Capítulo 41: Fármacos hematopoyéticos: factores de crecimiento, minerales y vitaminas

La vida útil finita de la mayoría de las células sanguíneas maduras requiere su reemplazo continuo, un proceso al que se le conoce como hematopoyesis. La nueva producción celular debe responder a las necesidades básicas y a los estados de mayor demanda. La producción de eritrocitos puede aumentar más de 20 veces en respuesta a la anemia o la hipoxemia, la producción de leucocitos incrementarse drásticamente en respuesta a infecciones sistémicas, y la producción de plaquetas puede aumentar de +10 a 20 veces cuando el consumo de plaquetas produce trombocitopenia.

La regulación de la producción de células sanguíneas es compleja. Las células madre hematopoyéticas son células extrañas de la médula que manifiestan autorrenovación y compromiso de linaje, lo que resulta en células destinadas a diferenciarse en los 10 o más linajes de células sanguíneas distintas. En su mayor parte, este proceso ocurre en las cavidades de la médula del cráneo, los cuerpos vertebrales, la pelvis y los huesos largos proximales; implica interacciones entre el tallo hematopoyético y las células progenitoras y las células y las macromoléculas complejas del estroma de la médula y está influida por una serie de factores de crecimiento hematopoyéticos solubles y unidos a la membrana. Varias hormonas y citocinas han sido identificadas y clonadas que afectan la hematopoyesis, lo que permite su producción en cantidades suficientes para la investigación y, en algunos casos, el uso terapéutico. Las aplicaciones clínicas varían desde el tratamiento de enfermedades hematológicas primarias (p. ej., anemia aplásica, neutropenia congénita) para usar como adjuntos en el tratamiento de infecciones graves y en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal o en quimioterapia o trasplante de médula ósea.

La hematopoyesis también requiere un suministro adecuado de minerales (p. ej., hierro, cobalto y cobre) y vitaminas (p. ej., ácido fólico, vitamina B₁₂, piridoxina, ácido ascórbico y riboflavina); las deficiencias por lo general dan como resultado anemias características o, con menor frecuencia, una falla general de la hematopoyesis (Hoffbrand y Herbert, 1999). La corrección terapéutica de un estado de deficiencia específico depende del diagnóstico preciso del estado anémico y del conocimiento sobre la dosis correcta, el uso de estos agentes en las combinaciones apropiadas y la respuesta esperada.

La hematopoyesis en estado estable abarca la producción estrictamente regulada de más de 400 mil millones de células sanguíneas por día. El órgano hematopoyético también es único en la fisiología adulta ya que varios tipos de células maduras se derivan de un número mucho más pequeño de progenitores multipotentes, que se desarrollan a partir de un número más limitado de células madre hematopoyéticas pluripotentes. Tales células son capaces de mantener su propio número y diferir bajo la influencia de factores celulares y humorales para producir un número grande y diverso de células sanguíneas maduras.

Nuestra comprensión de la diferenciación de células madre debe mucho al cultivo in vitro de las células de la médula. Usando los resultados de cultivos clonales en medio semisólido, la diferenciación de células madre se puede describir como una serie de etapas de desarrollo que producen colonias mixtas de linaje de células sanguíneas, que dan lugar a unidades grandes, inmaduras y maduras de formación de estallido de un solo linaje (BFU) y unidades formadoras de colonias (CFU), respectivamente, para cada uno de los principales tipos de células sanguíneas. Estos primeros progenitores (BFU y CFU) son capaces de una mayor proliferación y diferenciación, aumentando su número en alrededor de 30 veces. Es en esta etapa de desarrollo más madura que los factores de crecimiento comprometidos con el linaje (G-CSF, M-CSF, eritropoyetina y trombopoyetina) ejercen sus principales efectos proliferativos y diferenciadores. En general, la proliferación y la maduración de la CFU para cada línea celular pueden amplificar el producto celular maduro resultante en otras 30 veces o más, generando más de 1 000 células maduras de cada célula madre comprometida.

Los factores de crecimiento hematopoyéticos y linfopoyéticos son glucoproteínas producidas por varias células de la médula ósea y tejidos periféricos. Son activos en concentraciones muy bajas y por lo general afectan a más de un linaje celular comprometido. La mayoría interactúa de forma sinérgica con otros factores y estimula la producción de factores de crecimiento adicionales, un proceso denominado creación de redes. Los factores de crecimiento de manera habitual ejercen acciones en varios puntos en los procesos de proliferación y diferenciación celular y en la función celular madura. Sin embargo, la red de factores de crecimiento que contribuye a cualquier linaje celular determinado depende absolutamente de un linaje no redundante, específico del factor del linaje, de forma que la ausencia de factores que estimulen a los progenitores del desarrollo temprano se compensa con citocinas redundantes, pero la pérdida del factor específico del linaje conduce a una citopenia específica.

Algunos de los efectos solapantes y no redundantes de los factores de crecimiento hematopoyético más importantes se ilustran en la figura 41-1 y en la tabla 41-1.

El agente estimulante de la eritropoyesis (ESA) es el término que se le da a una sustancia farmacológica que estimula la producción de glóbulos rojos.

Eritropoyetina

La eritropoyetina es el regulador más importante de la proliferación de progenitores eritroides comprometidos (CFU-E) y su progenie inmediata. En su ausencia, la anemia intensa está invariablemente presente, por lo común se observa en pacientes con insuficiencia renal. La eritropoyesis se controla mediante un sistema de retroalimentación en el que un sensor en el riñón detecta cambios en el suministro de oxígeno para modular la secreción de eritropoyetina. El mecanismo del sensor ahora se entiende a nivel molecular (Haase, 2010).

