Capítulo 38: Farmacoterapia de inflamación, fiebre, dolor y gota

Este capítulo describe los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) utilizados para tratar la inflamación, el dolor y la fiebre y los medicamentos para hiperuricemia y gota. Los NSAID primero se consideran por clase, luego por grupos de agentes químicamente similares descritos con más detalle. Muchas de las propiedades básicas de estos medicamentos se resumen en las tablas 38-1, 38-2 y 38-3.

Los NSAID actúan mediante la inhibición las enzimas prostaglandina (PG) G/H sintasa, coloquialmente conocidas como ciclooxigenasas (COX) (véase capítulo 37). Hay dos formas, COX-1 y COX-2. Se piensa que la inhibición de la COX-2 es mediadora de gran parte de las acciones antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias de los NSAID. Las reacciones adversas son, sobre todo, causadas por la inhibición de COX-1 y COX-2 en los tejidos en los que cumplen funciones fisiológicas, como en el tracto gastrointestinal, el riñón y el sistema cardiovascular. El ácido acetilsalicílico es el único inhibidor irreversible de las enzimas COX en el uso clínico. Todos los demás NSAID se unen a las COX de manera reversible y actuan compitiendo directamente con el ácido araquidónico (AA) en el sitio activo de COX-1 y COX-2 o al cambiar su confirmación estérica de una manera que altera su capacidad para unir el ácido araquidónico. El acetaminofén (paracetamol) es efectivo como agente antipirético y analgésico en dosis típicas que inhiben parcialmente la COX; es un antiinflamatorio débil. Los inhibidores selectivos diseñados a propósito de COX-2 (celecoxib, etoricoxib) son una subclase de NSAID; muchos de los NSAID tradicionales más antiguos, como diclofenaco y meloxicam (véase figura 38-1) también inhiben selectivamente COX-2 a dosis terapéuticas.

Inflamación

El proceso inflamatorio es la respuesta protectora del sistema inmune a un estímulo perjudicial. Puede ser provocada por agentes nocivos, infecciones y lesiones físicas, que liberan moléculas asociadas a daños y patógenos que se reconocen por células encargadas de la vigilancia inmune (Tang et al., 2012). La capacidad de organizar una respuesta inflamatoria es esencial para la supervivencia frente a patógenos y lesiones ambientales. En algunas situaciones y enfermedades, la inflamación se acentúa y persiste sin beneficio aparente e incluso con graves consecuencias adversas (p. ej., hipersensibilidad, enfermedades autoinmunes, inflamación crónica). La respuesta inflamatoria se caracteriza mecánicamente por:

• Vasodilatación local transitoria y aumento de la permeabilidad capilar.

• Infiltración de leucocitos y células fagocíticas.

• Resolución con o sin degeneración tisular y fibrosis.

Muchas moléculas intervienen en la promoción y resolución del proceso inflamatorio. Histamina, bradicinina, 5HT, prostanoides, LT, PAF y una serie de citocinas son mediadores importantes (véanse capítulos 34, 37 y 39). La biosíntesis de prostanoide aumenta significativamente en el tejido inflamado. La PGE₂ y la prostaciclina (PGI₂) son los principales prostanoides que median la inflamación. Aumentan el flujo sanguíneo local, la permeabilidad vascular y la infiltración de leucocitos mediante la activación de sus respectivos receptores, EP₂ e IP. La PGD₂, un producto principal de mastocitoma contribuye a la inflamación en las respuestas alérgicas, de forma muy particular en el pulmón.

La activación de las células endoteliales desempeña un papel clave en el reclutamiento de células circulantes a sitios inflamatorios (Muller, 2011). La activación endotelial da como resultado la laminación y adhesión de leucocitos a medida que los leucocitos reconocen las recién expresadas selectinas, integrinas y moléculas de adhesión. La PGE₂ y TxA₂ mejoran la quimioatracción de leucocitos y la adhesión endotelial.

El reclutamiento de células inflamatorias a los sitios de la lesión también implica las interacciones concertadas de los factores del complemento PAF y eicosanoides como LTB₄ (véase capítulo 37). Todos pueden actuar como agonistas quimiotácticos. Las citocinas desempeñan un papel esencial en la organización del proceso inflamatorio, en especial TNF e IL-1. Varias terapias antiinflamatorias biológicas dirigen estas citocinas o sus vías de señalización (véase capítulo 35). Otras citocinas y factores de crecimiento (p. ej., IL-2, IL-6, IL-8, factor estimulante de colonias de granulocito y macrófagos) contribuyen a las manifestaciones de la respuesta inflamatoria. Las concentraciones de muchos de estos factores aumentan en la sinovia de pacientes con artritis inflamatoria. Los glucocorticoides interfieren con la síntesis y las acciones de las citocinas, como IL-1 o TNF-α (véase capítulo 35). Aunque algunas de las acciones de estas citocinas son acompañadas de la liberación de PG y TxA₂, los inhibidores de COX parecen bloquear principalmente sus efectos pirogénicos.

Dolor

Los nociceptores, las terminaciones periféricas de fibras aferentes primarias que detectan dolor, pueden activarse por varios estímulos, como calor, ácidos o presión. Los mediadores inflamatorios liberados desde las células no neuronales durante la lesión del tejido aumentan la sensibilidad de los nociceptores y potencian la percepción del dolor. Entre estos mediadores están la bradicinina, H⁺, 5HT, ATP, neurotrofinas (factor de crecimiento nervioso), LT y PG. Las PGE₂ y PGI₂ reducen el umbral a la estimulación de nociceptores, lo cual causa sensibilización periférica. La reversión de la sensibilización periférica se considera para representar la base mecanicista del componente periférico de la actividad analgésica de los NSAIDs. Los NSAID también pueden ser importantes en acciones centrales en la médula espinal y el cerebro. Tanto la COX-1 como la COX-2 se expresan en la médula espinal en condiciones basales y liberan PG en respuesta a estímulos de dolor periféricos.

La PGE₂ centralmente activa y quizás también la PGD₂, PGI₂ y PGF_2α contribuyen a la sensibilización central, un aumento en la excitabilidad de las neuronas de la espina dorsal que causan hiperalgesia y alodinia en parte por desinhibición de las vías glicinérgicas (Chen et al., 2013). La sensibilización central refleja la plasticidad del sistema nociceptivo que se invoca por la lesión. Esto es reversible en cuestión de horas o días después de las respuestas adecuadas del sistema nociceptivo (p. ej., en el dolor posoperatorio). Sin embargo, las enfermedades inflamatorias crónicas pueden causar una modificación persistente de la arquitectura del sistema nociceptivo, que puede conducir a cambios duraderos en su receptividad. Estos mecanismos contribuyen al dolor crónico.

Fiebre

El hipotálamo regula el punto de equilibrio en el que se mantiene la temperatura corporal. Este punto de equilibrio está elevado en fiebre, lo que refleja una infección o como resultado del daño del tejido, inflamación, rechazo del injerto o malignidad. Todas estas condiciones mejoran la formación de citocinas tales como IL-1β, IL-6, TNF-α e interferones, que actúan como pirógenos endógenos. La fase inicial de la respuesta termorreguladora a tales pirógenos puede estar mediada por la liberación de ceramida en las neuronas del área preóptica en el hipotálamo anterior (Sánchez-Alavez et al., 2006). La segunda fase está mediada por la inducción coordinada de COX-2 y la formación de PGE₂ (Engblom et al., 2003). La PGE₂ puede cruzar la barrera hematoencefálica y actúa sobre los receptores EP₃ y quizás en neuronas EP₁ termosensibles. Esto activa el hipotálamo para elevar la temperatura corporal al promover un aumento en la generación de calor y una disminución en la pérdida de calor. Los NSAID suprimen esta respuesta al inhibir la COX-2 dependiente de la síntesis de PGE₂.

Los NSAID se clasifican mecánicamente como NSAID no selectivos de isoforma, que inhiben la COX-1 y la COX-2, y los NSAID selectivos de COX-2 (FitzGerald y Patrono, 2001). Por lo general los NSAID son competitivos, no competitivos o inhibidores reversibles combinados de las enzimas COX. El ácido acetilsalicílico (ASA) es un inhibidor no competitivo e irreversible porque acetila las isozimas en el canal de unión al AA. El acetaminofén, que es antipirético y analgésico pero en gran parte desprovisto de actividad antiinflamatoria, actúa como un inhibidor reversible no competitivo mediante la reducción del sitio de peróxido de las enzimas.

La mayoría de los NSAIDs son ácidos orgánicos con valores de pK_a relativamente bajos. Como ácidos orgánicos, los compuestos suelen absorberse bien por vía oral, se unen en alto grado a proteínas plasmáticas, y son excretados por filtración glomerular o por secreción tubular. También se acumulan en sitios de inflamación, donde el pH es más bajo, lo que puede confundir la relación entre las concentraciones plasmáticas y la duración del efecto del fármaco. La mayoría de los NSAID selectivos de COX-2 tienen un grupo lateral relativamente voluminoso, que se alinea con una gran bolsa lateral el canal de unión AA de COX-2, pero dificulta su orientación óptima en el canal de enlace más pequeño de COX-1 (Smith et al., 2011). Ambos NSAID no selectivos de isoforma y los NSAID selectivos de COX-2 en general son fármacos hidrofóbicos, una característica que les permite acceder a la canal fóbico de unión a AA y da como resultado una caraterística compartida con la farmacocinética. Nuevamente, el ácido acetilsalicílico y el paracetamol son excepciones a esta regla.

Mecanismo de acción

Inhibición de la ciclooxigenasa

Los principales efectos terapéuticos de los NSAID derivan de su capacidad para inhibir la producción de PG. La primera enzima en la ruta sintética de la PG es la COX, también conocida como PG G/H sintasa. Esta enzima convierte AA en los intermediarios inestables PGG₂ y PGH₂ y conduce a la producción de los prostanoides, TxA₂ y una variedad de PG (véase capítulo 37). La COX-1, expresada constitutivamente en la mayoría de las células, es la fuente dominante de prostanoides para funciones de mantenimiento, como la hemostasia. Por el contrario, la COX-2, inducida por citocinas, tensión por cizallamiento y promotores tumorales, es la fuente más importante de formación de prostanoides en la inflamación y tal vez en el cáncer (véase capítulo 37). Sin embargo, ambas enzimas contribuyen a la generación de prostanoides autorreguladores y homeostáticos con funciones principales en la fisiología normal (véase capítulo 37). La indiscriminada inhibición de prostanoides inflamatorios y homeostáticos por los NSAID explica mecánicamente la mayoría de las reacciones adversas a esta clase de fármacos. Por ejemplo, la inhibición de las cuentas COX-1 en gran parte para eventos adversos gástricos y sangrados que complican la terapia porque la COX-1 es la isoforma citoprotectora dominante en las células epiteliales gástricas y forma TxA₂ en plaquetas, lo cual amplifica la activación plaquetaria y contrae los vasos sanguíneos en el sitio de la lesión. Del mismo modo, los productos derivados de COX-2 juegan un papel importante la regulación de la presión arterial y actúan como inhibidores endógenos de hemostasia. La inhibición de la COX-2 puede causar o agravar la hipertensión y aumenta la probabilidad de eventos trombóticos.

Mientras que las enzimas COX funcionales son homodímeros de secuencia, se configuran como heterodímeros conformacionales en los que una de las funciones de monómeros como la subunidad catalítica con hemo unido y el otro sin hemo, sirve como la subunidad alostérica. La mayoría de los NSAID inhiben las subunidades catalíticas de COX-1 y COX-2. Sin embargo, la inhibición de COX-2 por naproxeno y flurbiprofeno se produce principalmente en la subunidad alostérica (Dong et al., 2011; Zou et al., 2012).

Inhibición irreversible de la ciclooxigenasa por el ácido acetilsalicílico

El ácido acetilsalicílico acetila covalentemente las subunidades catalísticas de los dímeros de la COX-1 y de la COX-2, que inhiben irreversiblemente la actividad de la COX. Ésta es una importante distinción de todos los demás NSAID porque la duración de los efectos del ácido acetilsalicílico se relaciona con la tasa de rotación de COX en diferentes objetivos histícos.

La importancia del cambio enzimático en la recuperación de la acción del ácido acetilsalicílico es más notable en las plaquetas, que, al ser anucleadas, tienen una limitada capacidad para la síntesis de las proteínas. Por tanto, las consecuencias de la inhibición de COX-1 de la plaqueta persisten durante la vida de la misma. La inhibición de la formación de TxA₂ dependiente de la COX-1 de la plaqueta es acumulativa con dosis repetidas de ácido acetilsalicílico (apenas 30 mg/d) y toma 8-12 días (el tiempo de recambio plaquetario) para recuperarse por completo una vez que se ha detenido la terapia. Es importante destacar que incluso un grupo de plaquetas recuperado de forma parcial, sólo unos días después de la última dosis de ácido acetilsalicílico puede permitir la recuperación de la integridad hemostática suficiente para realizar algunos tipos de cirugía electiva. Sin embargo, tal función parcial de las plaquetas también puede predisponer a pacientes no cumplidores en dosis bajas de ácido acetilsalicílico para la terapia antiplaquetaria a eventos trombóticos. La única sensibilidad de las plaquetas a la inhibición por dosis bajas de ácido acetilsalicílico está relacionada con su inhibición presistémica en la circulación portal antes de que el ácido acetilsalicílico sea desacetilada a salicilato en el primer lugar a través del hígado (Pedersen y FitzGerald, 1984). A diferencia del ácido acetilsalicílico, el ácido salicílico no tiene capacidad de acetilación. Es un inhibidor reversible relativamente débil de COX. Los derivados del ácido salicílico, así como el ácido, están disponibles para uso clínico.

Las COX se configuran de modo que el acceso al sitio activo del sustrato AA es a través de un canal hidrófobo. El ácido acetilsalicílico acetila serina 529 de la COX-1, ubicada en lo alto del canal hidrófobo. El residuo de acetilo voluminoso impide la unión de AA al sitio activo de la enzima y por tanto impide la capacidad de la enzima para hacer PG. El ácido aceltilsalicílico acetila una serina homóloga en la posición 516 en la COX-2. A pesar de que la modificación covalente de la COX-2 por el ácido acetilsalicílico también bloquea la actividad de la COX de esta isoforma, una propiedad interesante no compartida por COX-1 es que COX-2 acetilado sintetiza 15(R)-HETE. Esto puede ser metabolizado, al menos in vitro, mediante 5-LOX para producir epilipoxin-15 A₄, que tiene propiedades antiinflamatorias en sistemas modelos (véase capítulo 37).

Inhibición selectiva de la ciclooxigenasa 2

El uso crónico de los NSAID está limitado por su poca tolerancia GI. Los inhibidores selectivos de COX-2 se desarrollaron para proporcionar una eficacia similar a los tradicionales NSAID con mejor tolerancia GI (FitzGerald y Patrono, 2001). Seis de estos inhibidores de COX-2, los coxibs, fueron aprobados inicialmente para uso clínico: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib (aprobado en Estados Unidos) y profármaco parecoxib, etoricoxib y lumiracoxib. La mayoría de los coxibs han sido restringidos en su uso o retirado del mercado en vista de su perfil adverso de riesgo cardiovascular (Grosser et al., 2010). El celecoxib es actualmente el único inhibidor de COX-2 autorizado para su uso en Estados Unidos. Algunos compuestos más antiguos de NSAID como el diclofenaco, etodolaco, meloxicam y la nimesulida (este último no disponible en Estados Unidos) muestra la selectividad para la COX-2 que está cerca del celecoxib (consúltese figura 38-1).

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)

Absorción

Los NSAID se absorben muy rápido después de la ingestión oral, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de las 2-3 h. La escasa solubilidad acuosa de la mayoría de los NSAID a menudo se refleja por un aumento menos proporcional en el AUC de las curvas de tiempo de concentración plasmática, debido a la disolución incompleta, cuando se aumenta la dosis. El consumo de alimentos puede retrasar la absorción y la disponibilidad sistémica (es decir, fenoprofeno, sulindaco). Los antiácidos, comúnmente prescritos a pacientes en terapia de NSAID, varían el retraso de la absorción. Algunos compuestos (p. ej., diclofenaco, nabumetona) se someten al primer paso o a la eliminación presistémica. El ácido acetilsalicílico comienza a acetilar las plaquetas minutos después de alcanzar la circulación presistémica (Pedersen y FitzGerald, 1984).

Distribución

La mayoría de los NSAID están extensamente unidos a las proteínas sanguíneas (95-99%), por lo general albúmina. Las condiciones que alteran las concentraciones de las proteínas sanguíneas pueden dar como resultado una mayor fracción de fármaco libre con efectos potenciales tóxicos. Los NSAID altamente unidos a proteínas tienen el potencial de desplazar a otros medicamentos si compiten por los mismos sitios de unión. La mayoría de los NSAID son distribuidos ampliamente por todo el cuerpo y penetran muy fácil en las articulaciones artríticas, produciendo concentraciones de líquido sinovial en el orden de la mitad de la concentración plasmática (p. ej., ibuprofeno, naproxeno, piroxicam) (Day et al., 1999). Muchos de los NSAID alcanzan concentraciones suficientes en el CNS para tener un efecto analgésico central. El celecoxib es en particular lipófilo y se mueve muy fácil en el CNS. Múltiples NSAID se comercializan en fórmulas para la aplicación epecífica en articulaciones inflamadas o lesionadas. Sin embargo, el transporte directo de los NSAID aplicados específicamente en articulaciones y tejidos inflamados parece ser mínimo y las concentraciones detectables en el líquido sinovial de algunos agentes (p. ej., el diclofenaco) después del uso en el área específica se logra principalmente mediante la absorción dérmica y la circulación sistémica. Los métodos diseñados para mejorar la administración dérmica, como iontoforesis o potenciadores de la penetración química, están bajo investigación. La aplicación tópica también se está explorando como una vía de administración para la combinación de medicamentos que contienen narcóticos y NSAID.

