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Las propiedades generales compartidas por los NSAID fueron consideradas en la sección "Fármacos antiinflamatorios no esteroideos". En esta sección, se discuten características importantes de sustancias individuales. Los NSAID se agrupan por su similitud química, como se muestra en la figura 38-1.
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Ácido acetilsalicílico y otros salicilatos
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Los salicilatos incluyen ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato (fármaco comercializado sin aprobación en Estados Unidos), olsalazina, sulfalazina, balsalazida, trisalicilato de colina y magnesio (fármaco comercializado sin aprobación en Estados Unidos), el silicato de magnesio, mesalamina y salicilamina (derivado carboxamida del ácido salicílico contenido como un ingrediente en algunas combinaciones de analgésicos OTC). El ácido alicíclico es tan irritante que sólo se puede utilizar de manera externa; por tanto, se han sintetizado diversos derivados de este ácido para uso sistémico. Por ejemplo, el ácido acetilsalicílico es el éster de acetato del ácido salicílico (ASA). El ácido acetilsalicílico es un agente analgésico, antipirético y antiinflamatorio ampliamente consumido. Debido a que el ácido acetilsalicílico está disponible, la posibilidad de uso indebido y toxicidad grave no se ha evaluado suficientemente, y sigue siendo una causa de intoxicación mortal en los niños.
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La tabla 38-2 resume las propiedades clínicas farmacocinéticas de dos salicilates, ácido acetilsalicílico y diflunisal.
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Los efectos del ácido acetilsalicílico son causados en gran parte por la capacidad de esta para acetilar proteínas, como se describe en Inhibición irreversible de la ciclooxigenasa por ácido acetilsalicílico. Otros salicilatos por lo general actúan en virtud de su ácido salicílico, que es un inhibidor relativamente débil de las enzimas COX purificadas. El ácido salicílico también puede suprimir la regulación inflamatoria de la COX-2 al interferir con la unión del factor de transcripción al promotor de COX-2.
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Los salicilatos ingeridos por vía oral se absorben muy rápido, partiendo del estómago, pero sobre todo de la parte superior del intestino delgado. El nivel plasmático máximo se alcanza alrededor de 1 h. La velocidad de absorción se determina por la disgregación y las velocidades de disolución de las tabletas administradas, el pH en la superficie de la mucosa y el tiempo de vaciado gástrico. Aunque el salicilato está más ionizado a medida que aumenta el pH, un incremento en el pH también aumenta la solubilidad del salicilato y, por tanto, la disolución de la tableta. El efecto general es mejorar la absorción. La presencia de alimentos retrasa la absorción de salicilatos. La absorción rectal de salicilato suele ser más lenta que la absorción oral y es incompleta e inconsistente.
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El ácido salicílico se absorbe muy rápido de la piel intacta, especialmente cuando se aplica en linimentos o pomadas aceitosas; se ha producido envenenamiento sistémico por su aplicación a grandes áreas de la piel. El salicilato de metilo se absorbe de igual forma cuando se aplica en la piel; sin embargo, su absorción GI puede demorarse muchas horas, lo que hace que el lavado gástrico sea efectivo para la eliminación, incluso en envenenamientos que ocurren después de la ingestión oral. El recubrimiento entérico retrasa y reduce la biodisponibilidad del ácido acetilsalicílico en casi la mitad y hace que la absorción sea más variable en presencia de alimentos (Bogentoft et al., 1978), lo cual es muy probable que sea la causa de la "pseudorresistencia" al ácido acetilsalicílico (véase "Resistencia al ácido acetilsalicílico").
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Después de la absorción, los salicilatos se distribuyen a lo largo de la mayoría de los tejidos corporales y fluidos transcelulares, principalmente por procesos de pH dependiente. Los salicilatos se transportan de forma activa fuera del CSF a través del plexo coroideo. Los medicamentos atraviesan fácilmente la barrera placentaria. El ácido acetilsalicílico ingerido se absorbe como tal, pero algunos entran en la circulación sistémica como ácido salicílico después de la hidrólisis por esterasas en la mucosa GI y el hígado. Alrededor de 80-90% del salicilato en el plasma está unido a las proteínas, en especial albúmina; la proporción del total que se une disminuye a medida que aumentan las concentraciones plasmáticas. La hipoalbuminemia, como puede ocurrir en la artritis reumatoide, se asocia con un nivel más alto en proporción que el salicilato libre en el plasma. El salicilato compite con una variedad de compuestos para sitios de unión a proteínas plasmáticas; éstos incluyen tiroxina, triyodotironina, penicilina, fenitoína, sulfinpirazona, bilirrubina, ácido úrico y otros NSAID, como el naproxeno. El ácido acetilsalicílico se reduce en una medida más limitada; sin embargo, acetila el plasma humano albúmina in vivo por reacción con el grupo de la lisina ε-amino y puede suprimir la unión de otros fármacos a la albúmina. El ácido acetilsalicílico también acetila otras proteínas de plasma y tejido, pero no hay evidencia de que esto contribuya a la eficacia clínica o eventos adversos.
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Metabolismo y excreción
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El ácido acetilsalicílico se desacetiliza muy rápido para formar ácido salicílico por hidrólisis espontánea o esterasas situadas en la pared intestinal, las células rojas de la sangre y el hígado. Los tres principales productos metabólicos son el ácido salicilúrico (el conjugado de glicina, el éter o glucurónido fenólico y el éster o glucurónido de acilo). Los salicilatos y sus metabolitos se excretan en la orina. La excreción de salicilatos libre es variable y depende de la dosis y del pH urinario. Por ejemplo, la eliminación de salicilato es casi cuatro veces mayor a pH 8 que a pH 6, y está muy por encima de la tasa de filtración glomerular a pH 8. Las tasas de flujo de orina disminuyen la reabsorción tubular, mientras que lo contrario es cierto en oliguria. La t1/2 en plasma para el ácido acetilsalicílico es de alrededor de 20 minutos, y para los salicilatos es de 2-3 horas en dosis antiplaquetarias, que aumenta a 12 horas en dosis antiinflamatorias habituales. La t1/2 del salicilato puede aumentar a 15-30 h en dosis terapéuticas altas o cuando se trata de intoxicación. Esta eliminación dependiente de la dosis es el resultado de la capacidad limitada del hígado para formar ácido salicilúrico y glucurónido fenólico, lo que resulta en una mayor proporción de fármaco inalterado que se excreta en la orina en dosis más altas. El metabolismo del salicilato muestra una alta variabilidad interindividual debido a la contribución variable de diferentes vías metabólicas. Las mujeres con frecuencia muestran concentraciones plasmáticas más altas, debido tal vez a una menor actividad intrínseca de la esterasa y diferencias de género en el metabolismo hepático. La depuración de salicilato se reduce y su exposición aumenta significativamente en los ancianos. La concentración de salicilato del plasma se incrementa por las condiciones que disminuyen la tasa de filtración glomerular o reducen la secreción de túbulo, tales como la enfermedad renal, o la presencia de inhibidores que compiten por el sistema de transporte (p. ej., probenecid). En caso de sobredosis, la hemodiálisis y las técnicas de hemofiltración eliminan con eficacia el ácido salicílico de la circulación.
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Seguimiento de concentraciones de salicilato en plasma. El ácido acetilsalicílico es uno de los NSAID para los que el salicilato en plasma puede proporcionar un medio para controlar la terapia y toxicidad. Las dosis intermitentes analgésicas y antipiréticas del ácido acetilsalicílico suelen producir niveles de ácido acetilsalicílico en plasma de menos de 20 μg/mL y niveles de salicilato en plasma de menos de 60 μg/mL. El consumo diario de dosis antiinflamatorias de 4-5 g de ácido acetilsalicílico produce niveles de salicilato en plasma en el rango de 120-350 μg/mL. Los efectos máximos antiinflamatorios para los pacientes con enfermedades reumáticas requieren concentraciones de salicilato en plasma de 150-300 μg/mL. Se pueden observar efectos adversos significativos a niveles superiores a 300 μg/mL. En concentraciones más bajas la eliminación del medicamento es casi constante (a pesar de que se aborda la saturación de la capacidad metabólica) porque la fracción del fármaco que está libre, y por tanto disponible para el metabolismo o la excreción, aumenta a medida que los sitios de unión en proteínas sanguíneas están saturados. La concentración total de salicilato en el plasma es una función relativamente lineal de la dosis a concentraciones más bajas. Sin embargo, a concentraciones más altas, como las vías metabólicas de disposición se saturan, pequeños incrementos en la dosis pueden aumentar de forma desproporcionada la concentración del salicilato de plasma. La falta de anticipación a este fenómeno puede conducir a la toxicidad.