El factor inducible por hipoxia, un factor de transcripción heterodimérico (HIF-1α y HIF-1β), potencia la expresión de múltiples genes inducibles por hipoxia, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular y la eritropoyetina. El HIF-1α es lábil debido a su prolil hidroxilación y subsiguiente poliubiquitinación y degradación, ayudado por la proteína von Hippel-Lindau (VHL). Durante los estados de hipoxia, la prolil hidroxilasa es inactiva, lo que permite la acumulación de HIF-1α y la activación de la expresión de eritropoyetina, que a su vez estimula la rápida expansión de los progenitores eritroides. La alteración específica de VHL conduce a un defecto de detección de oxígeno, caracterizado por niveles constitutivamente elevados de HIF-1α y eritropoyetina, con policitemia resultante (Gordeuk et al., 2004). Una segunda isoforma de HIF, HIF-2α, es un importante regulador de la expresión de genes que contribuyen a la absorción de hierro (Mastrogiannaki et al., 2013); una mutación genética de ganancia de función en HIF-2α también induce eritrocitosis en pacientes (Percy et al., 2008).

La eritropoyetina se expresa principalmente en las células intersticiales peritubulares del riñón. La eritropoyetina contiene 193 aminoácidos, de los cuales los primeros 27 se escinden durante la secreción. La hormona final está fuertemente glucosilada y tiene una masa molecular de aproximadamente 30 kDa. Después de la secreción, la eritropoyetina se une a un receptor en la superficie de progenitores eritroides comprometidos en la médula y se internaliza. Con anemia o hipoxemia, la síntesis aumenta rápidamente en 100 veces o más, los niveles séricos de eritropoyetina aumentan y la supervivencia, proliferación y maduración de las células progenitoras de la médula ósea son estimuladas de forma espectacular. Este circuito de retroalimentación finamente sintonizado puede verse alterado por una enfermedad renal, daño en la médula ósea o una deficiencia de hierro o una vitamina esencial. Con una infección o un estado inflamatorio, la secreción de eritropoyetina, el suministro de hierro y la proliferación de progenitores son todos reprimidos por las citocinas inflamatorias, pero esto explica sólo una parte de la anemia resultante; la interferencia con el metabolismo del hierro también es resultado de los efectos del mediador inflamatorio sobre la proteína hepática hepcidina (Drakesmith y Prentice, 2012). La pérdida de masa hepática productora de hepcidina o las condiciones genéticas o adquiridas que reprimen la producción de hepcidina por el hígado pueden provocar una sobrecarga de hierro (Pietrangelo, 2016).

Preparaciones

Las preparaciones de eritropoyetina humana recombinante incluyen epoyetinas alfa, epoyetinas beta, epoyetinas omega y epoyetinas zeta, que difieren casi exclusivamente en modificaciones de carbohidratos debido a las diferencias de fabricación y se suministran en viales o jeringas de un solo uso que contienen 500-40 000 unidades para administración intravenosa o administración subcutánea. Cuando se inyecta por vía intravenosa, las epoyetinas alfa se eliminan del plasma con una t_1/2 de 4-8 h. Sin embargo, el efecto sobre los progenitores de médula dura mucho más, y una dosificación semanal puede ser suficiente para lograr una respuesta adecuada. Una epoyetina alfa diseñada, darbepoyetina, que muestra una vida media circulatoria más larga, también está disponible para su uso en pacientes con indicaciones similares a las de otras epoyetinas. En base a la tecnología de presentación en fagos, los pequeños agonistas peptídicos del receptor de la eritropoyetina se identificaron y se desarrollaron en agentes clínicos mediante el acoplamiento a polietilenglicol. Uno de estos péptidos estimuladores de la eritropoyesis, la peginesatida, fue aprobado para el tratamiento de la anemia debida a la enfermedad renal crónica; los informes posteriores a la comercialización de reacciones graves de hipersensibilidad y anafilaxia requirieron su eliminación del mercado.

La eritropoyetina humana recombinante (epoyetina alfa) es casi idéntica a la hormona endógena. El patrón de modificación de carbohidratos de epoyetina alfa difiere un poco de la proteína nativa, pero esta diferencia aparentemente no altera la cinética, la potencia o la inmunorreactividad del fármaco. Los ensayos modernos pueden detectar estas diferencias e identificar atletas que usan el producto recombinante para el "dopaje sanguíneo".

Usos terapéuticos, monitorización y efectos adversos

El tratamiento con eritropoyetina recombinante, junto con una ingesta adecuada de hierro, puede ser muy eficaz en una serie de anemias, especialmente aquellos asociados con una respuesta eritropoyética pobre. La epoyetina alfa es eficaz en el tratamiento de las anemias asociadas con la cirugía, el AIDS, la quimioterapia contra el cáncer, la prematuridad y ciertas afecciones inflamatorias crónicas. La darbepoyetina alfa también ha sido aprobada para su uso en pacientes con anemia asociada con enfermedad renal crónica. Un análisis Cochrane no pudo demostrar la superioridad de una forma de ESA sobre ninguna otra.

