en las cuales contribuye el sistema inmune como reacciones exageradas (alergia, autoinmunidad, rechazo de trasplantes) o respuestas insuficientes (deficiencias inmunes, cáncer).

Reacciones de hipersensibilidad

El sistema inmune induce una serie de mecanismos efectores para la eliminación de los patógenos del cuerpo. Estos mecanismos efectores típicamente generan una respuesta inflamatoria localizada que elimina de manera eficaz el patógeno, con un mínimo daño colateral al tejido circundante. Además de los patógenos, los humanos entran en contacto con numerosos antígenos extraños, como el polen de plantas y los alimentos. El contacto con estos antígenos ambientales no provoca una respuesta inmune en la mayoría de las personas. Sin embargo, en ciertas personas predispuestas, el sistema inmune puede desarrollar una respuesta a estos antígenos por lo general inocuos, lo que da como resultado un daño tisular que va desde una leve irritación hasta un choque anafiláctico potencialmente mortal. Estas respuestas inmunes se conocen como reacciones alérgicas o reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad se pueden dividir en cuatro categorías, tipo I a tipo IV, que se distinguen por los tipos celulares y las moléculas efectoras involucradas (Burmester et al., 2003).

Hipersensibilidad tipo I: reacciones de hipersensibilidad inmediata

Las reacciones de hipersensibilidad tipo I requieren que un individuo primero produzca anticuerpos IgE en el encuentro inicial con un antígeno, también denominado alérgeno. Después de la eliminación del antígeno, las moléculas específicas restantes de IgE contra el antígeno se unirán a los mastocitos, basófilos y eosinófilos los cuales expresan receptores para la región constante de la IgE (FcγR1). Este proceso se conoce como sensibilización. En la exposición posterior al antígeno, la unión cruzada de las moléculas de IgE en las células sensibilizadas induce su desgranulación inmediata. La liberación de mediadores inflamatorios tales como la histamina, leucotrienos y prostaglandinas ocasionan vasodilatación, contracción del músculo liso bronquial y producción de moco similar a la observada durante las respuestas inflamatorias a la lesión e infección del tejido. Las reacciones de hipersensibilidad tipo I pueden ser locales o sistémicas. Las reacciones sistémicas contra antígenos del veneno de la abeja o el cacahuate pueden provocar anafilaxia, una afección potencialmente mortal.

El asma alérgica es un ejemplo de hipersensibilidad de tipo I. Al exponerse a ciertos alérgenos (por lo general inhalados), las personas con asma alérgica experimentan inflamación de las vías respiratorias, que se caracteriza por hinchazón de los tejidos y producción excesiva de moco. Este estrechamiento de las vías respiratorias dificulta la respiración (véase capítulo 40).

Hipersensibilidad tipo II: reacciones citotóxicas mediadas por anticuerpos

Las hipersensibilidades de tipo II son reacciones citotóxicas mediadas por anticuerpos; un claro ejemplo es la inmunización a antígenos eritrocitarios durante el embarazo. En una madre Rh negativa con un feto Rh positivo (Rh heredado del padre), la madre forma anticuerpos contra el antígeno Rh cuando las células sanguíneas fetales entran en contacto con el sistema inmune materno, por lo general durante el parto. Si se produce un embarazo posterior con un feto Rh positivo, los anticuerpos IgG maternos pueden atravesar la placenta y causar hemólisis de los eritrocitos Rh positivos. Se prescriben una monitorización estrecha y tratamientos sintomáticos adecuados (p. ej., intercambio de plasma, infusión intrauterina, inmunoglobulina Rh), ya que los síntomas fetales pueden oscilar entre una muerte fetal leve a potencial por una insuficiencia cardiaca.