Metabolismo y excreción

La biotransformación hepática y la excreción renal son las principales vías de metabolismo y eliminación de la mayoría de los NSAID. La t_1/2 plasmática varía de manera considerable entre estos fármacos. El ibuprofeno, el diclofenaco y el paracetamol tienen una t_1/2 de 1-4 h, mientras que la del piroxicam es de casi 50 h en estado estacionario. El naproxeno tiene una duración comparativamente larga, pero una t_1/2 muy variable que está entre 9 a 25 h. La variación genética en las principales enzimas metabolizantes y la variación en la composición de la microbiota intestinal puede contribuir a la variabilidad en el metabolismo y la eliminación. Las vías de eliminación con frecuencia implican oxidación o hidroxilación. El paracetamol, en dosis terapéuticas, se oxida sólo en un grado pequeño para formar trazas del metabolito NAPQI altamente reactivo. Sin embargo, después de una sobredosis se saturan las principales vías metabólicas y pueden formarse concentraciones de NAPQI hepatotóxicas (véase figura 4-5). Varios NSAID o sus metabolitos son glucuronizados o conjugados. En algunos casos, como los derivados del ácido propiónico, naproxeno y ketoprofeno, los metabolitos glucurónidos pueden hidrolizarse de nuevo para formar el fármaco original activo cuando el metabolito no se elimina eficientemente debido a la insuficiencia renal o la competencia por la excreción renal con otros fármacos. Esto puede prolongar la eliminación de los NSAID de manera significativa. En general, los NSAID no se recomiendan en el contexto de enfermedad hepática o renal avanzada debido a sus efectos farmacodinámicos adversos. Los NSAID no suelen eliminarse mediante hemodiálisis debido a la unión de las proteínas sanguíneas; el ácido salicílico es una excepción a esta regla.

Usos terapéuticos

Los NSAID son antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios, con excepción del paracetamol, que es antipirético y analgésico, pero está desprovisto en gran medida de actividad antiinflamatoria.

Inflamación

Los NSAID proporcionan un alivio sintomático del dolor y la inflamación asociada con trastornos musculoesqueléticos, como la artritis reumatoide y la osteoartritis. Algunos NSAID están aprobados para el tratamiento de espondilitis anquilosante y la gota. Los pacientes con una enfermedad más debilitante no pueden responder adecuadamente a dosis terapéuticas completas de NSAID y requieren de una terapia agresiva con agentes de segunda línea.

Dolor

Los NSAIs son efectivos contra el dolor inflamatorio de intensidad baja a moderada. Aunque su eficacia máxima es generalmente menor que la de los opiáceos, los NSAID carecen de los efectos adversos no deseados de aquellos en el CNS, incluyendo la depresión respiratoria y el potencial para el desarrollo de la dependencia física. La coadministración de NSAID puede reducir la dosis de opiáceos necesaria para controlar el dolor y reducir la probabilidad de los efectos adversos de los opiaceos. Por ejemplo, el paracetamol se puede prescribir en combinación con hidrocodona. Los NSAID no cambian la percepción de modalidades sensoriales distintas del dolor. Son en particular efectivos cuando la inflamación ha causado la sensibilización de la percepción del dolor (véase en este apartado otra discusión sobre inflamación, dolor y fiebre). Por ello, el dolor posoperatorio o el que se origina por inflamación, como el dolor artrítico, se controla bien con NSAID, mientras que el dolor que surge de las vísceras huecas no suele aliviarse. Una excepción a esto es el dolor menstrual. El tratamiento para el dolor menstrual con NSAID ha tenido un éxito considerable porque los calambres y otros síntomas de dismenorrea se producen por el lanzamiento de PGs por el endometrio durante la menstruación. Los NSAID se usan comúnmente para tratar los ataques de migraña y se pueden combinar con medicamentos como los triptanos o con antieméticos para ayudar al alivio de las náuseas asociadas. En general, los NSAID carecen de eficacia en el dolor neuropático.

Fiebre

La terapia antipirética está reservada para pacientes en quienes la fiebre en sí misma puede ser perjudicial y para aquellos que experimentan un alivio considerable cuando la fiebre está bajando. Los NSAID reducen la fiebre en la mayoría de las situaciones, pero no las variaciones circadianas en la temperatura o el aumento en respuesta al ejercicio o al aumento de la temperatura ambiente.

Sistema circulatorio fetal

Las PG están implicadas en el mantenimiento de la permeabilidad del conducto arterial y la indometacina, el ibuprofeno y otros NSAID han sido utilizados en neonatos para cerrar el conducto que no tiene permeabilidad apropiada. A la inversa, la infusión de análogos de prostanoides mantiene la permeabilidad del conducto después del nacimiento (véase capítulo 37).

Cardioprotección

El consumo de ácido acetilsalicílico prolonga el tiempo de sangrado. Este efecto se debe a la acetilación irreversible de la COX de las plaquetas y a la consecuente inhibición de la función de las estas últimas. Se considera que la supresión permanente de la formación de TxA₂ plaquetario es la base del efecto cardioprotector del ácido acetilsalicílico.

El ácido acetilsalicílico reduce en 20-25% el riesgo de eventos vasculares graves en pacientes de alto riesgo (p. ej., aquellos con infarto de miocardio previo). La reducción de los ictus trombóticos subsecuentes es de alguna forma menor, alrededor de 10-15% (Antithrombotic Trialists' Collaboration et al., 2009). La dosis baja de ácido acetilsalicílico (≤100 mg/d) se asocia con un menor riesgo de eventos adversos GI que en dosis más altas (p. ej., 325 mg/d) y se usa a menudo después de la intervención percutánea coronaria (Xian et al., 2015). Las dosis bajas de ácido acetilsalicílico están asociadas con un pequeño (casi el doble) pero detectable aumento de incidentes de hemorragias GI graves y hemorragias intracraneales en ensayos controlados con placebo. El beneficio del ácido acetilsalicílico, sin embargo, supera estos riesgos en el caso de la prevención secundaria de las enfermedades cardiovasculares. La cuestión es mucho más problemática en pacientes que nunca han tenido un evento aterotrombótico importante (primera prevención); aquí, la prevención de infarto de miocardio por el ácido acetilsalicílico se equilibra en forma numérica con las hemorragias GI graves (Patrono, 2015). Dada su t_1/2 relativamente corta y la inhibición reversible de la COX, la mayoría de los otros NSAID no permiten la cardioprotección. Los datos sugieren que la cardioprotección se pierde cuando se combinan dosis bajas de ácido acetilsalicílico con NSAID a través de una interacción medicamentosa en el sitio blanco del ácido acetilsalicílico en la COX-1 plaquetaria (Catella-Lawson et al., 2001; Farkouh et al., 2004; Li et al., 2014). Los NSAID selectivos para COX-2 carecen de actividad antiplaquetaria, ya que las plaquetas maduras no expresan COX-2.

Otros usos clínicos

Mastocitosis sistémica

La mastocitosis sistémica es una condición en la cual hay exceso de mastocitos en la médula ósea, el sistema reticuloendotelial, el sistema GI, los huesos y en la piel (Theoharides et al., 2015). En pacientes con mastocitosis sistémica, la PGD₂ liberada de los mastocitos es el principal mediador de episodios graves de rubor, vasodilatación e hipotensión; este efecto de la PGD₂ es resistente a los antihistamínicos. La adición de ácido acetilsalicílico o ketoprofeno (uso fuera de etiqueta) puede ser beneficioso en pacientes con altos niveles de metabolitos urinarios de PGD que tienen enrojecimiento y angioedema. Sin embargo, los NSAID pueden causar la desgranulación de los mastocitos, de manera que antes de iniciar los NSAID se debe establecer el bloqueo con los antagonistas del receptor de histamina.

Tolerabilidad a la niacina

Grandes dosis de niacina (ácido nicotínico) reducen de manera efectiva los niveles de colesterol sérico, disminuyen las lipoproteínas de baja densidad y aumentan la lipoproteína de alta densidad (véase capítulo 33). Sin embargo, la niacina induce el enrojecimiento facial intenso mediado en gran medida por la liberación de PGD₂ de la piel, que puede inhibirse por el tratamiento con ácido acetilsalicílico (Song et al., 2012).

Síndrome de Bartter

El síndrome de Bartter incluye una serie de trastornos raros (la frecuencia ≤1/100 000 personas) caracterizados por alcalosis metabólica hipoclorémica, hipocaliémica, con presión arterial normal e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. Los principales síntomas son fatiga, debilidad muscular, diarrea y deshidratación. Las variantes distintivas son causadas por mutaciones en un cotransportador Na⁺-K⁺-2Cl^–, un canal K⁺ apical regulado por ATP, un canal basolateral de Cl^–, una proteína (bartina) que interviene en el tráfico del cotransportador, y el receptor de detección extracelular Ca²⁺. La COX-2 renal se induce y aumenta la biosíntesis de PGE₂. El tratamiento con indometacina, combinada con el potasio y la espironolactona, se asocia con una mejoría en los trastornos bioquímicos y de los síntomas. También se han usado inhibidores selectivos de COX-2 (Nusing et al., 2001).

Quimioprevención del cáncer

Los estudios epidemiológicos sugieren que el uso diario de ácido acetilsalicílico se asocia con una deficiencia de 24% en la incidencia de cáncer de colon (Rothwell et al., 2010). Se han realizado observaciones similares con el uso de NSAID en este y otros tipos de cáncer. Los NSAID se han usado en pacientes con poliposis adenomatoso familiar, un trastorno hereditario que se caracteriza por múltiples pólipos adematosos del colon que se desarrollan durante la adolescencia y la aparición inevitable de cáncer de colon en la sexta década.

Efectos adversos de la terapia con NSAID

Los eventos adversos comunes al ácido acetilsalicílico y los NSAID se describen en la tabla 38-1. Para minimizar los posibles eventos adversos de los NSAID se debe utilizar la menor dosis efectiva durante el tiempo más corto posible. Por lo general, la edad se correlaciona con una mayor probabilidad de desarrollar reacciones adversas graves a los NSAID, y se debe tener precaución al elegir una dosis inicial más baja para los pacientes de edad avanzada. Los NSAID están etiquetados con una advertencia de caja negra relacionada con los riesgos cardiovasculares y están específicamente contraindicados después de la cirugía de revascularización coronaria (CABG, coronary artery bypass graft).

Gastrointestinal

Los síntomas más comunes asociados con estos medicamentos son GI (˜40% de los pacientes), incluyendo dispepsia, dolor abdominal, anorexia, náuseas y diarrea. Sin embargo, estos síntomas no son predictivos de lesiones gástricas o intestinales tales como hemorragias subepiteliales, erosiones y úlceras, que pueden ser detectadas por endoscopia en aproximadamente 30-50% de las personas que usan NSAID con regularidad, pero a menudo son asintomáticos y tienden a curarse espontáneamente. Graves complicaciones de hemorragia, perforación u obstrucción ocurren a una tasa anual de 1-2% en usuarios regulares de NSAID. Muchos pacientes que desarrollan un evento adverso GI grave mientras reciben tratamiento con NSAID son asintomáticos antes del diagnóstico. El riesgo es alto en aquellos con infección por Helicobacter pylori, consumo de alcohol, u otros factores de riesgo por lesión de la mucosa, incluyendo el uso concurrente de glucocorticoides. Todos los inhibidores selectivos de COX-2 son menos propensos a inducir úlceras gástricas que las dosis igualmente eficaces de NSAID no selectivos de isoforma (Sostres et al., 2013).

Varios mecanismos contribuyen a las complicaciones GI inducidas por NSAID (véase capítulo 37). La inhibición de COX-1 en células epiteliales gástricas deprime las PG citoprotectoras de la mucosa, especialmente PGI₂ y PGE₂. Estos eicosanoides inhiben la secreción de ácido por el estómago, mejoran el flujo sanguíneo de la mucosa y promueven la secreción del moco citoprotector en el intestino. La COX-2 también contribuye a la formación constitutiva de estas PG por el epitelio gástrico del humano, y los productos de la COX-2 pueden contribuir a la curación de la úlcera. Otro factor que puede jugar un papel en la formación de úlceras es la irritación local debido al contacto de los NSAID administrados por vía oral, la mayoría de los cuales son ácidos orgánicos, con la mucosa gástrica. Sin embargo, la incidencia de eventos adversos GI graves no se reduce significativamente con formulaciones diseñadas para limitar el contacto del fármaco con la mucosa gástrica, como cubierta entérica o soluciones eferentes, lo que sugiere que la contribución de la irritación directa al riesgo global es menor. La inhibición plaquetaria por NSAID aumenta la probabilidad de hemorragias cuando se producen daños en la mucosa. La administración de inhibidores de la bomba de protones o antagonistas de H₂ en combinación con NSAID reduce la tasa de ulceración duodenal y gástrica (consúltense capítulo 49, figura 49-1).

Cardiovascular

Los NSAID selectivos para COX-2 se desarrollaron para mejorar la seguridad GI. Sin embargo, los inhibidores de COX-2 deprimen la formación de PGI₂ pero no inhiben la formación de TxA₂ en plaquetas catalizada por COX-1. La PGI₂ inhibe la agregación de plaquetas y restringe el efecto de los estímulos protrombótico y aterogénico por TxA₂ (Grosser et al., 2006, 2010, 2017), y la PGI₂ renal y la PGE₂ formadas por COX-2 contribuyen a la homeostasis de la presión arterial (véase capítulo 37). La eliminación genética del receptor PGI₂, IP, en ratones aumenta la respuesta trombótica al daño endotelial, acelera la aterogénesis experimental, aumenta la proliferación vascular y e incrementa el efecto de los estímulos hipertensivos (Cheng et al., 2002, 2006; Egan et al. al., 2004; Kobayashi et al., 2004). La eliminación genética específica de tejido de COX-2 en la vasculatura acelera la respuesta a estímulos trombóticos y aumenta la presión sanguínea (Yu et al., 2012). Se esperaría que estos mecanismos juntos alteren el riesgo cardiovascular en seres humanos, ya que la inhibición de la COX-2 en humanos deprime la síntesis de PGI₂ (Catella-Lawson et al., 1999; McAdam et al., 1999). De hecho, una mutación humana de IP, que interrumpe su señalización, se asocia con un mayor riesgo cardiovascular (Arehart et al., 2008).

Los ensayos clínicos —con celecoxib, valdecoxib (suprimido) y rofecoxib (suprimido)— revelaron un aumento en la incidencia de infarto del miocardio, ictus y muerte vascular en alrededor de 1.4 veces (Coxib and Traditional NSAID Trialists' Collaboration et al., 2013). El riesgo se extiende al diclofenaco, que es casi tan selectivo para la COX-2 como el celecoxib y para algunos de los otros NSAID más antiguos. Una excepción en algunas personas puede ser el naproxeno. Existe una considerable variación entre personas en cuanto a la t_1/2 del naproxeno, y la inhibición plaquetaria podría anticiparse durante el intervalo de dosificación en algunos, pero no en todos, los individuos con naproxeno (Capone et al., 2005). Si bien esto se respalda por ensayos controlados aleatorios (Coxib y Traditional NSAID Trialists' Collaboration et al., 2013), la identificación de individuos que pertenecen al grupo de acción prolongada en la actualidad no es práctica en la rutina clínica. La FDA ha determinado que los datos que diferencian el riesgo entre los distintos NSAID son insuficientes para distinguir entre los medicamentos en el nivel reglamentario; además, se incluye una advertencia de riesgo cardiovascular en la etiqueta de todos los NSAID (U.S. Food and Drug Administration, 2015). Del mismo modo, todos estos fármacos tienen una advertencia de recuadro negro que contraindica su uso para el tratamiento del dolor perioperatorio en el contexto de la cirugía CABG.

Los NSAID con selectividad para COX-2 deben reservarse para pacientes con alto riesgo de complicaciones GI. El riesgo cardiovascular aparece para estar condicionado por factores que influyen en la exposición al fármaco, tales como dosis, t_1/2, grado de selectividad COX-2, fuerza y duración del tratamiento. Por tanto, se debe prescribir la dosis más baja posible durante el periodo más breve posible.

Presión arterial y eventos adversos renales

Todos los NSAID han sido asociados con eventos adversos renales y renovasculares. Se puede esperar que hasta 5% de los usuarios regulares con NSAID desarrollen hipertensión. Los estudios clínicos sugieren que las complicaciones hipertensivas son más comunes en pacientes tratados con COX-2 selectiva que con NSAID no selectivos. El riesgo de insuficiencia cardiaca es más o menos el doble.

Los NSAID tienen poco efecto sobre la función renal o la presión arterial en humanos sanos debido a la cantidad de sistemas que regulan la función renal. En situaciones que desafían los sistemas de regulación, tales como la deshidratación, hipovolemia, insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática, enfermedad renal crónica, y otros estados de activación de los sistemas simpatoadrenales o renina-angiotensina, la regulación de la función renal por formación PG se vuelve crucial (véase capítulo 37). Los NSAID perjudican la inhibición inducida por PG tanto de la reabsorción de Cl^- como de la acción de la hormona antidiurética, que puede resultar en la retención de sal y agua. La inhibición de PG derivadas de COX-2 que contribuyen a la regulación del flujo sanguíneo medular renal puede conducir a un aumento en la presión arterial, lo cual incrementa el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares y de insuficiencia cardiaca. Los NSAID promueven la reabsorción de K⁺ como resultado de la disminución de la disponibilidad de Na⁺ en los sitios tubulares distales y la supresión de la secreción inducida por PG de la renina. El último efecto puede considerar, en parte, la utilidad de los NSAID en el tratamiento del síndrome de Bartter (consúltese sección Síndrome de Bartter).

Nefropatía analgésica

La nefropatía por analgésicos es una condición de insuficiencia renal lentamente progresiva, con disminución de la capacidad de concentración del túbulo renal y piuria estéril. Los factores de riesgo son el uso crónico de altas dosis de combinaciones de NSAID y las infecciones frecuentes del tracto urinario. Si se reconoce a tiempo, la interrupción de los NSAID permitirá la recuperación de la función renal.