Durante la terapia con eritropoyetina, puede desarrollarse una deficiencia de hierro absoluta o funcional. La deficiencia funcional de hierro (es decir, niveles normales de ferritina, pero baja saturación de transferrina) se debe probablemente a la incapacidad de movilizar depósitos de hierro con la suficiente rapidez como para soportar el aumento de la eritropoyesis. Se recomienda la terapia de hierro suplementaria para todos los pacientes cuya ferritina sérica es inferior a 100 μg/L o cuya saturación sérica de transferrina es inferior al 20%. Durante la terapia inicial y después de cualquier ajuste de dosis, el hematócrito se determina una vez por semana (pacientes infectados con HIV y aquellos con cáncer) o dos veces por semana (pacientes con insuficiencia renal) hasta que se estabilice en el rango blanco y se haya establecido la dosis de mantenimiento; el hematócrito se controla a intervalos regulares. Si el hematócrito aumenta en más de cuatro puntos en cualquier periodo de 2 semanas, la dosis debe reducirse. Debido al tiempo requerido para la eritropoyesis y la vida media de los eritrocitos, los cambios en el hematócrito se retrasan de 2 a 6 semanas. La dosis de darbepoyetina debe disminuirse si el aumento de la hemoglobina excede de 1 g/dL en cualquier periodo de 2 semanas debido a la asociación de una tasa de elevación excesiva de la hemoglobina con eventos cardiovasculares adversos.

Durante la hemodiálisis, los pacientes que reciben epoyetina alfa o darbepoyetina pueden requerir una mayor anticoagulación. El riesgo de eventos trombóticos es mayor en adultos con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca congestiva que reciben terapia con epoyetina alfa con el objetivo de alcanzar un hematócrito normal (42%) que en aquellos con un hematócrito blanco menor del 30% (Bennett et al., 2008). El uso de ESA se asocia con mayores tasas de recurrencia de cáncer y una menor supervivencia en el estudio en pacientes en quienes los fármacos se administran por anemia inducida por cáncer o por quimioterapia (Bohlius et al., 2009). El efecto secundario más común de la epoyetina alfa es la agravación de la hipertensión, que ocurre en 20-30% de los pacientes y se asocia con mayor frecuencia con un rápido aumento en el hematócrito. Los ESA no deben usarse en pacientes con hipertensión no controlada preexistente. Los pacientes pueden requerir el inicio o el aumento de la terapia antihipertensiva. Se han producido encefalopatía hipertensiva y convulsiones en pacientes con insuficiencia renal crónica tratados con epoyetina alfa. El dolor de cabeza, taquicardia, edema, dificultad para respirar, náuseas, vómitos, diarrea, escozor en el sitio de inyección y síntomas similares a la gripe (p. ej., artralgias y mialgias) también se han informado junto con la terapia con epoyetina alfa.

Anemia de insuficiencia renal crónica

Los pacientes con anemia secundaria a enfermedad renal crónica son candidatos ideales para el tratamiento con epoyetina alfa ya que la enfermedad representa un verdadero estado de deficiencia hormonal. La respuesta de paciente en prediálisis, diálisis peritoneal y hemodiálisis depende de la gravedad de la insuficiencia renal, la dosis de eritropoyetina y la vía de administración, y la disponibilidad de hierro (Besarab et al., 1999; Kaufman et al., 1998). La vía de administración subcutánea se prefiere sobre la ruta intravenosa porque la absorción es más lenta y la cantidad de fármaco requerida se reduce en un 20-40%. La dosis de epoyetina alfa debe ajustarse para obtener un aumento gradual en el hematócrito durante un periodo de 2 a 4 meses hasta un hematócrito final de 33-36%. No se recomienda el tratamiento con niveles de hematócrito superiores al 36%.

Los pacientes reciben dosis de 80-120 unidades/kg de epoyetina alfa, administradas por vía subcutánea, tres veces por semana. La dosis de mantenimiento final de epoyetina alfa puede variar de 10 unidades/kg a más de 300 unidades/kg, con una dosis promedio de 75 unidades/kg, tres veces por semana. Los niños menores de 5 años generalmente requieren una dosis más alta. La resistencia a la terapia es común en pacientes que desarrollan una enfermedad inflamatoria o se vuelven deficientes al hierro, por lo que es esencial vigilar estrechamente la salud general y el estado del hierro. Las causas menos comunes de resistencia incluyen pérdida oculta de sangre, deficiencia de ácido fólico, deficiencia de carnitina, diálisis inadecuada, toxicidad por aluminio y osteítis fibrosa quística secundaria a hiperparatiroidismo. La darbepoyetina alfa está aprobada para su uso en pacientes con anemia secundaria a enfermedad renal crónica. La dosis inicial recomendada es de 0.45 μg/kg administrada por vía intravenosa o subcutánea una vez a la semana o de 0.75 μg/kg administrada cada 2 semanas, con ajustes de dosis según la respuesta. Al igual que la epoyetina alfa, los efectos secundarios tienden a ocurrir cuando los pacientes experimentan un rápido aumento en la concentración de hemoglobina; un aumento de menos de 1 g/dL cada 2 semanas generalmente se considera seguro.

Anemia en pacientes con sida

La terapia con epoyetina alfa ha sido aprobada para el tratamiento de pacientes infectados por HIV, especialmente aquellos con terapia con zidovudina (Fischl et al., 1990). Las respuestas excelentes a dosis de 100-300 unidades/kg, administradas por vía subcutánea tres veces por semana, generalmente se observan en pacientes con anemia inducida por zidovudina. Sin embargo, un análisis más reciente de la terapia con eritropoyetina en pacientes con infección por HIV no apoyó su uso rutinario (Martí-Carvajal et al., 2011). La razón de la diferencia entre 1990 y 2011 puede radicar en una terapia mucho más efectiva para el HIV en la era de HAART, de tal manera que el origen de la anemia en las personas infectadas por el HIV hoy en día es diferente de lo que era en el inicio de la epidemia de sida.