Hipersensibilidad tipo III: reacciones mediadas por complejos inmunes

Las reacciones de hipersensibilidad de tipo III están mediadas por complejos anticuerpo-antígeno que se forman durante una respuesta inmune (figuras 34-3 y 34-5). Cuando no se eliminan de forma adecuada, estos complejos inmunes pueden establecerse en varios tejidos donde provocan la activación del complemento. Estos complejos inmunes son de particular preocupación en el riñón, donde pueden provocar glomerulonefritis e insuficiencia renal. Mientras que en el pasado las reacciones de hipersensibilidad tipo III caían en gran medida en el ámbito de las enfermedades autoinmunes (p. ej., lupus eritematoso sistémico), su tasa de incidencia se ha incrementado significativamente con la introducción de anticuerpos monoclonales no humanos o no humanizados como agentes farmacológicos (anticuerpos humanos antirratón). Los anticuerpos monoclonales quiméricos murino-humano o murinos son "confundidos" por el sistema inmune del paciente como antígenos extraños peligrosos en potencia. La respuesta inmune resultante no sólo "desactiva" el anticuerpo terapéutico, sino que también promueve la formación de anticuerpos(mu)-anticuerpos(hu) o anticuerpos(chim)-anticuerpos(hu) que desencadenan reac-ciones de hipersensibilidad tipo III.

Hipersensibilidad tipo IV: reacciones de hipersensibilidad tardía

A diferencia de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I-III, que están mediadas por anticuerpos, las reacciones de tipo IV están mediadas por las células T. Sin embargo, todas estas reacciones de hipersensibilidad son respuestas de memoria. Los haptenos son moléculas demasiado pequeñas para funcionar como antígenos por sí mismas. Estas moléculas penetran en la epidermis y se unen a las proteínas acarreadoras en la piel. Los complejos haptenos-acarreadoras son detectados por las APC en la piel (células de Langerhans), que luego migran a los ganglios linfáticos y activan las respuestas de las células T. Cuando un individuo se reexpone al hapteno, las células T antígeno-específicas migran a la piel, causando inflamación local y edema. El níquel en la ropa y las joyas es un desencadenante común de las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV.

Autoinmunidad, inmunodeficiencia y rechazo de trasplantes

Al igual que para una respuesta inmune regular y apropiada, la autoinmunidad se puede presentar en respuestas humorales (auto-anticuerpos) o celulares (células T). Como se describe en la sección sobre el desarrollo de los linfocitos, el proceso de tolerancia central limita el desarrollo de células B y T autorreactivas. Este proceso es imperfecto y existen mecanismos de tolerancia periférica para limitar la actividad de los linfocitos autorreactivos que logran escapar de la deleción tímica. La tolerancia periférica está principalmente mediada por dos mecanismos: la acción de las células T_Reg (véase la sección sobre las funciones efectoras de las células CD4 T_H) y la inducción de la anergia de las células T. Las células T naive requieren señales co-estimuladoras para activarse. En consecuencia, las células T autorreactivas no se activarán por lo general si interactúan con una molécula de MHC que expresa un autoantígeno porque la mayoría de los tejidos no expresan moléculas co-estimuladoras. La inducción de anergia hace que las células T no respondan, incluso en la exposición posterior al antígeno con co-estimulación suficiente.

Autoinmunidad: una brecha de la tolerancia

Existen varias teorías que tienen como objetivo explicar los orígenes de los trastornos autoinmunes:

• Mimetismo molecular. La hipótesis del "mimetismo molecular" explica que los antígenos específicos derivados de patógenos se parecen a los antígenos endógenos del hospedero. Si se produce una infección, el arsenal defensivo del sistema inmunitario (anticuerpos, CTL y células NK) no sólo ataca al antígeno derivado del patógeno, sino que también ataca al antígeno estructuralmente similar del hospedero, causando autoinmunidad en forma de "daño colateral".

• Relación entre autoinmunidad y el sistema HLA. Los individuos con tipos específicos de HLA tienen más probabilidades de desarrollar ciertas enfermedades autoinmunes (p. ej., diabetes tipo I, espondilitis anquilosante, enfermedad celiaca, lupus eritematoso sistémico). Una explicación razonable para esta observación podría encontrarse en el hecho de que ciertas moléculas del HLA son más "eficientes" que otras en la presentación de antígenos y, en consecuencia, podrían activar por error a las células T.

