Capítulo 36: Inmunoglobulinas y vacunas

El impacto histórico de las enfermedades infecciosas es evidente en las altas tasas de mortalidad en niños pequeños y adultos y la repercusión que estas enfermedades han tenido en las sociedades emergentes. El surgimiento de la civilización junto con el empleo de plantas y la domesticación de animales permitió a las personas vivir en comunidades más densas entre sí y con sus animales. Dicha proximidad proporcionó un caldo de cultivo ideal para los patógenos infecciosos, y su propagación dio lugar a epidemias en todo el mundo. A medida que las personas comenzaron a cuestionar las causas subyacentes de la enfermedad y la aparente protección frente a la reinfección a la que se exponen los sobrevivientes de una enfermedad, surgieron ideas de inmunidad y prevención de enfermedades, aparentemente ya en el siglo V.

El concepto de inmunidad se remonta al menos al siglo XVII cuando el emperador K'ang de China documentó su práctica de variolación o inoculación de sus tropas y sus propios hijos con la viruela para conferir protección contra la enfermedad (Hopkins, 2002). La variolación implicaba tomar líquido de una pústula de viruela de un paciente infectado, cortar la piel de una persona no infectada y luego introducir el inóculo. Los registros del siglo XVIII señalan que los africanos traídos a Estados Unidos como esclavos tenían cicatrices de la variolación de la viruela y estaban convencidos de que eran inmunes a la enfermedad. La variolización contra la viruela también fue reportada por Lady Mary Montagu durante su estancia en Constantinopla (1716-1718). Lady Montagu, sobreviviente de viruela, informó que ciertas mujeres turcas abrían una herida en individuos sanos e introducían el contenido de una vesícula de viruela con una aguja grande, proporcionando así un nivel de protección contra la viruela. Alrededor de 2-3% moría después de la variolación, mientras que el 20-30% moría a causa de una infección natural. Lady Montagu se hizo variolar a ella misma y a su hijo; y más tarde tuvo una hija variolada con éxito en Londres bajo los auspicios de los médicos de la Royal Society. A pesar de los resultados positivos, el miedo al procedimiento persistió.

Por la misma época, en Boston, Cotton Mather y el Dr. Zabdiel Boylston comenzaron un programa de variolación contra la viruela. El programa tuvo éxito general pero muchos médicos se opusieron, temerosos de que la inoculación propagara la enfermedad y se preocupaban por las muertes después de la inoculación (∼2% de los inoculados). Un líder religioso puritano, Edmund Massey, predicó contra la inoculación, citando del libro de Job (Job 2: 7: "Entonces Satanás salió de la presencia del Señor y golpeó a Job con llagas dolorosas") y argumentó que Satanás era el principal practicante de la inoculación y que enfermedades como la viruela eran una prueba necesaria de fe o castigo por los pecados, ante la que el temor "es un refrenamiento feliz para muchas personas" (Gross y Sepkowitz, 1998). La práctica médica en Boston ha recorrido un largo camino desde aquellos tiempos.

En 1796, Edward Jenner, quien acuñó el término vacunación, de vacca, en latín, "vaca", ayudó a avanzar en la seguridad de las vacunas. Probó la hipótesis de que la protección contra la viruela podría lograrse mediante el uso de la viruela bovina, una enfermedad no mortal y autolimitada en humanos causada por un virus de la familia Poxviridae que incluye la viruela del simio y la viruela y que puede transmitirse de las vacas a los humanos. Jenner infectó a un niño con pus de viruela de una vaca lechera infectada; el niño se enfermó levemente por la viruela bovina, se recuperó y, cuando se le puso en contacto con la viruela recogida de las pústulas de un paciente de viruela, no se vio afectado, no mostró síntomas y estaba completamente protegido contra la enfermedad. Por tanto, fue posible inocular contra una enfermedad utilizando material de una enfermedad relacionada pero menos dañina.

Desde principios hasta mediados del siglo XIX, la vacunación fue aceptada ampliamente, y los gobiernos en Estados Unidos y Europa comenzaron a exigir la vacunación de los niños. Como en nuestros tiempos, hubo una resistencia organizada de los grupos antivacunación. También había una sensación de que la inmunidad disminuía con el tiempo, y se introdujeron revacunaciones, lo que produjo una disminución sostenida de la viruela.

El trabajo de Pasteur y Koch estableció un vínculo entre los microorganismos y la enfermedad y proporcionó la comprensión científica para desarrollar vacunas más específicas. Los conservantes (el glicerol fue un aditivo temprano) y la refrigeración aumentaron la vida útil de las vacunas y permitieron su distribución más amplia. Las células del sistema inmune comenzaron a identificarse alrededor de 1890, seguidas por el descubrimiento de los anticuerpos y el suero hiperinmune y la demostración de la eficacia de los adyuvantes (el aluminio fue el primero) para aumentar la inmunogenicidad (Marrack et al., 2009). En la década de 1950, la liofilización se convirtió en una práctica estándar, permitiendo la distribución mundial de vacunas purificadas. A través de los esfuerzos de coordinación de la WHO, la viruela fue declarada "eliminada" en 1979.

Otros flagelos fueron atacados por la vacunación a mediados del siglo XX. Uno era la polio, una enfermedad neurológica incurable que causa desgaste muscular, parálisis y muerte si el diafragma se ve afectado. En 1955, Jonas Salk lanzó una vacuna contra el poliovirus. La vacuna de Salk, una preparación de virus inactivado administrada por inyección, fue seguida en 1961 por la vacuna oral Sabin, que emplea un poliovirus atenuado que proporciona inmunidad a los tres tipos de poliovirus. Como resultado de las vacunas contra la polio, el número anual de casos en Estados Unidos cayó a 161 en 1961, de 35 000 en 1955 (Hinman, 1984). La erradicación de la polio depende de la interrupción de la transmisión de persona a persona, lo que requiere que un alto porcentaje de la población susceptible sea inoculada. La mayoría de los adultos en los países desarrollados son inmunes, pero cuando una fracción significativa de los niños no está vacunada, existe la posibilidad de un brote debido a que circulan poliovirus salvajes.

Estas observaciones y experimentos fundamentales allanaron el camino para las vacunas modernas que han reducido las tasas de mortalidad y morbilidad de patógenos infecciosos en todo el mundo. Las modernas tecnologías de laboratorio han hecho que las vacunas sean seguras y altamente efectivas contra los patógenos infecciosos y los cánceres que transforman los virus y contra los neoantígenos en las células cancerosas. Las estrategias de vacunación son un éxito para la salud pública, como lo demuestra la completa erradicación mundial de la viruela y la eliminación de la poliomielitis en las Américas en 1994, Europa en 2002 y el sudeste asiático en 2014, con casos endémicos restantes sólo en Pakistán, Afganistán y Nigeria en 2016 según la WHO. En 2016, la WHO y la Organización Panamericana de la Salud (Pan American Health Organization), declararon a las Américas libres de sarampión endémico, acreditado por las campañas de inmunización. Las recomendaciones actuales para vacunas infantiles se resumen en la tabla 36-1. El tema de no vacunadores se analiza más adelante en el capítulo.

Las características de una respuesta inmune a los patógenos son el reconocimiento y la activación de la respuesta inmune innata que limita la propagación del patógeno cuando los microbios rompen las barreras protectoras naturales del huésped, como la piel, el epitelio respiratorio o el epitelio gastrointestinal. Si el patógeno no está controlado, el sistema inmune innato recluta los brazos humorales (células B secretoras de anticuerpos) y celulares (células T) de la respuesta inmune adaptativa para apuntar específicamente y destruir el patógeno invasor. Una vez que el microbio se elimina durante esta respuesta primaria, un pequeño número de células B y T específicas del patógeno sobreviven a largo plazo, a veces durante toda la vida del huésped, como células B y T de memoria. Estas células de memoria confieren protección al huésped contra la reinfección con el mismo agente patógeno. Durante una segunda respuesta, las células de memoria usan sus receptores de antígeno específicos para reconocer el patógeno invasor. Esto da como resultado su activación y expansión para matar directamente a las células infectadas (a través de células T) o generar anticuerpos (a través de células B) que neutralizarán el patógeno.

La tecnología de vacunación aprovecha este paradigma, como un medio para generar memoria inmunológica, los individuos no infectados reciben una infección controlada o se exponen a un antígeno que provoca una respuesta inmune. Cuando estos individuos vacunados se infectan posteriormente con estos patógenos en su entorno, las respuestas de sus células T y B de memoria superan a los microbios invasores para neutralizar y prevenir su propagación en una respuesta secundaria mucho más rápida y de mayor magnitud.

La expansión clonal de las células B, da como resultado la diferenciación de las células B de memoria de vida larga y la aparición de células plasmáticas de vida más corta, que producen anticuerpos. Durante la respuesta primaria, después de la vacunación, las células B se someterán a este proceso de diferenciación e inicialmente segregarán anticuerpos IgM. Los anticuerpos IgM son grandes y proporcionan cierta protección. Días después del inicio de la respuesta, las células B se someterán a selección clonal y producirán IgG, que es un anticuerpo de mayor afinidad con una capacidad mejorada de neutralización de patógenos.

Las células plasmáticas diferenciadas también pueden producir otras clases de anticuerpos, como IgA, IgD e IgE, que tienen funciones únicas. IgD puede expresarse en la superficie de las células B; su función continúa siendo investigada. Los anticuerpos IgA se concentran en las secreciones mucosas, la leche materna y las lágrimas. Los anticuerpos IgE son importantes en la eliminación de infecciones parasitarias. Debido a que los anticuerpos IgG se han sometido a un proceso de selección que aumenta su afinidad, estos tipos de anticuerpos son el objetivo del diseño de la vacuna. Por tanto, las respuestas secundarias después de la vacunación provocan una respuesta de células B más rápida y más grande, y estas células B producen principalmente anticuerpos IgG (Clem, 2011).

La inmunidad celular que involucra a las células T CD4⁺ y CD8⁺ también es un objetivo del diseño de la vacuna. A diferencia de las células B, las células T se dirigen a los patógenos intracelulares que tienen células hospedadoras infectadas. Las células T CD4⁺ o las células T auxiliares estimulan las células B para producir anticuerpos. Las células T CD8⁺ matan las células infectadas. Al igual que las células B, las células T con memoria antigénica sobreviven a largo plazo y brindan protección para encuentros futuros con su antígeno específico.

La inmunidad puede lograrse a partir de métodos pasivos o activos que implican la exposición a una infección natural o mediante antígenos artificiales hechos por los humanos. Los individuos pueden desarrollar anticuerpos a partir de una infección natural o después de la vacunación.

Pasiva

La inmunidad pasiva implica la transferencia de anticuerpos preformados de un individuo inmune a un individuo no inmune para conferir inmunidad temporal. Un ejemplo de inmunidad pasiva natural es la transferencia de anticuerpos de la madre al feto durante el embarazo y a través de la leche materna y el calostro que consume el bebé. Estos anticuerpos ingresan al cuerpo y proporcionan una primera línea de defensa para el feto o bebé, que de otro modo no tiene inmunidad contra ningún patógeno.