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Las dosis analgésicas y antipiréticas del ácido acetilsalicílico para adultos es 325-1 000 mg por vía oral cada 4-6 h. Rara vez se usa para enfermedades inflamatorias tales como la artritis, las espondiloartropatías, y el lupus eritematoso sistémico; se recomiendan los NSAID con un mejor perfil de seguridad GI. Las dosis antiinflamatorias de ácido acetilsalicílico, como podrían administrarse en la fiebre reumática, varían de 4 a 8 g/d en dosis divididas. La dosis diaria máxima de ácido acetilsalicílico recomendada para adultos y niños de 12 años o más es de 4 g. En bebés, o en aquellos casos en los que no está disponible la vía oral, es preferible la administración rectal de supositorios de ácido acetilsalicílico. El ácido acetilsalicílico suprime los signos clínicos y mejora la inflamación tisular en la fiebre reumática aguda. Otros salicilatos disponibles para el uso sistémico incluyen salsalato (ácido salicilsalicílico), salicilato de magnesio, diflunisal y una combinación de salicilato de colina y salicilato de magnesio (trisalicilato de colina y magnesio).
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El diflunisal es un derivado difluorofenilo de ácido salicílico que no se convierte en ácido salicílico in vivo. Es un inhibidor competitivo de la COX y un fármaco antiinflamatorio potente, pero en gran medida desprovisto de efectos antipiréticos, tal vez debido a la poca concentración en el CNS. El fármaco se ha utilizado principalmente como analgésico en el tratamiento de la osteoartritis y distensiones o esguinces musculoesqueléticos; en estas circunstancias, es casi de tres a cuatro veces más potente que el ácido acetilsalicílico. Para la artritis reumatoide o la osteoartritis, se administran 250-1 000 mg/d en dos dosis divididas; la dosis de mantenimiento no debe exceder 1.5 g/d. El diflunisal puede producir menos efectos secundarios auditivos (consúltese Efectos ototóxicos) y parece causar menos, y de menor intensidad, efectos antiplaquetarios y GI que el ácido acetilsalicílico.
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La mesalamina (ácido aminosalicílico-5) es un salicilato que se utiliza por sus efectos locales en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (véase figura 51-4). Las formulaciones orales que administran el medicamento al intestino delgado son eficaces en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (en particular, colitis ulcerosa). Estas preparaciones se basan en recubrimientos sensibles a pH y otros mecanismos de liberación retardada tales como el enlace a otra fracción para crear un compuesto original poco absorbido que debe escindirse por las bacterias en el colon para formar el fármaco activo. La mesalamina está disponible como enema rectal para el tratamiento de la colitis ulcerosa leve a moderada, la proctitis y la proctosigmoiditis, y como supositorio rectal para el tratamiento de la proctitis ulcerosa activa. Los derivados de la mesalamina de uso clínico incluyen balasalazida, sulfasalazina y olsalazina. La sulfasalazina (salicilazosulfapiridina) contiene mesalamina unida covalentemente a sulfapiridina, y la balsalazida contiene mesalamina unida a la molécula portadora inerte 4-aminobenzoil-β-alanina. La sulfasalazina y la olsalazina se han usado en el tratamiento de la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante. Algunos medicamentos OTC para aliviar la indigestión y los agentes de diarrea contienen subsalicilato de bismuto y tienen el potencial de causar intoxicación por salicilato, particularmente en niños.
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La acción queratolítica del ácido salicílico libre se emplea para el tratamiento local de verrugas, callos, infecciones fúngicas y ciertos tipos de dermatitis eccematosas. Después del tratamiento con ácido salicílico, las células del tejido se hinchan, ablandan y descaman. El salicilato de metilo (aceite de gaulteria) es un ingrediente común de los ungüentos y los linimentos de calentamiento profundo utilizados en el tratamiento del dolor musculoesquelético; también está disponible en hierbas medicinales y como agente aromatizante. La aplicación cutánea de salicilato de metilo puede dar como resultado concentraciones de salicilato sistémico farmacológicamente activas, e incluso tóxicas, y se ha informado que aumenta el tiempo de protrombina en pacientes que reciben warfarina.
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Efectos adversos y toxicidad
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Los salicilatos aumentan el consumo de O2 y la producción de CO2 (en especial en el músculo esquelético) a dosis antiinflamatorias, como resultado del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. El aumento de la producción de CO2 estimula la respiración. Los salicilatos también imitan el centro respiratorio directamente en la médula. La frecuencia respiratoria y la profundidad aumentan, la tensión de CO2 en plasma (PCO2) cae y se produce una alcalosis respiratoria.
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Equilibrio acidoábasico y electrolítico y efectos renales
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Las dosis terapéuticas de salicilato producen cambios definidos en el equilibrio acidobásico y el patrón de electrolitos. La compensación para el evento inicial, la alcalosis respiratoria, se consigue por el aumento de excreción renal de bicarbonato, que está acompañado por un aumento de la excreción de Na+ y K+; por tanto, el bicarbonato de plasma disminuye y el pH sanguíneo se normaliza. Esta etapa de acidosis renal compensadora se observa a menudo en adultos que reciben terapia intensiva de salicilato antes del desarrollo de alternativas más seguras. Hoy en día, es un indicador de intoxicación (véase Intoxicación con salicilato). Los salicilatos pueden causar retención de sal y agua, así como reducción aguda de la función renal en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad renal o hipovolemia. Aunque el uso a largo plazo de salicilatos por sí solo no suele asociarse con nefrotoxicidad, la ingestión prolongada y excesiva de mezclas analgésicas que contienen salicilatos en combinación con otros NSAID puede producir necrosis papilar y nefritis intersticial (véase Nefropatía analgésica).
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Efectos cardiovasculares
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El ácido acetilsalicílico en dosis baja (≤100 mg por día) reduce el riesgo cardiovascular y se recomienda para la prevención de infarto del miocardio y accidente cerebrovascular en pacientes con riesgo elevado (véase sección Cardioprotección) (Patrono, 2015). A dosis terapéuticas elevadas (≥3 g diarios), la retención de sal y agua puede conducir a un aumento (≤20%) en el volumen plasmático circulante y a una disminución del hematócrito (a través de un efecto dilucional). Hay una tendencia de los vasos periféricos a dilatarse debido a un efecto directo sobre músculo liso vascular. El fallo cardiaco y el trabajo aumentan. Aquellos con carditis o función cardiaca comprometida no tienen suficiente reserva cardiaca para satisfacer las mayores demandas, y puede ocurrir insuficiencia cardiaca congestiva y edema pulmonar. Las dosis altas de salicilatos pueden producir edema pulmonar no cardiogénico, en especial en pacientes mayores que ingieren salicilatos con regularidad durante un periodo prolongado.
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El consumo de salicilatos puede causar malestar epigástrico, ardor de estómago, dispepsia, náuseas y vómitos. Los salicilatos también pueden causar gastritis erosiva y ulceración y hemorragia GI. Estos efectos ocurren en su mayoría con salicilatos acetilados (es decir, ácido ace-tilsalicílico). Puesto que los salicilatos no acetilados carecen de la capacidad de acetilar la COX y, por tanto, de inhibir de forma irreversible su actividad, son inhibidores más débiles que el ácido acetilsalicílico.