El embarazo

La expresión de COX-2 miometrial y los niveles de PGE₂ y PGF_2α aumentan en el miometrio durante el trabajo de parto. Está demostrada la prolongación de la gestación por NSAID en humanos. Algunos NSAID, en particular la indometacina, se han utilizado fuera de etiqueta para detener el trabajo de parto prematuro. Sin embargo, este uso está asociado con el cierre del conducto arterioso y alteración de la circulación fetal en el útero, en particular en los fetos que tienen más de 32 semanas de gestación. Se han usado inhibidores selectivos de la COX-2 fuera de etiqueta como agentes tocolíticos; este uso se ha asociado con estenosis del ductus arterioso y oligohidramnios. La aspiración en dosis baja (81 mg/d) reduce el riesgo de preeclampsia en 24% cuando se usa como medicamento preventivo (fuera de etiqueta) después de las 12 semanas de gestación en mujeres que están en alto riesgo (LeFevre y Force, 2014).

Hipersensibilidad

Los síntomas de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico y los NSAID van desde rinitis vasomotora, urticaria generalizada y asma bronquial hasta edema laríngeo, broncoconstricción, rubor, hipotensión y choque. La intolerancia al ácido acetilsalicílico (incluido el asma asociado a dicho fármaco) es una contraindicación para el tratamiento con cualquier otro NSAID debido a la sensibilidad cruzada. A pesar de que es menos común en los niños, dicha sensibilidad puede ocurrir en 10-25% de los pacientes con asma, pólipos nasales o urticaria crónica y en 1% de individuos que parecen sanos. Es provocada incluso por dosis bajas (<80 mg) de ácido acetilsalicílico y al parecer involucra a la inhibición de la COX. El tratamiento de la hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico es similar al de otras reacciones de hipersensibilidad graves, con el apoyo de la función del órgano vital y la administración de epinefrina.

Resistencia al ácido acetilsalicílico

Todas las formas de ineficacia del tratamiento con ácido acetilsalicílico se han denominado en conjunto resistencia al ácido acetilsalicílico, pero la resistencia farmacológica al ácido acetilsalicílico es rara. La pseudorresistencia, que refleja la absorción retrasada y reducida del fármaco, complica la administración de ácido acetilsalicílico con cubierta entérica, pero no la de liberación inmediata (Grosser et al., 2013).

Hepatotoxicidad

La lesión hepática ocurre en 17% de los adultos con sobredosis accidental de paracetamol (Blieden et al., 2014). La toxicidad hepática a partir de dosis terapéuticas de paracetamol es muy rara (consúltese sección "Paracetamol"). Por el contrario, la dosificación terapéutica de diclofenaco puede complicarse por hepatotoxicidad. Mientras que la clase completa de NSAID tiene una tasa de menos de una lesión hepática por cada 100 000 pacientes, el consumo crónico de diclofenaco se asocia con un riesgo de 6-11 lesiones hepáticas por cada 100 000 usuarios (Bjornsson et al., 2013; de Abajo et al., 2004) (consúltese sección "Diclofenaco"). Los NSAID no se recomiendan en la enfermedad hepática o renal avanzada.

Síndrome de Reye

Debido a la posible asociación con el síndrome de Reye, el ácido acetilsalicílico y otros salicilatos están contraindicados en niños y en jóvenes menores de 20 años de edad con fiebre asociada a enfermedad viral (Schrör, 2007). El síndrome de Reye, una enfermedad grave y a menudo mortal, se caracteriza por el inicio agudo de encefalopatía, disfunción hepática e infiltración grasa del hígado y otras vísceras. Aunque no existe una comprensión mecanicista, la asociación epidemiológica entre el uso del ácido acetilsalicílico y el síndrome de Reye es muy fuerte como para que las etiquetas de ácido acetilsalicílico y subsalicilato de bismuto indiquen el riesgo. Como el uso de ácido acetilsalicílico en niños ha disminuido drásticamente, también lo ha hecho la incidencia del síndrome de Reye. El paracetamol y el ibuprofeno no están implicados en el síndrome de Reye y son los agentes elegidos para la antipiresis en niños y jóvenes.

Interacciones farmacológicas

Deben consultarse las etiquetas de los productos individuales para obtener una lista completa de interacciones de medicamentos de NSAID.

NSAID concomitantes y ácido acetilsalicílico de baja dosis

Muchos pacientes consumen tanto NSAID para el dolor crónico como una dosis baja de ácido acetilsalicílico para la prevención cardiovascular. Los estudios epidemiológicos sugieren que esta terapia de combinación aumenta significativamente la probabilidad de eventos adversos GI sobre cualquier clase de NSAID. Además, la ocupación previa de la COX-1 plaquetaria por el NSAID puede impedir el acceso del ácido acetilsalicílico a su objetivo de acetilación Ser 529 y prevenir la inhibición irreversible de la función de las plaquetas (Catella-Lawson et al., 2001). Está demostrado que esto ocurre con el ibuprofeno y el naproxeno y también puede afectar a otros NSAID no selectivos de isoforma (Li et al., 2014). Esta interacción medicamentosa puede socavar el efecto cardioprotector del ácido acetilsalicílico. Es poco probable que el celecoxib cause esta interacción in vivo, pero confiere un riesgo cardiovascular directo (Grosser et al., 2017). Por tanto, para el tratamiento de pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente sigue siendo un desafío particular debido a los efectos adversos cardiovasculares de los NSAID y el riesgo de interacciones de medicamentos que podrían socavar los efectos antiplaquetarios del ácido acetilsalicílico.

Otras interacciones de medicamentos

Los inhibidores de la ACE actúan, al menos en parte, al evitar la descomposición de las quininas que estimulan la producción de PG (véase figura 39-4). Por tanto, los NSAID pueden atenuar la efectividad de los inhibidores de ACE al bloquear la producción de vasodilatadores y PG natriuréticas. La combinación de NSAID e inhibidores de la ACE también puede producir hipercaliemia marcada, que conduce a la arritmia, en especial en los ancianos y en pacientes con hipertensión, diabetes mellitus o cardiopatía isquémica. Los corticosteroides y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina pueden aumentar la frecuencia o la gravedad de las complicaciones GI cuando se combinan con NSAID.

Los NSAID pueden aumentar el riesgo de sangrado en pacientes que reciben warfarina porque casi todos estos medicamentos suprimen de forma temporal la función plaquetaria normal durante la administración de la dosis y, algunos, también aumentan los niveles de warfarina al interferir con su metabolismo. Por lo que debe evitarse la administración concurrente.

Muchos NSAID están muy ligados a las proteínas sanguíneas, por lo que pueden desplazar a otros fármacos de sus sitios de unión. Dichas interacciones pueden ocurrir en pacientes que reciben salicilatos u otros NSAID junto con warfarina, agentes hipoglucémicos de sulfonilureas o metotrexato; la dosificación de tales agentes puede requerir un ajuste para prevenir la toxicidad. Se debe controlar a los pacientes que toman litio porque los NSAID, incluido el ácido acetilsalicílico, reducen la excreción renal de este fármaco y pueden provocar toxicidad.

Uso pediátrico y geriátrico

Usos terapéuticos en niños

Los usos terapéuticos de NSAID en niños incluyen fiebre (paracetamol, ibuprofeno), dolor (paracetamol, ibuprofeno), dolor posoperatorio (inyección de ketorolaco [dosis única]), trastornos inflamatorios, tales como artritis juvenil (celecoxib, etodolaco, meloxicam, naproxeno, oxaprozina, tolmetina) y la enfermedad de Kawasaki (dosis altas de ácido acetilsalicílico fuera de la etiqueta), y alivio de prurito ocular debido a rinitis alérgica estacional e inflamación posoperatoria después de la extracción de catarata (solución oftálmica de ketorolaco).

Enfermedad de Kawasaki

El ácido acetilsalicílico por lo general se evita en poblaciones pediátricas debido a su asociación potencial con el síndrome de Reye (véase Síndrome de Reye). Sin embargo, se usan altas dosis de ácido acetilsalicílico (30-100 mg/kg/d) para tratar a los niños durante la fase aguda de la enfermedad de Kawasaki, a lo que sigue una terapia antiplaquetaria de dosis baja en la fase subaguda.

Farmacocinética en niños

Las recomendaciones de dosificación de NSAID con frecuencia se basan en la extrapolación de datos farmacocinéticos de adultos y niños mayores de 2 años, y a menudo los datos son insuficientes para la selección de dosis en los lactantes más pequeños. Por ejemplo, la farmacocinética del NSAID más utilizado en niños, el paracetamol, difiere entre el periodo neonatal y niños mayores o adultos. La biodisponibilidad sistémica de las formulaciones del paracetamol rectal en neonatos y bebés prematuros es más alta que en pacientes mayores. La depuración del paracetamol se reduce en neonatos prematuros, probablemente debido a su inmaduro sistema de conjugación de glucurónido (la sulfatación es la vía principal de biotransformación a esta edad). Por tanto, los intervalos de dosificación del paracetamol deben extenderse (8-12 h) o las dosis diarias deben reducirse para evitar la acumulación y la toxicidad hepática.

La eliminación de ácido acetilsalicílico también se retrasa en los recién nacidos y niños pequeños en comparación con los adultos, lo que aumenta el riesgo de acumulación. La enfermedad también puede afectar la disposición de los NSAID en los niños. Por ejemplo, la concentración plasmática de ibuprofeno se reduce y la depuración aumenta (˜80%) en niños con fibrosis quística. Esto está muy relacionado con patologías GI y hepáticas asociadas con esta enfermedad. La cinética del ácido acetilsalicílico se alteró notablemente durante la fase febril de la fiebre reumática o la vasculitis de Kawasaki. La reducción en la albúmina sérica asociada con estas condiciones causa una elevación de la concentración de salicilato libre, que puede saturar la excreción renal y dar como resultado la acumulación de salicilato en niveles tóxicos. Además de la reducción de la dosis, en estas situaciones puede justificarse la vigilancia del medicamento libre.

Farmacocinética en ancianos

La depuración de muchos NSAID se reduce en los ancianos debido a los cambios en el metabolismo hepático y la depuración de creatina. Los NSAID con una prolongada t_1/2 y metabolismo oxidativo (es decir, piroxicam, tenoxicam, celecoxib) tienen concentraciones plasmáticas elevadas en pacientes de edad avanzada. Por ejemplo, las concentraciones plasmáticas después de la misma dosis de celecoxib pueden aumentar hasta dos veces más en pacientes mayores de 65 años que en pacientes menores de 50 años, lo que justifica el ajuste de la dosis. En pacientes mayores disminuye la capacidad de la albúmina plasmática para unir fármacos y puede dar como resultado concentraciones más altas de NSAIDs no unidas. Por ejemplo, las concentraciones de naproxeno libre aumentan en pacientes de mayor edad, aunque las concentraciones plasmáticas totales permanecen sin cambios, y la susceptibilidad más alta a complicaciones GI en los pacientes mayores se debe, en parte, a concentraciones elevadas de NSAID total o libre. Por lo general, es aconsejable comenzar la mayoría de los NSAID a una dosis baja en los ancianos e incrementar la dosificación sólo si la eficacia terapéutica es insuficiente.

Las propiedades generales compartidas por los NSAID fueron consideradas en la sección "Fármacos antiinflamatorios no esteroideos". En esta sección, se discuten características importantes de sustancias individuales. Los NSAID se agrupan por su similitud química, como se muestra en la figura 38-1.

Ácido acetilsalicílico y otros salicilatos

Los salicilatos incluyen ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato (fármaco comercializado sin aprobación en Estados Unidos), olsalazina, sulfalazina, balsalazida, trisalicilato de colina y magnesio (fármaco comercializado sin aprobación en Estados Unidos), el silicato de magnesio, mesalamina y salicilamina (derivado carboxamida del ácido salicílico contenido como un ingrediente en algunas combinaciones de analgésicos OTC). El ácido alicíclico es tan irritante que sólo se puede utilizar de manera externa; por tanto, se han sintetizado diversos derivados de este ácido para uso sistémico. Por ejemplo, el ácido acetilsalicílico es el éster de acetato del ácido salicílico (ASA). El ácido acetilsalicílico es un agente analgésico, antipirético y antiinflamatorio ampliamente consumido. Debido a que el ácido acetilsalicílico está disponible, la posibilidad de uso indebido y toxicidad grave no se ha evaluado suficientemente, y sigue siendo una causa de intoxicación mortal en los niños.

La tabla 38-2 resume las propiedades clínicas farmacocinéticas de dos salicilates, ácido acetilsalicílico y diflunisal.

Mecanismo de acción

Los efectos del ácido acetilsalicílico son causados en gran parte por la capacidad de esta para acetilar proteínas, como se describe en Inhibición irreversible de la ciclooxigenasa por ácido acetilsalicílico. Otros salicilatos por lo general actúan en virtud de su ácido salicílico, que es un inhibidor relativamente débil de las enzimas COX purificadas. El ácido salicílico también puede suprimir la regulación inflamatoria de la COX-2 al interferir con la unión del factor de transcripción al promotor de COX-2.

ADME

Absorción

Los salicilatos ingeridos por vía oral se absorben muy rápido, partiendo del estómago, pero sobre todo de la parte superior del intestino delgado. El nivel plasmático máximo se alcanza alrededor de 1 h. La velocidad de absorción se determina por la disgregación y las velocidades de disolución de las tabletas administradas, el pH en la superficie de la mucosa y el tiempo de vaciado gástrico. Aunque el salicilato está más ionizado a medida que aumenta el pH, un incremento en el pH también aumenta la solubilidad del salicilato y, por tanto, la disolución de la tableta. El efecto general es mejorar la absorción. La presencia de alimentos retrasa la absorción de salicilatos. La absorción rectal de salicilato suele ser más lenta que la absorción oral y es incompleta e inconsistente.

El ácido salicílico se absorbe muy rápido de la piel intacta, especialmente cuando se aplica en linimentos o pomadas aceitosas; se ha producido envenenamiento sistémico por su aplicación a grandes áreas de la piel. El salicilato de metilo se absorbe de igual forma cuando se aplica en la piel; sin embargo, su absorción GI puede demorarse muchas horas, lo que hace que el lavado gástrico sea efectivo para la eliminación, incluso en envenenamientos que ocurren después de la ingestión oral. El recubrimiento entérico retrasa y reduce la biodisponibilidad del ácido acetilsalicílico en casi la mitad y hace que la absorción sea más variable en presencia de alimentos (Bogentoft et al., 1978), lo cual es muy probable que sea la causa de la "pseudorresistencia" al ácido acetilsalicílico (véase "Resistencia al ácido acetilsalicílico").

Distribución

Después de la absorción, los salicilatos se distribuyen a lo largo de la mayoría de los tejidos corporales y fluidos transcelulares, principalmente por procesos de pH dependiente. Los salicilatos se transportan de forma activa fuera del CSF a través del plexo coroideo. Los medicamentos atraviesan fácilmente la barrera placentaria. El ácido acetilsalicílico ingerido se absorbe como tal, pero algunos entran en la circulación sistémica como ácido salicílico después de la hidrólisis por esterasas en la mucosa GI y el hígado. Alrededor de 80-90% del salicilato en el plasma está unido a las proteínas, en especial albúmina; la proporción del total que se une disminuye a medida que aumentan las concentraciones plasmáticas. La hipoalbuminemia, como puede ocurrir en la artritis reumatoide, se asocia con un nivel más alto en proporción que el salicilato libre en el plasma. El salicilato compite con una variedad de compuestos para sitios de unión a proteínas plasmáticas; éstos incluyen tiroxina, triyodotironina, penicilina, fenitoína, sulfinpirazona, bilirrubina, ácido úrico y otros NSAID, como el naproxeno. El ácido acetilsalicílico se reduce en una medida más limitada; sin embargo, acetila el plasma humano albúmina in vivo por reacción con el grupo de la lisina ε-amino y puede suprimir la unión de otros fármacos a la albúmina. El ácido acetilsalicílico también acetila otras proteínas de plasma y tejido, pero no hay evidencia de que esto contribuya a la eficacia clínica o eventos adversos.

Metabolismo y excreción

El ácido acetilsalicílico se desacetiliza muy rápido para formar ácido salicílico por hidrólisis espontánea o esterasas situadas en la pared intestinal, las células rojas de la sangre y el hígado. Los tres principales productos metabólicos son el ácido salicilúrico (el conjugado de glicina, el éter o glucurónido fenólico y el éster o glucurónido de acilo). Los salicilatos y sus metabolitos se excretan en la orina. La excreción de salicilatos libre es variable y depende de la dosis y del pH urinario. Por ejemplo, la eliminación de salicilato es casi cuatro veces mayor a pH 8 que a pH 6, y está muy por encima de la tasa de filtración glomerular a pH 8. Las tasas de flujo de orina disminuyen la reabsorción tubular, mientras que lo contrario es cierto en oliguria. La t_1/2 en plasma para el ácido acetilsalicílico es de alrededor de 20 minutos, y para los salicilatos es de 2-3 horas en dosis antiplaquetarias, que aumenta a 12 horas en dosis antiinflamatorias habituales. La t_1/2 del salicilato puede aumentar a 15-30 h en dosis terapéuticas altas o cuando se trata de intoxicación. Esta eliminación dependiente de la dosis es el resultado de la capacidad limitada del hígado para formar ácido salicilúrico y glucurónido fenólico, lo que resulta en una mayor proporción de fármaco inalterado que se excreta en la orina en dosis más altas. El metabolismo del salicilato muestra una alta variabilidad interindividual debido a la contribución variable de diferentes vías metabólicas. Las mujeres con frecuencia muestran concentraciones plasmáticas más altas, debido tal vez a una menor actividad intrínseca de la esterasa y diferencias de género en el metabolismo hepático. La depuración de salicilato se reduce y su exposición aumenta significativamente en los ancianos. La concentración de salicilato del plasma se incrementa por las condiciones que disminuyen la tasa de filtración glomerular o reducen la secreción de túbulo, tales como la enfermedad renal, o la presencia de inhibidores que compiten por el sistema de transporte (p. ej., probenecid). En caso de sobredosis, la hemodiálisis y las técnicas de hemofiltración eliminan con eficacia el ácido salicílico de la circulación.