Un ejemplo de inmunización pasiva artificial es la inyección de anticuerpos antídotos. Los animales se inmunizan con antígeno de veneno y su suero hiperinmunizado se transfunde al paciente. El antídoto puede ser monovalente, efectivo contra un tipo de veneno, o polivalente y efectivo contra el veneno de múltiples especies. Un antídoto se une y neutraliza a una toxina. La administración temprana después de una lesión es esencial porque el antídoto puede detener, pero no revertir, el daño del veneno. Aunque el antídoto es purificado, quedan trazas de proteínas que pueden desencadenar la anafilaxis o la enfermedad del suero en los pacientes. La mayoría de los antídotos se administran por vía intravenosa, pero también se pueden inyectar por vía intramuscular contra el pez piedra y el veneno de araña de espalda roja. Se han desarrollado antídotos contra arañas venenosas, ácaros, insectos, escorpiones, animales marinos y serpientes. La inmunización pasiva se usa para una variedad de toxinas e infecciones; una lista de inmunoglobulinas disponibles se muestra en la tabla 36-2.

Activa

Una infección natural que estimula la respuesta inmune en individuos no infectados puede conducir al desarrollo de la memoria inmunológica y la protección contra la reinfección, como en el caso de la infección con el MeV. Esto sólo ocurre si el individuo sobrevive a la infección primaria, que no siempre es el caso para virus como el sarampión, la influenza o el ébola. La inmunización activa a través de la inyección de antígenos artificiales provoca una respuesta inmune controlada que conduce la generación de memoria inmunológica. Este tipo de inmunización, en comparación con la infección natural, no causa enfermedades infecciosas o compromete la vida del individuo. Por tanto, las tecnologías de vacuna a través de la estimulación activa del sistema inmune aseguran que el individuo sobreviva y tenga protección contra el patógeno en el ambiente natural.

Las tecnologías avanzadas se utilizan en la actualidad para generar vacunas que previenen muchas enfermedades infecciosas y para detener a los patógenos infecciosos que causan cáncer, como los virus de hepatitis que pueden conducir al carcinoma hepatocelular y a los HPV, que pueden causar cáncer cervical, anal, vaginal y del pene. Las vacunas efectivas activan tanto el sistema inmune innato como el adaptativo. Hay muchos tipos diferentes de vacunas, cada una con sus ventajas y desventajas. El diseño de la vacuna implica una comprensión de la naturaleza del microbio, el tropismo del patógeno y la necesidad práctica en ciertas regiones del mundo. La siguiente sección resume los métodos actuales utilizados en el diseño de las vacunas. Para obtener una lista de las vacunas aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, véase la tabla 36-3.

Atenuadas vivas

Las vacunas atenuadas vivas, utilizan una forma debilitada de un virus que contiene antígenos que estimulan de manera apropiada una respuesta inmune. Dichos virus se han sometido a pasajes para reducir su virulencia, pero retienen antígenos inmunogénicos que provocan fuertes respuestas humorales y celulares y el desarrollo de células de memoria después de una o dos dosis. Un virus, por ejemplo, puede aislarse de humanos y luego utilizarse para infectar células de mono. Después de varios pasajes, el virus ya no puede infectar las células humanas, pero conserva la capacidad inmunogénica. Estos virus atenuados pueden provocar una respuesta inmune intensa porque son similares al patógeno natural.

Existen varios inconvenientes con estas vacunas. Debido a que son virus vivos, por lo general deben ser refrigerados para retener su actividad. En áreas remotas del mundo donde la refrigeración no está disponible, la obtención y el almacenamiento de este tipo de vacunas pueden ser limitantes. Debido a que los virus pueden mutar y cambiar en el huésped, es posible que los virus vuelvan a ser virulentos y causen enfermedades, aunque la frecuencia de reacciones adversas con estas vacunas es muy baja. Además, las vacunas atenuadas no pueden utilizarse en individuos inmunodeprimidos (p. ej., pacientes con HIV o cáncer). Además, estas vacunas generalmente no se administran durante el embarazo. Los virus del sarampión, la polio, el rotavirus, la fiebre amarilla y la varicela son ejemplos de patógenos para los que se han generado vacunas atenuadas vivas. Las vacunas atenuadas para las bacterias son más difíciles de generar que para los virus porque las bacterias tienen genomas más complejos; sin embargo, la tecnología de DNA recombinante puede utilizarse para eliminar la virulencia y retener la inmunogenicidad. Una vacuna contra Vibrio cholera se ha generado de esta manera (actualmente no está aprobada en Estados Unidos). También se ha desarrollado una vacuna atenuada viva para la tuberculosis.

Inactivadas

Los virus de la polio, la influenza y la rabia inactivados y las bacterias tifoideas y de la peste se han utilizado para generar vacunas inactivadas. La eliminación de patógenos mediante el uso de calor, radiación o productos químicos para inactivarlos genera los materiales de partida antigénicos. Los patógenos muertos ya no pueden replicarse o mutar a su estado causante de enfermedad y por tanto son seguros. Estos tipos de vacunas son útiles porque se pueden liofilizar y transportar sin refrigeración, una consideración importante para tener en cuenta en los países en desarrollo. Un inconveniente con las vacunas inactivadas es que inducen una respuesta inmune que es mucho más débil que la inducida por la infección natural; por tanto, los pacientes requieren dosis múltiples para mantener la inmunidad al patógeno. En regiones donde las personas tienen acceso limitado a la atención médica, garantizar que estas dosis múltiples se entreguen a tiempo puede ser problemático y puede dar como resultado una inmunidad reducida al patógeno, como en el caso de la enfermedad endémica por poliovirus.

Vacunas de subunidades

Al igual que las vacunas inactivadas, las vacunas de subunidad no contienen patógenos vivos; más bien, las vacunas de subunidades usan un componente del microorganismo como un antígeno vacunal para imitar la exposición al organismo en sí. Las vacunas de subunidades típicamente contienen polisacáridos o proteínas (proteínas de superficie o toxoides). En comparación con las vacunas atenuadas vivas, las vacunas de subunidades inducen una respuesta inmune menos intensa. La selección de la subunidad antigénica y el diseño y desarrollo de la vacuna pueden ser largos y costosos debido a que los antígenos de la subunidad del patógeno y su combinación deben probarse minuciosamente para garantizar que desencadenen una respuesta inmune efectiva. Los científicos pueden identificar los antígenos más inmunogénicos en el laboratorio y fabricar estas moléculas de antígeno a través de la tecnología de DNA recombinante, produciendo vacunas de subunidades recombinantes. Por ejemplo, la vacuna contra la hepatitis B se genera mediante la inserción en la levadura de pan de genes de hepatitis B que codifican antígenos seleccionados. Las células de levadura expresan estos antígenos, que luego se purifican y se usan para fabricar una vacuna. Un inconveniente de estas vacunas es que a pesar de que provocan una respuesta inmune, la inmunidad no está garantizada. Por lo general, las vacunas de subunidades se consideran seguras porque no tienen presente un agente patógeno vivo.

Polisacáridos

Las vacunas de subunidades de polisacáridos utilizan antígenos de polisacáridos (azúcar) para inducir una respuesta inmune. Las paredes de las células bacterianas están compuestas de polisacáridos peptidoglucanos que ayudan a los patógenos a evadir el sistema inmune. Este mecanismo de evasión es altamente efectivo en bebés y niños pequeños, haciéndolos más susceptibles a la infección. Desafortunadamente, estos polisacáridos no son muy inmunogénicos. Además, las vacunas producidas frente a antígenos de azúcar causan respuestas inmunes subóptimas que dan como resultado sólo inmunidad a corto plazo. La infección meningocócica causada por Neisseria meningitidis (grupos A, C, W-135 y Y) y la enfermedad pneumocócica son vacunas de subunidades de polisacáridos contra patógenos bacterianos. Las vacunas de subunidades conjugadas usan una tecnología para unir polisacáridos de la cápsula bacteriana a una proteína transportadora, a menudo toxoide diftérico o tetánico. Este tipo de combinación de antígenos puede inducir protección a largo plazo en niños y adultos. Estas vacunas brindan protección contra los agentes patógenos cuando las vacunas simples de polisacáridos no funcionan en los bebés y también brindan una mayor protección a largo plazo en niños pequeños y adultos. Haemophilus influenzae tipo b (Hib) y el pneumococo (PCV7 valente, PCV10 valente, PCV13 valente) son vacunas de subunidades conjugadas recomendadas para niños (véase tabla 36-1). La vacuna meningocócica A utilizada en África también es un ejemplo de una vacuna de subunidad conjugada.

Vacunas de subunidad proteica superficial

Las vacunas de subunidades basadas en proteínas T utilizan proteínas purificadas del patógeno para inducir una respuesta inmune. Debido a que estas proteínas pueden no presentarse en forma originaria (es decir, como en el patógeno vivo), los anticuerpos generados contra estos antígenos pueden no unirse de manera eficiente al patógeno vivo. Las vacunas de la tosferina acelular(aP) y la hepatitis B son ejemplos de vacunas de subunidad basadas en proteínas. La vacuna de la hepatitis B contiene la proteína de la envoltura del virus de la hepatitis B producida como un antígeno producido en el cultivo de células de levadura.

Toxoides

Las bacterias patógenas como Clostridium tetani y Corynebacterium diphtheria provocan enfermedades (tétanos o difteria, respectivamente) a través de la producción de sus toxinas. Las vacunas contra estas toxinas, conocidas como vacunas de toxoide, son eficaces porque provocan una respuesta inmune que da como resultado la producción de anticuerpos que pueden unirse a estas toxinas y neutralizarlas, previniendo el daño celular en el paciente. Las toxinas inactivadas o eliminadas se usan como inmunógeno; sin embargo, debido a que no son altamente inmunogénicas, deben ser adsorbidas a adyuvantes (sales de aluminio o calcio) para aumentar su capacidad de estimular la respuesta inmune. Las vacunas de toxoides son seguras porque no contienen patógenos vivos. Además, son estables en un amplio rango de temperaturas y humedades (Baxter, 2007).

Vacunas de DNA

La secuenciación del genoma de un patógeno proporciona información que permite la producción de una vacuna de DNA contra material genético seleccionado. Los genes antigénicos de un microbio se seleccionan e incorporan en DNA sintético. La inyección intramuscular o intradérmica libera este DNA modificado a los APC, que captan el DNA y lo transcribe y traduce para producir proteínas antigénicas. Estos APC presentan estos antígenos a los componentes del sistema inmune humoral y celular para generar inmunidad. Este tipo de vacuna no presenta ningún riesgo de infección, puede desarrollarse y producirse fácil, es rentable, es estable y proporciona protección a largo plazo (Robinson et al., 2000). Las desventajas incluyen su límite para los antígenos proteicos y la posibilidad de generar tolerancia a ese antígeno debido a su baja inmunogenicidad, lo que hace que la inmunidad sea ineficaz.

Muchas de estas vacunas se encuentran en la actualidad en fases experimentales, pero ninguna ha sido autorizada en las vacunas de DNA de Estados Unidos para el virus de la influenza, herpesvirus, flavivirus como el virus Zika, y otras están en las primeras etapas de desarrollo. Una vacuna de DNA contra el virus del Nilo Occidental ha sido aprobada para uso veterinario. Se están desarrollando plataformas de entrega para mejorar la eficacia de las vacunas de DNA (como la electroporación). También existe un campo de investigación emergente para utilizar el RNA como plataforma de administración de vacunas.

Vectores recombinantes

Un vector es un virus o bacteria que se usa para administrar genes microbianos heterólogos a células para su expresión en la vacunación para provocar una respuesta inmune. Una vez que el vector infecta o transduce las células anfitrionas, los antígenos seleccionados se presentarán durante la respuesta inmune para generar inmunidad. Tanto los virus como las bacterias se están investigando como vectores recombinantes para vacunas candidatas. Los vectores de virus que se han usado en vacunas candidatas incluyen muchos poxvirus (virus vacuna, vacuna modificada Ankara, poxvirus aviar y otros), una gran cantidad de adenovirus (de origen humano y de primates) y otras familias de virus.