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La hemorragia gástrica inducida por ácido acetilsalicílico a veces es indolora y, si no se diagnostica, puede provocar anemia por deficiencia de hierro. El consumo diario de dosis antiinflamatorias de ácido acetilsalicílico (3-4 g) da como resultado una pérdida promedio de sangre fecal de entre 3 y 8 mL/d, comparada con alrededor 0.6 mL/d en sujetos no tratados. La exploración gastroscópica de los individuos tratados con ácido acetilsalicílico a menudo revela discretas lesiones ulcerosas y hemorrágicas de la mucosa gástrica; en muchos casos, se observan múltiples lesiones hemorrágicas con áreas claramente demarcadas de necrosis focal.
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Los salicilatos pueden causar daño hepático, en su mayoría después de altas dosis que resultan en concentraciones de salicilato plasmático superiores a 150 μg/mL. La lesión no es un efecto agudo; más bien ocurre después de varios meses de tratamiento de dosis elevada. La mayoría de los casos ocurren en pacientes con trastornos del tejido conectivo. No suele haber síntomas, sólo un aumento en los niveles séricos de transaminasas hepáticas, pero algunos pacientes notan malestar abdominal y sensibilidad en el cuadrante superior derecho. La manifestación de ictericia es poco común. Por lo general, la lesión es reversible al suspender los salicilatos. Sin embargo, el uso de salicilatos está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática crónica. Una evidencia considerable implica el uso de salicilatos como factor importante en la lesión hepática grave y la encefalopatía observadas en el síndrome de Reye. Grandes dosis de salicilatos pueden causar hiperglucemia y glucosuria y reducir el glucógeno hepático y muscular.
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Los efectos de los salicilatos en la excreción de ácido úrico dependen mucho de la dosis. Las dosis bajas (1 o 2 g/d) pueden disminuir la excreción de urato y sus concentraciones plasmáticas; las dosis intermedias (2 o 3 g/d) en general no alteran la excreción de urato. Las dosis mayores que las recomendadas (>5 g/d) inducen uricosuria y niveles más bajos de urato en plasma; sin embargo, tales dosis grandes son pobremente toleradas. Incluso dosis de salicilato pueden bloquear los efectos del probenecid y otros agentes uricosúricos que disminuyen la reabsorción tubular del ácido úrico.
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Efectos hematológicos
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La inhibición irreversible de la función plaquetaria es la base del efecto cardioprotector del ácido acetilsalicílico. De ser posible, debe suspenderse la terapia con ácido acetilsalicílico al menos una semana antes de una cirugía; sin embargo, a menudo se recomienda ácido acetilsalicílico preoperatorio antes de la cirugía cardiovascular y las intervenciones percutáneas. Los pacientes con daño hepático grave, hipoprotrombinemia, deficiencia de vitamina K o hemofilia deben evitar el ácido acetilsalicílico porque la inhibición de la hemostasia de las plaquetas puede provocar una hemorragia. Los salicilatos por lo general no alteran el conteo de leucocitos o plaquetas, el hematócrito ni el contenido de hemoglobina. Sin embargo, las dosis de 3-4 g/d reducen la concentración plasmática de hierro y acortan el tiempo de supervivencia de los eritrocitos. El ácido acetilsalicílico puede causar un grado leve de hemólisis en individuos con una deficiencia de G6PD.
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La administración a largo plazo de salicilatos disminuye la captación tiroidea y la depuración del yodo, pero aumenta el consumo de O2 y la tasa de desaparición de tiroxina y triyodotironina de la circulación. Es probable que estos efectos se deban al desplazamiento competitivo del salicilato de tiroxina y la triyodotironina de la transtiretina y la globulina fijadora de tiroxina en el plasma (véase capítulo 43).
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La alteración auditiva, las alteraciones de los sonidos percibidos y el tinnitus suelen ocurrir durante el tratamiento con salicilato de alta dosis y algunas veces se observan en dosis bajas. Los síntomas ototóxicos son causados por el aumento de la presión laberíntica o un efecto sobre las células ciliares de la cóclea, quizás secundario a la vasoconstricción en la microvasculatura auditiva. Por lo general los síntomas se resuelven en un lapso de 2 o 3 días después de retirar el medicamento. Puesto que la mayoría de los inhibidores competitivos de la COX no se asocian con la pérdida de audición o el tinnitus, es probable que se produzca un efecto directo del ácido salicílico en lugar de la supresión de la síntesis de PG.
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Salicilatos y embarazo
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Los lactantes nacidos de mujeres que ingieren salicilatos durante periodos prolongados pueden tener pesos significativamente reducidos al nacer. Cuando se administran durante el tercer trimestre, también hay un aumento de la mortalidad perinatal, la anemia, la hemorragia preparto y posparto, la gestación prolongada y de los partos complicados; por consiguiente, debe evitarse su uso durante este periodo. Los NSAID durante el tercer trimestre del embarazo también pueden causar el cierre prematuro del conducto arterioso y deben ser evitados.
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Efectos irritantes locales
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El ácido salicílico es irritante para la piel y la mucosa y destruye las células epiteliales.
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Intoxicación por salicilato
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El envenenamiento o intoxicación grave por salicilato es más frecuente en niños y algunas veces es fatal. Los efectos sobre el CNS, la hiperpnea intensa y la hiperpirexia son síntomas prominentes. Se ha presentado deceso por el uso de 10-30 g de salicilato de sodio o ácido acetilsalicílico en adultos, pero se han ingerido cantidades mucho mayores (130 g de ácido acetilsalicílico en un caso) sin un resultado fatal. La dosis letal de salicilato de metilo (también conocido como aceite de gaulteria, aceite de abedul dulce, aceite de betula) es menor que la del salicilato de sodio. Apenas 4 mL (4.7 g) de salicilato de metilo pueden causar toxicidad sistémica grave en niños. La intoxicación crónica por salicilato leve se llama salicilismo. Cuando se desarrolla por completo, el síndrome incluye dolor de cabeza, mareos, tinnitus, dificultad auditiva, disminución de la visión, confusión mental, lasitud, somnolencia, sudoración, sed, hiperventilación, náuseas, vómitos y, en ocasiones, diarrea.
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En dosis altas, los salicilatos tienen efectos tóxicos sobre el CNS, que consisten en estimulación (incluidas convulsiones) seguida de depresión. Puede ocurrir confusión, mareos, tinnitus, sordera para tonos altos, delirio, psicosis, estupor y coma. Los salicilatos inducen náuseas y vómitos, que resultan de la estimulación de sitios que son accesibles desde el CSF, muy probable en la zona de activación del quimiorreceptor medular.
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Los efectos respiratorios de los salicilatos contribuyen a las graves alteraciones del equilibrio acidobásico que caracterizan la intoxicación por esta clase de compuestos. Los salicilatos estimulan de forma indirecta la respiración mediante el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa y de forma directa mediante la estimulación del centro respiratorio en la médula (descrito con anterioridad). El desacoplamiento de la fosforilación oxidativa también conduce a una producción excesiva de calor, y la toxicidad de salicilato se asocia con hipertermia, muy particular en niños. La exposición prolongada a altas dosis de salicilatos se adscribe a la depresión de la médula, con depresión respiratoria central y colapso circulatorio, seguido de depresión vasomotora. Debido a que continúa la producción mejorada de CO2, se produce acidosis respiratoria. La deficiencia respiratoria es la causa habitual de muerte en casos fatales de intoxicación con salicilato. Los pacientes ancianos con intoxicación crónica con salicilato a menudo desarrollan edema pulmonar no cardiogénico, lo cual se considera una indicación para la hemodiálisis.
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Equilibrio acidobásico y electrolitos
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Las altas dosis terapéuticas de salicilatos se asocian con una alcalosis respiratoria primaria y una acidosis metabólica compensatoria. La fase de alcalosis respiratoria primaria rara vez se reconoce en niños con toxicidad por salicilato. Por lo general, se presentan en un estado de acidosis respiratoria y metabólica mixta, caracterizada por una disminución en el pH sanguíneo, una baja concentración plasmática de bicarbonato y normal o casi normal PCO2 en plasma. La depresión directa de la respiración inducida por salicilato evita la hiperventilación respiratoria adecuada para que coincida con la mayor producción periférica de CO2. En consecuencia, aumenta la PCO2 plasmática y el pH de la sangre disminuye. Puesto que la concentración plasmática de bicarbonato ya es baja por al aumento de la excreción renal de bicarbonato, el estado acidobásico en esta etapa es en esencia una acidosis respiratoria descompensada.