Seguimiento de concentraciones de salicilato en plasma. El ácido acetilsalicílico es uno de los NSAID para los que el salicilato en plasma puede proporcionar un medio para controlar la terapia y toxicidad. Las dosis intermitentes analgésicas y antipiréticas del ácido acetilsalicílico suelen producir niveles de ácido acetilsalicílico en plasma de menos de 20 μg/mL y niveles de salicilato en plasma de menos de 60 μg/mL. El consumo diario de dosis antiinflamatorias de 4-5 g de ácido acetilsalicílico produce niveles de salicilato en plasma en el rango de 120-350 μg/mL. Los efectos máximos antiinflamatorios para los pacientes con enfermedades reumáticas requieren concentraciones de salicilato en plasma de 150-300 μg/mL. Se pueden observar efectos adversos significativos a niveles superiores a 300 μg/mL. En concentraciones más bajas la eliminación del medicamento es casi constante (a pesar de que se aborda la saturación de la capacidad metabólica) porque la fracción del fármaco que está libre, y por tanto disponible para el metabolismo o la excreción, aumenta a medida que los sitios de unión en proteínas sanguíneas están saturados. La concentración total de salicilato en el plasma es una función relativamente lineal de la dosis a concentraciones más bajas. Sin embargo, a concentraciones más altas, como las vías metabólicas de disposición se saturan, pequeños incrementos en la dosis pueden aumentar de forma desproporcionada la concentración del salicilato de plasma. La falta de anticipación a este fenómeno puede conducir a la toxicidad.

Usos terapéuticos

Usos sistémicos

Las dosis analgésicas y antipiréticas del ácido acetilsalicílico para adultos es 325-1 000 mg por vía oral cada 4-6 h. Rara vez se usa para enfermedades inflamatorias tales como la artritis, las espondiloartropatías, y el lupus eritematoso sistémico; se recomiendan los NSAID con un mejor perfil de seguridad GI. Las dosis antiinflamatorias de ácido acetilsalicílico, como podrían administrarse en la fiebre reumática, varían de 4 a 8 g/d en dosis divididas. La dosis diaria máxima de ácido acetilsalicílico recomendada para adultos y niños de 12 años o más es de 4 g. En bebés, o en aquellos casos en los que no está disponible la vía oral, es preferible la administración rectal de supositorios de ácido acetilsalicílico. El ácido acetilsalicílico suprime los signos clínicos y mejora la inflamación tisular en la fiebre reumática aguda. Otros salicilatos disponibles para el uso sistémico incluyen salsalato (ácido salicilsalicílico), salicilato de magnesio, diflunisal y una combinación de salicilato de colina y salicilato de magnesio (trisalicilato de colina y magnesio).

El diflunisal es un derivado difluorofenilo de ácido salicílico que no se convierte en ácido salicílico in vivo. Es un inhibidor competitivo de la COX y un fármaco antiinflamatorio potente, pero en gran medida desprovisto de efectos antipiréticos, tal vez debido a la poca concentración en el CNS. El fármaco se ha utilizado principalmente como analgésico en el tratamiento de la osteoartritis y distensiones o esguinces musculoesqueléticos; en estas circunstancias, es casi de tres a cuatro veces más potente que el ácido acetilsalicílico. Para la artritis reumatoide o la osteoartritis, se administran 250-1 000 mg/d en dos dosis divididas; la dosis de mantenimiento no debe exceder 1.5 g/d. El diflunisal puede producir menos efectos secundarios auditivos (consúltese Efectos ototóxicos) y parece causar menos, y de menor intensidad, efectos antiplaquetarios y GI que el ácido acetilsalicílico.

Usos locales

La mesalamina (ácido aminosalicílico-5) es un salicilato que se utiliza por sus efectos locales en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (véase figura 51-4). Las formulaciones orales que administran el medicamento al intestino delgado son eficaces en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (en particular, colitis ulcerosa). Estas preparaciones se basan en recubrimientos sensibles a pH y otros mecanismos de liberación retardada tales como el enlace a otra fracción para crear un compuesto original poco absorbido que debe escindirse por las bacterias en el colon para formar el fármaco activo. La mesalamina está disponible como enema rectal para el tratamiento de la colitis ulcerosa leve a moderada, la proctitis y la proctosigmoiditis, y como supositorio rectal para el tratamiento de la proctitis ulcerosa activa. Los derivados de la mesalamina de uso clínico incluyen balasalazida, sulfasalazina y olsalazina. La sulfasalazina (salicilazosulfapiridina) contiene mesalamina unida covalentemente a sulfapiridina, y la balsalazida contiene mesalamina unida a la molécula portadora inerte 4-aminobenzoil-β-alanina. La sulfasalazina y la olsalazina se han usado en el tratamiento de la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante. Algunos medicamentos OTC para aliviar la indigestión y los agentes de diarrea contienen subsalicilato de bismuto y tienen el potencial de causar intoxicación por salicilato, particularmente en niños.

La acción queratolítica del ácido salicílico libre se emplea para el tratamiento local de verrugas, callos, infecciones fúngicas y ciertos tipos de dermatitis eccematosas. Después del tratamiento con ácido salicílico, las células del tejido se hinchan, ablandan y descaman. El salicilato de metilo (aceite de gaulteria) es un ingrediente común de los ungüentos y los linimentos de calentamiento profundo utilizados en el tratamiento del dolor musculoesquelético; también está disponible en hierbas medicinales y como agente aromatizante. La aplicación cutánea de salicilato de metilo puede dar como resultado concentraciones de salicilato sistémico farmacológicamente activas, e incluso tóxicas, y se ha informado que aumenta el tiempo de protrombina en pacientes que reciben warfarina.

Efectos adversos y toxicidad

Respiración

Los salicilatos aumentan el consumo de O₂ y la producción de CO₂ (en especial en el músculo esquelético) a dosis antiinflamatorias, como resultado del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. El aumento de la producción de CO₂ estimula la respiración. Los salicilatos también imitan el centro respiratorio directamente en la médula. La frecuencia respiratoria y la profundidad aumentan, la tensión de CO₂ en plasma (PCO₂) cae y se produce una alcalosis respiratoria.

Equilibrio acidoábasico y electrolítico y efectos renales

Las dosis terapéuticas de salicilato producen cambios definidos en el equilibrio acidobásico y el patrón de electrolitos. La compensación para el evento inicial, la alcalosis respiratoria, se consigue por el aumento de excreción renal de bicarbonato, que está acompañado por un aumento de la excreción de Na⁺ y K⁺; por tanto, el bicarbonato de plasma disminuye y el pH sanguíneo se normaliza. Esta etapa de acidosis renal compensadora se observa a menudo en adultos que reciben terapia intensiva de salicilato antes del desarrollo de alternativas más seguras. Hoy en día, es un indicador de intoxicación (véase Intoxicación con salicilato). Los salicilatos pueden causar retención de sal y agua, así como reducción aguda de la función renal en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad renal o hipovolemia. Aunque el uso a largo plazo de salicilatos por sí solo no suele asociarse con nefrotoxicidad, la ingestión prolongada y excesiva de mezclas analgésicas que contienen salicilatos en combinación con otros NSAID puede producir necrosis papilar y nefritis intersticial (véase Nefropatía analgésica).

Efectos cardiovasculares

El ácido acetilsalicílico en dosis baja (≤100 mg por día) reduce el riesgo cardiovascular y se recomienda para la prevención de infarto del miocardio y accidente cerebrovascular en pacientes con riesgo elevado (véase sección Cardioprotección) (Patrono, 2015). A dosis terapéuticas elevadas (≥3 g diarios), la retención de sal y agua puede conducir a un aumento (≤20%) en el volumen plasmático circulante y a una disminución del hematócrito (a través de un efecto dilucional). Hay una tendencia de los vasos periféricos a dilatarse debido a un efecto directo sobre músculo liso vascular. El fallo cardiaco y el trabajo aumentan. Aquellos con carditis o función cardiaca comprometida no tienen suficiente reserva cardiaca para satisfacer las mayores demandas, y puede ocurrir insuficiencia cardiaca congestiva y edema pulmonar. Las dosis altas de salicilatos pueden producir edema pulmonar no cardiogénico, en especial en pacientes mayores que ingieren salicilatos con regularidad durante un periodo prolongado.

Efectos GI

El consumo de salicilatos puede causar malestar epigástrico, ardor de estómago, dispepsia, náuseas y vómitos. Los salicilatos también pueden causar gastritis erosiva y ulceración y hemorragia GI. Estos efectos ocurren en su mayoría con salicilatos acetilados (es decir, ácido ace-tilsalicílico). Puesto que los salicilatos no acetilados carecen de la capacidad de acetilar la COX y, por tanto, de inhibir de forma irreversible su actividad, son inhibidores más débiles que el ácido acetilsalicílico.

La hemorragia gástrica inducida por ácido acetilsalicílico a veces es indolora y, si no se diagnostica, puede provocar anemia por deficiencia de hierro. El consumo diario de dosis antiinflamatorias de ácido acetilsalicílico (3-4 g) da como resultado una pérdida promedio de sangre fecal de entre 3 y 8 mL/d, comparada con alrededor 0.6 mL/d en sujetos no tratados. La exploración gastroscópica de los individuos tratados con ácido acetilsalicílico a menudo revela discretas lesiones ulcerosas y hemorrágicas de la mucosa gástrica; en muchos casos, se observan múltiples lesiones hemorrágicas con áreas claramente demarcadas de necrosis focal.

Efectos hepáticos

Los salicilatos pueden causar daño hepático, en su mayoría después de altas dosis que resultan en concentraciones de salicilato plasmático superiores a 150 μg/mL. La lesión no es un efecto agudo; más bien ocurre después de varios meses de tratamiento de dosis elevada. La mayoría de los casos ocurren en pacientes con trastornos del tejido conectivo. No suele haber síntomas, sólo un aumento en los niveles séricos de transaminasas hepáticas, pero algunos pacientes notan malestar abdominal y sensibilidad en el cuadrante superior derecho. La manifestación de ictericia es poco común. Por lo general, la lesión es reversible al suspender los salicilatos. Sin embargo, el uso de salicilatos está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática crónica. Una evidencia considerable implica el uso de salicilatos como factor importante en la lesión hepática grave y la encefalopatía observadas en el síndrome de Reye. Grandes dosis de salicilatos pueden causar hiperglucemia y glucosuria y reducir el glucógeno hepático y muscular.

Efectos uricosúricos

Los efectos de los salicilatos en la excreción de ácido úrico dependen mucho de la dosis. Las dosis bajas (1 o 2 g/d) pueden disminuir la excreción de urato y sus concentraciones plasmáticas; las dosis intermedias (2 o 3 g/d) en general no alteran la excreción de urato. Las dosis mayores que las recomendadas (>5 g/d) inducen uricosuria y niveles más bajos de urato en plasma; sin embargo, tales dosis grandes son pobremente toleradas. Incluso dosis de salicilato pueden bloquear los efectos del probenecid y otros agentes uricosúricos que disminuyen la reabsorción tubular del ácido úrico.

Efectos hematológicos

La inhibición irreversible de la función plaquetaria es la base del efecto cardioprotector del ácido acetilsalicílico. De ser posible, debe suspenderse la terapia con ácido acetilsalicílico al menos una semana antes de una cirugía; sin embargo, a menudo se recomienda ácido acetilsalicílico preoperatorio antes de la cirugía cardiovascular y las intervenciones percutáneas. Los pacientes con daño hepático grave, hipoprotrombinemia, deficiencia de vitamina K o hemofilia deben evitar el ácido acetilsalicílico porque la inhibición de la hemostasia de las plaquetas puede provocar una hemorragia. Los salicilatos por lo general no alteran el conteo de leucocitos o plaquetas, el hematócrito ni el contenido de hemoglobina. Sin embargo, las dosis de 3-4 g/d reducen la concentración plasmática de hierro y acortan el tiempo de supervivencia de los eritrocitos. El ácido acetilsalicílico puede causar un grado leve de hemólisis en individuos con una deficiencia de G6PD.

Efectos endocrinos

La administración a largo plazo de salicilatos disminuye la captación tiroidea y la depuración del yodo, pero aumenta el consumo de O₂ y la tasa de desaparición de tiroxina y triyodotironina de la circulación. Es probable que estos efectos se deban al desplazamiento competitivo del salicilato de tiroxina y la triyodotironina de la transtiretina y la globulina fijadora de tiroxina en el plasma (véase capítulo 43).

Efectos ototóxicos

La alteración auditiva, las alteraciones de los sonidos percibidos y el tinnitus suelen ocurrir durante el tratamiento con salicilato de alta dosis y algunas veces se observan en dosis bajas. Los síntomas ototóxicos son causados por el aumento de la presión laberíntica o un efecto sobre las células ciliares de la cóclea, quizás secundario a la vasoconstricción en la microvasculatura auditiva. Por lo general los síntomas se resuelven en un lapso de 2 o 3 días después de retirar el medicamento. Puesto que la mayoría de los inhibidores competitivos de la COX no se asocian con la pérdida de audición o el tinnitus, es probable que se produzca un efecto directo del ácido salicílico en lugar de la supresión de la síntesis de PG.

Salicilatos y embarazo

Los lactantes nacidos de mujeres que ingieren salicilatos durante periodos prolongados pueden tener pesos significativamente reducidos al nacer. Cuando se administran durante el tercer trimestre, también hay un aumento de la mortalidad perinatal, la anemia, la hemorragia preparto y posparto, la gestación prolongada y de los partos complicados; por consiguiente, debe evitarse su uso durante este periodo. Los NSAID durante el tercer trimestre del embarazo también pueden causar el cierre prematuro del conducto arterioso y deben ser evitados.

Efectos irritantes locales

El ácido salicílico es irritante para la piel y la mucosa y destruye las células epiteliales.

Intoxicación por salicilato

El envenenamiento o intoxicación grave por salicilato es más frecuente en niños y algunas veces es fatal. Los efectos sobre el CNS, la hiperpnea intensa y la hiperpirexia son síntomas prominentes. Se ha presentado deceso por el uso de 10-30 g de salicilato de sodio o ácido acetilsalicílico en adultos, pero se han ingerido cantidades mucho mayores (130 g de ácido acetilsalicílico en un caso) sin un resultado fatal. La dosis letal de salicilato de metilo (también conocido como aceite de gaulteria, aceite de abedul dulce, aceite de betula) es menor que la del salicilato de sodio. Apenas 4 mL (4.7 g) de salicilato de metilo pueden causar toxicidad sistémica grave en niños. La intoxicación crónica por salicilato leve se llama salicilismo. Cuando se desarrolla por completo, el síndrome incluye dolor de cabeza, mareos, tinnitus, dificultad auditiva, disminución de la visión, confusión mental, lasitud, somnolencia, sudoración, sed, hiperventilación, náuseas, vómitos y, en ocasiones, diarrea.

Efectos neurológicos

En dosis altas, los salicilatos tienen efectos tóxicos sobre el CNS, que consisten en estimulación (incluidas convulsiones) seguida de depresión. Puede ocurrir confusión, mareos, tinnitus, sordera para tonos altos, delirio, psicosis, estupor y coma. Los salicilatos inducen náuseas y vómitos, que resultan de la estimulación de sitios que son accesibles desde el CSF, muy probable en la zona de activación del quimiorreceptor medular.

Respiración

Los efectos respiratorios de los salicilatos contribuyen a las graves alteraciones del equilibrio acidobásico que caracterizan la intoxicación por esta clase de compuestos. Los salicilatos estimulan de forma indirecta la respiración mediante el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa y de forma directa mediante la estimulación del centro respiratorio en la médula (descrito con anterioridad). El desacoplamiento de la fosforilación oxidativa también conduce a una producción excesiva de calor, y la toxicidad de salicilato se asocia con hipertermia, muy particular en niños. La exposición prolongada a altas dosis de salicilatos se adscribe a la depresión de la médula, con depresión respiratoria central y colapso circulatorio, seguido de depresión vasomotora. Debido a que continúa la producción mejorada de CO₂, se produce acidosis respiratoria. La deficiencia respiratoria es la causa habitual de muerte en casos fatales de intoxicación con salicilato. Los pacientes ancianos con intoxicación crónica con salicilato a menudo desarrollan edema pulmonar no cardiogénico, lo cual se considera una indicación para la hemodiálisis.

Equilibrio acidobásico y electrolitos

Las altas dosis terapéuticas de salicilatos se asocian con una alcalosis respiratoria primaria y una acidosis metabólica compensatoria. La fase de alcalosis respiratoria primaria rara vez se reconoce en niños con toxicidad por salicilato. Por lo general, se presentan en un estado de acidosis respiratoria y metabólica mixta, caracterizada por una disminución en el pH sanguíneo, una baja concentración plasmática de bicarbonato y normal o casi normal PCO₂ en plasma. La depresión directa de la respiración inducida por salicilato evita la hiperventilación respiratoria adecuada para que coincida con la mayor producción periférica de CO₂. En consecuencia, aumenta la PCO₂ plasmática y el pH de la sangre disminuye. Puesto que la concentración plasmática de bicarbonato ya es baja por al aumento de la excreción renal de bicarbonato, el estado acidobásico en esta etapa es en esencia una acidosis respiratoria descompensada.

Sin embargo, se superpone una verdadera acidosis metabólica causada por la acumulación de ácidos como resultado de tres procesos. Primero, las concentraciones tóxicas de salicilatos desplazan al bicarbonato plasmático. En segundo lugar, la depresión vasomotora causada por dosis tóxicas de salicilatos deteriora la función renal, con la consecuente acumulación de ácidos sulfúrico y fosfórico; puede producirse una insuficiencia renal. En tercer lugar, los salicilatos en dosis tóxicas pueden disminuir el metabolismo aeróbico como resultado de la inhibición de diversas enzimas. Esta alteración del metabolismo de hidratos de carbono conduce a la acumulación de ácidos orgánicos, en especial ácidos pirúvico, láctico y acetoacético.

La misma serie de acontecimientos también provoca alteraciones del equilibrio hídrico y electrolítico. Los bajos valores plasmáticos de PCO₂ conducen a una reabsorción tubular renal disminuida de bicarbonato y una mayor excreción renal de Na⁺, K⁺ y agua. También se pierde agua por la sudoración inducida por salicilato (en especial en presencia de hipertermia) y la hiperventilación. La deshidratación, que puede ser intensa, sobre todo en niños, ocurre de forma rápida. Debido a que se pierde más agua que electrolitos a través de los pulmones y sudoración, la deshidratación se asocia con hipernatremia.