Estructura

La vacunación da como resultado la expansión y diferenciación de las células B en células de memoria de vida larga que proporcionan protección a largo plazo a la provocación secundaria, y células plasmáticas, que son células generadoras de inmunoglobulina (anticuerpo) que producen grandes cantidades de estas proteínas. Los anticuerpos en el cuerpo se encuentran en dos formas, ya sea en la membrana de las células B como en BCR que pueden proporcionar señales para activar e inducir la diferenciación de las células B después de la ligadura del antígeno o como moléculas efectoras solubles que neutralizan los antígenos en todo el cuerpo. Los anticuerpos son proteínas heterodiméricas compuestas por dos cadenas, la ligera y la pesada. Tanto las cadenas ligeras como pesadas contienen regiones variables en la región N-terminal de la proteína que se unen a los antígenos. Las células B vírgenes expresan BCR con baja afinidad por el antígeno. Estos BCR se pueden seleccionar a través de la recombinación VDJ a través de la actividad de las enzimas RAG. La diversidad de anticuerpos se logra mediante la variación de la región del sitio de unión al antígeno, la diversidad combinatoria de segmentos génicos y la combinación de regiones ligeras y pesadas, un programa de diversidad global que puede dar como resultado un repertorio de anticuerpos de potencialmente 10¹⁶ a 10¹⁸ moléculas diferentes, asegurando que una célula B única en el cuerpo esté presente para reconocer cualquier antígeno extraño. Además de esta diversidad, los anticuerpos también pueden experimentar recombinación de cambio de clase en la que la región constante de la cadena pesada se puede conmutar, basándose en las señales de citocinas por las células T, para adaptar la especificidad y la función del anticuerpo. Es esta porción del anticuerpo la que determina los cinco isotipos principales: IgM, IgD, IgG, IgA e IgE. Estos isotipos difieren en tamaño, unión al receptor Fc, capacidad para fijar el complemento e isotipos apropiados para patógenos específicos (Schroeder y Cavacini, 2010).

La diversidad de anticuerpos se puede mejorar aún más en el reconocimiento de antígenos por las células B y la ayuda de las células T CD4⁺. Las células B pueden fortalecer aún más su afinidad por el anticuerpo al mutar sus regiones variables, y con la estimulación repetitiva del antígeno, la afinidad de la unión al antígeno puede aumentar aún más. Este mecanismo explica por qué algunas vacunas, como la de la hepatitis B, son más inmunogénicas cuando se administran en tres dosis. Esta estimulación repetida del antígeno induce la hipermutación somática de los genes variables del anticuerpo para aumentar la eficacia del anticuerpo. La AID es una enzima clave en la mediación de la recombinación de cambio de clase y la hipermutación somática. Los pacientes humanos con AID defectuosa sufren del síndrome de hiper-IgM y no pueden cambiar sus clases de anticuerpos, lo que los hace más susceptibles a ciertas infecciones.

Los anticuerpos fabricados pueden usarse para la inmunización pasiva; para obtener una lista de anticuerpos disponibles, véase la tabla 36-4. Dichos anticuerpos monoclonales son productos biológicos que se han convertido en algunos de los fármacos más importantes de nuestra era. Hasta la fecha, los anticuerpos monoclonales se han implementado de manera más eficaz para su uso en la inmunoterapia del cáncer y el tratamiento de enfermedades autoinmunes. El palivizumab es un anticuerpo monoclonal murino humanizado que está autorizado para su uso en bebés de alto riesgo para evitar la hospitalización por RSV. A medida que el costo de producción de anticuerpos monoclonales continúa disminuyendo, es probable que se usen más de estos productos biológicos para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades infecciosas.

Clases y funciones de anticuerpos

Inmunoglobulina M

La primera clase de anticuerpos expresada por las células B es IgM. Las moléculas de IgM son monómeros unidos a la membrana que se encuentran en las células B maduras circulantes. Cuando las células B maduras son estimuladas por antígenos, generan pentámeros IgM que se segregan. Los anticuerpos IgM, también llamados anticuerpos naturales, tienen baja afinidad como monómeros, pero su avidez puede aumentar en su estructura pentamérica, lo que mejora la unión de los epítopos a los antígenos que se repiten en patógenos. Estos anticuerpos se encuentran en las superficies de la mucosa y constituyen el 10% del contenido de anticuerpos del suero. Estos anticuerpos están asociados con una respuesta inmune primaria. Las moléculas de IgM funcionan recubriendo su antígeno específico para dirigirse al patógeno para su destrucción a través de la fagocitosis o para inducir la fijación del complemento para matar al patógeno (Schroeder y Cavacini, 2010).

Inmunoglobulina D

Al igual que las moléculas de IgM, las moléculas de IgD también se expresan en células B vírgenes que no han sido activadas por su antígeno específico y, por tanto, no se han sometido a hipermutación somática. Se expresan como monómeros en la superficie de las células B y también se pueden segregar; representan menos de 0.5% del anticuerpo en el suero (Schroeder y Cavacini, 2010). La función exacta de este anticuerpo no se conoce completamente, pero puede unir proteínas bacterianas a través de la región constante (Riesbeck y Nordstrom, 2006).

Inmunoglobulina G

Los anticuerpos IgG existen como monómeros, representan aproximadamente 70% del anticuerpo en circulación y han sido los más estudiados. Tienen la t_1/2 más larga en suero y se generan con alta afinidad después de la maduración de afinidad. La región constante de la cadena pesada puede conducir además a la diversidad en la estructura de estos anticuerpos para generar cuatro subclases: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Estas subclases se nombran en función de sus concentraciones en suero, siendo IgG1 la más abundante e IgG4 la menos. Las subclases IgG1, IgG2 e IgG3 pueden activar el complemento para opsonizar patógenos, pero IgG4 no. Estos anticuerpos también pueden diferir en su capacidad y afinidad para activar los receptores Fc, lo que mejora aún más sus funciones efectoras. Todas las subclases de IgG atraviesan la placenta para proporcionar inmunidad pasiva al feto.

Las vacunas inducen predominantemente estos tipos de anticuerpos, que se vuelven importantes durante la respuesta inmune secundaria para inactivar los patógenos. Se seleccionan diferentes subclases durante la respuesta secundaria de anticuerpos. Al diseñar las vacunas, los científicos deben determinar qué subclase de anticuerpos proporcionará la respuesta óptima. Además del complemento y la opsonización, los anticuerpos IgG pueden neutralizar directamente toxinas y virus (Schroeder y Cavacini, 2010).

Inmunoglobulina A

La clase de anticuerpos IgA se expresa como monómeros o dímeros y representa aproximadamente 15% de los anticuerpos en suero, un poco más altos que los anticuerpos IgM. Sin embargo, en las superficies de las mucosas, la saliva y la leche materna, los anticuerpos IgA se encuentran en las concentraciones más altas (Woof y Mestecky, 2005). Al final del embarazo y al inicio del periodo postnatal, las glándulas mamarias femeninas producen calostro; más de la mitad del contenido proteínico del calostro que consumen los recién nacidos que están siendo amamantados son anticuerpos IgA. La IgA es principalmente un monómero en el suero pero un dímero en los sitios de la mucosa.

Los anticuerpos IgA tienen dos subclases, IgA1 e IgA2, que difieren sólo ligeramente en sus estructuras. Los anticuerpos IgA1 son más largos que los anticuerpos IgA2 y, por tanto, son más sensibles a la degradación. IgA2 es más estable y se encuentra principalmente en las secreciones de la mucosa, en contraste con IgA1, que predomina en el suero. Los anticuerpos IgA funcionan a través de la neutralización directa de virus, bacterias y toxinas para proteger los tejidos de la mucosa. Impiden que el antígeno se una a las células del huésped y que las dañe o las infecte. Los anticuerpos IgA dentro de las células también pueden prevenir el tropismo de los patógenos. Aunque los anticuerpos IgA no conducen a la fijación del complemento, los neutrófilos pueden tomarlos para mediar en ADCC (Schroeder y Cavacini, 2010).

Inmunoglobulina E

La clase de anticuerpos IgE está presente en la concentración sérica más baja, menos de 0.01% de los anticuerpos circulantes, y tiene la t_1/2 más corta. IgE se une a los receptores de Fcγ con una afinidad muy alta. Las células de Langerhans y los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos expresan los receptores Fcγ que se unen a los anticuerpos IgE. El compromiso del receptor de Fc también da como resultado la regulación positiva de FcγR en las células unidas. Estos anticuerpos reconocen antígenos en gusanos parásitos cuando están reticulados en granulocitos; las células se degranulan para liberar mediadores inflamatorios para destruir el parásito. Los anticuerpos IgE también son relevantes en la mediación de reacciones alérgicas mediante el reconocimiento de antígenos inocuos, como el veneno de abeja y el antígeno de maní.

Los pacientes que desarrollan reacciones alérgicas, generan células B de memoria que producen anticuerpos IgE contra antígenos específicos. Los granulocitos se recubren con anticuerpos IgE y en la reexposición a antígenos, como la picadura de una abeja o los cacahuates, el antígeno se pone en contacto con las IgE, lo que conduce a la desgranulación de los granulocitos, que puede provocar un choque anafiláctico. Se están desarrollando terapias para generar y usar anticuerpos contra moléculas de IgE solubles para evitar su absorción por los granulocitos. Para obtener una lista de anticuerpos monoclonales aprobados, véase la tabla 36-4.

El CDC establece tablas que enumeran las vacunas actualmente recomendadas para diversas susceptibilidades a lo largo de la vida. A continuación se presenta un análisis sobre las propiedades y el programa de administración de las vacunas recomendadas desde el nacimiento hasta la ancianidad. Las vacunas se agrupan por tipo de blanco (bacteria, virus, etc.) y después por tipo de vacuna, como se explicó en la sección anterior. Véase la tabla 36-1 para conocer los programas de vacunación de bebés y niños. Para obtener una lista completa del programa de vacunación recomendado para adultos, véanse las tablas 36-5 y 36-6.

Vacunas para bacterias

Vacunas toxoide bacterianas: difteria y tétanos

Vacuna toxoide antitetánica

El tétanos es una enfermedad caracterizada por espasmos prolongados y tetania causada por la toxina segregada por la bacteria C. tetani, que ingresa a través de heridas desde fuentes ambientales. La toxina tetánica se integra al sistema nervioso y por transporte retrógrado alcanza las interneuronas inhibitorias de la médula espinal, donde el fragmento activo se adhiere a la proteína de la vesícula sináptica (véanse figuras 8-3, 8-4, 8-5, 8-6), inhibiendo así la exocitosis del neurotransmisor de estas células nerviosas, y dando como resultado la contracción desinhibida del músculo esquelético. El toxoide se produce por desactivación de la toxina aislada de la bacteria usando formaldehído. La inmunización por lo general comienza alrededor de los 2 meses de edad, con un componente de la vacuna combinada DTaP que se administra a los bebés. El toxoide tetánico está incluido en varias formulaciones de vacunas combinadas. DTaP es la vacuna utilizada en niños menores de 7 años; Tdap y Td, administrados en edades posteriores, son vacunas de refuerzo que ofrecen protección continua para adolescentes y adultos contra esas enfermedades. En estas designaciones, las letras mayúsculas y minúsculas representan la cantidad comparativa de antígeno presente. Por tanto, la T mayúscula compartida indica que hay aproximadamente la misma cantidad de toxoide tetánico en DTaP, Tdap y Td. La D y la P mayúsculas en la formulación infantil indican que hay más antígenos de difteria y de tosferina en DTaP que en Tdap o Td.