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Sin embargo, se superpone una verdadera acidosis metabólica causada por la acumulación de ácidos como resultado de tres procesos. Primero, las concentraciones tóxicas de salicilatos desplazan al bicarbonato plasmático. En segundo lugar, la depresión vasomotora causada por dosis tóxicas de salicilatos deteriora la función renal, con la consecuente acumulación de ácidos sulfúrico y fosfórico; puede producirse una insuficiencia renal. En tercer lugar, los salicilatos en dosis tóxicas pueden disminuir el metabolismo aeróbico como resultado de la inhibición de diversas enzimas. Esta alteración del metabolismo de hidratos de carbono conduce a la acumulación de ácidos orgánicos, en especial ácidos pirúvico, láctico y acetoacético.
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La misma serie de acontecimientos también provoca alteraciones del equilibrio hídrico y electrolítico. Los bajos valores plasmáticos de PCO2 conducen a una reabsorción tubular renal disminuida de bicarbonato y una mayor excreción renal de Na+, K+ y agua. También se pierde agua por la sudoración inducida por salicilato (en especial en presencia de hipertermia) y la hiperventilación. La deshidratación, que puede ser intensa, sobre todo en niños, ocurre de forma rápida. Debido a que se pierde más agua que electrolitos a través de los pulmones y sudoración, la deshidratación se asocia con hipernatremia.
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Efectos cardiovasculares
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Las dosis tóxicas de salicicilatos conducen a una exageración de las respuestas cardiovasculares desfavorables observadas a altas dosis terapéuticas, y ocurre una parálisis vasomotora central. Pueden observarse petequias debido a una función plaquetaria defectuosa.
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Grandes dosis de salicilatos pueden causar hiperglucemia y glucosuria y agotar el glucógeno hepático y muscular; estos efectos se explican en parte por la liberación de adrenalina. Tales dosis también reducen el metabolismo aeróbico de la glucosa, aumentan la actividad de la glucosa-6-fosfatasa y promueven la secreción de glucocorticoides. Existe un mayor riesgo de hipoglucemia y posterior traumatismo cerebral permanente en los niños. Los salicilatos en dosis tóxicas causan un significativo balance de nitrógeno negativo, caracterizado por una aminoaciduria. La activación adrenocortical puede contribuir al balance de nitrógeno negativo al mejorar el catabolismo proteico. Los salicilatos reducen la lipogénesis al bloquear de manera parcial la incorporación de acetato en los ácidos grasos; también inhiben la lipólisis estimulada por adrenalina en los adipositos y desplazan los ácidos grasos de cadena larga de los sitios de unión en las proteínas plasmáticas humanas. La combinación de estos efectos conduce a una mayor entrada y una mayor oxidación de los ácidos grasos en el músculo, el hígado y otros tejidos y a la disminución de las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres, fosfolípidos y colesterol; también aumenta la oxidación de los cuerpos cetónicos.
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Tratamiento de sobredosis de salicilato
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La intoxicación por salicilatos representa una urgencia médica grave, y la muerte puede resultar a pesar de la terapia máxima. El seguimiento de los niveles de salicilato es una guía útil para el tratamiento, pero se debe usar junto con una evaluación del estado clínico general del paciente, el equilibrio acidobásico, la formulación del salicilato ingerido, el momento y la dosis. No existe un antídoto específico para el envenenamiento por salicilato.
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Interacciones farmacológicas
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La concentración plasmática de salicilatos se ve en general poco afectada por otros medicamentos, pero la administración concurrente de ácido acetilsalicílico reduce las concentraciones de indometacina, naproxeno, ketoprofeno y fenoprofeno, al menos en parte por el desplazamiento de las proteínas plasmáticas. Las interacciones adversas importantes del ácido acetilsalicílico con warfarina, sulfonilureas y metotrexato han sido mencionadas con anterioridad (véase "Interacciones farmacológicas"). Otras interacciones del ácido acetilsalicílico incluyen el antagonismo de la natriuresis inducida por espironolactona y el bloqueo del transporte activo de penicilina desde el CSF hasta la sangre. Los antiácidos de hidróxido de aluminio y magnesio pueden alcalinizar la orina suficiente para aumentar la eliminación de ácido salicílico de forma muy significativa y reducir las concentraciones del estado seguro. Por el contrario, la interrupción de la terapia antiácida puede aumentar las concentraciones plasmáticas a niveles tóxicos.
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El paracetamol (N-acetil-p-aminofenol) es el metabolito activo de la fenacetina.
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El paracetamol eleva el umbral a estímulos de dolor, con lo cual ejerce un efecto analgésico contra el dolor debido a una variedad de etiologías. El paracetamol está disponible sin receta médica y se usa como un analgésico común para niños y adultos. También está disponible en combinados de dosis fijas que contienen analgésicos narcóticos y no narcóticos (incluyendo ácido acetilsalicílico y otros salicilatos), barbitúricos, cafeína, remedios para la cefalea vascular, somníferos, remedios para el dolor de muelas, antihistamicos, antitusígenos, descongestionantes, expectorantes, preparaciones para el resfriado y la gripe y tratamientos para la garganta irritada. El paracetamol es bien tolerado; sin embargo, la sobredosis —dos tercios de esta son inducidos intencionalmente— puede causar daño hepático grave (véase figura 4-4) y conduce a casi 80 000 visitas al departamento de emergencias y 30 000 hospitalizaciones anuales en Estados Unidos (Blieden et al., 2014). La dosis máxima de paracetamol recomendada por la FDA es de 4 g/d.
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El paracetamol tiene efectos analgésicos y antipiréticos similares a los del ácido acetilsalicílico, pero sólo efectos antiinflamatorios débiles. Es un inhibidor de COX no selectivo, que actúa en el sitio de peróxido de la enzima y se distingue por ello entre los NSAID. La presencia de altas concentraciones de peróxidos, como ocurre en los sitios de inflamación, reduce su actividad inhibidora de la COX.
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El paracetamol oral tiene una excelente biodisponibilidad. Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren en un lapso de 30-60 minutos, y la t1/2 en plasma es de casi dos horas. Se distribuye de manera uniforme en la mayoría de los fluidos corporales. La unión del fármaco a proteínas plasmáticas es variable, pero menor que con otros NSAID. Alrededor de 90-100% del fármaco puede recuperarse en la orina en el primer día a una dosis terapéutica, principalmente después de la conjugación hepática con ácido glucurónico (˜60%), ácido sulfúrico (˜35%) o cisteína (˜3%); pequeñas cantidades de hidroxilados y metabolitos deacetilados también han sido detectados (véase tabla 38-2). Los niños presentan menor capacidad de glucuronidación del medicamento que los adultos. Una pequeña proporción de paracetamol se somete a N-hidroxilación mediada por CYP para formar NAPQI, un intermedio con reactivos muy elevados. Este metabolito por lo regular reacciona con grupos sulfhídrilo en GSH y por tanto se vuelve inofensivo. Sin embargo, después del consumo de grandes dosis de paracetamol, el metabolito se forma en cantidades suficientes para reducir el GSH hepático y contribuye significativamente a los efectos tóxicos de la sobredosis (consúltese "Intoxicación con paracetamol").
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El paracetamol es adecuado para usos analgésicos o antipiréticos; es muy valioso, en especial para pacientes con contraindicación de ácido acetilsalicílico (p. ej., aquellos con hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico, niños con una enfermedad febril, pacientes con trastornos hemorrágicos). La dosis oral convencional de paracetamol es 325-650 mg cada 4-6 h; las dosis diarias totales no deben exceder 4 g (2 g/d) para alcohólicos crónicos. Las dosis únicas para niños de 2 a 11 años dependen de la edad y el peso (˜10-15 mg/kg); no se deben administrar más de cinco dosis en 24 h. Está disponible una preparación inyectable. Se justifica atención especial debido a la disponibilidad de una amplia variedad de prescripciones y medicamentos de ingredientes múltiples sin receta que representan fuentes de paracetamol superpuestas potencialmente tóxicas.