• Alteración de la función tímica. La selección de células T en el timo es crucial para la tolerancia central, y los IFN tipo I, que son altamente inducidos durante los eventos infecciosos, también regulan varios pasos en la selección de células T. Por tanto, las alteraciones inducidas por patógenos en los eventos tímicos podrían afectar de manera negativa la eliminación de las células T autorreactivas. Independientemente del mecanismo, la tolerancia central hasta ahora no se ha explotado para la intervención farmacológica.

Inmunodeficiencias

La inmunodeficiencia primaria abarca defectos genéticos o del desarrollo en el sistema inmune que dejan al individuo susceptible a las infecciones en diversos grados. Las formas graves (inmunodeficiencia combinada severa) por lo general se diagnostican en la infancia temprana y se asocian con una expectativa de vida significativamente reducida. En la actualidad, se reconocen nueve clases de inmunodeficiencia primaria, que suman más de 120 condiciones únicas. Desafortunadamente, las opciones de tratamiento actuales se limitan a la terapia de apoyo en forma de medicamentos antivirales, antifúngicos y antibacterianos.

La inmunodeficiencia adquirida se refiere a la pérdida de la función inmune debido a la exposición ambiental. Estas afecciones incluyen a pacientes que reciben terapia inmunosupresora para trastornos autoinmunes o para evitar rechazos de trasplantes. La inmunodeficiencia adquirida también se observa por lo común en pacientes que padecen neoplasias malignas hematopoyéticas, ya que las células tumorales superan en competencia a los leucocitos funcionales por espacio en la médula ósea o la sangre. Sin embargo, probablemente el uso más común del término esté relacionado con la infección por el VIH, la causa subyacente del sida (véase capítulo 64).

Rechazo de trasplante

La "enfermedad hospedero contra injerto" o "enfermedad injerto contra hospedero" es consecuencia del rechazo inmunológico de un tejido trasplantado por el sistema inmune del receptor, o en los casos en que se trasplanta la médula ósea, el "nuevo" sistema inmune podría atacar al tejido del hospedero. La intensidad del rechazo se minimiza con una mayor compatibilidad entre el donante y el receptor; sin embargo, un régimen de medicamentos inmunosupresores de por vida es inevitable (véase capítulo 35).

En la terapia inmunosupresora clásica se emplean glucocorticoides (p. ej., la prednisona), inhibidores de la activación de células T (p. ej., la ciclosporina), inhibidores de la proliferación de células T (p. ej., ácido micofenólico) o inhibidores de mTOR (p. ej., el sirolimús) que inhiben la producción de IL-2, una citocina esencial para la activación y proliferación de las células T. El tratamiento del rechazo de trasplantes también se ha beneficiado de los avances en la terapia con anticuerpos monoclonales, y los anticuerpos dirigidos contra el receptor de IL-2 (p. ej., el daclizumab) o CD20 (p. ej., el rituximab) ahora están disponibles para prevenir el rechazo de trasplante (figura 35-2).

Inmunoterapia contra el cáncer

Como se describió previamente, las respuestas de las células T se modulan mediante un equilibrio entre las señales co-estimuladoras, ejemplificadas por la unión de CD28 y las señales contra-estimuladoras, tales como las proporcionadas por la unión de CTLA-4 o PD1. Los puntos de control inmunológico se refieren a vías inhibidoras (a menudo negativas) que limitan la amplitud y la duración de una respuesta inmune. Bajo condiciones fisiológicas normales, los puntos de control inmunológico protegen a los tejidos del daño durante una respuesta inmune y contribuyen al mantenimiento de la tolerancia inmunológica. En condiciones de infecciones virales crónicas y cánceres, la persistencia crónica del antígeno da como resultado el desarrollo de células T "exhaustas" disfuncionales. Las células T exhaustas se suprimen activamente mediante señales inhibidoras que limitan sus funciones efectoras y desactivan su capacidad de destrucción de células blanco. Estas vías inhibidoras que ocasionan el agotamiento de las células T se han documentado en ratones, monos y humanos, destacando su importancia en la modulación de la función de las célu-las T.