Vacunas toxoides diftéricas

La difteria es una enfermedad causada por una toxina segregada de la bacteria aeróbica grampositiva C. diphtheria; la producción de toxinas está bajo el control de los sistemas bacterianos, pero el gen estructural para la producción de toxinas es contribuido por un fago β que infecta todas las cepas patógenas de C. diphtheria. La sub-unidad A de la toxina es una ADP-ribosilasa; después de su entrada en una célula, ADP ribosila el factor 2 de elongación eucariota (eEF-2) y por tanto inhibe la traducción de proteínas en células humanas (Gill et al., 1973). La garganta de la víctima se hincha y duele durante la infección, y la toxina causa daños a las vainas de mielina en el sistema nervioso, lo que lleva a la pérdida de la sensibilidad o del control motor. La vacuna, que se ha utilizado durante casi 80 años, es un toxoide que se produce al tratar la toxina con formalina. El toxoide se usa para inmunizar recién nacidos comenzando aproximadamente a los dos meses, típicamente como parte de la vacuna DTaP combinada. La toxina diftérica también se ha destoxificado genéticamente mediante la introducción de mutaciones puntuales que derogan la actividad enzimática pero permiten la retención de la actividad de unión; por ejemplo, la proteína mutante de la toxina diftérica CRM₁₉₇ es el transportador de proteínas para una vacuna Hib autorizada.

Vacunas contra la tosferina

La tosferina, o tos ferina, es una enfermedad del tracto respiratorio caracterizada por tos paroxística prolongada y, a veces, insuficiencia respiratoria; es causada por el cocobacilo gramnegativo Bordetella pertussis. La toxina tosferina segregada tiene una subunidad A que, una vez en el citosol celular, ADP ribosila la subunidad α de la proteína G_i que acopla la señalización GPCR inhibitoria a adenilil ciclasa para reducir la producción de AMP cíclico. Después de la ribosilación de ADP, G_iα se vuelve inactiva, y se suprime la reducción mediada por GPCR de la producción de AMP cíclico. Se cree que las secuelas fisiológicas de esta acción de la toxina tosferina contribuyen a la combinación de los síntomas de la tos ferina. La vacunación de rutina generalmente comienza como parte de la serie de vacunas de combinación DTaP infantiles. También es apropiado inmunizar a adultos sanos, adolescentes y madres embarazadas ya que la tos ferina ocurre a lo largo de la vida debido a la disminución de la inmunidad. Existen dos vacunas autorizadas contra la tosferina, la histórica vacuna de "células enteras" inactivada del organismo utilizada en el pasado en Estados Unidos y todavía en muchos otros países y una segunda formulación "acelular" que incorpora fragmentos de antígenos derivados del organismo. Ambas vacunas son inmunogénicas y protectoras. La vacuna de células enteras parece inducir una inmunidad más duradera, pero la vacuna acelular causa una tasa de efectos secundarios aproximadamente 10 veces menor, como fiebre o dolor en el sitio de la inyección y eritema. La mayoría de los países desarrollados ahora usan la vacuna tosferina acelular para reducir el perfil de reactividad, pero muchos otros países continúan utilizando la vacuna de células enteras con éxito porque la respuesta es igualmente eficaz y más duradera, y la vacuna es económica.

Vacunas polisacáridas bacterianas conjugadas

Vacuna Haemophilus influenzae tipo B

Haemophilus influenzae es una causa importante de enfermedades bacterianas infantiles que ponen en peligro la vida, incluidas la celulitis bucal, preseptal y orbital, la epiglotitis, la bacteriemia con sepsis y la meningitis. La vacunación universal con la vacuna Hib casi ha eliminado estas enfermedades en Estados Unidos. La vacuna Hib es un conjugado de polisacáridos y proteínas que confiere inmunidad a la enfermedad al inducir anticuerpos hacia el polisacárido capsular PRP. El polisacárido Hib se ha conjugado con diversas proteínas, incluida la proteína mutante de la difteria CRM¹⁹⁷ (una vacuna denominada HbOC); la proteína C de la membrana externa del grupo B meningocócica (una vacuna denominada PRP-OMPC); y tetanospasmina, que es un toxoide de la neurotoxina de C. tetani (una vacuna denominada PRP-T). Todas las vacunas exhiben un alto nivel de seguridad e inmunogenicidad. Curiosamente, la inmunización generalizada no sólo reduce la enfermedad en los vacunados, sino que también disminuye el transporte nasal de la bacteria, lo que reduce la transmisión incluso a los no vacunados y proporciona evidencia de la inmunidad colectiva.

Vacunas contra Streptococcus pneumoniae

La bacteria grampositiva encapsulada S. pneumoniae causa enfermedades invasivas en bebés y niños pequeños, incluyendo meningitis, bacteriemia, sepsis y neumonía. Hay miles de tipos de S. pneumoniae, basados en el polisacárido capsular; por tanto, se necesitan vacunas polivalentes. Las vacunas confieren inmunidad al inducir anticuerpos antipolisacáridos de tipo específico. Hay dos tipos de vacunas disponibles, polisacáridos y vacunas conjugadas. La vacuna polisacárida 23 valente contiene cadenas largas de polisacáridos capsulares que se obtienen de bacterias inactivadas. La vacuna polisacárida se usa en niños mayores de 2 años y en adultos en riesgo. Se han desarrollado PCVs y se han incorporado un número creciente de serotipos a lo largo del tiempo. Los 13 serotipos combinados en PCV13 protegen contra la mayoría de las enfermedades invasivas en Estados Unidos. Los bebés reciben una serie primaria de PCV13 a las edades de 2, 4 y 6 meses, con un refuerzo entre los 12 y 15 meses.

Vacunas de Neisseria meningitidis

Neisseria meningitidis es una causa importante de enfermedad bacteriana invasiva en la infancia, que causa sepsis y meningitis. Al igual que con S. pneumoniae, existen diversos tipos de polisacáridos; por tanto, los anticuerpos polisacáridos anticapsulares de tipo específico median la protección contra la enfermedad invasiva. Por tanto, se requieren vacunas multivalentes. Una vacuna de polisacárido tetravalente autorizada protege contra cuatro subtipos de meningococo, designados A, C, Y y W-135. La vacuna de polisacáridos sólo funciona en niños mayores de 2 años. Una vacuna tetravalente conjugada meningocócica, que también contiene los subtipos A, C, Y y W-135, se usa en personas de 9 meses a 55 años de edad. En 2013, la Comisión Europea autorizó una vacuna B meningocócica basada en proteínas de cuatro componentes (que incorpora las proteínas fHbp, NadA, NHBA y PorA P1.4) para prevenir la septicemia y la meningitis.

Vacunas para virus

Vacunas contra poliovirus

La polio se caracteriza por una parálisis flácida aguda, contra la cual la WHO y otros están llevando a cabo una campaña mundial de erradicación. Hay dos tipos de vacunas de poliovirus en uso. La primera es una vacuna atenuada viva oral en uso desde principios de la década de 1960 (la "vacuna Sabin"), que contiene poliovirus atenuados tipos I, II y III, producidos en cultivos de células de riñón de mono. La vacuna se replica en el intestino e induce la inmunidad sistémica y de la mucosa, pero también se elimina en las heces, a veces transmitiéndose a contactos cercanos. La infección de la mayoría de los contactos cercanos contribuye a la inmunidad de la manada en la población humana. En raras ocasiones (alrededor de un caso por millón de dosis), se producen virus revertidos parciales que causan poliomielitis paralítica asociada a la vacuna en los contactos. En muchas partes del mundo, todavía se usa la vacuna contra el poliovirus vivo. El último caso conocido de enfermedad de poliovirus adquirida naturalmente en Estados Unidos ocurrió en 1979; en Estados Unidos se suspendió el uso de la vacuna viva en 2000. La vacuna contra el poliovirus vivo está contraindicada en sujetos con inmunodeficiencia primaria. Las mujeres embarazadas y los niños con infección por HIV sintomática deben recibir la vacuna IPV.

El segundo tipo de vacuna es una preparación de virus muerto llamada IPV (la "vacuna Salk"). La vacuna muerta induce principalmente inmunidad humoral pero aún muestra una excelente eficacia contra la enfermedad. IPV no transmite virus a los contactos y no causa parálisis asociada a la vacuna. Una vacuna de IPV de potencia mejorada ha estado disponible desde 1998, y esta preparación de IPV ahora es un componente de algunas vacunas combinadas.

Vacunas contra el virus del sarampión

La actual vacuna contra el sarampión es una cepa viva atenuada administrada por vía subcutánea. Una preparación viva, "más atenuada" de la cepa del virus Enders-Edmonston (designada cepa "Moraten") es la vacuna MeV actualmente utilizada en Estados Unidos. La vacunación se inicia a los 12 a 15 meses de edad en Estados Unidos debido a que los anticuerpos maternos adquiridos transplacentariamente inhiben la inmunogenicidad de la vacuna en el primer año de vida.

Vacuna contra el virus de la parotiditis

El virus de las paperas produce una enfermedad febril asociada con la inflamación de las parótidas y, a veces, con afecciones más graves, incluida la meningitis aséptica. Una vacuna de virus vivo atenuado se ha utilizado exclusivamente desde la década de 1970. La vacuna Jeryl-Lynn (de una mezcla de dos cepas) se aisló de la garganta de la hija de Maurice Hilleman, un notable desarrollador de vacunas. Por lo general, la vacuna se administra como un componente de la combinación de vacuna MMR o MMRV a los 12 a 15 meses de edad.

Vacuna contra el virus de la rubéola

El virus de la rubéola, miembro de la familia Togaviridae, se transmite por gotas respiratorias y causa una infección leve con viremia. La rubéola es dañina sólo para los fetos, y los efectos pueden ser devastadores. Una infección por rubéola durante el embarazo puede causar un aborto espontáneo, nacimiento prematuro, muerte fetal o varios defectos de nacimiento. Los riesgos disminuyen a medida que progresa el embarazo. El objetivo principal de la inmunización contra la rubéola es prevenir el síndrome de rubéola congénita. La vacuna del virus de la rubéola atenuada viva se administra por vía subcutánea, ahora por lo general como un componente de la vacuna MMR o MMRV, que comienza entre los 12 y 15 meses de edad. La cepa de vacuna viva del virus de la rubéola RA 27/3 se cultiva en cultivo de células diploides humanas. En Estados Unidos, la inmunización universal (tanto niños como niñas) se usa para reducir la infección en mujeres embarazadas. Como resultado, la rubéola y el síndrome de rubéola congénita se han eliminado en Estados Unidos. La vacuna contra la rubéola forma parte de las vacunas combinadas MMR o MMRV para inmunización universal que comienza a los 12 a 15 meses, seguida de una dosis de refuerzo al ingresar a la escuela (∼5 a 6 años).

Vacuna contra el virus Varicella zóster

El virus Varicella zoster es uno de los agentes más infecciosos que afectan a los humanos. Se disemina por la ruta respiratoria con pequeñas partículas de aerosol (tos, estornudo, etc.). La infección causa un síndrome febril con erupción vesicular, a veces complicada por neumonía o enfermedad invasiva bacteriana de la piel. El síndrome de varicela congénita puede ocurrir si la infección de varicela ocurre durante el embarazo. La vacuna utilizada es la cepa Oka del VZV vivo atenuado por pase secuencial en cultivos de monocapas celulares; se autorizó para inmunización universal en Estados Unidos en 1995. El virus en la vacuna de Oka/Merck en uso actual en Estados Unidos se sometió a pasajes adicionales en cultivos de células diploides humanas MRC-5. La vacuna a menudo se administra como parte de la vacuna combinada MMRV.