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Efectos adversos y toxicidad
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El paracetamol por lo general es bien tolerado. Sus dosis terapéuticas no tienen efectos clínicos relevantes en los sistemas cardiovascular y respiratorio, las plaquetas o la coagulación. Los efectos adversos GI son menos comunes que con dosis terapéuticas de NSAID. Las erupciones y otras reacciones alérgicas ocurren en ocasiones, pero algunas veces son más serias y pueden estar acompañadas de fiebre medicamentosa y lesión mucosal. Los pacientes que presentan reacciones de hipersensibilidad a los salicilatos sólo rara vez presentan sensibilidad al paracetamol. El efecto adverso más grave de la sobredosis de paracetamol es una necrosis hepática potencialmente mortal (Graham et al., 2005). La lesión hepática con paracetamol implica su conversión al metabolito tóxico NAPQI. Las conjugaciones de glucurónido y sulfato llegan a saturarse, y soportan grandes aumentos de hidroxilación N mediante CYP para formar NAPQI. Esto se elimina de forma rápida por conjugación con GSH y luego se metaboliza a un ácido mercaptúrico y se excreta en la orina. En el contexto de la sobredosis de paracetamol, los niveles hepatocelulares de GSH se agotan. El metabolito NAPQI altamente reactivo se une de manera covalente a las macromoléculas de las células, lo que lleva a la disfunción de los sistemas enzimáticos y el desorden estructural y metabólico. Además, el agotamiento de GSH intracelular hace que los hepatocitos sean muy susceptibles al estrés oxidativo y la apoptosis. También puede ocurrir necrosis tubular renal y coma hipoglucémico.
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En adultos, la hepatotoxicidad puede ocurrir después del consumo de una dosis única de 10-15 g (150-250 mg/kg) de paracetamol; dosis de 20-25 g o más son potencialmente letales. Las condiciones de inducción de CYP (p. ej., consumo excesivo de alcohol) o agotamiento de GSH (p. ej., ayuno o malnutrición) aumentan la susceptibilidad a la lesión hepática, que se ha documentado, aunque de manera poco frecuente, con dosis en el rango terapéutico. Las transaminasas plasmáticas se vuelven elevadas, a veces muy notables, comenzando alrededor de 12-36 h después del consumo. Los síntomas que ocurren durante los primeros dos días de intoxicación aguda por paracetamol reflejan los trastornos gástricos (p. ej., náuseas, dolor abdominal, anorexia) y son indicio de la potencial gravedad de la intoxicación. Las indicaciones clínicas de daño hepático se manifiestan al cabo de 2-4 días del consumo de dosis tóxicas, con dolor subcostal derecho, hepatomegalia, ictericia y coagulopatía. Pueden presentarse alteración renal o insuficiencia renal declarada. Las anomalías enzimáticas del hígado, en general, alcanzan un máximo a 72-96 h después del consumo. La biopsia hepática revela necrosis centrolobulillar sin afectar el área periportal. En los casos no mortales, las lesiones hepáticas son reversibles durante un periodo de semanas o meses.
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Tratamiento de la intoxicación por paracetamol
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El daño hepático grave ocurre en 90% de los pacientes con concentraciones plasmáticas de paracetamol superiores a 300 μg/mL a las 4 horas, o 45 μg/mL a las 15 horas, después del consumo del medicamento. El carbón activado, si se administra en las primeras 4 h después de la ingestión, disminuye la absorción de paracetamol en un 50-90% y debe administrarse si se sospecha que la dosis ingerida excede los 7.5 g. Se indica NAC para aquellos pacientes en riesgo de lesión hepática. La NAC actúa por destoxificación de NAPQI. Restituye las reservas de GSH y también puede conjugarse de forma directa con NAPQI sirviendo como sustituto de GSH. Además de la terapia con NAC, debe garantizarse una atención de apoyo agresiva. Esto incluye el tratamiento de la insuficiencia hepática y renal, si ocurren, así como la intubación si el paciente presenta obstrucción. La hipoglucemia puede ser resultado de insuficiencia hepática y debe vigilarse de cerca la concentración plasmática de glucosa. La insuficiencia hepática fulminante es una indicación para el trasplante de hígado.
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Derivados de ácido acético
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El diclofenaco, un derivado del ácido fenilacético, se encuentra entre los NSAID más utilizados en Europa. El diclofenaco es analgésico, antipirético y actúa como antiinflamatorio. Su potencia es mucho mayor que la de otros NSAID. Aunque no se desarrolló para ser un fármaco selectivo para la COX-2, la selectividad del diclofenaco para ésta se asemeja a la del celecoxib (véase figura 38-1).
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El diclofenaco muestra una absorción rápida, una unión a proteínas extensa y una t1/2 de 1-2 h (véase tabla 38-2). La corta t1/2 hace que sea necesario administrar dosis de diclofenaco mucho más altas de lo que se requeriría para inhibir por completo la COX-2 en las entradas de concentrados máximos en plasma para proporcionar una inhibición sostenida de la COX a lo largo del intervalo de dosificación. Por tanto, ambas isoformas COX se inhiben para la primera fase del intervalo de dosificación. Sin embargo, a medida que disminuyen los niveles plasmáticos, el diclofenaco se comporta como un inhibidor de la COX-2 en la última fase del intervalo de dosificación. Existe un efecto secundario de primer paso, de modo que sólo alrededor de 50% del diclofenaco está disponible sistémicamente. El medicamento se acumula en el líquido sinovial después de la administración oral, lo que puede explicar por qué la duración de su efecto terapéutico es mucho más prolongada que su t1/2 plasmática. El diclofenaco se metaboliza en el hígado por un miembro de la subfamilia CYP2C a 4-hidroxidiclofenaco, al metabolito principal y otras formas hidroxiladas; después de la glucuronidación y la sulfatación, los metabolitos se excretan en la orina (65%) y la bilis (35%).
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El diclofenaco está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento sintomático a largo plazo de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el dolor, la dismenorrea primaria y la migraña aguda. Están disponibles múltiples formulaciones orales, que proporcionan una variedad de tiempos de liberación; la dosificación oral diaria es de 50-150 mg, administrada en varias dosis divididas. Para el dolor agudo, como migraña, se disponen una forma en polvo para la disolución en agua y una solución para inyección intravenosa. El diclofenaco también está disponible en combinación con misoprostol, un análogo de PGE1; esta combinación conserva la eficacia del diclofenaco, mientras que reduce la frecuencia de úlcera GI y erosiones. Para el tratamiento a corto plazo del dolor debido a torceduras menores, esguinces y hematomas existe un gel tópico a 1%, una solución tópica y un medicamento transdérmico. Una formulación de gel a 3% está indicada para el tratamiento tópico de la queratosis actínica. Además, está disponible una solución oftálmica de diclofenaco para el tratamiento de la inflamación posoperatoria debido a la extracción de catarata y para el alivio del dolor temporal y fotofobia en pacientes sometidos a cirugía refractiva de la córnea.
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El diclofenaco produce efectos secundarios (en particular GI) en alrededor de 20% de los pacientes. La incidencia de efectos adversos graves GI, hipertensión e infarto del miocardio es similar a la de los inhibidores selectivos de la COX-2 (Cannon et al., 2006). Han ocurrido reacciones de hipersensibilidad después de aplicación tópica y administración sistémica. Las lesiones hepáticas graves se producen en 6-11 por cada 100 000 usuarios habituales en el año (Bjornsson et al., 2013; de Abajo et al., 2004). La elevación de las transaminasas hepáticas en plasma en más de tres veces el límite normal superior, que indica daño hepático significativo, se produce en casi 4% de los pacientes (Rostom et al., 2005). Las transaminasas deben controlarse durante las primeras ocho semanas de tratamiento con diclofenaco. Otras respuestas adversas al diclofenaco incluyen efectos del CNS, erupciones, retención de líquidos, edema y deterioro de la función renal. El medicamento no se recomienda para niños, madres lactantes o mujeres embarazadas.