Efectos cardiovasculares

Las dosis tóxicas de salicicilatos conducen a una exageración de las respuestas cardiovasculares desfavorables observadas a altas dosis terapéuticas, y ocurre una parálisis vasomotora central. Pueden observarse petequias debido a una función plaquetaria defectuosa.

Efectos metabólicos

Grandes dosis de salicilatos pueden causar hiperglucemia y glucosuria y agotar el glucógeno hepático y muscular; estos efectos se explican en parte por la liberación de adrenalina. Tales dosis también reducen el metabolismo aeróbico de la glucosa, aumentan la actividad de la glucosa-6-fosfatasa y promueven la secreción de glucocorticoides. Existe un mayor riesgo de hipoglucemia y posterior traumatismo cerebral permanente en los niños. Los salicilatos en dosis tóxicas causan un significativo balance de nitrógeno negativo, caracterizado por una aminoaciduria. La activación adrenocortical puede contribuir al balance de nitrógeno negativo al mejorar el catabolismo proteico. Los salicilatos reducen la lipogénesis al bloquear de manera parcial la incorporación de acetato en los ácidos grasos; también inhiben la lipólisis estimulada por adrenalina en los adipositos y desplazan los ácidos grasos de cadena larga de los sitios de unión en las proteínas plasmáticas humanas. La combinación de estos efectos conduce a una mayor entrada y una mayor oxidación de los ácidos grasos en el músculo, el hígado y otros tejidos y a la disminución de las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres, fosfolípidos y colesterol; también aumenta la oxidación de los cuerpos cetónicos.

Tratamiento de sobredosis de salicilato

La intoxicación por salicilatos representa una urgencia médica grave, y la muerte puede resultar a pesar de la terapia máxima. El seguimiento de los niveles de salicilato es una guía útil para el tratamiento, pero se debe usar junto con una evaluación del estado clínico general del paciente, el equilibrio acidobásico, la formulación del salicilato ingerido, el momento y la dosis. No existe un antídoto específico para el envenenamiento por salicilato.

Interacciones farmacológicas

La concentración plasmática de salicilatos se ve en general poco afectada por otros medicamentos, pero la administración concurrente de ácido acetilsalicílico reduce las concentraciones de indometacina, naproxeno, ketoprofeno y fenoprofeno, al menos en parte por el desplazamiento de las proteínas plasmáticas. Las interacciones adversas importantes del ácido acetilsalicílico con warfarina, sulfonilureas y metotrexato han sido mencionadas con anterioridad (véase "Interacciones farmacológicas"). Otras interacciones del ácido acetilsalicílico incluyen el antagonismo de la natriuresis inducida por espironolactona y el bloqueo del transporte activo de penicilina desde el CSF hasta la sangre. Los antiácidos de hidróxido de aluminio y magnesio pueden alcalinizar la orina suficiente para aumentar la eliminación de ácido salicílico de forma muy significativa y reducir las concentraciones del estado seguro. Por el contrario, la interrupción de la terapia antiácida puede aumentar las concentraciones plasmáticas a niveles tóxicos.

Paracetamol

El paracetamol (N-acetil-p-aminofenol) es el metabolito activo de la fenacetina.

El paracetamol eleva el umbral a estímulos de dolor, con lo cual ejerce un efecto analgésico contra el dolor debido a una variedad de etiologías. El paracetamol está disponible sin receta médica y se usa como un analgésico común para niños y adultos. También está disponible en combinados de dosis fijas que contienen analgésicos narcóticos y no narcóticos (incluyendo ácido acetilsalicílico y otros salicilatos), barbitúricos, cafeína, remedios para la cefalea vascular, somníferos, remedios para el dolor de muelas, antihistamicos, antitusígenos, descongestionantes, expectorantes, preparaciones para el resfriado y la gripe y tratamientos para la garganta irritada. El paracetamol es bien tolerado; sin embargo, la sobredosis —dos tercios de esta son inducidos intencionalmente— puede causar daño hepático grave (véase figura 4-4) y conduce a casi 80 000 visitas al departamento de emergencias y 30 000 hospitalizaciones anuales en Estados Unidos (Blieden et al., 2014). La dosis máxima de paracetamol recomendada por la FDA es de 4 g/d.

Mecanismo de acción

El paracetamol tiene efectos analgésicos y antipiréticos similares a los del ácido acetilsalicílico, pero sólo efectos antiinflamatorios débiles. Es un inhibidor de COX no selectivo, que actúa en el sitio de peróxido de la enzima y se distingue por ello entre los NSAID. La presencia de altas concentraciones de peróxidos, como ocurre en los sitios de inflamación, reduce su actividad inhibidora de la COX.

ADME

El paracetamol oral tiene una excelente biodisponibilidad. Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren en un lapso de 30-60 minutos, y la t_1/2 en plasma es de casi dos horas. Se distribuye de manera uniforme en la mayoría de los fluidos corporales. La unión del fármaco a proteínas plasmáticas es variable, pero menor que con otros NSAID. Alrededor de 90-100% del fármaco puede recuperarse en la orina en el primer día a una dosis terapéutica, principalmente después de la conjugación hepática con ácido glucurónico (˜60%), ácido sulfúrico (˜35%) o cisteína (˜3%); pequeñas cantidades de hidroxilados y metabolitos deacetilados también han sido detectados (véase tabla 38-2). Los niños presentan menor capacidad de glucuronidación del medicamento que los adultos. Una pequeña proporción de paracetamol se somete a N-hidroxilación mediada por CYP para formar NAPQI, un intermedio con reactivos muy elevados. Este metabolito por lo regular reacciona con grupos sulfhídrilo en GSH y por tanto se vuelve inofensivo. Sin embargo, después del consumo de grandes dosis de paracetamol, el metabolito se forma en cantidades suficientes para reducir el GSH hepático y contribuye significativamente a los efectos tóxicos de la sobredosis (consúltese "Intoxicación con paracetamol").

Usos terapéuticos

El paracetamol es adecuado para usos analgésicos o antipiréticos; es muy valioso, en especial para pacientes con contraindicación de ácido acetilsalicílico (p. ej., aquellos con hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico, niños con una enfermedad febril, pacientes con trastornos hemorrágicos). La dosis oral convencional de paracetamol es 325-650 mg cada 4-6 h; las dosis diarias totales no deben exceder 4 g (2 g/d) para alcohólicos crónicos. Las dosis únicas para niños de 2 a 11 años dependen de la edad y el peso (˜10-15 mg/kg); no se deben administrar más de cinco dosis en 24 h. Está disponible una preparación inyectable. Se justifica atención especial debido a la disponibilidad de una amplia variedad de prescripciones y medicamentos de ingredientes múltiples sin receta que representan fuentes de paracetamol superpuestas potencialmente tóxicas.

Efectos adversos y toxicidad

El paracetamol por lo general es bien tolerado. Sus dosis terapéuticas no tienen efectos clínicos relevantes en los sistemas cardiovascular y respiratorio, las plaquetas o la coagulación. Los efectos adversos GI son menos comunes que con dosis terapéuticas de NSAID. Las erupciones y otras reacciones alérgicas ocurren en ocasiones, pero algunas veces son más serias y pueden estar acompañadas de fiebre medicamentosa y lesión mucosal. Los pacientes que presentan reacciones de hipersensibilidad a los salicilatos sólo rara vez presentan sensibilidad al paracetamol. El efecto adverso más grave de la sobredosis de paracetamol es una necrosis hepática potencialmente mortal (Graham et al., 2005). La lesión hepática con paracetamol implica su conversión al metabolito tóxico NAPQI. Las conjugaciones de glucurónido y sulfato llegan a saturarse, y soportan grandes aumentos de hidroxilación N mediante CYP para formar NAPQI. Esto se elimina de forma rápida por conjugación con GSH y luego se metaboliza a un ácido mercaptúrico y se excreta en la orina. En el contexto de la sobredosis de paracetamol, los niveles hepatocelulares de GSH se agotan. El metabolito NAPQI altamente reactivo se une de manera covalente a las macromoléculas de las células, lo que lleva a la disfunción de los sistemas enzimáticos y el desorden estructural y metabólico. Además, el agotamiento de GSH intracelular hace que los hepatocitos sean muy susceptibles al estrés oxidativo y la apoptosis. También puede ocurrir necrosis tubular renal y coma hipoglucémico.

En adultos, la hepatotoxicidad puede ocurrir después del consumo de una dosis única de 10-15 g (150-250 mg/kg) de paracetamol; dosis de 20-25 g o más son potencialmente letales. Las condiciones de inducción de CYP (p. ej., consumo excesivo de alcohol) o agotamiento de GSH (p. ej., ayuno o malnutrición) aumentan la susceptibilidad a la lesión hepática, que se ha documentado, aunque de manera poco frecuente, con dosis en el rango terapéutico. Las transaminasas plasmáticas se vuelven elevadas, a veces muy notables, comenzando alrededor de 12-36 h después del consumo. Los síntomas que ocurren durante los primeros dos días de intoxicación aguda por paracetamol reflejan los trastornos gástricos (p. ej., náuseas, dolor abdominal, anorexia) y son indicio de la potencial gravedad de la intoxicación. Las indicaciones clínicas de daño hepático se manifiestan al cabo de 2-4 días del consumo de dosis tóxicas, con dolor subcostal derecho, hepatomegalia, ictericia y coagulopatía. Pueden presentarse alteración renal o insuficiencia renal declarada. Las anomalías enzimáticas del hígado, en general, alcanzan un máximo a 72-96 h después del consumo. La biopsia hepática revela necrosis centrolobulillar sin afectar el área periportal. En los casos no mortales, las lesiones hepáticas son reversibles durante un periodo de semanas o meses.

Tratamiento de la intoxicación por paracetamol

El daño hepático grave ocurre en 90% de los pacientes con concentraciones plasmáticas de paracetamol superiores a 300 μg/mL a las 4 horas, o 45 μg/mL a las 15 horas, después del consumo del medicamento. El carbón activado, si se administra en las primeras 4 h después de la ingestión, disminuye la absorción de paracetamol en un 50-90% y debe administrarse si se sospecha que la dosis ingerida excede los 7.5 g. Se indica NAC para aquellos pacientes en riesgo de lesión hepática. La NAC actúa por destoxificación de NAPQI. Restituye las reservas de GSH y también puede conjugarse de forma directa con NAPQI sirviendo como sustituto de GSH. Además de la terapia con NAC, debe garantizarse una atención de apoyo agresiva. Esto incluye el tratamiento de la insuficiencia hepática y renal, si ocurren, así como la intubación si el paciente presenta obstrucción. La hipoglucemia puede ser resultado de insuficiencia hepática y debe vigilarse de cerca la concentración plasmática de glucosa. La insuficiencia hepática fulminante es una indicación para el trasplante de hígado.

Derivados de ácido acético

Diclofenaco

El diclofenaco, un derivado del ácido fenilacético, se encuentra entre los NSAID más utilizados en Europa. El diclofenaco es analgésico, antipirético y actúa como antiinflamatorio. Su potencia es mucho mayor que la de otros NSAID. Aunque no se desarrolló para ser un fármaco selectivo para la COX-2, la selectividad del diclofenaco para ésta se asemeja a la del celecoxib (véase figura 38-1).

ADME

El diclofenaco muestra una absorción rápida, una unión a proteínas extensa y una t_1/2 de 1-2 h (véase tabla 38-2). La corta t_1/2 hace que sea necesario administrar dosis de diclofenaco mucho más altas de lo que se requeriría para inhibir por completo la COX-2 en las entradas de concentrados máximos en plasma para proporcionar una inhibición sostenida de la COX a lo largo del intervalo de dosificación. Por tanto, ambas isoformas COX se inhiben para la primera fase del intervalo de dosificación. Sin embargo, a medida que disminuyen los niveles plasmáticos, el diclofenaco se comporta como un inhibidor de la COX-2 en la última fase del intervalo de dosificación. Existe un efecto secundario de primer paso, de modo que sólo alrededor de 50% del diclofenaco está disponible sistémicamente. El medicamento se acumula en el líquido sinovial después de la administración oral, lo que puede explicar por qué la duración de su efecto terapéutico es mucho más prolongada que su t_1/2 plasmática. El diclofenaco se metaboliza en el hígado por un miembro de la subfamilia CYP2C a 4-hidroxidiclofenaco, al metabolito principal y otras formas hidroxiladas; después de la glucuronidación y la sulfatación, los metabolitos se excretan en la orina (65%) y la bilis (35%).

Usos terapéuticos

El diclofenaco está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento sintomático a largo plazo de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el dolor, la dismenorrea primaria y la migraña aguda. Están disponibles múltiples formulaciones orales, que proporcionan una variedad de tiempos de liberación; la dosificación oral diaria es de 50-150 mg, administrada en varias dosis divididas. Para el dolor agudo, como migraña, se disponen una forma en polvo para la disolución en agua y una solución para inyección intravenosa. El diclofenaco también está disponible en combinación con misoprostol, un análogo de PGE₁; esta combinación conserva la eficacia del diclofenaco, mientras que reduce la frecuencia de úlcera GI y erosiones. Para el tratamiento a corto plazo del dolor debido a torceduras menores, esguinces y hematomas existe un gel tópico a 1%, una solución tópica y un medicamento transdérmico. Una formulación de gel a 3% está indicada para el tratamiento tópico de la queratosis actínica. Además, está disponible una solución oftálmica de diclofenaco para el tratamiento de la inflamación posoperatoria debido a la extracción de catarata y para el alivio del dolor temporal y fotofobia en pacientes sometidos a cirugía refractiva de la córnea.

Efectos adversos

El diclofenaco produce efectos secundarios (en particular GI) en alrededor de 20% de los pacientes. La incidencia de efectos adversos graves GI, hipertensión e infarto del miocardio es similar a la de los inhibidores selectivos de la COX-2 (Cannon et al., 2006). Han ocurrido reacciones de hipersensibilidad después de aplicación tópica y administración sistémica. Las lesiones hepáticas graves se producen en 6-11 por cada 100 000 usuarios habituales en el año (Bjornsson et al., 2013; de Abajo et al., 2004). La elevación de las transaminasas hepáticas en plasma en más de tres veces el límite normal superior, que indica daño hepático significativo, se produce en casi 4% de los pacientes (Rostom et al., 2005). Las transaminasas deben controlarse durante las primeras ocho semanas de tratamiento con diclofenaco. Otras respuestas adversas al diclofenaco incluyen efectos del CNS, erupciones, retención de líquidos, edema y deterioro de la función renal. El medicamento no se recomienda para niños, madres lactantes o mujeres embarazadas.

El diclofenaco se metaboliza de manera muy amplia. Un metabolito, el 4'-hidroxidiclofenaco, puede formar iminas de benzoquinona reactivas (similar al metabolito de la acetamina, NAPQI) que destruyen el GSH hepático. Otro metabolito muy reactivo, el diclofenaco acil glucurónido, es catalizado principalmente por UGT2B7 (King et al., 2001). La variabilidad genética que causa una mayor actividad catalítica de UGT2B7 se asocia con un aumento del riesgo de hepatotoxicidad entre los pacientes que consumen diclofenaco (Daly et al., 2007).

Indometacina

La indometacina es un derivado del indol metilado indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide de moderada a grave, la osteoartritis y la espondilitis anquilosante, la artritis gotosa aguda y el hombro doloroso agudo. Aunque la indometacina todavía tiene uso clínico, principalmente como agente para evitar esteroides, su toxicidad y la disponibilidad de alternativas más seguras han limitado su uso.

La indometacina es un potente inhibidor no selectivo de las COX. También inhibe la movilidad de los leucocitos polimorfonucleares, deprime la biosíntesis de los mucopolisacáridos, y puede tener un efecto directo vasoconstrictor independiente de COX. La indometacina tiene propiedades antiinflamatorias y analgésico-antipiréticas prominentes similares a las de los salicilatos.

ADME

La indometacina oral tiene una excelente biodisponibilidad. Las concentraciones máximas se producen 1-2 h después de la dosificación (véase tabla 38-2). La concentración del fármaco en el CSF es baja, pero su concentración en líquido sinovial es igual a la del plasma al cabo de las 5 h de la administración. Los metabolitos de la indometacina experimentan un ciclo enterohepático y es probable que la indometacina también. La t_1/2 plasmática es variable, tal vez debido al ciclo enterohepático, pero se promedia alrededor de 2.5 h.

Usos terapéuticos

Si bien se estima que la indometacina es casi 20 veces más potente que el ácido acetilsalicílico, una alta tasa de intolerancia limita su uso. Una formulación intravenosa de indometacina es una prueba para el cierre de la persistencia del ductus arterioso permeable en bebés prematuros. El régimen implica administración intravenosa de 0.1-0.25 mg/kg cada 12 h para tres dosis, con el curso repetido una vez si es necesario. El cierre exitoso se puede esperar en más de 70% de los neonatos tratados. La principal limitación para tratar neonatos es la toxicidad renal, y el tratamiento se interrumpe si la producción de orina disminuye significativamente (<0.6 mL/kg/h). Una formulación inyectable de ibuprofeno es una alternativa para el tratamiento del ductus arterioso permeable.

Efectos adversos

Un alto porcentaje (35-50%) de pacientes que recibe indometacina experimenta reacciones adversas. Los eventos adversos GI son comunes y pueden ser fatales; los pacientes de edad avanzada son los de mayor riesgo. Puede ocurrir diarrea, a veces asociada con lesiones ulcerativas del intestino. Se ha informado sobre pancreatitis aguda, así como raros, pero muy fatales, casos de hepatitis. El efecto sobre el CNS más frecuente es la cefalea frontal grave. Puede causar mareos, vértigo, aturdimiento y confusión mental. Se han reportado convulsiones, al igual que depresión grave, psicosis, alucinaciones y suicidio. Se recomienda precaución cuando se administra indometacina a pacientes de edad avanzada o a personas con epilepsia subyacente, trastornos psiquiátricos o enfermedad de Parkinson, porque tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos adversos graves del CNS. Las reacciones hematopoyéticas incluyen neutropenia, trombocitopenia y, rara vez, anemia aplásica.