Anemias relacionadas con el cáncer

La terapia con epoyetina alfa, 150 unidades/kg tres veces a la semana o 450-600 unidades/kg una vez a la semana, puede reducir el requerimiento de transfusión en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia y reducir los síntomas relacionados con la anemia. Las pautas terapéuticas anteriores (Rizzo et al., 2002) recomendaron el uso de epoyetina alfa en pacientes con anemia asociada a la quimioterapia cuando los niveles de hemoglobina caen por debajo de 10 g/dL, según la decisión de tratar la anemia menos grave (hemoglobina 10-12 g/dL) en circunstancias clínicas. Para la anemia asociada con neoplasias malignas hematológicas, las directrices respaldan el uso de eritropoyetina recombinante en pacientes con síndrome mielodisplásico de bajo grado. En este contexto, la neutropenia a menudo determina el uso de G-CSF, que con frecuencia aumenta la respuesta eritroide a la eritropoyetina. En pacientes que responden, la duración de la respuesta suele ser de 2-3 años. Un nivel basal de eritropoyetina sérica puede ayudar a predecir la respuesta; la mayoría de los pacientes con niveles sanguíneos superiores a 500 UI/L es poco probable que respondan a cualquier dosis del medicamento. La mayoría de los pacientes tratados con epoyetina alfa experimentan una mejoría en su anemia y en su sensación de bienestar (Littlewood et al., 2001). Después de estas recomendaciones, los informes de casos sugirieron un efecto directo de epoyetina alfa y darbepoyetina alfa en la estimulación de las células tumorales. Un metaanálisis de un gran número de pacientes y ensayos clínicos estimó el riesgo en aproximadamente un 10% más que en los pacientes con cáncer no tratados (Bohlius et al., 2009). Siguiendo con estos resultados, se emitieron nuevas pautas (Rizzo et al., 2010). Este hallazgo continúa siendo evaluado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administration) y merece una atención seria.

Uso en pacientes perioperatorios

La epoyetina alfa se ha usado perioperatimente para tratar la anemia (hematócrito 30-36%) y reducir la necesidad de transfusión de eritrocitos alogénicos en pacientes no anémicos durante y después de la cirugía en pacientes con pérdida de sangre anticipada moderada o grande. Los pacientes sometidos a procedimientos ortopédicos y cardiacos electivos se han tratado con 150-300 unidades/kg de epoyetina alfa una vez al día durante los 10 días anteriores a la cirugía, el día de la cirugía y durante 4 días después de la cirugía. Como alternativa, 600 unidades/kg se pueden administrar los días 21, 14 y 7 antes de la cirugía, con una dosis adicional el día de la cirugía. Usando estos regímenes de dosificación, se puede obtener un promedio de cuatro unidades de sangre autóloga para uso posoperatorio en un paciente típico no anémico.

Otros usos

La epoyetina alfa ha recibido el estatus de medicamento huérfano por parte de la FDA para el tratamiento de la anemia del prematuro, la infección por HIV y la displasia mieloide. En el último caso, incluso dosis muy altas (>1 000 unidades/kg de dos a tres veces por semana) a veces tienen un éxito limitado. Los atletas altamente competitivos han usado epoyetina alfa para aumentar sus niveles de hemoglobina ("dopaje sanguíneo") y mejorar el rendimiento. Desafortunadamente, este mal uso del medicamento ha sido implicado en la muerte de varios atletas y se desaconseja fuertemente.

Los factores de crecimiento mieloides son glucoproteínas que estimulan la proliferación y la diferenciación de uno o más tipos de células mieloides. Se han producido formas recombinantes de varios factores de crecimiento, incluidos GM-CSF, G-CSF, IL-3, M-CSF o CSF-1, y factor de células madre (SCF) (véase tabla 41-1), aunque sólo G-CSF y GM-CSF han encontrado aplicaciones clínicas significativas.

Los factores de crecimiento mieloides se producen naturalmente por varias células diferentes, que incluyen fibroblastos, células endoteliales, macrófagos y células T (figura 41-2). Estos factores son activos a concentraciones extremadamente bajas y actúan a través de receptores de membrana de la superfamilia de receptores de citocinas para activar la vía de transducción de señales Jak/STAT. El GM-CSF puede estimular la proliferación, la diferenciación y la función de varios linajes de células mieloides (véase figura 41-1). Actúa sinérgicamente con otros factores de crecimiento, incluida la eritropoyetina, a nivel de la BFU. El GM-CSF estimula CFU-GM, CFU-M, CFU-E y CFU-Meg para aumentar la producción celular. El GM-CSF también mejora la migración, la fagocitosis, la producción de superóxido y la toxicidad mediada por células anticuerpo dependiente de neutrófilos, monocitos y eosinófilos (Weisbart et al., 1987).

La actividad del G-CSF está restringida a neutrófilos y sus progenitores, estimulando su proliferación, diferenciación y función. Actúa principalmente en CFU-G, aunque también puede desempeñar un papel sinérgico con IL-3 y GM-CSF en la estimulación de otras líneas celulares. El G-CSF potencia las actividades fagocíticas y citotóxicas de los neutrófilos. El G-CSF reduce la inflamación al inhibir la IL-1, el factor de necrosis tumoral y el interferón gamma. El G-CSF también moviliza células hematopoyéticas primitivas, incluidas células madre hematopoyéticas, desde la médula hasta la sangre periférica (Sheridan et al., 1992). Esta observación virtualmente ha transformado la práctica del trasplante de células madre, de tal manera que más del 90% de todos estos procedimientos hoy en día usan células de sangre periférica movilizadas con el G-CSF como el producto de células madre del donante.

Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos

El GM-CSF humano recombinante (sargramostim) es una glucoproteína con 127 aminoácidos. El principal efecto terapéutico del sargramostim es estimular la mielopoyesis.