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El diclofenaco se metaboliza de manera muy amplia. Un metabolito, el 4'-hidroxidiclofenaco, puede formar iminas de benzoquinona reactivas (similar al metabolito de la acetamina, NAPQI) que destruyen el GSH hepático. Otro metabolito muy reactivo, el diclofenaco acil glucurónido, es catalizado principalmente por UGT2B7 (King et al., 2001). La variabilidad genética que causa una mayor actividad catalítica de UGT2B7 se asocia con un aumento del riesgo de hepatotoxicidad entre los pacientes que consumen diclofenaco (Daly et al., 2007).
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La indometacina es un derivado del indol metilado indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide de moderada a grave, la osteoartritis y la espondilitis anquilosante, la artritis gotosa aguda y el hombro doloroso agudo. Aunque la indometacina todavía tiene uso clínico, principalmente como agente para evitar esteroides, su toxicidad y la disponibilidad de alternativas más seguras han limitado su uso.
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La indometacina es un potente inhibidor no selectivo de las COX. También inhibe la movilidad de los leucocitos polimorfonucleares, deprime la biosíntesis de los mucopolisacáridos, y puede tener un efecto directo vasoconstrictor independiente de COX. La indometacina tiene propiedades antiinflamatorias y analgésico-antipiréticas prominentes similares a las de los salicilatos.
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La indometacina oral tiene una excelente biodisponibilidad. Las concentraciones máximas se producen 1-2 h después de la dosificación (véase tabla 38-2). La concentración del fármaco en el CSF es baja, pero su concentración en líquido sinovial es igual a la del plasma al cabo de las 5 h de la administración. Los metabolitos de la indometacina experimentan un ciclo enterohepático y es probable que la indometacina también. La t1/2 plasmática es variable, tal vez debido al ciclo enterohepático, pero se promedia alrededor de 2.5 h.
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Si bien se estima que la indometacina es casi 20 veces más potente que el ácido acetilsalicílico, una alta tasa de intolerancia limita su uso. Una formulación intravenosa de indometacina es una prueba para el cierre de la persistencia del ductus arterioso permeable en bebés prematuros. El régimen implica administración intravenosa de 0.1-0.25 mg/kg cada 12 h para tres dosis, con el curso repetido una vez si es necesario. El cierre exitoso se puede esperar en más de 70% de los neonatos tratados. La principal limitación para tratar neonatos es la toxicidad renal, y el tratamiento se interrumpe si la producción de orina disminuye significativamente (<0.6 mL/kg/h). Una formulación inyectable de ibuprofeno es una alternativa para el tratamiento del ductus arterioso permeable.
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Un alto porcentaje (35-50%) de pacientes que recibe indometacina experimenta reacciones adversas. Los eventos adversos GI son comunes y pueden ser fatales; los pacientes de edad avanzada son los de mayor riesgo. Puede ocurrir diarrea, a veces asociada con lesiones ulcerativas del intestino. Se ha informado sobre pancreatitis aguda, así como raros, pero muy fatales, casos de hepatitis. El efecto sobre el CNS más frecuente es la cefalea frontal grave. Puede causar mareos, vértigo, aturdimiento y confusión mental. Se han reportado convulsiones, al igual que depresión grave, psicosis, alucinaciones y suicidio. Se recomienda precaución cuando se administra indometacina a pacientes de edad avanzada o a personas con epilepsia subyacente, trastornos psiquiátricos o enfermedad de Parkinson, porque tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos adversos graves del CNS. Las reacciones hematopoyéticas incluyen neutropenia, trombocitopenia y, rara vez, anemia aplásica.
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La concentración plasmática total de indometacina más sus metabolitos inactivos se incrementan mediante la administración simultánea de probenecid. La indometacina antagoniza los efectos antihipertensivos y natriuréticos de la furosemida y los diuréticos tiazídicos y contrarresta el efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor β, los antagonistas del receptor AT1 y los inhibidores de la ACE.
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El sulindaco es un congénere de la indometacina. Es un profármaco cuya actividad antiinflamatoria reside en su metabolito de sulfuro, que es 500 veces más potente que el sulindaco como inhibidor de la COX, pero menos de la mitad de potente que la indometacina (véase figura 38-1). Los datos de ADME se resumen en la tabla 38-2. El sulindaco se usa para el tratamiento de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el hombro doloroso y la artritis gotosa. Sus efectos analgésicos y antiinflamatorios son comparables a los logrados con el ácido acetilsalicílico. La dosis más común para adultos es de 150 a 200 mg dos veces al día. Aunque la incidencia de la toxicidad es menor que con la indometacina, las reacciones adversas al sulindaco son comunes. Los efectos secundarios GI típicos de los NSAID se observan en casi 20% de los pacientes. Los efectos secundarios sobre el CNS como se describen para la indometacina se observan en 10% o menos de los pacientes. El salpullido ocurre en 3-9% de los pacientes, y el prurito en 1-3%. Las elevaciones transitorias de las transaminasas hepáticas en el plasma son menos comunes. Las mismas precauciones que se aplican a otros NSAID con respecto a los pacientes con riesgo de toxicidad GI, riesgo cardiovascular e insuficiencia renal también se aplican para el sulindaco.
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El etodolaco es un derivado de ácido acético con cierto grado de selectividad para la COX-2 (véanse tabla 38-2 y figura 38-1). Una sola dosis oral (200-400 mg) de etodolaco proporciona analgesia posoperatoria que dura de 6-8 h. El etodolaco también es efectivo en el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide y el dolor leve a moderado, y parece ser uricosúrico. Las preparaciones de liberación sostenida están disponibles. El etodolaco es relativamente bien tolerado. Casi 5% de los pacientes que han tomado el medicamento durante un año o menos suspenden el tratamiento debido a los efectos secundarios GI, erupciones cutáneas y efectos en el sistema nervioso central.
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La tolmetina está aprobada para el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide y la artritis reumatoide juvenil y se ha utilizado en la espondilitis anquilosante. Su ADME en comparación con el ácido acetilsalicílico está en la tabla 38-2. Las dosis recomendadas de tolmetina para adultos (200-600 mg tres veces/d) suelen administrarse con comidas, leche o antiácidos para disminuir la incomodidad abdominal. Sin embargo, cuando el medicamento se toma con alimentos se reducen las concentraciones máximas en plasma y la biodisponibilidad. Los efectos secundarios ocurren en 25-40% de los pacientes que toman tolmetina. Los efectos secundarios GI son los más comunes (˜15%), y se ha observado ulceración gástrica. Los efectos secundarios sobre el CNS son similares a los que se observan con la indometacina y el ácido acetilsalicílico, pero son menos comunes y menos graves.
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El ketorolaco es un potente analgésico, pero sólo moderadamente eficaz como fármaco antiinflamatorio. El uso de ketorolaco se limita a 5 días o menos para el dolor agudo y puede administrarse por vía oral, intravenosa, intramuscular o intranasal. Las dosis típicas son 30-60 mg (intramuscular), 15-30 mg (intravenoso), 10-20 mg (oral) y 31.5 mg (intranasal). Los pacientes pediátricos de entre 2 y 16 años de edad pueden recibir una sola dosis intramuscular (1 mg/kg hasta 30 mg) o intravenosa (0.5 mg/kg hasta 15 mg) de ketorolaco para el dolor agudo grave. El ketorolaco actúa de manera rápida en corta duración (véase tabla 38-2). Suele usarse en pacientes posoperatorios, pero no debe usarse para la rutina de una obstrucción obstétrica. El ketorolaco tópico (oftálmico) está aprobado para el tratamiento de la cojuntivitis alérgica e inflamación ocular posoperatoria. En una dosis fija de combinación con fenilefrina está indicado como un riego durante la cirugía de reemplazo de la lente intraocular o cataratas para mantener el tamaño de la pupila, prevenir miosis y reducir el dolor posoperatorio. Los efectos secundarios de ketorolaco sistémico incluyen somnolencia (6%), mareo (7%), dolor de cabeza (17%), dolor GI (13%), dispepsia (12%), náuseas (12%) y dolor en el sitio de la inyección (2%). Pueden ocurrir graves reacciones adversas GI, renales, hemorrágicas e hipersensibles al ketorolaco. Al parecer tienen alto riesgo los pacientes que reciben dosis superiores a las recomendadas o los que reciben terapia concomitante con NSAID, así como los ancianos.