La concentración plasmática total de indometacina más sus metabolitos inactivos se incrementan mediante la administración simultánea de probenecid. La indometacina antagoniza los efectos antihipertensivos y natriuréticos de la furosemida y los diuréticos tiazídicos y contrarresta el efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor β, los antagonistas del receptor AT₁ y los inhibidores de la ACE.

Sulindaco

El sulindaco es un congénere de la indometacina. Es un profármaco cuya actividad antiinflamatoria reside en su metabolito de sulfuro, que es 500 veces más potente que el sulindaco como inhibidor de la COX, pero menos de la mitad de potente que la indometacina (véase figura 38-1). Los datos de ADME se resumen en la tabla 38-2. El sulindaco se usa para el tratamiento de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el hombro doloroso y la artritis gotosa. Sus efectos analgésicos y antiinflamatorios son comparables a los logrados con el ácido acetilsalicílico. La dosis más común para adultos es de 150 a 200 mg dos veces al día. Aunque la incidencia de la toxicidad es menor que con la indometacina, las reacciones adversas al sulindaco son comunes. Los efectos secundarios GI típicos de los NSAID se observan en casi 20% de los pacientes. Los efectos secundarios sobre el CNS como se describen para la indometacina se observan en 10% o menos de los pacientes. El salpullido ocurre en 3-9% de los pacientes, y el prurito en 1-3%. Las elevaciones transitorias de las transaminasas hepáticas en el plasma son menos comunes. Las mismas precauciones que se aplican a otros NSAID con respecto a los pacientes con riesgo de toxicidad GI, riesgo cardiovascular e insuficiencia renal también se aplican para el sulindaco.

Etodolaco

El etodolaco es un derivado de ácido acético con cierto grado de selectividad para la COX-2 (véanse tabla 38-2 y figura 38-1). Una sola dosis oral (200-400 mg) de etodolaco proporciona analgesia posoperatoria que dura de 6-8 h. El etodolaco también es efectivo en el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide y el dolor leve a moderado, y parece ser uricosúrico. Las preparaciones de liberación sostenida están disponibles. El etodolaco es relativamente bien tolerado. Casi 5% de los pacientes que han tomado el medicamento durante un año o menos suspenden el tratamiento debido a los efectos secundarios GI, erupciones cutáneas y efectos en el sistema nervioso central.

Tolmetina

La tolmetina está aprobada para el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide y la artritis reumatoide juvenil y se ha utilizado en la espondilitis anquilosante. Su ADME en comparación con el ácido acetilsalicílico está en la tabla 38-2. Las dosis recomendadas de tolmetina para adultos (200-600 mg tres veces/d) suelen administrarse con comidas, leche o antiácidos para disminuir la incomodidad abdominal. Sin embargo, cuando el medicamento se toma con alimentos se reducen las concentraciones máximas en plasma y la biodisponibilidad. Los efectos secundarios ocurren en 25-40% de los pacientes que toman tolmetina. Los efectos secundarios GI son los más comunes (˜15%), y se ha observado ulceración gástrica. Los efectos secundarios sobre el CNS son similares a los que se observan con la indometacina y el ácido acetilsalicílico, pero son menos comunes y menos graves.

Ketorolaco

El ketorolaco es un potente analgésico, pero sólo moderadamente eficaz como fármaco antiinflamatorio. El uso de ketorolaco se limita a 5 días o menos para el dolor agudo y puede administrarse por vía oral, intravenosa, intramuscular o intranasal. Las dosis típicas son 30-60 mg (intramuscular), 15-30 mg (intravenoso), 10-20 mg (oral) y 31.5 mg (intranasal). Los pacientes pediátricos de entre 2 y 16 años de edad pueden recibir una sola dosis intramuscular (1 mg/kg hasta 30 mg) o intravenosa (0.5 mg/kg hasta 15 mg) de ketorolaco para el dolor agudo grave. El ketorolaco actúa de manera rápida en corta duración (véase tabla 38-2). Suele usarse en pacientes posoperatorios, pero no debe usarse para la rutina de una obstrucción obstétrica. El ketorolaco tópico (oftálmico) está aprobado para el tratamiento de la cojuntivitis alérgica e inflamación ocular posoperatoria. En una dosis fija de combinación con fenilefrina está indicado como un riego durante la cirugía de reemplazo de la lente intraocular o cataratas para mantener el tamaño de la pupila, prevenir miosis y reducir el dolor posoperatorio. Los efectos secundarios de ketorolaco sistémico incluyen somnolencia (6%), mareo (7%), dolor de cabeza (17%), dolor GI (13%), dispepsia (12%), náuseas (12%) y dolor en el sitio de la inyección (2%). Pueden ocurrir graves reacciones adversas GI, renales, hemorrágicas e hipersensibles al ketorolaco. Al parecer tienen alto riesgo los pacientes que reciben dosis superiores a las recomendadas o los que reciben terapia concomitante con NSAID, así como los ancianos.

Nabumetona

La nabumetona es el profármaco del ácido 6-metoxi-2-naftilacético. Está aprobada para el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis. Sus propiedades farmacocinéticas comparativas se resumen en la tabla 38-2. La nabumetona se asocia con dolor abdominal inferior espasmoso (12%) y diarrea (14%). Otros efectos secundarios incluyen salpullido (3-9%); dolor de cabeza (3-9%); mareos (3-9%); acidez estomacal, tinnitus y prurito (3-9%).

Derivados de ácido propiónico

Los derivados del ácido propiónico: ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno y oxaprozina están disponibles en Estados Unidos (véase tabla 38-3). El ibuprofeno es el NSAID más utilizado en Estados Unidos y está disponible con o sin receta médica. El naproxeno, también está disponible con o sin prescripción médica, tiene una t_1/2 más prologada, pero variable. La oxaprozina también tiene una prolongada t_1/2 y puede administrarse una vez al día.

Mecanismo de acción

Los derivados de ácido propiónico son inhibidores no selectivos de la COX con acciones y efectos secundarios comunes a otros NSAID. Algunos de los derivados del ácido propiónico, en particular el naproxeno, tienen efectos inhibidores sobre la función de los leucocitos, y algunas pruebas sugieren que el naproxeno puede tener una eficacia ligeramente mayor con respecto a la analgesia y al alivio de la rigidez matutina. Este indicio de beneficio concuerda con la t_1/2 más prolongada del naproxeno en comparación con otros derivados de ácido propiónico.

Usos terapéuticos

Los derivados del ácido propiónico están aprobados para su uso en el tratamiento sintomático de la artritis reumatoide, la artritis juvenil y la osteoartritis. Algunos también están aprobados para el dolor, la espondilitis anquilosante, la artritis gotosa aguda, la tendinitis, la bursitis, el dolor de cabeza, el dolor y la hinchazón dental posoperatoria y la dismenorrea primaria. Estos agentes se comparan en eficacia con el ácido acetilsalicílico para el control de los signos y síntomas de la artritis reumatoide y la osteoartritis.

Interacciones farmacológicas

Se ha demostrado que el ibuprofeno y el naproxeno interfieren en los efectos antiplaquetarios de ácido acetilsalicílico (Catella-Lawson et al., 2001; Li et al., 2014). No se ha demostrado que los derivados del ácido propiónico alteren la farmacocinética de los medicamentos orales hipoglucémicos o de la warfarina. Consúltese la etiqueta completa del producto para obtener una lista exhaustiva de otras interacciones farmacológicas.

Ibuprofeno

ADME

La tabla 38-3 resume la farmacocinética comparativa del ibuprofeno. El ibuprofeno se absorbe de forma muy rápida, se une ávidamente a la proteína, y se somete a metabolismo hepático (90% se metaboliza a derivados de hidroxilatos o carboxilatos) y excreción renal de los metabolitos. La t_1/2 es de alrededor de 2 h. El equilibrio lento con el espacio sinovial significa que sus efectos antiartríticos pueden persistir después de que descienden los niveles plasmáticos. En animales de experimento, el ibuprofeno y sus metabolitos cruzan muy fácil la placenta.

Usos terapéuticos

El ibuprofeno se suministra en forma de tabletas, tabletas masticables, cápsulas, cápsulas de gelatina que contienen 50-600 mg; como gotas orales; y como una suspensión oral. Se aprobó una formulación inyectable de ibuprofeno para cerrar el ductus arterioso persistente en bebés prematuros. Las formas sólidas de dosificación oral que contienen 200 mg o menos están disponibles sin receta médica. El ibuprofeno tiene licencia para comercializarse solo y en combinaciones de dosis fijas con antihistamínicos, descongestionantes, famotidina, oxicodona e hidrocodona. Es de acción corta, con una t_1/2 de casi 2 h. La dosis habitual para el dolor leve a moderado es de 400 mg cada 4-6 h según sea necesario.

Efectos adversos

El ibuprofeno se tolera mejor que el ácido acetilsalicílico y la indometacina y se ha utilizado en pacientes con una historia de intolerancia GI a otros NSAID. Sin embargo, de 5 a 15% de los pacientes experimentan efectos secundarios GI. Los efectos adversos menos frecuentes del ibuprofeno incluyen erupciones (3-9%), trombocitopenia (<1%), cefalea (1-3%), mareos (3-9%), visión borrosa (<1%) y, en algunos casos, ambliopía tóxica (<1%), retención de líquidos (1-3%) y edema (1-3%). Los pacientes que desarrollan trastornos oculares no deben continuar el uso de ibuprofeno y deben someterse a una evaluación oftálmica. En ocasiones puede usarse ibuprofeno en mujeres embarazadas; sin embargo, las preocupaciones van dirigidas a los efectos del tercer trimestre, incluida la demora del parto. Se cree que la excreción en la leche materna es mínima, por lo que el ibuprofeno también puede usarse con precaución en mujeres que lactan.

Naproxeno

El naproxeno se presenta en forma de tabletas, tabletas de liberación retardada, tabletas de liberación prolongada, cápsulas de gel y comprimidos que contienen 200-500 mg de naproxeno o naproxeno sódico y como suspensión oral y supositorios. Las formas sólidas de dosificación oral que contienen 200 mg o menos están disponibles sin receta médica. El naproxeno se permite para la comercialización solo y en combinaciones de dosis fijas con pseudoefedrina, difenhidramina, esomeprazol y sumatriptán; está empacado con lansoprazol. El naproxeno está indicado para la artritis juvenil y reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el dolor, la dismenorrea primaria, la tendinitis, la bursitis y la gota aguda.

ADME

El naproxeno se absorbe por completo después de la administración oral. También se absorbe por vía rectal pero mucho más lento después de la administración oral. Se une casi por completo (99%) a las proteínas plasmáticas después de las dosis terapéuticas normales. La t_1/2 del naproxeno en plasma es variable, de 9 a 25 h. La edad juega un papel en la variabilidad de la t_1/2 debido a la disminución relacionada con el envejecimiento en la función renal (y por consiguiente t_1/2 más prolongada) (véase tabla 38-3). Deben prescribirse dosis bajas en los ancianos. El naproxeno se metaboliza extensamente en el hígado. Alrededor de 30% del fármaco absorbe 6-desmetilación, y la mayoría de este metabolito, así como el naproxeno en sí mismo, se excreta como el glucurónido u otros conjugados. Los metabolitos de naproxeno se excretan casi por completo en la orina. El naproxeno cruza la placenta y aparece en la leche de las mujeres lactantes a casi 1% de la concentración plasmática materna.

Efectos adversos

Aunque los mejores datos disponibles fueron consistentes con la sugerencia de que el naproxeno es un NSAID que no está asociado con un aumento del índice de infarto del miocardio (Coxib y Traditional NSAID Trialists' Collaboration et al., 2013), la FDA en 2015, basándose en recomendaciones del comité asesor, emitió la advertencia de que los NSAID pueden causar ataques cardiacos y accidentes cerebrovasculares, y que no hay pruebas concluyentes sobre si el riesgo particular de un NSAID es definitivamente más alto o más bajo que otro NSAID (https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm451800.htm).

Alrededor de 1 a 10% de los pacientes que toman naproxeno experimentan efectos GI adversos que incluyen acidez estomacal, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, náuseas, dispepsia y estomatitis. Los efectos adversos con naproxeno ocurren casi a la misma frecuencia que con indometacina y otros NSAIDs (véase tabla 38-1). Los efectos secundarios sobre el CNS incluyen somnolencia (3-9%), dolor de cabeza (3-9%), mareos (≤9%), vértigo (<3%) y depresión (<1%). Otras reacciones comunes incluyen prurito lumbar (3-9%) y diaforesis (<3%). Se han informado casos raros de ictericia, deterioro de la función renal, angioedema, trombocitopenia y agranulocitosis.

Fenamatos

Los fenamatos (ácidos antranílicos) incluyen ácido mefenámico, meclofenamato y ácido flufenámico. Las propiedades farmacológicas de los fenamatos corresponden a las de los NSAID típicos, y no tienen ventajas terapéuticas, sobre otros del grupo (véase tabla 38-3). El ácido mefenámico y meclofenamato de sodio se usan en el tratamiento a corto plazo del dolor en lesiones de tejidos blandos, dismenorrea, y artritis reumatoide y osteoartritis. No se recomienda el uso de estos medicamentos en niños o mujeres embarazadas. Alrededor de 5% de los pacientes desarrollan una elevación reversible de las transaminasas hepáticas. También es muy común la diarrea, que puede ser grave y estar asociada con esteatorrea e inflamación del intestino. La anemia hemolítica autoimmune es un efecto secundario muy grave pero poco frecuente.

Ácidos enólicos (oxicams)

El oxicam derivado del piroxicam es el inhibidor no selectivo de la COX con la t_1/2 más prolongada. El meloxicam muestra modos de selectividad COX-2 comparables a celecoxib (véase figura 38-1) y en algunos países ha sido aprobado como NSAID selectivo para la COX-2. Estos agentes tienen similar eficacia al ácido acetilsalicílico, la indometacina o el naproxeno para el tratamiento a largo plazo de la artritis reumatoide o la osteoartritis. La principal ventaja señalada para estos compuestos es su larga t_1/2, que permite la dosificación una vez al día (véanse los datos comparativos farmacocinéticos y de dosificación en la tabla 38-4).

Piroxicam

El piroxicam puede inhibir la activación de neutrófilos, aparente e independientemente de su capacidad para inhibir la COX; por tanto, se han propuesto modos adicionales de acción antiinflamatoria, que incluyen la inhibición de la proteoglucanasa y la colagenasa en el cartílago.

El piroxicam está aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis. Debido a su lento inicio de acción y el retraso en el logro del estado estable, es menos adecuado para analgesia aguda, pero se ha utilizado para tratar la gota aguda.

ADME

La farmacocinética del piroxicam se describe en la tabla 38-4. La dosis diaria habitual es de 20 mg. El piroxicam se absorbe por completo después de la administración oral y se somete a recirculación enterohepática. Los estimados de la t_1/2 en plasma han sido variables; el promedio es de casi 50 h. Los niveles sanguíneos en estado estable se alcanzan en 7-12 días. Menos de 5% del fármaco se excreta en la orina sin cambios. La principal transformación metabólica en humanos es la hidroxilación del anillo de piridilo (predominantemente por una isozima de la subfamilia CYP2C), y este metabolito inactivo y su conjugado glucurónido representan alrededor de 60% del fármaco excretado en la orina y las heces.

Efectos adversos

Alrededor de 20% de los pacientes experimentan efectos secundarios con piroxicam, y cerca de 5% suspenden el uso debido a estos efectos. El piroxicam puede estar asociado con más reacciones cutáneas graves y GI que otros NSAID no selectivos. En 2007, la Agencia de Medicina Europea revisó la seguridad de un piroxicam administrado por vía oral y concluyó que sus beneficios superan sus riesgos, pero recomendó que ya no se considere un agente de primera línea y que se use para el tratamiento del dolor agudo (a corto plazo) y la inflamación.

Meloxicam

El meloxicam está aprobado para su uso en osteoartritis, artritis reumatoide y artritis reumatoide juvenil. La dosis recomendada de meloxicam en adultos es de 7.5-15 mg una vez al día. El meloxicam demuestra algo de selectividad de la COX-2 (véase figura 38-1). Existe lesión gástrica significativa en comparación con el piroxicam (20 mg/d) en sujetos tratados con 7.5 mg/d de meloxicam, pero se pierde la ventaja con una dosis de 15 mg/d (Patoia et al., 1996).

Propósito de NSAID desarrollados selectivos de COX-2

Los inhibidores selectivos de la COX-2 son moléculas con cadenas laterales que se ajustan dentro de su bolsillo hidrofóbico pero son demasiado grandes para bloquear la COX-1 con igual y alta afinidad. El celecoxib es el único inhibidor de la COX-2 desarrollado con intención que aún está aprobado en Estados Unidos (consúltense sus propiedades farmacocinéticas y precauciones clásicas en la tabla 38-4). Como se ha dicho, se ha encontrado, retrospectivamente, que otros compuestos más antiguos (diclofenaco, etodolaco, meloxicam, nimesulida) tienen un cierto grado de selectividad para COX-2 (véase figura 38-1). El etoricoxib está aprobado en varios países, pero con indicaciones restringidas; el rofecoxib, el valdecoxib y el lumiracoxib se retiraron en todo el mundo debido a las complicaciones cardiovasculares causadas por la supresión de las PG cardioprotectoras derivadas de las COX-2, en especial PGI₂ , y los efectos sin restricciones de estímulos endogenosos, como el TxA2 derivado de la COX-1 plaquetaria, en la activación plaquetaria, la proliferación y remodelación vascular, la hipertensión y la aterogénesis. Deben evitarse los NSAID selectivos de la COX-2 en pacientes propensos a enfermedad cardiovascular o cerebrovascular. Mientras que los inhibidores de la COX-2 desarrollados intencionalmente han demostrado que por lo general reducen las complicaciones GI graves en comparación con los compuestos no isofóricos de la isoforma, ninguno de los NSAID selectivos para COX-2 ha establecido una eficacia superior.