La aplicación clínica inicial del sargramostim fue en pacientes sometidos a trasplante de médula autóloga. Al acortar la duración de la neutropenia, la morbilidad del trasplante se redujo significativamente sin un cambio en la supervivencia a largo plazo o el riesgo de inducir una recaída temprana del proceso maligno (Brandt et al., 1988).

El papel de la terapia GM-CSF en el trasplante alogénico es menos claro. Su efecto sobre la recuperación de neutrófilos es menos pronunciado en pacientes que reciben tratamiento profiláctico de la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD). Sin embargo, puede mejorar la supervivencia en pacientes trasplantados que presentan falla temprana del injerto (Nemunaitis et al., 1990).

También se ha usado para movilizar células progenitoras positivas para CD34 para la recolección de células madre de sangre periférica (PBSC) para trasplante después de la quimioterapia mieloablativa (Haas et al., 1990). El sargramostim se ha utilizado para acortar el periodo de neutropenia y reducir la morbilidad en pacientes que reciben quimioterapia intensiva contra el cáncer (Gerhartz et al., 1993). También estimula la mielopoyesis en algunos pacientes con neutropenia cíclica, mielodisplasia, anemia aplásica o neutropenia asociada al AIDS.

El sargramostim se administra por inyección subcutánea o infusión intravenosa lenta a dosis de 125-500 μg/m²/d. Los niveles plasmáticos de GM-CSF aumentan rápidamente después de la inyección subcutánea y luego disminuyen con una t_1/2 de 2-3 h. Cuando se administra por vía intravenosa, las infusiones deben mantenerse durante 3-6 h. Con el inicio de la terapia, hay una disminución transitoria en el recuento total de leucocitos secundario a la marginación celular y secuestro vascular pulmonar. Esto es seguido por un aumento bifásico dependiente de la dosis en los recuentos de leucocitos durante los próximos 7-10 días. Una vez que se suspende el medicamento, el recuento de leucocitos vuelve a la línea base dentro de 2 a 10 días. Cuando el GM-CSF se administra en dosis más bajas, la respuesta es principalmente neutrofílica, mientras que la monocitosis y la eosinofilia se observan a dosis mayores. Después del trasplante de células madre hematopoyéticas o quimioterapia intensiva, el sargramostim se administra diariamente durante el periodo de máxima neutropenia hasta que se observe un aumento sostenido en el recuento de granulocitos. Los recuentos sanguíneos frecuentes son esenciales para evitar un aumento excesivo en el recuento de granulocitos. Las dosis más altas se asocian con efectos secundarios más pronunciados, que incluyen dolor en los huesos, malestar general, síntomas parecidos a la gripe, fiebre, diarrea, disnea y salpullido. En pacientes sensibles se produce una reacción aguda a la primera dosis, caracterizada por enrojecimiento, hipotensión, náuseas, vómitos y disnea, con una caída en la saturación arterial de oxígeno debido al secuestro de granulocitos en la circulación pulmonar. Con la administración prolongada, algunos pacientes pueden desarrollar un síndrome de fuga capilar, con edema periférico y derrames pleurales y pericárdicos. Otros efectos secundarios graves incluyen la arritmia supraventricular transitoria, la disnea y la elevación de la creatinina sérica, la bilirrubina y las enzimas hepáticas.

Factor estimulante de colonias de granulocitos

El G-CSF humano recombinante, el filgrastim, es una glucoproteína con 175 aminoácidos. La acción principal de filgrastim es la estimulación de CFU-G para aumentar la producción de neutrófilos (véase la figura 41-1). Varias formas de G-CSF ahora están disponibles, incluidas dos formas pegiladas de acción más larga, el pegfilgrastim y el lipegfilgrastim.

El filgrastim es eficaz en el tratamiento de la neutropenia grave después del trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas y la quimioterapia de alta dosis (Lieschke y Burgess, 1992). Al igual que el GM-CSF, el filgrastim acorta el periodo de neutropenia grave y reduce la morbilidad secundaria a infecciones bacterianas y fúngicas (Hammond et al., 1989). El G-CSF también es eficaz en el tratamiento de neutropenias congénitas graves. La terapia con filgrastim puede mejorar el recuento de neutrófilos en algunos pacientes con mielodisplasia o daño medular (moderadamente SAA o infiltración tumoral de la médula). La neutropenia de los pacientes con AIDS que reciben la zidovudina también puede revertirse parcial o completamente.

El filgrastim se usa de forma rutinaria en pacientes sometidos a la recolección de PBSC para el trasplante de células madre. Promueve la liberación de células progenitoras CD34⁺ de la médula, reduciendo la cantidad de colecciones necesarias para el trasplante. La movilización inducida por G-CSF de células madre a la circulación también tiene el potencial de mejorar la reparación de otros órganos dañados en los que las PBSC podrían desempeñar un papel. Los injertos de PBSC tienen una mayor dosis de células y algo más de células progenitoras comprometidas que los injertos de médula en estado estacionario, lo que resulta en un injerto más rápido y una reconstitución inmunológica más rápida.