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La nabumetona es el profármaco del ácido 6-metoxi-2-naftilacético. Está aprobada para el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis. Sus propiedades farmacocinéticas comparativas se resumen en la tabla 38-2. La nabumetona se asocia con dolor abdominal inferior espasmoso (12%) y diarrea (14%). Otros efectos secundarios incluyen salpullido (3-9%); dolor de cabeza (3-9%); mareos (3-9%); acidez estomacal, tinnitus y prurito (3-9%).
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Derivados de ácido propiónico
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Los derivados del ácido propiónico: ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno y oxaprozina están disponibles en Estados Unidos (véase tabla 38-3). El ibuprofeno es el NSAID más utilizado en Estados Unidos y está disponible con o sin receta médica. El naproxeno, también está disponible con o sin prescripción médica, tiene una t1/2 más prologada, pero variable. La oxaprozina también tiene una prolongada t1/2 y puede administrarse una vez al día.
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Los derivados de ácido propiónico son inhibidores no selectivos de la COX con acciones y efectos secundarios comunes a otros NSAID. Algunos de los derivados del ácido propiónico, en particular el naproxeno, tienen efectos inhibidores sobre la función de los leucocitos, y algunas pruebas sugieren que el naproxeno puede tener una eficacia ligeramente mayor con respecto a la analgesia y al alivio de la rigidez matutina. Este indicio de beneficio concuerda con la t1/2 más prolongada del naproxeno en comparación con otros derivados de ácido propiónico.
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Los derivados del ácido propiónico están aprobados para su uso en el tratamiento sintomático de la artritis reumatoide, la artritis juvenil y la osteoartritis. Algunos también están aprobados para el dolor, la espondilitis anquilosante, la artritis gotosa aguda, la tendinitis, la bursitis, el dolor de cabeza, el dolor y la hinchazón dental posoperatoria y la dismenorrea primaria. Estos agentes se comparan en eficacia con el ácido acetilsalicílico para el control de los signos y síntomas de la artritis reumatoide y la osteoartritis.
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Interacciones farmacológicas
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Se ha demostrado que el ibuprofeno y el naproxeno interfieren en los efectos antiplaquetarios de ácido acetilsalicílico (Catella-Lawson et al., 2001; Li et al., 2014). No se ha demostrado que los derivados del ácido propiónico alteren la farmacocinética de los medicamentos orales hipoglucémicos o de la warfarina. Consúltese la etiqueta completa del producto para obtener una lista exhaustiva de otras interacciones farmacológicas.
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La tabla 38-3 resume la farmacocinética comparativa del ibuprofeno. El ibuprofeno se absorbe de forma muy rápida, se une ávidamente a la proteína, y se somete a metabolismo hepático (90% se metaboliza a derivados de hidroxilatos o carboxilatos) y excreción renal de los metabolitos. La t1/2 es de alrededor de 2 h. El equilibrio lento con el espacio sinovial significa que sus efectos antiartríticos pueden persistir después de que descienden los niveles plasmáticos. En animales de experimento, el ibuprofeno y sus metabolitos cruzan muy fácil la placenta.
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El ibuprofeno se suministra en forma de tabletas, tabletas masticables, cápsulas, cápsulas de gelatina que contienen 50-600 mg; como gotas orales; y como una suspensión oral. Se aprobó una formulación inyectable de ibuprofeno para cerrar el ductus arterioso persistente en bebés prematuros. Las formas sólidas de dosificación oral que contienen 200 mg o menos están disponibles sin receta médica. El ibuprofeno tiene licencia para comercializarse solo y en combinaciones de dosis fijas con antihistamínicos, descongestionantes, famotidina, oxicodona e hidrocodona. Es de acción corta, con una t1/2 de casi 2 h. La dosis habitual para el dolor leve a moderado es de 400 mg cada 4-6 h según sea necesario.
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El ibuprofeno se tolera mejor que el ácido acetilsalicílico y la indometacina y se ha utilizado en pacientes con una historia de intolerancia GI a otros NSAID. Sin embargo, de 5 a 15% de los pacientes experimentan efectos secundarios GI. Los efectos adversos menos frecuentes del ibuprofeno incluyen erupciones (3-9%), trombocitopenia (<1%), cefalea (1-3%), mareos (3-9%), visión borrosa (<1%) y, en algunos casos, ambliopía tóxica (<1%), retención de líquidos (1-3%) y edema (1-3%). Los pacientes que desarrollan trastornos oculares no deben continuar el uso de ibuprofeno y deben someterse a una evaluación oftálmica. En ocasiones puede usarse ibuprofeno en mujeres embarazadas; sin embargo, las preocupaciones van dirigidas a los efectos del tercer trimestre, incluida la demora del parto. Se cree que la excreción en la leche materna es mínima, por lo que el ibuprofeno también puede usarse con precaución en mujeres que lactan.
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El naproxeno se presenta en forma de tabletas, tabletas de liberación retardada, tabletas de liberación prolongada, cápsulas de gel y comprimidos que contienen 200-500 mg de naproxeno o naproxeno sódico y como suspensión oral y supositorios. Las formas sólidas de dosificación oral que contienen 200 mg o menos están disponibles sin receta médica. El naproxeno se permite para la comercialización solo y en combinaciones de dosis fijas con pseudoefedrina, difenhidramina, esomeprazol y sumatriptán; está empacado con lansoprazol. El naproxeno está indicado para la artritis juvenil y reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el dolor, la dismenorrea primaria, la tendinitis, la bursitis y la gota aguda.
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El naproxeno se absorbe por completo después de la administración oral. También se absorbe por vía rectal pero mucho más lento después de la administración oral. Se une casi por completo (99%) a las proteínas plasmáticas después de las dosis terapéuticas normales. La t1/2 del naproxeno en plasma es variable, de 9 a 25 h. La edad juega un papel en la variabilidad de la t1/2 debido a la disminución relacionada con el envejecimiento en la función renal (y por consiguiente t1/2 más prolongada) (véase tabla 38-3). Deben prescribirse dosis bajas en los ancianos. El naproxeno se metaboliza extensamente en el hígado. Alrededor de 30% del fármaco absorbe 6-desmetilación, y la mayoría de este metabolito, así como el naproxeno en sí mismo, se excreta como el glucurónido u otros conjugados. Los metabolitos de naproxeno se excretan casi por completo en la orina. El naproxeno cruza la placenta y aparece en la leche de las mujeres lactantes a casi 1% de la concentración plasmática materna.
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Aunque los mejores datos disponibles fueron consistentes con la sugerencia de que el naproxeno es un NSAID que no está asociado con un aumento del índice de infarto del miocardio (Coxib y Traditional NSAID Trialists' Collaboration et al., 2013), la FDA en 2015, basándose en recomendaciones del comité asesor, emitió la advertencia de que los NSAID pueden causar ataques cardiacos y accidentes cerebrovasculares, y que no hay pruebas concluyentes sobre si el riesgo particular de un NSAID es definitivamente más alto o más bajo que otro NSAID (https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm451800.htm).
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Alrededor de 1 a 10% de los pacientes que toman naproxeno experimentan efectos GI adversos que incluyen acidez estomacal, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, náuseas, dispepsia y estomatitis. Los efectos adversos con naproxeno ocurren casi a la misma frecuencia que con indometacina y otros NSAIDs (véase tabla 38-1). Los efectos secundarios sobre el CNS incluyen somnolencia (3-9%), dolor de cabeza (3-9%), mareos (≤9%), vértigo (<3%) y depresión (<1%). Otras reacciones comunes incluyen prurito lumbar (3-9%) y diaforesis (<3%). Se han informado casos raros de ictericia, deterioro de la función renal, angioedema, trombocitopenia y agranulocitosis.