Vacunas contra el virus de la hepatitis A

La infección del virus de la hepatitis A provoca una enfermedad hepática aguda después de la transmisión por vía fecal-oral. Se recomienda una vacuna inactivada para todos los niños, comenzando al primer año de edad. Dos vacunas contra la hepatitis A y una vacuna combinada contra la hepatitis A/hepatitis B combinada están autorizadas en Estados Unidos. La vacuna se administra como una serie de dos dosis.

Vacunas contra el virus de la hepatitis B

El virus de la hepatitis B se transmite entre las personas por contacto con sangre u otros fluidos corporales, incluso por contacto sexual y transferencia materna al feto o al bebé. El virus de la hepatitis B puede causar una enfermedad hepática potencialmente mortal y algunas veces crónica. Todos los bebés reciben la vacuna contra la hepatitis B. Cuando la madre tiene una infección activa, el neonato se trata con la vacuna y la inmunoglobulina contra la hepatitis B. La vacuna es una proteína recombinante producida en levadura que es el antígeno protector, el antígeno de superficie de la hepatitis B (véase también el capítulo 63).

Vacunas contra el rotavirus

En todo el mundo, el rotavirus es la causa más común de diarrea deshidratante en los bebés. Cuatro o cinco tipos (basados en las proteínas de superficie) causan una enfermedad grave. Una vacuna temprana viva atenuada (Rotashield) fue retirada después de que se asoció con la invaginación intestinal (un colapso segmentario y telescópico del intestino). Ahora se usan dos vacunas similares que son seguras e inmunogénicas. Una es una vacuna de rotavirus reordenante pentavalente humano-bovino (que contiene cinco rotavirus reordenados desarrollados a partir de cepas de rotavirus progenitores bovinos Wistar Calf 3) con licencia por primera vez en Estados Unidos en 2006 (RotaTeq). Esta vacuna se administra en un programa de tres dosis, a los 2, 4 y 6 meses de edad. Otra vacuna de rotavirus vivo atenuado oral con licencia en Estados Unidos se basa en una única cepa humana atenuada (Rotarix) que usa un programa de dos dosis, comenzando a los 2 meses de edad. Las vacunas de rotavirus se utilizan para la inmunización universal durante la infancia, con cuidado de mantener la iniciación de la serie de dos o tres dosis a una edad temprana, ya que el raro riesgo de intususcepción asociado a rotavirus con infección parece ser ligeramente mayor a edades más avanzadas.

Vacunas contra el virus de la influenza

El virus de la influenza ortomixovirus es un virus respiratorio que se propaga de persona a persona mediante aerosoles y fómites de partículas grandes. El virus circula en humanos en dos serotipos principales (tipos A y B); dos subtipos A distintos, designados H1N1 y H3N2, actualmente causan enfermedades ("la gripe") en humanos. Las vacunas actuales contra la influenza estacional son trivalentes, incluidos los antígenos A/H1N1, A/H3N2 y B, o cuadrivalentes con un segundo antígeno de tipo B. Las vacunas experimentales se están probando para detectar algunos virus de influenza aviar (como A/H5N1 y A/H7N9) que han infectado a humanos y tienen potencial pandémico. Durante cada epidemia estacional anual, se producen mutaciones puntuales en los genes que codifican las proteínas hemaglutinina y neuraminidasa, que son los objetivos principales de los anticuerpos protectores. Esta deriva antigénica en las cepas circulantes de influenza ha conducido a un proceso en el cual los funcionarios reguladores y los fabricantes ajustan los antígenos del virus en las vacunas contra la influenza todos los años. Ocasionalmente, el genoma del virus segmentado se reafirma durante la coinfección de un animal con un virus humano y uno aviar, surge un nuevo virus (cambio antigénico) y se produce una pandemia. Las principales pandemias mundiales ocurrieron en 1918 (H1N1), 1957 (H2N2), 1968 (H3N2) y 2009 (un nuevo H1N1). Se deben realizar ajustes importantes de las vacunas en tales casos.

En la actualidad, se han autorizado dos tipos principales de vacunas contra la influenza: vacuna inactivada y vacuna con virus vivo atenuado. La vacuna inactivada se prepara tratando virus de tipo salvaje preparados en huevos o cultivo celular con un agente de inactivación. La vacuna inactivada a menudo previene más de la mitad de las enfermedades graves relacionadas con la influenza cuando los virus elegidos para la vacuna estacional coinciden antigénicamente con el virus epidémico eventual. La vacuna es más efectiva para prevenir la enfermedad respiratoria grave y las hospitalizaciones relacionadas con la influenza.

Todas las personas de 6 meses o más deben ser vacunadas. Los que corren el mayor riesgo de sufrir una enfermedad grave y que más necesitan la vacuna son bebés, niños pequeños, personas mayores de 65 años, mujeres embarazadas y personas con enfermedades crónicas o inmunodeficiencia. Esta vacuna está contraindicada en personas que han tenido una reacción alérgica potencialmente mortal después de una dosis de vacuna contra la influenza o que tienen una alergia grave a algún componente de la vacuna, algunos de los cuales contienen una pequeña cantidad de proteína de huevo. Algunas personas con un historial de síndrome de Guillain-Barré no deben recibir esta vacuna. La vacuna generalmente se administra en una sola dosis cada año, aunque los niños de 6 meses a 8 años de edad pueden necesitar dos dosis durante una sola temporada de influenza. Algunos IIV contienen una pequeña cantidad del conservante tiomersal (véase conservantes, incluido el tiomersal). Aunque se ha desmentido cualquier asociación con trastornos del desarrollo, la preocupación pública sobre este tema ha llevado al desarrollo de IIV libres de tiomersal.

El segundo tipo principal de vacuna contra la influenza es una vacuna trivalente o cuadrivalente de virus vivo atenuado que se administra por vía tópica mediante aerosol nasal. Se preparan nuevas vacunas cada año para abordar la deriva antigénica mediante la reafirmación de genes que codifican los antígenos HA y NA actuales con un fondo genético viral que contiene genes virales internos con mutaciones atenuantes bien definidas. La vacuna tiene licencia en Estados Unidos para personas de 2 a 49 años de edad. En algunos estudios pediátricos, la vacuna atenuada viva parecía proporcionar un mayor nivel de protección que la vacuna inactivada; sin embargo, los datos de efectividad de la vacuna CDC de las temporadas de influenza en 2013-2016 en Estados Unidos indicaron que la vacuna cuadrivalente con virus vivos atenuados no demostró efectividad estadísticamente significativa en niños de 2 a 17 años de edad. Por tanto, el CDC proporcionó una recomendación provisional de que la vacuna no se debe usar en ningún entorno en Estados Unidos para la temporada de influenza 2016-2017. Los profesionales deben consultar regularmente las pautas actualizadas del CDC sobre este punto.

Vacunas contra el virus del papiloma humano

Los virus del papiloma humano causan casi todos los casos de cáncer cervicouterino y anal y la mayoría de los cánceres orofaríngeos. La mayoría de estos cánceres son causados sólo por dos de los muchos serotipos del HPV, tipos 16 y 18. Sorprendentemente, aunque el virus no se puede cultivar de manera eficiente en cultivo, se desarrollaron vacunas efectivas contra el HPV que utilizan VLP formadas por componentes de la superficie del HPV. Todas las vacunas con licencia de HPV protegen contra al menos estos dos tipos y algunas protegen contra cuatro o nueve tipos de HPV, con efectividad contra el cáncer vaginal y bulbar en mujeres, así como en la mayoría de los casos de cáncer anal y verrugas genitales en mujeres y hombres. Las vacunas contra el HPV se recomiendan para todos los niños de 11 y 12 años para proteger contra la infección por HPV, y para las mujeres de 13 a 26 años y los hombres de 13 a 21 años que no han sido vacunados previamente. La vacuna contra el HPV también se recomienda para cualquier hombre que tenga sexo con un hombre. Las vacunas se administran en un régimen de tres dosis en un programa de 0, 1-2 y 6 meses.

La inmunización materna durante el embarazo puede mejorar la protección del recién nacido después del nacimiento al proporcionarle inmunidad pasiva. Inmunizar a las madres embarazadas es seguro y protege al niño de patógenos infecciosos letales en una etapa temprana de la vida cuando el sistema inmunitario no está completamente desarrollado. Uno de los protocolos de inmunización materna más exitoso consiste en la inyección de toxoide tetánico para estimular la producción de anticuerpos IgG que tienen una alta capacidad de neutralización y pueden atravesar la placenta. Las vacunas para Streptococcus del grupo B, Hib, RSV, Streptococcus pneumoniae, Bordetella pertussis y IIV trivalentes se han probado en mujeres embarazadas. Para obtener una lista completa de las vacunas maternas, véase la tabla 36-7.

Los viajeros internacionales deben garantizar que su estado de vacunación sea actual para las vacunas convencionales, incluidas la difteria, el tétanos, tosferina, la hepatitis A y B y el poliovirus; la exposición a estos agentes puede ser más común en algunos entornos internacionales. Existen vacunas adicionales que pueden ser beneficiosas como vacunas preventivas; éstas se enumeran a continuación.

Vacuna contra el virus de la encefalitis japonesa

La encefalitis japonesa es una infección grave por flavivirus transmitida por mosquitos (no se transmite de persona a persona) que puede causar infecciones leves con fiebre y dolor de cabeza, graves secuelas neurológicas e incluso la muerte. Los viajeros que pasan un mes o más en algunas partes rurales de Corea, Japón, China y áreas orientales de Rusia deben considerar la vacunación. Dos vacunas JE están autorizadas en Estados Unidos: una vacuna inactivada JE derivada del cerebro de ratón (JEMB) para su uso en viajeros de un año o más y una vacuna JE inactivada derivada de cultivo de células Vero (JE-VC) para personas mayores de 17 años.

Vacuna contra el virus de la fiebre amarilla

La fiebre amarilla es una enfermedad flaviviral transmitida por mosquitos con una amplia gama de síntomas sistémicos. En casos graves, la enfermedad causa hepatitis, fiebre hemorrágica y muerte. El CDC recomienda esta vacuna para niños mayores de 9 meses y adultos que viajan a áreas de alto riesgo. En general, se exige la documentación de la vacunación para viajar hacia y desde las áreas infectadas. Se trata de una vacuna de virus vivo atenuado que se ha utilizado con éxito durante muchas décadas. Para viajes internacionales, la vacuna contra el virus de la fiebre amarilla debe ser aprobada por la WHO y debe ser administrada por un centro aprobado de vacunación contra la fiebre amarilla que pueda proporcionar tanto la vacuna como un certificado internacional de vacunación validado. La vacuna debe administrarse al menos 10 días antes de viajar a un área endémica. Por lo general, una sola dosis es suficiente.

Vacuna contra la fiebre tifoidea

La fiebre tifoidea es una enfermedad aguda causada por la bacteria S. typhi, que se transmite por la ingestión de agua o alimentos contaminados. La vacunación tifoidea se recomienda para viajeros internacionales que visitarán áreas rurales o aldeas que tienen un saneamiento inadecuado. Los síntomas incluyen fiebre, dolor de cabeza, anorexia y malestar abdominal; la enfermedad puede ser fatal. El tratamiento es un reto, y ha habido un aumento en el número de cepas de S. typhi resistentes a los medicamentos en las últimas décadas. Hay dos vacunas disponibles para prevenir la infección: una dosis única, inyectable, vacuna antitifoidea inactivada y una vacuna oral contra la fiebre tifoidea que se toma en un curso de cuatro dosis.