El filgrastim se administra por inyección subcutánea o infusión intravenosa durante al menos 30 minutos a dosis de 1-20 μg/kg/d. La dosis inicial habitual en un paciente que recibe quimioterapia mielosupresora es de 5 μg/kg/d. La distribución y la velocidad de eliminación del plasma (t_1/2 de 3.5 h) son similares para ambas vías de administración. La dosis recomendada para el pegfilgrastim se fija en 6 mg para pacientes que pesan más de 20 kg, administrados por vía subcutánea una vez por ciclo de quimioterapia. Al igual que con la terapia con GM-CSF, el G-CSF administrado después del trasplante de células madre hematopoyéticas o la quimioterapia intensiva contra el cáncer aumentará la producción de granulocitos y acortará el periodo de neutropenia grave. Se deben obtener recuentos de células sanguíneas frecuentes para determinar la efectividad del tratamiento y guiar el ajuste de la dosis. En pacientes que recibieron quimioterapia intensiva contra el cáncer mielosupresivo, la administración diaria de G-CSF durante 14-21 días o más puede ser necesaria para corregir la neutropenia.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas al filgrastim incluyen dolor óseo de leve a moderado en pacientes que reciben altas dosis durante un periodo prolongado, reacciones cutáneas locales después de la inyección subcutánea y vasculitis cutánea necrosante rara. Los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a proteínas producidas por Escherichia coli no deben recibir el medicamento; lo mismo ocurre con los pacientes con anemia drepanocítica, ya que se sabe que precipita crisis graves e incluso la muerte. Se ha observado esplenomegalia leve a moderada en pacientes en tratamiento a largo plazo.

A los pacientes con anemia drepanocítica no se les debe administrar G-CSF, ya que se informa que desencadena crisis graves. En 2004 y 2006, se publicaron dos artículos que sugerían que los donantes de células madre previamente sanos que recibían G-CSF humano para la movilización mostraban cambios en la médula ósea relacionados con el desarrollo de futuros tumores malignos. Estudios previos han demostrado un aumento en la leucemia mieloide en pacientes con cáncer de mama que reciben G-CSF por neutropenia. Sin embargo, un seguimiento cuidadoso no ha revelado aumento significativo en la leucemia mieloide en donantes de células madre normales a los que se administró G-CSF.

Interleucina 11

La interleucina 11 es una citocina que estimula la hematopoyesis, el crecimiento de células epiteliales intestinales y la osteoclastogénesis e inhibe la adipogénesis. La IL-11 también mejora la maduración de los megacariocitos in vitro. La IL-11 humana recombinante, oprelvekin, t_1/2 aproximadamente 7 h, conduce a una respuesta trombopoyética en 5-9 días cuando se administra diariamente a sujetos normales.

El fármaco se administra a pacientes a 25-50 μg/kg por día por vía subcutánea. El oprelvekin está aprobado para su uso en pacientes sometidos a quimioterapia para tumores malignos no mieloides con trombocitopenia grave (recuento de plaquetas <20 × 10⁹/L), y se administra hasta que el recuento de plaquetas regrese a más de 100 × 10⁹/L. Las principales complicaciones de la terapia son la retención de líquidos y los síntomas cardiacos asociados, como taquicardia, palpitaciones, edema y dificultad para respirar; esto es una preocupación importante en pacientes de edad avanzada y a menudo requiere terapia concomitante con diuréticos. También se informa la visión borrosa, el salpullido o el eritema en el lugar de la inyección y las parestesias.

Agonistas del receptor de trombopoyetina

Trombopoyetina

La trombopoyetina, una glucoproteína producida por el hígado, las células estromales de la médula ósea y otros órganos, es el principal regulador de la producción de plaquetas. Se han probado dos formas de trombopoyetina recombinante para uso clínico. Una es una versión truncada de la proteína nativa, denominada factor recombinante de crecimiento y desarrollo de megacariocitos humanos (rHuMGDF) que se modifica covalentemente con polietilenglicol para aumentar la t_1/2 circulatoria. El segundo es el polipéptido de longitud completa denominado trombopoyetina humana recombinante (rHuTPO).

Mientras que el uso en sujetos con ensayos clínicos trombocitopénicos resultó ser seguro, el uso de rHuMGDF en un ensayo clínico de donantes de plaquetas normales, diseñado para aumentar la cantidad de plaquetas donadas, condujo a la trombocitopenia del donante en varios sujetos debido a la inmunogenicidad de este agente (Li et al., 2001). Esta experiencia condujo a que ambos agentes fueran abandonados para uso clínico y al desarrollo de imitaciones de moléculas pequeñas de trombopoyetina recombinante, denominadas TRA. Dos de estos agentes están aprobados por la FDA para su uso en pacientes con trombocitopenia inmune (ITP) y uno de los TRA también está aprobado para su uso en pacientes con anemia aplásica grave (SAA) que no han respondido a los tratamientos más convencionales. El romiplostim contiene cuatro copias de un pequeño péptido que se une con alta afinidad al receptor de trombopoyetina, injertado en un andamio de inmunoglobulina. El romiplostim es seguro y eficaz en pacientes con ITP (Kuter et al., 2008). El fármaco se administra semanalmente por inyección subcutánea, comenzando con una dosis de 1 μg/kg, concentrada hasta un máximo de 10 μg/kg, hasta que el recuento de plaquetas aumenta por encima de 50 × 10⁹/L. El eltrombopag es un TRA orgánico pequeño que se administra por vía oral; la dosis inicial recomendada es de 50 mg/d, concentrada a 75 mg dependiendo de la respuesta plaquetaria. Estos y otros TRA se están sometiendo a ensayos clínicos, en ITP y SAA, así como en trombocitopenia inducida por quimioterapia y en varios trastornos medulares, incluidos los síndromes mielodisplásicos.

Biodisponibilidad del hierro

El hierro existe en el ambiente principalmente como óxido férrico, hidróxido férrico y polímeros. En este estado, su disponibilidad biológica es limitada a menos que se solubilice con ácido o agentes quelantes. Por ejemplo, las bacterias y algunas plantas producen agentes quelantes de alta afinidad que extraen hierro del entorno circundante. La mayoría de los mamíferos tienen poca dificultad para adquirir hierro; esto se explica por una amplia ingesta de hierro y quizás también por una mayor eficiencia en la absorción de hierro. Los humanos, sin embargo, parecen ser una excepción. Aunque la ingesta total de hierro elemental en humanos suele exceder los requisitos, la biodisponibilidad del hierro en la dieta es limitada.