Celecoxib

ADME

Se desconoce la biodisponibilidad del celecoxib oral; los niveles máximos plasmáticos se producen a 2-4 h después de la administración. Los ancianos (≥65 años de edad) pueden tener concentraciones máximas y valores de AUC hasta dos veces mayores que los pacientes más jóvenes (≤55 años de edad). El celecoxib se une de forma considerable a las proteínas plasmáticas. La mayoría se excreta como ácido carboxílico y metabolitos glucurónidos en la orina y las heces. La t_1/2 de eliminación es cerca de 11 h. El medicamento suele administrarse una o dos veces al día durante el tratamiento crónico. Las concentraciones plasmáticas se han incrementado en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, que requieren una reducción de la dosis. El celecoxib se metaboliza predominantemente por CYP2C9 e inhibe CYP2D6. Es necesaria la vigilancia clínica durante la coadministración de fármacos que se sabe que inhiben CYP2C9 y los fármacos que son metabolizados por CYP2D6.

Usos terapéuticos

El celecoxib se usa en la administración del dolor agudo para el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide, la artritis reumatoide juvenil, la espondilitis anquilosante y la dismenorrea primaria. La dosis recomendada para tratar la osteoartritis es de 200 mg/d como dosis única o dividida en dos dosis. En el tratamiento de la artritis reumatoide, la dosis recomendada es de 100-200 mg dos veces al día. Debido al peligro cardiovascular, se aconseja a los médicos utilizar la dosis más baja posible durante el tiempo más breve.

Efectos adversos

El celecoxib confiere un riesgo de infarto del miocardio y accidente cerebrovascular, lo que parece estar relacionado con la dosis y el riesgo subyacente de enfermedad cardiovascular. Los efectos atribuidos a la inhibición de la producción de PG en el riñón (hipertensión y edema) se producen con inhibidores no selectivos de la COX y también con celecoxib. Los inhibidores selectivos de la COX-2 pierden su ventaja GI sobre otros NSAID sólo cuando se usan junto con ácido acetilsalicílico. El uso crónico del celecoxib puede disminuir la densidad mineral ósea, en especial en pacientes varones mayores. Hay alguna sugerencia de que el celecoxib puede retrasar la curación de fracturas y la de tendón a hueso.

Etoricoxib

El etoricoxib es un inhibidor selectivo de la COX-2 con selectividad sólo después de lumiracoxib (véase figura 38-1). El etoricoxib se absorbe de manera incompleta (˜80%) y tiene una prolongada t_1/2 de 20-26 h. Se metaboliza extensivamete antes de la excreción. Los pacientes con insuficiencia hepática son propensos a acumular el fármaco. La insuficiencia renal no afecta la eliminación del medicamento. El etoricoxib se utiliza para el alivio sintomático en el tratamiento de la osteoartritis, artritis reumatoide y artritis gotosa aguda, así como para el tratamiento a corto plazo de dolor musculoesquelético, dolor posoperatorio y dismenorrea primaria. El medicamento se asocia con un mayor riesgo de ataque cardiaco y accidente cerebrovascular. El etoricoxib no está disponible en Estados Unidos.

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune que afecta más o menos a 1% de la población. La administración farmacológica de la artritis reumatoide incluye alivio sintomático mediante el uso de NSAID. Sin embargo, aunque tienen efectos antiinflamatorios, los NSAID tienen un mínimo efecto en la progresión de la deformidad articular. Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, disease-modifying antirheumatic drug), por otra parte, reducen la actividad de la enfermedad de artritis reumatoide y retardan la progresión de la destrucción del tejido artrítico. Los DMARD incluyen grupo diverso de agentes biológicos y no biológicos de moléculas pequeñas (principalmente anticuerpos o proteínas de unión), como aparece resumido en la tabla 38-5.

Los DMARD biológicos permanecen reservados para pacientes con alta actividad de la enfermedad e indicadores de mal pronóstico. La terapia se adapta al paciente y el uso de estos agentes debe sopesarse contra sus efectos adversos potencialmente graves. Es fecuente la combinación de NSAID con estos agentes.

La gota es resultado de la precipitación de cristales de urato en los tejidos y la respuesta inflamatoria posterior. La gota aguda por lo general causa monoartritis dolorsa distal y puede causar destrucción articular, depósito subcutáneo (tofo), cálculos y lesión renal. La gota afecta a 3% de los adultos de la población de países occidentales.

La fisiopatología de la gota no se comprende por completo. La hi-peruricemia, aunque es un requisito previo, no conduce a la gota. El ácido úrico, el producto final del metabolismo de la purina, es relativamente insoluble en comparación con su hipoxantina y los precursores de xantina, y niveles normales de urato en suero (˜5 mg/dL, o 0.3 mM) se acerca al límite de solubilidad. En la mayoría de los pacientes con gota, la hiperuricemia surge de una subexcreción en lugar de una producción excesiva de urato. Las mutaciones de uno de los URAT renales, URAT-1, se asocian a la hipouricemia. El urato tiende a cristalizarse como urato monosódico en condiciones más frías o más ácidas. Los cristales de urato monosódico activan los monocitos/macrófagos a través de la ruta de acceso del receptor de una respuesta inmune innata. Esto da como resultado la activación del inflamasoma por la criopirina, la secreción de citocinas, incluidas IL-1β y TNF-α, la activación endotelial y la atracción de los neutrófilos al sitio de la inflamación. Los neutrófilos secretan mediadores inflamatorios que reducen el nivel de pH local y conducen a una mayor precipitación de urato. Los objetivos del tratamiento son:

• Disminuir los síntomas de un ataque agudo.

• Disminuir el riesgo de ataques recurrentes.

• Niveles más bajos de urato en suero.

Las siguientes sustancias están disponibles para estos fines:

• Medicamentos que alivian la inflamación y el dolor (NSAID, colchicina, glucocorticoides).

• Fármacos que evitan las respuestas inflamatorias a los cristales (colchicina y NSAID).

• Fármacos que actúan al inhibir la formación de uratos (p. ej., alopurinol, febuxostat) o al aumentar la excreción de urato (probenecid).

Ya se han descrito los NSAID. Los glucocorticoides se describen en el capítulo 46. Esta sección se enfoca en colchicina, alopurinol, febuxostat, pegloticasa, rasburicasa, y los agentes uricosúricos probenecid y benzbromarona. Algunos otros medicamentos utilizados fuera de etiqueta para reducir los niveles del ácido úrico o el tratamiento de la gota incluyen losartan, fenofibrato y canakinumab; en 2011, la FDA rechazó una solicitud de licencia para canakinumab, y señaló su desfavorable perfil de seguridad de riesgo contra beneficio.

Colchicina

La colchicina es uno de los tratamientos disponibles más antiguos para la gota aguda. Los extractos de la planta que contienen colchicina se usaron para el dolor articular en el siglo VI. La colchicina se considera una terapia de segunda línea porque tiene una ventana terapéutica estrecha y una alta tasa de efectos secundarios, particularmente en dosis más altas.

Mecanismo de acción

La colchicina ejerce una variedad de efectos farmacológicos, pero la forma en que se relacionan con su actividad en la gota se comprende parcialmente (Leung et al., 2015). Tiene efectos antimitóticos, deteniendo la división celular en G₁ al interferir con la formación de microtúbulos y huso (un efecto compartido con los alcaloides de la vinca). Este efecto es mayor en células con rotación rápida (p. ej., neutrófilos, epitelio GI). La polimerización de los microtúbulos por colchicina reduce el reclutamiento de neutrófilos para tejido inflamado y adhesión de neutrófilos. La colchicina puede alterar la movilidad de los neutrófilos y disminuye la secreción de factores quimiotácticos y aniones superóxido por neutrófilos activados. La colchicina limita la activación del NALP3 inducido por cristales de urato monosódico y la formación posterior de IL-1β e IL-18. Este mecanismo puede explicar su actividad terapéutica en la fiebre mediterránea y otras enfermedades inflamatorias. La colchicina inhibe la liberación de gránulos que contienen histamina de los mastocitos, la secreción de insulina de las células β-pancreáticas, y el movimiento de los gránulos de melanina en los melanóforos.

La colchicina también exhibe una variedad de otros efectos farmacológicos. Reduce la temperatura corporal, aumenta la sensibilidad a los depresores centrales, deprime el centro respiratorio, mejora la respuesta a los simpatomiméticos, obstruye los vasos sanguíneos, e induce hipertensión por estimulación central vasomotora. Mejora la actividad GI por estimulación neurogénica, pero lo deprime por un efecto directo y altera la función neuromuscular.

ADME

La absorción de colchicina oral es rápida pero variable. La concentración máxima en plasma ocurre 0.5-2 h después de la dosificación. La comida no afecta la tasa o el alcance de absorción de colchicina plasmática, 39% de la colchicina está unida a proteínas, principalmente a la albúmina. La formación de complejos de oligocina-tubulina en muchos tejidos contribuye a su gran volumen de distribución. Hay una circulación enterohepática significativa. Se desconoce el metabolismo exacto de la colchicina en humanos, pero los estudios in vitro indicaron que puede sufrir desmetilación oxidativa por CYP3A4; también puede estar involucrada la glucuronidación. En voluntarios sanos, 40-65% del total de la dosis oral absorbida de colchicina se recupera sin alteración en la orina. El riñón, el hígado y el bazo también contienen altas concentraciones de colchicina, pero aparentemente está excluida del corazón, el músculo esquelético y el cerebro. La colchicina es un sustrato de eflujo de P-glucoproteína. La t_1/2 plasmática de colchicina es de alrededor 31 h. El medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática o renal que requieren tratamiento concomitante con CYP3A4 o inhibidores de la P-glucoproteína. La colchicina no se elimina por hemodiálisis.

Usos terapéuticos

El régimen de dosificación de la colchicina se individualiza en función de la edad, la función renal y hepática, el uso concomitante de otros medicamentos y la gravedad de la enfermedad. Debe transcurrir un mínimo de 3 días, preferiblemente de 7 a 14 días, entre los tratamientos de la gota con colchicina para evitar la toxicidad acumulativa. Los pacientes con enfermedad hepática o renal y aquéllos en diálisis deben recibir dosis reducidas o tratamientos menos frecuentes. Para pacientes de edad avanzada, debe ajustarse la dosis según la función renal. Para aquellos con problemas cardiacos, renales, hepáticos o enfermedad GI, se da preferencia a NSAID o glucocorticoides.

Gota aguda

La colchicina alivia los ataques agudos de gota. Es eficaz en alrededor dos tercios de los pacientes si se administra dentro de las 24 h del comienzo del ataque. El dolor, la hinchazón y el enrojecimiento disminuyen en 12 h y desaparecen por completo en 48-72 h. El régimen aprobado para adultos recomienda un total de dos dosis tomadas con una hora de diferencia: 1.2 mg (2 tabletas) al primer signo de un brote de gota seguido de 0.6 mg (1 tableta) una hora después. Los pacientes con disfunción renal o hepática grave y los pacientes que reciben diálisis no deben recibir ciclos de terapia repetidos con más frecuencia que cada dos semanas.

Prevención de la gota aguda

La colchicina se usa en la prevención de la gota recurrente, en particular, en las etapas iniciales de la terapia antihiperuricemia. La dosis típica para la profilaxis en pacientes con función renal y hepática normal es de 0.6 mg por vía oral 3 o 4 días por semana para pacientes que tienen menos de 1 ataque por año, 0.6 mg al día para pacientes que tienen más de 1 ataque por año, y 0.6 mg hasta dos veces al día para pacientes que tienen ataques graves.

Efectos adversos

La exposición del tracto GI a grandes cantidades de colchicina y sus metabolitos a través de la circulación enterohepática y la rápida tasa de renovación de la mucosa GI explican por qué el tracto GI es particularmente susceptible a la toxicidad de la colchicina. Las náuseas, los vómitos, la diarrea y el dolor abdominal son los efectos adversos más comunes y los primeros signos de toxicidad inminente de la colchicina. La administración de medicamentos debe interrumpirse tan pronto ocurran estos síntomas. Hay un periodo latente, que no se altera por la dosis, de varias horas o más entre la administración del medicamento y la aparición de los síntomas. Un estudio de dosificación demostró que una dosis inicial y una sola dosis adicional después de 1 h fue mucho menos tóxico que el régimen de dosificación tradicional por hora para la gota aguda. La intoxicación aguda causa gastropatía hemorrágica.

Otros efectos secundarios graves de la terapia con colchicina incluyen mielosupressión, leucopenia, granulocitopenia, trombopenia, anemia aplásica y rabdomiólisis. Las toxicidades potencialmente mortales están asociadas con la administración de terapia concomitante con P-glucoproteína o inhibidores de CYP3A4. La FDA suspendió la comercialización en Estados Unidos de todas las formas de medicamentos inyectables de colchicina en 2008. La colchicina se comercializa en una combinación de dosis fija con probenecid para la administración frecuente de ataques recurrentes de gota.

Alopurinol

Historia

El alopurinol desde un inicio se sintetizó como un agente antineoplásico candidato pero se encontró que carecía de actividad antineoplásica. Las pruebas posteriores demostraron que es un inhibidor de XO que fue útil clínicamente para el tratamiento de gota.

El alopurinol inhibe la XO y previene la síntesis de urato a partir de hipoxantina y xantina. El alopurinol se usa para tratar la hiperuricemia en pacientes con gota y prevenirla en personas con malignidades hematológicas a punto de someterse a quimioterapia (síndrome de lisis tumoral aguda). Aunque la excreción en lugar de la sobreproducción es el defecto subyacente en la mayoría de los pacientes con gota, el alopurinol sigue siendo una terapia eficaz.

El alopurinol es un análogo de la hipoxantina. Su metabolito activo, oxipurinol, es un análogo de la xantina.

Mecanismo de acción

Tanto el alopurinol como su metabolito primario, el oxipurinol (aloxantina), reducen la producción de urato mediante la inhibición del XO, que convierte la xantina en ácido úrico. El alopurinol en forma competitiva contiene XO a bajas concentraciones y es un inhibidor no competitivo en altas concentraciones. El alopurinol también es un sustrato para XO; el producto de esta reacción, el oxipurinol, también es un inhibidor no competitivo de la enzima. La formación de oxipurinol, junto con su prolongada persistencia en los tejidos, es responsable de gran parte de la actividad farmacológica del alopurinol.

En ausencia de alopurinol, la purina urinaria dominante es el ácido úrico. Durante el tratamiento con alopurinol, las purinas urinarias incluyen hipoxantina, xantina y ácido úrico. Puesto que cada una tiene su solubilidad independiente, la concentración de ácido úrico en plasma se reduce y disminuye la excreción de purina, sin exponer el tracto urinario a una carga excesiva de ácido úrico. A pesar del incremento de su concentración durante el tratamiento con alopurinol, la hipoxantina y la xantina se eliminan de manera eficiente y no ocurre depósito en los tejidos. Existe un pequeño riesgo de cálculos de xantinas en pacientes con una carga de urato muy alta antes de la terapia con alopurinol, que se puede minimizar mediante la ingestión de abundante líquido y la alcalinización urinaria.

El alopurinol facilita la disolución de los tofos y evita el desarrollo o la progresión de la artritis gotosa crónica al disminuir la concentración plasmática de ácido úrico por debajo del límite de su solubilidad. La formación de cálculos de ácido úrico casi desaparece con el tratamiento, lo que impide el desarrollo de nefropatía. Una vez que se ha producido una lesión renal importante, el alopurinol no puede restaurar la función renal, pero sí retrasar la progresión de la enfermedad. La incidencia de ataques agudos de artritis gotosa puede aumentar durante los primeros meses de terapia con alopurinol como consecuencia de la movilización de las reservas de ácido úrico en los tejidos. La coadministración de colchicina ayuda a suprimir tales ataques agudos. En algunos pacientes, el aumento inducido por alopurinol en la excreción de oxipurinas es menor que la reducción de la excreción en ácido úrico; esta disparidad es obre todo resultado de la reutilización de oxipurinas y la inhibición por retroalimentación de la biosíntesis de purina por primera vez.

ADME

El alopurinol se absorbe con relativa rapidez después del consumo oral, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 60-90 minutos. Alrededor de 20% se excreta en las heces en 48-72 h, probablemente como fármaco no absorbido, y 10-30% se excreta inalterado en la orina. El resto experimenta metabolismo, principalmente a oxipurinol. El oxipurinol se excreta con lentitud en la orina mediante filtración glomerular, contrarrestado por cierta reabsorción tubular. La t_1/2 plasmática de alopurinol y oxipurinol es de casi 1-2 h y alrededor de 18-30 h (más tiempo en aquellos individuos con insuficiencia renal), respectivamente. Esto permite por una dosis única diaria y hace del alopurinol el agente antihiperuricémico más frecuente. El alopurinol y su metabolito activo oxipurinol, se distribuyen en el agua total de los tejidos, con la excepción del cerebro, donde sus raciones concentradas son casi un tercio de las de otros tejidos. Ninguno de los dos compuestos está unido a las proteínas plasmáticas. Las concentraciones plasmáticas de los dos componentes no se correlacionan bien con efectos terapéuticos o tóxicos.