Vacuna contra el virus de la rabia

La rabia es causada por un lisavirus transmitido a los humanos por la picadura de los mamíferos infectados; la infección no tratada casi siempre es mortal en humanos. La vacunación contra la rabia se usa de dos maneras: primero como vacuna preventiva antes de la exposición y luego como intervención posexposición para prevenir la progresión a una enfermedad mortal. Los candidatos para la vacunación previa a la exposición son personas con alto riesgo de exposición a la rabia natural (veterinarios, manipuladores de animales, espeleólogos, y otros) o a cepas o tejidos de laboratorio (como aquellos involucrados en la producción de productos biológicos contra la rabia). La vacunación preventiva se debe ofrecer a los viajeros internacionales que puedan entrar en contacto con animales en partes del mundo donde la rabia es común (véase el sitio web de los CDC). La vacuna se administra en series de tres dosis los días 0, 7 y 28. Para aquellos que pueden estar expuestos repetidamente al virus de la rabia, se recomiendan pruebas periódicas de inmunidad, y se pueden administrar dosis de refuerzo según sea necesario para mantener la inmunidad. La vacunación posterior a la exposición se usa en situaciones de urgencia después de una mordedura o exposición cercana a un animal que puede estar rabioso. En este contexto, la vacuna se administra en series de cuatro dosis los días 0, 3, 7 y 14, junto con dos inyecciones de inmunoglobulina antirrábica en el día 0, una localmente en el sitio de mordedura y una segunda en una inyección intramuscular para la administración sistémica de anticuerpos. Una víctima de mordedura que haya sido previamente vacunada debe recibir dos dosis de vacuna contra la rabia los días 0 y 3, pero no necesita inmunoglobulina contra la rabia.

Existen vacunas de uso limitado que se ofrecen en circunstancias especiales a personas en riesgo.

Vacuna contra el ántrax

La vacuna contra el ántrax se ofrece a ciertos adultos en riesgo de 18 a 65 años de edad, incluidos algunos militares de Estados Unidos, empleados de laboratorio que trabajan con ántrax y algunos veterinarios u otras personas que manipulan animales o productos de origen animal. El ántrax es una enfermedad grave en animales y humanos causada por Bacillus anthracis. Las personas pueden contraer ántrax por contacto con animales infectados o productos de origen animal. Usualmente, la infección cutánea causa úlceras en la piel y síntomas sistémicos, incluyendo fiebre y malestar general; hasta 20% de los casos no tratados son fatales. Las esporas inhaladas de B. anthracis generalmente causan una infección mortal. AVA, administrada como inyecciones de refuerzo múltiples, protege contra el ántrax cutáneo y por inhalación adquirido por exposición en la piel o por inhalación. El CDC recomienda inyecciones de refuerzo intramusculares con ántrax durante 4 semanas, 6 meses, 12 meses, 18 meses y luego anualmente.

Virus vacuna (vacuna antivariólica)

El virus vacuna es una vacuna atenuada viva contra el ortopoxvirus desarrollada por múltiples pasajes en cultivos celulares para aislar variantes virales que causan sólo una infección limitada en humanos. El virus se produce a partir de linfa de ternera purificada y se administra por vía percutánea con una aguja bifurcada. Esta vacuna se usó en los primeros esfuerzos mundiales exitosos para erradicar un virus humano, variola o viruela. La inmunización universal de rutina con vacuna se interrumpió alrededor de 1980, tras la declaración de la WHO de que se había erradicado la variola (viruela), pero la vacuna todavía está disponible. El uso de virus vacuna que no es de urgencia incluye la vacunación de trabajadores de laboratorio y de atención médica expuestos a virus vacuna, virus vacuna recombinantes u otros ortopoxvirus que pueden infectar a humanos, como el virus de la viruela del simio y el virus de la viruela bovina. Debido a que todavía hay existencias de variola en laboratorio para su uso en varios países, incluido Estados Unidos, el ACIP de Estados Unidos ha elaborado recomendaciones para el uso del virus vacuna en caso de que el virus variólico sea utilizado como agente de terrorismo biológico o en caso de que se produzca un brote de viruela accidentalmente. El uso a gran escala en el ejército y la consideración del uso en los primeros socorristas médicos en Estados Unidos se ha implementado en las últimas décadas. Se ha desarrollado un derivado de vacuna de virus vacuna convencional que tiene propiedades deseables. El virus MVA es una cepa altamente atenuada de virus vacuna aislada después de más de 500 pases en fibroblastos de embrión de pollo, durante la cual el virus perdió aproximadamente 10% del genoma de vacuna y la capacidad de replicarse de manera productiva en células humanas y otras células de primates.

Otras vacunas para biodefensa y patógenos especiales

Hay una serie de vacunas de uso limitado, como las de los trabajadores en instalaciones de alta contención que realizan investigaciones sobre agentes altamente patógenos que son enfermedades infecciosas emergentes o agentes potenciales para uso en bioterrorismo o guerra biológica. Típicamente, estas vacunas se usan sólo bajo el estatus de Nueva Droga en Investigación. Los ejemplos incluyen vacunas contra el virus de la encefalitis equina del este (EEE, Eastern equine encephalitis), el virus de la encefalitis equina venezolana (VEE, Venezuelan equine encephalitis), el virus de la fiebre del Valle del Rift, la toxina botulínica y otros.

Hay vacunas adicionales pertinentes a las exposiciones en otros países con licencia en algunas áreas, pero aún no en Estados Unidos.

Vacuna contra el virus del dengue

La fiebre del dengue es otra enfermedad flaviviral transmitida por mosquitos causada por cuatro serotipos virales diferentes y afecta anualmente a unos 400 millones de personas en todo el mundo. La enfermedad puede ser una enfermedad febril sistémica leve durante la infección primaria, pero puede causar una enfermedad grave por dengue y la muerte durante una segunda infección con virus de un serotipo diferente. Se cree que los anticuerpos no neutralizantes de reacción cruzada inducidos por una infección potencian la enfermedad causada por la infección posterior con un virus de serotipo heterólogo. Este problema en relación con la mejoría dependiente de anticuerpos ha sido una barrera importante para los esfuerzos de desarrollo de vacunas. No obstante, recientemente se ha avanzado mucho en el desarrollo de la vacuna contra el dengue.

En la actualidad no hay una vacuna contra el dengue aprobada para su uso en Estados Unidos; sin embargo, CYD-TDV desarrollada por Sanofi Pasteur es una vacuna de virus atenuados vivos tetravalente (cuatro serotipos) recombinante que fue autorizada por primera vez en México en diciembre de 2015 para su uso en individuos de 9 a 45 años de edad que viven en áreas endémicas. Se administra como una serie de tres dosis en un programa de 0, 6 y 12 meses. Los candidatos adicionales a vacunas contra el dengue están en desarrollo clínico.

Vacuna contra el paludismo

La vacuna RTS,S es una vacuna recombinante contra el paludismo a base de proteínas con adyuvante AS01 contra Plasmodium falciparum desarrollada por un gran consorcio público-privado internacional y es la primera vacuna contra el paludismo que completa las pruebas de eficacia con una revisión positiva del resultado. Es relevante para P. falciparum, que es común en el África subsahariana, pero no protege contra el paludismo por Plasmodium vivax, que es más común en muchos países fuera de África. La EMA emitió una "opinión científica europea" sobre la vacuna, y la WHO y su SAGE han abogado por su uso en pruebas piloto de implementación a gran escala en África.

Vacuna BCG

La vacuna BCG se usa para prevenir la enfermedad grave causada por Mycobacterium tuberculosis (TB). La vacuna BCG se produce utilizando una cepa de bacilo bovino atenuado vivo, Mycobacterium bovis, que ha perdido su capacidad de causar una enfermedad grave en humanos. La vacuna generalmente se administra como una sola dosis intradérmica a los bebés poco después del momento del nacimiento. La eficacia de la vacuna BCG contra la TB es incierta en muchos entornos, pero el consenso es que la vacuna protege contra las formas más graves de TB diseminadas, como la enfermedad miliar y la meningitis tuberculosa. La vacuna es un medicamento esencial de la WHO para áreas endémicas, pero no se usa para la vacunación universal en Estados Unidos.

La tecnología de la vacunación y los métodos mejorados para generar vacunas han llevado a la prevención de muchas enfermedades infecciosas. Las personas ya no mueren con las altas tasas que prevalecían antes de que se desarrollaran las vacunas. En el mundo en desarrollo, sin embargo, según los informes de la WHO, más del 40% de las muertes se deben a enfermedades infecciosas, lo que pone de manifiesto la necesidad continua de mejorar las vacunas existentes, desarrollar nuevas vacunas y mejorar los métodos de administración para aumentar la eficacia. Los virus, las bacterias, los parásitos y los antígenos de las células cancerosas son objetivos futuros de las vacunas. Nuevas vacunas para madres embarazadas estarán disponibles para prevenir enfermedades que pueden volverse crónicas si el feto se infecta en el útero, como es el caso con el paludismo. Además, una población envejecida en aumento necesitará acceso a mejores vacunas que puedan estimular su envejecido sistema inmunológico, que es susceptible a infecciones como la influenza y los virus de la varicela. Se están explorando métodos de administración para utilizar nanopartículas y coadyuvantes alternativos para mejorar la inmunogenicidad de la vacuna, por lo que las personas sólo necesitarán una dosis de vacuna en lugar de varias. La administración sin aguja ya es posible, como en el caso de la vacuna oral contra la polio o mediante el uso de aerosoles nasales para la influenza. La investigación continúa en el desarrollo de nuevas vacunas comestibles utilizando plantas, microagujas y parches dérmicos sin agujas.

La mayoría de las vacunas funcionan mediante la prevención de enfermedades causadas por infecciones agudas; el desafío sigue siendo desarrollar vacunas contra infecciones virales crónicas en las que el huésped está inmunosuprimido. Estos patógenos evaden el sistema inmune y persisten en las propias células del huésped. Para superar estos patógenos crónicos, las vacunas necesitan provocar respuestas tanto de anticuerpos como de células T, donde las células B pueden neutralizar el patógeno y las células T pueden matar y destruir activamente las células infectadas. Las vacunas contra los virus del HPV y la hepatitis B protegen no sólo contra la infección viral sino también contra el desarrollo de cánceres asociados con la infección.

Se necesitan nuevas vacunas para otros patógenos virales que pueden causar complicaciones adicionales. Por ejemplo, la infección con estreptococos del grupo A puede provocar fiebre reumática, Helicobacter pylori puede provocar cáncer de estómago y la infección por clamidia puede causar ceguera e infertilidad. Las vacunas proporcionan una profilaxis efectiva; sin embargo, la frontera en la tecnología de vacunas involucrará vacunas como terapias para enfermedades ya establecidas. Las vacunas se pueden utilizar contra patógenos que se vuelven crónicos, como en el herpes zóster, y también en condiciones de autoinmunidad y cáncer, donde la respuesta inmune está desregulada. En el caso del cáncer, las vacunas pueden utilizarse para aumentar la inmunidad a los tumores para prevenir su crecimiento y metástasis. En el caso de la autoinmunidad, el objetivo de esta "vacunación negativa" es usar vacunas para amortiguar la función inmune para prevenir la destrucción del propio tejido (Nossal, 2011).

Adyuvantes y seguridad de las vacunas

Los adyuvantes son sustancias que se agregan a las vacunas para mejorar la magnitud, la calidad y la duración de la respuesta inmune protectora. Los adyuvantes son útiles en las vacunas porque estimulan el sistema inmune innato que posteriormente activa una fuerte respuesta inmune adaptativa para garantizar la protección inmune. Debido a que muchas vacunas modernas no contienen patógenos vivos, deben incluir adyuvantes para garantizar la eficacia de la vacuna. Los adyuvantes son en particular útiles en vacunas de subunidades de proteínas, que a menudo son inadecuadamente inmunogénicas sin potenciación.