La deficiencia de hierro es la causa nutricional más común de la anemia en humanos. Puede ser el resultado de una ingesta inadecuada de hierro, malabsorción, pérdida de sangre o un requerimiento mayor, como ocurre con el embarazo. Cuando es grave, produce una anemia microcítica hipocrómica característica. Además de su papel en la hemoglobina, el hierro es un componente esencial de la mioglobina, enzimas hem (p. ej., citocromos, catalasa y peroxidasa) y las enzimas metaloflavoproteínas (p. ej., xantina oxidasa y α-glicerofosfato oxidasa). La deficiencia de hierro puede afectar el metabolismo en el músculo independientemente del efecto de la anemia en la administración de O₂. Esto puede reflejar una reducción en la actividad de las enzimas mitocondriales dependientes de hierro. La deficiencia de hierro también se ha asociado con problemas de conducta y aprendizaje en los niños, anomalías en el metabolismo de las catecolaminas y posiblemente una producción de calor deteriorada.

Metabolismo del hierro

El almacenamiento de hierro en el cuerpo se divide entre los componentes esenciales que contienen hierro y el exceso de hierro, que se almacena (tabla 41-2). La hemoglobina domina la fracción esencial. Cada molécula de hemoglobina contiene cuatro átomos de hierro, que asciende a 1.1 mg (20 μmol) de hierro/mL de glóbulos rojos. Otras formas de hierro esencial incluyen la mioglobina y una variedad de enzimas hem y no hem dependientes del hierro. La ferritina es un complejo de almacenamiento de proteína y hierro que existe como moléculas individuales o como agregados. La apoferritina (PM ˜450 kDa) está compuesta por 24 subunidades polipeptídicas que forman una cubierta externa alrededor de una cavidad de almacenamiento para el fosfato de óxido férrico hidratado polinuclear. Más del 30% del peso de la ferritina puede ser hierro (4 000 átomos de hierro por molécula de ferritina). Los agregados de ferritina, conocidos como hemosiderina y visibles por microscopia óptica, constituyen aproximadamente un tercio de las reservas normales. Los dos sitios predominantes de almacenamiento de hierro son el sistema reticuloendotelial y los hepatocitos.

El intercambio interno de hierro se logra mediante la proteína plasmática transferrina, una glucoproteína de 76 kDa que tiene dos sitios de unión para el hierro férrico. El hierro se libera desde la transferrina a sitios intracelulares por medio de receptores de transferrina específicos en la membrana plasmática. El complejo hierro-transferrina se une al receptor, y el complejo ternario se internaliza a través de hoyos recubiertos de clatrina mediante endocitosis mediada por receptor. Una ATPasa de bombeo de protones reduce el pH del compartimento vesicular intracelular (los endosomas) a aproximadamente 5.5. Más adelante, el hierro se disocia, y el receptor devuelve la apotransferrina a la superficie de la célula, donde se libera al medio extracelular. Las células regulan su expresión de receptores de transferrina y ferritina intracelular en respuesta al suministro de hierro (De Domenico et al., 2008). La síntesis de los receptores de apoferrina y transferrina se regula de manera postranscripcional por dos proteínas reguladoras del hierro, IRP1 e IRP2. Estos IRP son proteínas de unión a ARN citosólico que se unen a elementos reguladores de hierro (IRE) presentes en las regiones 5' o 3' no traducidas de mRNA que codifica apoferritina o los receptores de transferrina, respectivamente. La unión de estos IRP a la 5'IRE del mRNA de apoferritina reprime la traslación, mientras que la unión a la 3'IRE del mRNA que codifica los receptores de transferrina mejora la estabilidad del transcripto, aumentando así la producción de proteína.

El flujo de hierro a través del plasma asciende a un total de 30-40 mg/d en el adulto (˜0.46 mg/kg de peso corporal). La mayor circulación interna de hierro implica el eritrón y las células reticuloendoteliales (figura 41-3). Aproximadamente el 80% del hierro en plasma va a la médula eritroide para empacarse en nuevos eritrocitos; estos circulan por lo regular durante aproximadamente 120 días antes de ser catabolizados por el sistema reticuloendotelial. En ese momento, una porción del hierro se devuelve inmediatamente al plasma unido a la transferrina, mientras que otra parte se incorpora a las reservas de ferritina de las células reticuloendoteliales y se devuelve a la circulación de forma más gradual. Con anormalidades en la maduración de los eritrocitos, la porción predominante de hierro asimilada por la médula eritroide puede localizarse rápidamente en las células reticuloendoteliales a medida que se descomponen los precursores de glóbulos rojos defectuosos; esto se denomina eritropoyesis ineficaz. La tasa de recambio de hierro en plasma puede reducirse a la mitad o más con la aplasia de glóbulos rojos, con todo el hierro dirigido a los hepatocitos para su almacenamiento.

El cuerpo humano mantiene sus reservas de hierro en un grado notable. Sólo el 10% del total se pierde en hombres normales por año (es decir, ˜1 mg/d). Dos tercios de este hierro se excretan del tracto gastrointestinal como glóbulos rojos extravasados, hierro en la bilis y hierro en las células de la mucosa exfoliadas. El otro tercio se explica por pequeñas cantidades de hierro en la piel descamada y en la orina. Se producen pérdidas adicionales de hierro en las mujeres debido a la menstruación. Aunque la pérdida promedio en mujeres que menstrúan es de aproximadamente 0.5 mg por día, el 10% de las mujeres que menstrúan pierden más de 2 mg diarios. El embarazo y la lactancia imponen un requerimiento aún mayor para el hierro (tabla 41-3). Otras causas de la pérdida de hierro incluyen la donación de sangre, el uso de medicamentos antiinflamatorios que causan hemorragia de la mucosa gástrica y la enfermedad gastrointestinal con sangrado asociado.