Las células cancerosas expresan una variedad de alteraciones genéticas y epigenéticas que las distinguen de sus contrapartes normales. Estos antígenos asociados a tumores pueden ser reconocidos por el sistema inmune del hospedero; se generan células T antitumorales, que luego eliminan estas células transformadas. Sin embargo, los tumores desarrollan con frecuencia mecanismos de resistencia los cuales evaden el ataque inmune del hospedero. Una de estas estrategias de evasión implica la manipulación de vías inmunoinhibidoras o puntos de control inmunológico. Los tumores evitan ser destruidos estimulando activamente estos receptores inhibidores para desactivar las células T antitumorales. La figura 34-7 proporciona una descripción general de los correceptores activadores e inhibidores y los fármacos (anticuerpos monoclonales) que los atacan. En general, estos anticuerpos funcionan liberando el freno en las células T antitumorales y revitalizándolas para matar tumores. Es importante tener en cuenta que mientras que algunos anticuerpos monoclonales bloquean su objetivo respectivo (PD1), otros bloquean el ligando respectivo (PD-L1). El objetivo terapéutico es interferir con esta interacción inhibidora que suprime activamente las células T en el microambiente tumoral.

Los dos receptores del punto de control inmune que se han caracterizado con amplitud en el contexto de la inmunoterapia del cáncer son CTLA-4 y PD1. Estas moléculas inhibidoras tienen una alta expresión en las células T antitumorales. Cuando están unidos por sus respectivos ligandos (CD80/86 y PD-L1/PD-L2) en las APC o células tumorales, estos receptores inhibidores amortiguan la respuesta de las células T, aunque por diferentes vías intracelulares. A medida que las células T antitumorales expresan PD1, las células tumorales las comprometen a través de su expresión de PD-L1. El tumor inactiva de forma efectiva las células T y continúa creciendo (Pardoll, 2012; Tang et al., 2016). Sobre estas vías se discute con mayor profundidad en los capítulos de terapia contra el cáncer (capítulos 65-68).

La inmunoterapia contra el cáncer es una gran promesa para el tratamiento de pacientes con enfermedad avanzada, como lo demuestra el éxito de los ensayos clínicos que utilizan esta tecnología. Los productos biológicos para estimular las células T antitumorales han sido rápidamente aprobados por la FDA y se han convertido en la primera línea de tratamiento de cánceres como el melanoma metastásico, el cáncer de pulmón no microcítico y el carcinoma de células renales. Además, las terapias anti-PD1, anti-PD-L1 y anti-CTLA-4 están en la actualidad en ensayos clínicos para evaluar su eficacia en cánceres de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, linfoma de Hodgkin, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de colon y carcinoma de células de Merkel. Es importante señalar que sólo una pequeña fracción de pacientes responde a la monoterapia en el punto de control, y esta frecuencia puede aumentar cuando los pacientes reciben terapia combinada, como la administración de anticuerpos anti-PD1 y anti-CTLA-4. Además, las estrategias de combinación que incluyen el bloqueo del punto de control unidas a la radiación o quimioterapia pueden aumentar aún más la capacidad de respuesta en pacientes con cáncer.

Una consecuencia del bloqueo del punto de control es que las células T autorreactivas también se desencadenan después de la terapia. Los pacientes pueden desarrollar toxicidades que incluyen patologías hepáticas, neumonitis, colitis, erupción cutánea, vitiligo y patologías endocrinas. Pro-bablemente se logre una mayor eficacia de la inmunoterapia cuando se desarrollen fármacos para atacar otras vías inhibitorias y se utilicen en combinación, pero se debe evaluar con precaución para garantizar la seguridad del paciente (Callahan et al., 2016).

Además de los tumores sólidos, los tumores líquidos como CLL también son blanco de enfoques inmunoterapéuticos. Las células T del paciente están diseñadas para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR) que comprenden dominios de unión a anticuerpos conectados a dominios que activan células T. En el caso de la CLL, las células T CAR reconocen a CD19 en las células B, y su receptor quimérico mantiene la activación de T. Las células T CAR son diseñadas a partir de la sangre del paciente, se expanden in vitro; luego, millones se infunden en el mismo paciente. Estas células circulan luego en el paciente y reconocen todas las células B que expresan CD19 y las destruyen. Esta terapia celular ha demostrado ser prometedora en pacientes con CLL con respuestas de alta duración (Kalos et al., 2011).