Usos terapéuticos

El alopurinol está disponible para uso oral e intravenoso. El fármaco oral constituye un tratamiento eficaz para la gota primaria y secundaria, la hiperuricemia secundaria a tumores malignos y cálculos de calcio y oxalato. El objetivo de la terapia es reducir la concentraciones de ácido úrico en el plasma a menos de 6 mg/dL (<360 μmol/L) y típicamente menos de 5 m g/dL (<297 μmol/L) en pacientes con tofo para acelerar la eliminación de urato monosódico. En el tratamiento de la gota se acostumbra administrar colchicina antes de la terapia con alopurinol y evitar el inicio de la administración de alopurinol durante un ataque agudo. El consumo de líquidos debe ser suficiente para mantener un volumen urinario diario mayor que 2 L; se prefiere la orina ligeramente alcalina. Una dosis diaria inicial de 100 mg en pacientes con tasas estimadas de filtración glomerular mayores de 40 mg/min se aumenta en 100 mg a intervalos semanales. La mayoría de los pacientes pueden mantenerse con 300 mg/d. Los pacientes con filtración glomerular reducida requieren una dosis más baja para alcanzar los objetivos de la concentración de ácido úrico, y sus necesidades de respuesta clínica y farmacológica deben vigilarse con frecuencia. Las personas con neoplasias malignas hematológicas pueden necesitar hasta 800 mg/d comenzando 2-3 días antes del inicio de la quimioterapia. Una dosis diaria mayor que 300 mg debe dividirse. La dosis diaria habitual en niños con hiperuricemia secundaria asociada a neoplasias malignas es de 150-300 mg, en dependencia de la edad. El alopurinol también es útil para reducir las altas concentraciones plasmáticas de ácido úrico en pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan (designación huérfana) y, por tanto, previene las complicaciones derivadas de la hiperuricemia; no hay evidencia de que altere las anomalías progresivas neurológicas y de comportamiento que son características de la enfermedad. Otros usos huérfanos del alopurinol incluyen la enfermedad de Chagas y la preservación ex vivo de riñones de cadáveres antes de trasplante.

Efectos adversos

El alopurinol por lo general es bien tolerado. Los efectos adversos más comunes son reacciones de hipersensibilidad que pueden manifestarse después de meses o años de terapia. Las reacciones de hipersensibilidad graves impiden el uso posterior del fármaco. La reacción cutánea causada por el alopurinol es predominantemente una erupción pruriginosa, eritematosa o maculopapular, pero a veces la lesión es urticarial o purpúrica.

En raras ocasiones, ocurre la necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Stevens-Johnson, lo que puede ser fatal. El riesgo de síndrome de Stevens-Johnson se limita principalmente a los primeros dos meses de tratamiento. Puesto que la erupción puede preceder a reacciones graves de hipersensibilidad, los pacientes que desarrollan una erupción deben suspender el alopurinol. Si está indicada la desensibilización al alopurinol, puede realizarse a partir de 10-25 μg/d, con el fármaco diluido en suspensión oral y duplicando cada 3-14 días hasta alcanzar la dosis deseada. Esto es satisfactorio en casi la mitad de los pacientes.

El oxipurinol tiene el estado de medicamento huérfano y está disponible con fines humanitarios en Estados Unidos para pacientes que no toleran el alopurinol. La fiebre, el malestar general y las mialgias también pueden aparecer en alrededor de 3% de los pacientes, con mayor frecuencia en aquellos con insuficiencia renal. La leucopenia transitoria o la leucocitosis y la eosinoflia son reacciones infrecuentes que pueden requerir el fin de la terapia. También puede ocurrir hepatomegalia y elevados niveles de transaminasas en el plasma e insuficiencia renal progresiva.

El alopurinol está contraindicado en pacientes que han presentado efectos adversos graves o reacciones de hipersensibilidad al medicamento y en madres y niños en periodo de lactancia, excepto aquellos con malignidad o ciertos errores congénitos del metabolismo de la purina (p. ej., síndrome de Lesch-Nyhan). El alopurinol se usa por lo general en pacientes con hiperuricemia postrasplante. Puede usarse junto con un agente uricosúrico.

Interacciones farmacológicas

El alopurinol aumenta la t_1/2 del probenecid y mejora su efecto uricosúrico, mientras que el probenecid incrementa la eliminación del oxipurinol, por lo que aumentan los requisitos de dosis de alopurinol. El alopurinol inhibe la inactivación enzimática de la mercaptopurina y su derivado azatioprina por XO. De modo que, cuando se usa alopurinol de forma concomitante con mercaptopurina oral o azatioprina, la dosificación del agente antineoplásico debe reducirse a 25-33% de la dosis habitual (véanse capítulos 35 y 66). Esto es importante cuando se trata la gota en el receptor del trasplante. El riesgo de supresión de la médula ósea también se incrementa cuando se administra alopurinol con agentes citotóxicos que no son metabolizados por XO, en particular la ciclofosfamida. El alopurinol asimismo puede interferir con la inactivación hepática de otros medicamentos, incluida la warfarina. Aunque el efecto es variable, se recomienda una mayor vigilancia de la actividad de protrombina en pacientes que reciben ambos medicamentos.

Queda por determinar si la mayor incidencia de erupción en pacientes que reciben alopurinol concurrente con ampicilina debe atribuirse al alopurinol o a la hiperuricemia. Las reacciones hipersensibles se reportan en pacientes con función renal comprometida, en especial los que están recibiendo una combinación de alopurinol y un diurético tiazida. La administración concomitante de alopurinol y teofilina conduce a una acumulación aumentada de un metabolito activo de teofilina, 1-metilxantina; la concentración plasmática de teofilina también puede aumentar (véase capítulo 40).

Febuxostat

El febuxostat es un inhibidor de XO aprobado para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota.

Mecanismo de acción

El febuxostat es un inhibidor no purínico de XO. A diferencia del oxipurinol, el metabolito activo del alopurinol, que inhibe la forma reducida de XO, el febuxostat forma un complejo estable tanto con las enzimas reducidas como oxidadas e inhibe la función catalítica en ambos estados.

ADME

El febuxostat se absorbe de forma rápida con concentraciones plasmáticas máximas a 1-1.5 h después de la dosis. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta. El hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio retrasan la absorción de óxido en casi 1 h. La comida reduce levemente la absorción. El febuxostat, t_1/2 de 5-8 h, se metaboliza en alto grado tanto por conjugación a través de las enzimas UGT, incluyendo UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 y UGT2B7, y la oxidación por CYP1A2, 2C8 y 2C9 y enzimas que no son CYP y tiene eliminación por caminos tanto hepáticos como renales. La insuficiencia renal o hepática de leve a moderada no afecta su eliminación relevantemente cinética.

Uso terapéutico

El febuxostat está aprobado para pacientes hiperúricos con ataques de gota, pero no se recomienda para el tratamiento de la hiperuricemia asintomática. Está disponible en tabletas orales de 40 y 80 mg. Una dosis de 40 mg/d de febuxostat redujo el ácido úrico en suero a niveles similares a 300 mg/d de alopurinol. Muchos pacientes alcanzaron el objetivo de concentración de 6.0 mg/dL (360 μmol/L) con 80-mg/d de febuxostat que con 300-mg/d de alopurinol. Por tanto, la terapia debe iniciarse con 40 mg/d y aumentar la dosis si no se alcanza el objetivo de la concentración de ácido úrico sérico al cabo de dos semanas.

Eventos adversos

Las reacciones adversas más comunes en los estudios clínicos fueron anomalías en la función hepática, náuseas, dolor en las articulaciones y erupción cutánea. Debe controlarse con periodicidad la función del hígado. Se observó con frecuencia un aumento en las erupciones de gota después del inicio de la terapia, debido a la reducción en los niveles séricos de ácido úrico que provocan la movilización de uratos desde los depósitos de tejidos. Suele requerirse un tratamiento profiláctico concurrente con un NSAID o colchicina. Hubo una mayor tasa de infarto del miocardio y accidente cerebrovascular en pacientes con febuxostat que con alopurinol. No está claro si existe una relación causal entre los eventos cardiovasculares y la terapia con febuxostat o si éstos son fortuitos. Sin embargo, debe mantenerse la vigilancia sobre los pacientes por si presentan complicaciones cardiovasculares.

Interacciones farmacológicas

Los niveles plasmáticos de fármacos metabolizadas por XO (p. ej., teofilina, mercaptopurina, azatioprina) aumentarán cuando se administren al mismo tiempo que el febuxostat. Por tanto, el febuxostat está contraindicado en pacientes que toman azatioprina o mercaptopurina; se debe tener cuidado con la administración concomitante de teofilina debido a un incremento de 400 veces en la excreción urinaria del metabolito 1-me-tilxantina.

Uricasa

La pegloticasa es una uricasa pegilada (oxidaso urato) que cataliza la oxidación enzimática de ácido úrico en alantoína, un metabolito más soluble e inactivo. La enzima recombinante, basada en la uricasa porcina, se administra por infusión. La pegloticasa se utiliza para el tratamiento intenso, refractario, de gota crónica o cuando el uso de otras terapias para reducir la frecuencia urinaria está contraindicado.

La eficacia del medicamento puede verse obstaculizada por la producción de anticuerpos contra el fármaco. Los anticuerpos contra la pegloticasa se desarrollan en casi 90% de las personas, y los títulos altos se asocian con la pérdida del efecto reductor de urato y con un riesgo elevado de reacciones a la infusión. Las reacciones anafilácticas, y la hemólisis en pacientes con deficiencia de G6PD se ha asociado con el uso de pegloticasa. Otras reacciones adversas observadas con frecuencia incluyen vómitos, náuseas, dolor en el pecho, estreñimiento, diarrea y eritema, prurito y urticaria.

La rasburicasa es un recombinado de la uricasa que ha demostrado reducir los niveles de urato con más eficacia que el alopurinol. Se indica para el tratamiento inicial de los niveles elevados de ácido úrico en plasma en pacientes pediátricos y adultos con leucemia, linfoma y tumores malignos sólidos que reciben terapia anticancerosa que se espera que produzca lisis tumoral e hiperuricemia significativa. La experiencia con rasburicasa para el tratamiento de la gota es limitado debido a la formación de anticuerpos que limitan la actividad contra el virus. La hemólisis en pacientes con deficiencia de G6PD, la metahemoglobinemia, la insuficiencia renal aguda y la anafilaxia se han asociado con el uso de rasburicasa. Otras reacciones adversas observadas con frecuencia incluyen vómitos, fiebre, náuseas, dolor de cabeza, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea y mucositis. La rasburicasa provoca la degradación enzimática del ácido úrico en muestras de sangre, y se requiere un tratamiento especial para evitar valores falsamente bajos de ácido úrico en plasma en pacientes que reciben el fármaco.

Agentes uricosúricos

Los agentes uricosúricos aumentan la excreción de ácido úrico. Estos agentes suelen reservarse para pacientes que subexcretan el ácido úrico en relación con sus niveles plasmáticos. En los humanos, el urato es filtrado, secretado y reabsorbido por los riñones. La reabsorción es sólida, por lo que la cantidad neta excretada por lo general es de alrededor de 10% de la filtrada. La reabsorción está mediada por un miembro de la familia OAT, URAT-1, que puede inhibirse.

El URAT-1 intercambia el urato por un anión orgánico como lactosa o nicotinato o menos potente por un anión inorgánico como el cloruro. Los uricosúricos, como probenecid, benzbromarona (no disponible en Estados Unidos) y losartán, compiten con urato por el transportador, e inhiben así su reabsorción a través del sistema intercambiador de urato-anión. Sin embargo, el transporte es bidireccional y, dependiendo de la dosis, un medicamento puede disminuir o aumentar la excreción de ácido úrico.

Hay dos mecanismos por los cuales un medicamento puede anular la acción uricosúrica de otro. En primer lugar, el fármaco inhibe la secreción del agente uricosúrico, negando de ese modo el acceso a su sitio de acción, el aspecto luminal del borde en cepillo. En segundo lugar, la inhibición de la secreción de urato por un fármaco puede contrarrestar la inhibición de la reabsorción del otro.

Probenecid

El probenecid es un derivado de ácido benzoico altamente soluble en lípidos (pK_a 3.4).

Mecanismo de acción

Inhibición del transporte de ácidos orgánicos

Las acciones del probenecid se limitan en gran medida a la inhibición del transporte de ácidos orgánicos a través de las barreras epiteliales. El probenecid inhibe la reabsorción de ácido úrico por OAT, principalmente URAT-1. El ácido úrico es el único compuesto endógeno importante cuya excreción aumenta por probenecid. La acción uricosúrica del probenecid se contrarresta por la coadministración de salicilatos.

Inhibición del transporte de sustancias diversas

El probenecid inhibe la secreción tubular de varios medicamentos, como el metotrexato y el metabolito activo del clofibrato. Se inhibe la secreción renal de los metabolitos inactivos de glucurónido de los NSAID tales como naproxeno, ketoprofeno, la indometacina y de este modo pueden aumentar las concentraciones plasmáticas. El probenecid inhibe la transformación de 5-HIAA y otros metabolitos acídicos de las monoaminas cerebrales del CSF al plasma. El transporte de fármacos como la penicilina G también puede verse afectado, y el probenecid se usa terapéuticamente para elevar y prolongar los niveles plasmáticos β-lactámicos. El probenecid deprime la secreción biliar de ciertos compuestos, incluyendo los agentes de diagnóstico de indocianina verde y bromosulfoftaleína. Eso también disminuye la secreción biliar de rifampina, lo que conduce a una mayor concentración en plasma.

ADME

El probenecid se absorbe por completo después de la administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 2-4 h. La t_1/2 del fármaco en plasma depende de la dosis y varía de menos de 5 a más de 8 h. Entre 85 y 95% del fármaco se une a la albúmina plasmática; 5-15% de fármaco no unido se elimina por filtración glomerular y secreción activa por el túbulo proximal. Una pequeña cantidad de glu-curónido de probenecid aparece en la orina. También se hidroxila a metabolitos que retienen su función de carboxilo y tienen actividad uricosúrica.

Usos terapéuticos

El probenecid se comercializa para administración oral, solo y en combinación con colchicina. La dosis inicial es de 250 mg dos veces al día, aumentando durante 1-2 semanas a 500-1 000 mg dos veces al día. El probenecid aumenta los niveles de urato urinario. Debe mantenerse, por tanto, la ingestión abundante de líquidos durante todo el tratamiento para reducir al mínimo el riesgo de cálculos renales. El probenecid no debe usarse en pacientes que padecen de gota con nefrolitiasis o con sobreproducción de ácido úrico. La colchicina concomitante o los NSAID se indican al inicio del tratamiento para evitar la aparición un ataque de gota, que puede ocurrir en 20% o menos de pacientes gotosos tratados con probenecid solo. Después de seis meses, si los niveles séricos de ácido úrico están dentro de los límites normales y no ha habido gota, puede reducirse la dosis de probenecid en 500 mg cada seis meses.

Combinación con penicilina

Se usan dosis más altas de probenecid (1-2 g/d) como coadyuvante para prolongar el tiempo de penicilina y otros antibióticos β-lactámicos en el cuerpo (véase capítulo 57).

Efectos adversos

El probenecid es bien tolerado. Casi 2% de los pacientes desarrollan irritación GI leve. El riesgo aumenta con dosis más altas. Es ineficaz en pacientes con insuficiencia renal y debe evitarse en aquellos con creatinina de menos de 50 mL/min. Las reacciones de hipersensibilidad en general son leves y ocurren en 2-4% de los pacientes. La sobredosis sustancial con probenecid produce estimulación del CNS, convulsiones y muerte por insuficiencia respiratoria.

Benzbromarona

La benzbromarona es un potente agente uricosúrico que ha sido comercializado en varios países desde 1970. Es un inhibidor reversible del intercambiador de urato y anión en el túbulo proximal. La hepatotoxicidad reportada en conjunción con su uso ha limitado su disponibilidad. El medicamento se absorbe de manera fácil después de la ingestión oral; los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en más o menos 4 h. Se metaboliza a derivados monobromados y deshalogenados, ambos tienen actividad uricosúrica, y son excretados principalmente en la bilis.

Como polvo micronizado, es eficaz en una sola dosis diaria que varía de 25 a 100 mg. Es efectivo en pacientes con insuficiencia renal y puede prescribirse a aquellos que son alérgicos o refractarios a otros medicamentos utilizados para el tratamiento de la gota. Las preparaciones que combinan alopurinol y benzbromarona son más efectivos que cualquiera de los fármacos solos en la reducción de los niveles de ácido úrico en suero, a pesar de que la benzbromarona disminuye los niveles plasmáticos de oxipurinol, el metabolito activo de alopurinol. La acción uricosúrica se mitiga con ácido acetilsalicílico o sulfinpirazona.

Lesinurad

El lesinurad está aprobado por la FDA para la terapia de combinación con un inhibidor de XO en el tratamiento de la hiperuricemia.

Mecanismo de acción

El lesinurad inhibe los transportadores URAT-1 y OAT-4, lo que reduce la reabsorción renal de ácido úrico.

ADME

El lesinurad se absorbe de manera rápida después de la administración oral y tiene una biodisponibilidad de casi 100%. Se une en gran medida a la albúmina plasmática y a otras proteínas plasmáticas (<98%). La t_1/2 de eliminación es de aproximadamente 5 h (espacio libre ˜6 L/h). La principal enzima metabolizante es CYP2C9. El lesinurad (30% sin cambios) y sus metabolitos se excretan en la orina (>60% de la dosis) y las heces. El deterioro renal aumenta la exposición y no se debe utilizar la lesión cuando la función renal está muy reducida (estimación de depuración de creatinina <45 mL/min).

Usos terapéuticos

El lesinurad (200 mg/d) se comercializa para el tratamiento de la gota en pacientes que no han alcanzado los objetivos de los niveles séricos de ácido úrico con un inhibidor solo de XO. No debe usarse para el tratamiento de la hiperuricemia asintomática o como monoterapia.

Efectos adversos

El lesinurad ha sido etiquetado con una advertencia de recuadro negro debido al riesgo de insuficiencia renal aguda que es más común cuando se usa sin un inhibidor de XO. Se observaron aumentos en los niveles de creatinina bacteriana (1.5 a 2 veces) con una frecuencia de más o menos 4% durante la terapia de combinación y 8% durante la monoterapia. Se produjo insuficiencia renal en menos del 1% de los pacientes durante la terapia de combinación y aproximadamente 9% durante la monoterapia. De manera similar, el riesgo de nefrolitiasis aumenta cuando se administra lesinurad solo. Por tanto, si se interrumpe el tratamiento con el inhibidor de XO, también debe interrumpirse la dosificación de la lesión. Otras reacciones adversas notificadas por los pacientes durante ensayos clínicos incluyen dolor de cabeza (˜5%), síntomas similares a la influenza (˜5%) y reflujo gastroesofágico (˜3%).

Agradecimientos

Jason D. Morrow, L. Jackson Roberts II y Anne Burke han contribuido a este capítulo en ediciones anteriores del libro. Se ha conservado parte de su texto en la edición actual.