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Los fenamatos (ácidos antranílicos) incluyen ácido mefenámico, meclofenamato y ácido flufenámico. Las propiedades farmacológicas de los fenamatos corresponden a las de los NSAID típicos, y no tienen ventajas terapéuticas, sobre otros del grupo (véase tabla 38-3). El ácido mefenámico y meclofenamato de sodio se usan en el tratamiento a corto plazo del dolor en lesiones de tejidos blandos, dismenorrea, y artritis reumatoide y osteoartritis. No se recomienda el uso de estos medicamentos en niños o mujeres embarazadas. Alrededor de 5% de los pacientes desarrollan una elevación reversible de las transaminasas hepáticas. También es muy común la diarrea, que puede ser grave y estar asociada con esteatorrea e inflamación del intestino. La anemia hemolítica autoimmune es un efecto secundario muy grave pero poco frecuente.
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Ácidos enólicos (oxicams)
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El oxicam derivado del piroxicam es el inhibidor no selectivo de la COX con la t1/2 más prolongada. El meloxicam muestra modos de selectividad COX-2 comparables a celecoxib (véase figura 38-1) y en algunos países ha sido aprobado como NSAID selectivo para la COX-2. Estos agentes tienen similar eficacia al ácido acetilsalicílico, la indometacina o el naproxeno para el tratamiento a largo plazo de la artritis reumatoide o la osteoartritis. La principal ventaja señalada para estos compuestos es su larga t1/2, que permite la dosificación una vez al día (véanse los datos comparativos farmacocinéticos y de dosificación en la tabla 38-4).
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El piroxicam puede inhibir la activación de neutrófilos, aparente e independientemente de su capacidad para inhibir la COX; por tanto, se han propuesto modos adicionales de acción antiinflamatoria, que incluyen la inhibición de la proteoglucanasa y la colagenasa en el cartílago.
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El piroxicam está aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis. Debido a su lento inicio de acción y el retraso en el logro del estado estable, es menos adecuado para analgesia aguda, pero se ha utilizado para tratar la gota aguda.
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La farmacocinética del piroxicam se describe en la tabla 38-4. La dosis diaria habitual es de 20 mg. El piroxicam se absorbe por completo después de la administración oral y se somete a recirculación enterohepática. Los estimados de la t1/2 en plasma han sido variables; el promedio es de casi 50 h. Los niveles sanguíneos en estado estable se alcanzan en 7-12 días. Menos de 5% del fármaco se excreta en la orina sin cambios. La principal transformación metabólica en humanos es la hidroxilación del anillo de piridilo (predominantemente por una isozima de la subfamilia CYP2C), y este metabolito inactivo y su conjugado glucurónido representan alrededor de 60% del fármaco excretado en la orina y las heces.
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Alrededor de 20% de los pacientes experimentan efectos secundarios con piroxicam, y cerca de 5% suspenden el uso debido a estos efectos. El piroxicam puede estar asociado con más reacciones cutáneas graves y GI que otros NSAID no selectivos. En 2007, la Agencia de Medicina Europea revisó la seguridad de un piroxicam administrado por vía oral y concluyó que sus beneficios superan sus riesgos, pero recomendó que ya no se considere un agente de primera línea y que se use para el tratamiento del dolor agudo (a corto plazo) y la inflamación.
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El meloxicam está aprobado para su uso en osteoartritis, artritis reumatoide y artritis reumatoide juvenil. La dosis recomendada de meloxicam en adultos es de 7.5-15 mg una vez al día. El meloxicam demuestra algo de selectividad de la COX-2 (véase figura 38-1). Existe lesión gástrica significativa en comparación con el piroxicam (20 mg/d) en sujetos tratados con 7.5 mg/d de meloxicam, pero se pierde la ventaja con una dosis de 15 mg/d (Patoia et al., 1996).
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Propósito de NSAID desarrollados selectivos de COX-2
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Los inhibidores selectivos de la COX-2 son moléculas con cadenas laterales que se ajustan dentro de su bolsillo hidrofóbico pero son demasiado grandes para bloquear la COX-1 con igual y alta afinidad. El celecoxib es el único inhibidor de la COX-2 desarrollado con intención que aún está aprobado en Estados Unidos (consúltense sus propiedades farmacocinéticas y precauciones clásicas en la tabla 38-4). Como se ha dicho, se ha encontrado, retrospectivamente, que otros compuestos más antiguos (diclofenaco, etodolaco, meloxicam, nimesulida) tienen un cierto grado de selectividad para COX-2 (véase figura 38-1). El etoricoxib está aprobado en varios países, pero con indicaciones restringidas; el rofecoxib, el valdecoxib y el lumiracoxib se retiraron en todo el mundo debido a las complicaciones cardiovasculares causadas por la supresión de las PG cardioprotectoras derivadas de las COX-2, en especial PGI2 , y los efectos sin restricciones de estímulos endogenosos, como el TxA2 derivado de la COX-1 plaquetaria, en la activación plaquetaria, la proliferación y remodelación vascular, la hipertensión y la aterogénesis. Deben evitarse los NSAID selectivos de la COX-2 en pacientes propensos a enfermedad cardiovascular o cerebrovascular. Mientras que los inhibidores de la COX-2 desarrollados intencionalmente han demostrado que por lo general reducen las complicaciones GI graves en comparación con los compuestos no isofóricos de la isoforma, ninguno de los NSAID selectivos para COX-2 ha establecido una eficacia superior.
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Se desconoce la biodisponibilidad del celecoxib oral; los niveles máximos plasmáticos se producen a 2-4 h después de la administración. Los ancianos (≥65 años de edad) pueden tener concentraciones máximas y valores de AUC hasta dos veces mayores que los pacientes más jóvenes (≤55 años de edad). El celecoxib se une de forma considerable a las proteínas plasmáticas. La mayoría se excreta como ácido carboxílico y metabolitos glucurónidos en la orina y las heces. La t1/2 de eliminación es cerca de 11 h. El medicamento suele administrarse una o dos veces al día durante el tratamiento crónico. Las concentraciones plasmáticas se han incrementado en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, que requieren una reducción de la dosis. El celecoxib se metaboliza predominantemente por CYP2C9 e inhibe CYP2D6. Es necesaria la vigilancia clínica durante la coadministración de fármacos que se sabe que inhiben CYP2C9 y los fármacos que son metabolizados por CYP2D6.
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El celecoxib se usa en la administración del dolor agudo para el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide, la artritis reumatoide juvenil, la espondilitis anquilosante y la dismenorrea primaria. La dosis recomendada para tratar la osteoartritis es de 200 mg/d como dosis única o dividida en dos dosis. En el tratamiento de la artritis reumatoide, la dosis recomendada es de 100-200 mg dos veces al día. Debido al peligro cardiovascular, se aconseja a los médicos utilizar la dosis más baja posible durante el tiempo más breve.
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El celecoxib confiere un riesgo de infarto del miocardio y accidente cerebrovascular, lo que parece estar relacionado con la dosis y el riesgo subyacente de enfermedad cardiovascular. Los efectos atribuidos a la inhibición de la producción de PG en el riñón (hipertensión y edema) se producen con inhibidores no selectivos de la COX y también con celecoxib. Los inhibidores selectivos de la COX-2 pierden su ventaja GI sobre otros NSAID sólo cuando se usan junto con ácido acetilsalicílico. El uso crónico del celecoxib puede disminuir la densidad mineral ósea, en especial en pacientes varones mayores. Hay alguna sugerencia de que el celecoxib puede retrasar la curación de fracturas y la de tendón a hueso.
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El etoricoxib es un inhibidor selectivo de la COX-2 con selectividad sólo después de lumiracoxib (véase figura 38-1). El etoricoxib se absorbe de manera incompleta (˜80%) y tiene una prolongada t1/2 de 20-26 h. Se metaboliza extensivamete antes de la excreción. Los pacientes con insuficiencia hepática son propensos a acumular el fármaco. La insuficiencia renal no afecta la eliminación del medicamento. El etoricoxib se utiliza para el alivio sintomático en el tratamiento de la osteoartritis, artritis reumatoide y artritis gotosa aguda, así como para el tratamiento a corto plazo de dolor musculoesquelético, dolor posoperatorio y dismenorrea primaria. El medicamento se asocia con un mayor riesgo de ataque cardiaco y accidente cerebrovascular. El etoricoxib no está disponible en Estados Unidos.