Existe una amplia experiencia en vacunas humanas con dos adyuvantes, aluminio y monofosforil lípido A. El aluminio, en forma de alumbre, se ha utilizado durante casi 90 años en vacunas; el hidróxido de aluminio [Al(OH)₃] y el fosfato de aluminio (AlPO₄) se usan actualmente. El aluminio se utiliza en muchas vacunas infantiles en Estados Unidos contra la difteria, el tétanos, tosferina, Hib y neumococo, hepatitis A y B y HPV. El monofosforil lípido A (aislado de bacterias) se ha utilizado en la vacuna contra el HPV Cervarix desde 2009. Una nueva vacuna contra la gripe autorizada para la temporada 2016-2017 incluía el adyuvante MF59, una emulsión de aceite en agua de aceite del esqualeno. Otra nueva vacuna contra la gripe dirigida contra la gripe H5N1 contiene un nuevo adyuvante denominado AS03 (un "sistema adyuvante" que contiene α-tocoferol y escualeno en una emulsión de aceite en agua) y fue autorizado para su inclusión en la reserva de vacunas antigripales pandémicas de Estados Unidos. Las vacunas de virus vivos atenuados no contienen adyuvantes; por tanto, las vacunas sin adyuvante incluyen las dirigidas contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela, el rotavirus, la polio y el virus atenuado vivo de la influenza estacional.

Las vacunas no causan autismo

Las tasas de trastornos del espectro autista han aumentado en Estados Unidos y otras partes del mundo paralelamente con la expansión de los criterios diagnósticos de autismo que ahora incluyen trastornos del espectro con una gama más amplia de síntomas (Hansen et al., 2015). El CDC encontró que 1 de 68 niños en Estados Unidos tiene ASD. Los pacientes con este trastorno tienen deficiencias de desarrollo que afectan su comunicación, comportamiento e interacciones sociales. Aunque algunas personas se han preocupado por un vínculo causal entre las vacunas y el autismo, muchos estudios científicos no han podido detectar ningún vínculo de este tipo (Hviid et al., 2003; Madsen et al., 2002; Schechter y Grether, 2008; Taylor et al., 2014). El IOM, ahora denominado Academia Nacional de Medicina (National Academy of Medicine) llevó a cabo revisiones exhaustivas y concluyó que las vacunas actuales para niños y adultos son muy seguras. En 2014, un estudio de los CDC agregó a los informes en todo el mundo que las vacunas no causan ASD. Llegaron a la conclusión de que la cantidad total de antígeno recibido de las vacunas no difería entre los niños con ASD y los que no tenían el trastorno. La vacunación con la vacuna MMR tampoco está asociada con el desarrollo de ASD en niños.

Los conservantes, incluido tiomersal

Los conservantes añadidos a las preparaciones de vacunas, están diseñados para matar o inhibir el crecimiento de bacterias y hongos que podrían contaminar el vial de una vacuna. Existen informes históricos de eventos adversos graves o muerte debido a la contaminación bacteriana de viales de multidosis que carecen de conservante. El mayor riesgo de contaminación probablemente se deba a la punción repetitiva de un vial de vacuna multidosis que se almacena a lo largo del tiempo. Por tanto, el Código de Regulaciones Federales de Estados Unidos exige la adición de un conservante a los viales multidosis de vacunas. Los conservantes eliminan o reducen la contaminación en este entorno. Se han incorporado varios conservantes en vacunas autorizadas, que incluyen 2-fenoxietanol, cloruro de bencetonio, fenol y tiomersal.

El tiomersal, conocido por muchos con el nombre comercial de mertiolato, ha sido uno de los conservantes más comúnmente utilizados; es un organomercurial, un compuesto orgánico que contiene mercurio. El tiomersal se ha utilizado con seguridad desde principios del siglo XX como conservante en productos biológicos, incluidas muchas vacunas, y tiene una larga historia de uso. Con el tiempo, surgieron inquietudes sobre su seguridad debido a que algunos organomercuriales fueron asociados cada vez más con la neurotoxicidad y los niños comenzaron a recibir un número cada vez mayor de vacunas autorizadas. La FDA optó por trabajar con los fabricantes para reducir o eliminar el tiomersal de las vacunas infantiles debido a estas preocupaciones teóricas. Como resultado, el tiomersal se ha eliminado o reducido para rastrear cantidades en casi todas las vacunas infantiles, excepto en algunos IIV.

En términos de toxicidad del mercurio, la mayoría de los datos en el campo de la investigación se relaciona con el metilmercurio, mientras que el tiomersal es un derivado de etilmercurio, que se aclara más rápidamente. El tiomersal no tiene efectos tóxicos significativos en las concentraciones utilizadas en las formulaciones de vacunas. Sin embargo, se han planteado preguntas sobre la asociación potencial de las vacunas que contienen tiomersal en los niños y la aparición de trastornos del neurodesarrollo, especialmente el autismo. Se ha revelado una historia bastante sórdida de fraude, conflicto de intereses y otras irregularidades relacionadas con los estudios de asociación de tiomersal y autismo ahora desacreditados; décadas de estudios se han llevado a cabo en revisiones de seguridad en este asunto.

El Comité Asesor Nacional sobre Vacunas, el ACIP del CDC y el Comité de Revisión de Seguridad de Inmunización de la IOM (IOM's Immunization Safety Review Committee), han llevado a cabo extensas revisiones de los estudios de asociación, y la conclusión es que el autismo no está asociado con la cantidad de tiomersal en las vacunas infantiles. En cualquier caso, reconociendo la preocupación pública, entre 2001 y 2003 se eliminó o redujo el tiomersal en las vacunas infantiles (excepto en la vacuna de la gripe) para los niños menores de 6 años con la esperanza de fomentar la vacunación infantil. El CDC ha compilado una revisión exhaustiva y una lista de artículos relacionados con este tema (CDC, 2015).

Eventos adversos con vacunas

Para vacunas inyectables, los efectos adversos comunes incluyen reacciones locales menores a las vacunas en el sitio de la inyección (dolor, inflamación y enrojecimiento). Los efectos más extendidos, denominados reacciones sistémicas, pueden incluir fiebre, erupción cutánea, irritabilidad, somnolencia y otros síntomas, según la vacuna. El perfil de las reacciones observadas en los ensayos a gran escala está cuidadosamente documentado en los prospectos. Durante la prueba del candidato a vacuna, cualquier aparición de eventos adversos graves (SAE) se examina cuidadosamente. Los SAE son eventos posteriores a la vacunación que implican hospitalización, eventos que amenazan la vida, muerte, discapacidad, daño permanente, anomalía congénita/defecto de nacimiento u otras afecciones que requieren intervención médica. Las vacunas con una clara asociación con los SAE generalmente no tienen licencia. En algunos casos, para aumentar la probabilidad de detectar SAE raros, la FDA requiere estudios de fase 4 (vigilancia posterior a la comercialización) para seguir el rendimiento de las vacunas a medida que el uso se expande más allá de la extensión de los ensayos que conducen a la obtención de la licencia. El gobierno también recopila información después de la licencia a través del sistema de notificación de eventos adversos de vacunas (VAERS). Las vacunas pueden retirarse del mercado si surgen dudas. Por ejemplo, la licencia para el uso de la vacuna contra rotavirus oral vivo Rotashield, que se recomendó para la inmunización rutinaria de los bebés estadounidenses en 1998, se retiró en 1999 cuando los informes en VAERS sugirieron una asociación entre la vacuna y la invaginación intestinal, una forma de obstrucción intestinal.

Reacciones alérgicas

La alergia a los componentes de las formulaciones de vacunas también puede causar reacciones. Las cantidades rastreadas de antibióticos como la neomicina, que se utilizan para asegurar la esterilidad en algunas vacunas (p. ej., MMR, IPV trivalente y la vacuna contra la varicela), pueden causar reacciones adversas. Un historial de reacción anafiláctica (pero no de reacción local) a la neomicina es una contraindicación para la futura inmunización con esas vacunas. Las personas con antecedentes de alergia al huevo no deben recibir una vacuna contra la influenza preparada en huevos. La gelatina, que se usa como estabilizante en algunas vacunas de virus como la varicela y las vacunas MMR, puede causar reacciones alérgicas en algunos.

Desmayos

El desmayo, o síncope, también se ha informado en personas después de la vacunación. El desmayo es más común en adolescentes que en niños o adultos y, por tanto, es más común después de la vacunación con HPV, MCV4 y Tdap. Los episodios de desmayos inmediatos posteriores a los procedimientos de vacunación se desencadenan por dolor o ansiedad, más que por el contenido de las vacunas. Si bien los desmayos no son graves, las caídas debidas a desmayos pueden causar lesiones, siendo las más graves las del cráneo. Los médicos pueden darle a los pacientes bebidas y refrigerios para evitar desmayos y pueden evitar caídas haciendo que los pacientes se acuesten o se sienten durante el procedimiento. Los pacientes que se desmayan después de la vacunación se recuperan después de unos minutos, y los médicos deben observar a los pacientes durante al menos 15 minutos después de la vacunación (una recomendación del CDC).

Convulsión febril

La fiebre de 102°F (38.9°C) o más puede causar que los niños experimenten convulsiones febriles, que se caracterizan por espasmos corporales y movimientos espasmódicos que pueden durar hasta dos minutos. Alrededor de 5% de los niños experimentarán una convulsión febril en su vida, la mayoría de los cuales ocurre a los 14-18 meses de edad. Los niños que experimentan convulsiones febriles simples se recuperan rápidamente sin daño a largo plazo. Estas convulsiones comunes también son causadas por enfermedades febriles asociadas con infecciones virales, especialmente roséola, infecciones de oído y otras enfermedades infantiles comunes. Las vacunas actuales a veces provocan fiebre, generalmente de bajo grado en la naturaleza, pero rara vez provocan convulsiones febriles. Aunque la fiebre después de la vacunación con la mayoría de las vacunas rara vez causa convulsiones febriles, hay un pequeño aumento en el riesgo después de las vacunas MMR y MMRV. El CDC también ha reportado un pequeño aumento en las convulsiones febriles después de que un niño recibe el IIV junto con la vacuna PCV13 o en combinación con vacunas contra la difteria, el tétanos o DTaP. El aumento de las convulsiones febriles cuando se combinan estas vacunas es pequeño, y el CDC no recomienda administrarlas en días separados. Es importante destacar que el uso de la vacuna puede ayudar a prevenir las convulsiones febriles al proporcionar a los niños vacunados protección contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela, la influenza y los patógenos infecciosos neumocócicos que pueden provocar convulsiones febriles.

Síndrome de Guillain-Barré

El síndrome de Guillian-Barré es una enfermedad rara que afecta el sistema nervioso. Los pacientes con GBS muestran debilidad muscular y, a veces, parálisis que se produce cuando su propio sistema inmune lesiona sus neuronas. El GBS a menudo ocurre después de una infección con bacterias o virus; la mayoría de los pacientes con GBS se recuperan por completo. Sin embargo, algunos sujetos pueden tener daño nervioso permanente. La incidencia de GBS en Estados Unidos actualmente es de alrededor de 3 000-6 000 casos por año; por tanto, es raro en una población de aproximadamente 350 millones. El GBS es más común en adultos mayores, con personas mayores de 50 años en mayor riesgo. El GBS puede tener varias causas subyacentes, pero los científicos informan que dos tercios de los casos de GBS ocurrieron después de que los pacientes se enfermaron con gastroenteritis o infecciones del tracto respiratorio. La infección con Campylobacter jejuni es el factor de riesgo más común para la enfermedad, pero también se ha informado de GBS comúnmente después del virus de la influenza, el citomegalovirus o la infección viral por Epstein-Barr. El GBS después de la vacunación ha sido reportado pero es raro.

Un estudio de la IOM informó que el uso generalizado de la vacuna del virus de la influenza porcina 1976 se asoció con un pequeño aumento en el riesgo de GBS, con un caso adicional de GBS por cada 100 000 personas que fueron vacunadas, aunque una revisión estadística posterior cuestionó esta asociación. Las evaluaciones actuales plantean que no existe un riesgo significativo de GBS después de obtener una vacuna contra la influenza estacional, o si existe una asociación, el riesgo es de aproximadamente un caso por cada millón de individuos vacunados, una tasa baja que es difícil de detectar con certeza. Los estudios han demostrado que una persona tiene más probabilidades de contraer GBS después de la infección de influenza que de la vacunación. Es importante destacar que la morbilidad y la mortalidad graves son un riesgo significativo después de la infección por influenza, y la prevención de complicaciones y la muerte se pueden lograr mediante la vacunación.

Síndrome de muerte súbita

El síndrome de muerte súbita del lactante alcanza su punto máximo cuando los bebés tienen entre 2 y 4 meses de edad, y también reciben muchas vacunas durante este periodo. La superposición temporal de la incidencia máxima de SIDS y el periodo de iniciación de la serie de vacunación infantil llevó a preguntas sobre cualquier relación causal entre las vacunas y el SIDS. Numerosos estudios no han podido detectar una asociación causal para las vacunas y el SIDS (Silvers et al., 2001). El informe de la IOM de 2003 revisó la relación entre el SIDS y las vacunas y concluyó que las vacunas no causan SIDS. La muerte infantil por SIDS ha disminuido drásticamente debido a las recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría (American Academy of Pediatrics) de 1992 sobre la colocación de los bebés para dormir y los esfuerzos de campaña del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (National Institute of Child Health and Human Development) de 1994.

Seguridad de las vacunas múltiples

Los niños están expuestos a una gran cantidad de bacterias y virus en su entorno a través de la comida, los objetos para la dentición y la exposición a las mascotas y a otros seres humanos. La infección viral típica da como resultado la exposición del sistema inmune a una docena o más de antígenos; algunas bacterias expresan cientos de antígenos durante la infección. Cada vacuna infantil recomendada protege contra 1 a 69 antígenos. Cuando a los niños se le administran las vacunas completas recomendadas según el cronograma de 2014, están expuestos a hasta 315 antígenos a los dos años, lo que les brinda una protección esencial contra los patógenos en el medio ambiente (CDC, 2016). Se ha demostrado que la vacunación de pacientes contra múltiples antígenos es segura cuando se administran en combinación al mismo tiempo. Esta estrategia es ventajosa para los pacientes, en especial los niños, porque carecen de inmunidad a la mayoría de las enfermedades prevenibles por vacunación, por lo que es importante recibir esta protección durante el periodo relativamente vulnerable de desarrollo temprano. El paciente también tiene menos visitas al médico con vacunas combinadas o múltiples, lo que reduce el costo en términos de dinero y tiempo para los padres y en trastornos para los niños. Numerosos estudios han demostrado que dar varias combinaciones de vacunas no causa enfermedades crónicas. Además, cada vez que se autoriza una combinación de vacuna o un programa de vacunación múltiple, esa intervención ya se ha probado en cuanto a seguridad y eficacia en combinación con las vacunas recomendadas previamente para ese grupo de edad. El ACIP y la Academia de Pediatría (Academy of Pediatrics) recomiendan recibir múltiples vacunas al mismo tiempo (CDC, 2016).

Mitos acerca de las vacunas y sus consecuencias para la salud pública

El éxito en la salud pública de las vacunas se demuestra por la disminución de las tasas de mortalidad y morbilidad debido a enfermedades infecciosas contraídas en la infancia y la edad adulta. Un ejemplo impactante de éxito es la erradicación mundial de la viruela, un patógeno responsable de epidemias que causaron la muerte de entre 300 y 500 millones de personas en el siglo XX y desfiguraron a muchos sobrevivientes. En el siglo XX, el poliovirus y el MeV también incapacitaron y mataron a las personas infectadas, especialmente a los niños pequeños. Las nuevas generaciones nunca han visto los efectos debilitantes de estas enfermedades infecciosas, gracias a décadas de exitosas estrategias de vacunación de salud pública. Las enfermedades infecciosas, sin embargo, continúan afectando las vidas de muchas personas en el mundo en desarrollo que tienen menos acceso a la atención médica o se ven afectadas por las guerras o la hambruna. Recientemente, las enfermedades prevenibles han surgido una vez más en el mundo desarrollado debido a los mitos de las vacunas que han reducido las tasas de vacunación en estos países.

Uno de estos mitos se refiere al autismo. Un estudio que se ha retractado y desacreditado afirmó que había un vínculo entre la vacunación en niños y el autismo (Wakefield et al., 1998). A pesar de las deficiencias importantes y las interpretaciones incorrectas, este estudio cambió las percepciones del público con respecto a la seguridad de las vacunas, y su influencia persiste. Los estudios experimentales en diferentes partes del mundo con grandes cohortes, poder estadístico y rigor no han encontrado evidencia de que las vacunas causen autismo (Academia Americana de Pediatría, 2017; Madsen et al., 2002). Los investigadores han descubierto que el autismo ocurre en familias, puede tener un componente genético y puede verse afectado por desencadenantes ambientales como los insecticidas, ciertos fármacos y el virus de la rubéola. Las causas exactas de los ASD son desconocidas y continúan siendo investigadas (Landrigan, 2010).

No obstante, el movimiento antivacunación ha ganado impulso, con celebridades, políticos y redes sociales que continúan propagando información errónea sobre vacunas y teorías de conspiración. Según los CDC, las tasas de vacunación han disminuido en muchas partes de Estados Unidos. En nueve estados del país; menos de dos tercios de los niños de 19 a 35 meses han sido vacunados con el régimen recomendado de siete vacunaciones. Este descarte de evidencia científica sobre vacunas puede tener consecuencias mortales. Las epidemias infecciosas debidas a agentes prevenibles como poliovirus y MeV pueden reaparecer. Los niños no vacunados serán más susceptibles a la infección, y muchos de ellos no sobrevivirán. Además, los sujetos no vacunados contribuyen a reducir los beneficios de la inmunidad colectiva que protege a las personas que no pueden ser vacunadas por razones médicas, como cáncer, infección por HIV y otros tipos de inmunodeficiencia.

Las enfermedades debidas a tosferina, la poliomielitis, el sarampión, H. influenzae y el virus de la rubéola llegaron a a cientos de miles de personas y mataron a miles. Después de la introducción de las vacunas universales, las tasas de estas enfermedades disminuyeron a niveles cercanos a cero en Estados Unidos. Algunos creen que debido a que estas enfermedades casi se han eliminado en Estados Unidos la vacunación ya no es necesaria. Este pensamiento es incorrecto. Las enfermedades prevenibles por vacunación son enfermedades, que se transmiten de persona a persona, y los virus y bacterias causantes sobreviven en la naturaleza. Las personas, especialmente las no vacunadas, pueden infectarse, y las personas infectadas transmitirán la enfermedad a las no vacunadas. Una mayor fracción de individuos vacunados en una población conduce a menos oportunidades para que la enfermedad se propague (inmunidad colectiva).

Las consideraciones acerca de las vacunas parentales deben tomarse en serio, y los conceptos erróneos deben discutirse a fondo por los proveedores para garantizar que los pacientes tengan información científica y estén informados sobre los riesgos asociados con la falta de vacunación. Al proporcionar educación a los padres, los pediatras y otros proveedores de atención médica primaria pueden ayudar a reducir las dudas ante la vacuna.

Correlatos y mecanismos inmunes

Durante el proceso de desarrollo y prueba de vacunas, los fabricantes buscan definir pruebas y parámetros de laboratorio que están asociados con la eficacia, y que han sido designados CoP inmunes. En primer lugar, es importante comprender teóricamente algunas características del mecanismo biológico de protección para optimizar el desarrollo y el uso de vacunas. A nivel práctico, la identificación de un correlato permite el seguimiento de la reproducibilidad de las vacunas durante la fabricación repetitiva, monitorizando el impacto esperado de nuevas combinaciones de antígenos vacunales sobre la inmunogenicidad de las vacunas existentes y otros problemas esenciales.

Plotkin y otros han desarrollado la terminología para los principales tipos de correlatos (Plotkin y Gilbert, 2012). Una CoP es un marcador de la función inmune que se correlaciona estadísticamente con la protección. Dichos marcadores se pueden asociar simplemente a la protección (denominado nCoP) o, como alternativa, se puede conocer para medir directamente los efectores inmunitarios que median la protección (mCoP). Desde un punto de vista práctico, un nCoP o un mCoP pueden permitir el seguimiento y la predicción de una vacunación efectiva.

La CoP ideal es una que es cuantitativa y se deriva de una prueba de laboratorio reproducible que ha sido validada en buenas condiciones de laboratorio. El tipo de protección sugerida para un correlato específico puede variar porque las vacunas suelen diseñarse para prevenir diferentes clases de infección, como infección local versus infección sistémica o enfermedad grave versus a cualquier enfermedad. Los ejemplos de CoP cuantitativos en uso incluyen un umbral de 10 mIU/ml en suero de anticuerpos antihepatitis B detectados en un ELISA estandarizado (ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas), concentración de neutralización de toxina sérica diftérica de 0.01 a 0.1 IU/mL, una neutralización del virus sérico en disolución concentrada de 1/5 para el virus de la fiebre amarilla, o una dilución 1/40 de suero en concentración de inhibición de la hemaglutinación de la influenza.

Organismos reguladores y asesores

El Centro de Evaluación e Investigación Biológicas (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER), de la FDA regula los productos de vacunas en Estados Unidos con recomendaciones de su Comité Asesor sobre Vacunas y Productos Biológicos Relacionados (Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee). La EMA realiza esta regulación en Europa. Los fabricantes realizan la fase 1 (estudios de seguridad e inmunogenicidad) en un pequeño número de sujetos estrechamente monitorizados; estudios de fase 2 (estudios de dosis-rango) generalmente en varios cientos de sujetos; y luego ensayos de fase 3 (estudios de eficacia) habitualmente en miles de sujetos. Si tiene éxito, el patrocinador presenta una Solicitud de Licencia de Biología (BLA, Biologics License Application) a la FDA, que puede conducir a la obtención de la licencia. La licencia permite el uso, pero las decisiones sobre si las vacunas se recomiendan para poblaciones específicas o para uso universal se toman por medio de órganos asesores adicionales. El CDC alberga el ACIP, un comité de médicos y expertos en salud pública, que hace recomendaciones para el uso de vacunas en Estados Unidos. Varias sociedades médicas profesionales también publican recomendaciones, por ejemplo, la Academia Estadounidense de Pediatría publica el Libro Rojo de AAP o "Informe del Comité de Enfermedades Infecciosas de la Academia Americana de Pediatría", que contiene recomendaciones sobre vacunas. Finalmente, los terceros pagadores, como las compañías de seguros, afectan el uso a través de políticas de reembolso; por tanto, las cuestiones de costo, beneficio y rentabilidad se convierten en consideraciones, como se analizó en el capítulo 1.