Las pérdidas fisiológicas limitadas de hierro apuntan a la importancia primaria de la absorción en la determinación del contenido de hierro del cuerpo (Garrick y Garrick, 2009). Después de la acidificación y la digestión parcial de los alimentos en el estómago, el hierro se presenta en la mucosa intestinal como hierro inorgánico o hierro hem. Una ferrirreductasa, el citocromo B duodenal, ubicado en la superficie luminal de las células absorbentes del duodeno y del intestino delgado superior, reduce el hierro al estado ferroso, que es el sustrato del transportador de metal divalente (ion) 1 (DMT1, SLC11A2). El DMT1 transporta el hierro a la membrana basolateral, donde es acarreado por otro transportador, ferroportina (Fpn; SLC40A1), y posteriormente reoxidado a Fe³⁺, principalmente por la hefaestina (Hp; HEPH), una ferroxidasa dependiente del cobre transmembrana. La apotransferrina se une al Fe³⁺ oxidado resultante. La proteína hepática, hepcidina, se une a la ferroportina, lo que induce su internalización y degradación, lo que limita la cantidad de hierro liberado a la sangre (Camaschella, 2013). Las condiciones que aumentan los niveles de hepcidina, como la inflamación, pueden dar como resultado una disminución en la absorción de hierro intestinal, hierro sérico reducido y hierro inadecuado disponible para desarrollar glóbulos rojos. Por el contrario, cuando los niveles de hepcidina son bajos, como en la hemocromatosis, se produce una sobrecarga de hierro debido a la excesiva afluencia de hierro mediada por la ferroportina.

El polimorfismo genético y la consiguiente disfunción en hepcidina o en proteínas que regulan su expresión pueden dar como resultado niveles inadecuados de hepcidina y causar hemocromatosis hereditaria (Pietrangelo, 2016). Esto puede ser debido al polimorfismo en HFE, lo que resulta en un cambio de Cis → Tir en la posición 282 (C282Y) en la proteína HFE, o mutaciones patógenas en la hepcidina (HAMP), ferroportina (FPN), hemojuvelina (HJV) o receptor de transferrina 2 (TfR2). El fenotipo puede variar, desde grave, como la hemocromatosis de comienzo juvenil HJV o HAMP, hasta formas relativamente más leves de inicio de hemocromatosis en adultos, que resultan de defectos en FPN o TfR2. La hemocromatosis adquirida puede ser el resultado de cantidades excesivas de hierro parenteral, como puede ocurrir en transfusiones múltiples por anemia hereditaria o anemia aplásica adquirida, por pérdida de masa hepática productora de hepcidina o por factores de enfermedad como hepatitis C o alcoholismo crónico que perjudican la producción de hepcidina.

Requerimientos de hierro; disponibilidad de hierro alimentario

Los hombres adultos deben absorber sólo 13 μg de hierro/kg de peso corporal/d (˜1 mg/d), mientras que las mujeres que menstrúan requieren aproximadamente 21 μg/kg (˜1.4 mg) por día. En los últimos dos trimestres del embarazo, los requerimientos aumentan a aproximadamente 80 μg/kg (5-6 mg) por día; los bebés tienen requisitos similares debido a su rápido crecimiento (tabla 41-4).

La diferencia entre el suministro alimentario y los requisitos se refleja en el tamaño de las reservas de hierro, que son bajas o están ausentes cuando el balance de hierro es precario y alto cuando el balance de hierro es favorable. En lactantes después del tercer mes de vida y en mujeres embarazadas después del primer trimestre, las reservas de hierro son insignificantes. Las mujeres que menstrúan tienen aproximadamente un tercio del hierro almacenado que se encuentra en hombres adultos (véase la tabla 41-2).

Aunque el contenido de hierro de la dieta obviamente es importante, de mayor importancia nutricional es la biodisponibilidad del hierro en los alimentos. El hierro hem, que constituye sólo el 6% del hierro de la dieta, está mucho más disponible y se absorbe independientemente de la composición de la dieta; por tanto, representa 30% de hierro absorbido (Conrad y Umbreit, 2000). La fracción no hemática representa la mayor cantidad de hierro dietético ingerido por los económicamente desfavorecidos. En una dieta vegetariana, el hierro no hem se absorbe muy poco debido a la acción inhibidora de una variedad de componentes dietéticos, particularmente los fosfatos. El ácido ascórbico y la carne facilitan la absorción del hierro no hem. En los países industrializados, la dieta normal para adultos contiene aproximadamente 6 mg de hierro por cada 1 000 calorías, proporcionando una ingesta diaria promedio para hombres adultos de entre 12 y 20 mg, y para mujeres adultas de entre 8 y 15 mg. Los alimentos con alto contenido de hierro (>5 mg/100 g) incluyen carnes de órganos como hígado y corazón, levadura de cerveza, germen de trigo, yemas de huevo, ostras y cereales y frijoles secos. Los alimentos bajos en hierro (<1 mg/100 g) incluyen leche y productos lácteos y la mayoría de los vegetales no verdes. El hierro también se puede agregar al cocinar en ollas de hierro. Al evaluar la ingesta de hierro en la dieta, es importante considerar no sólo la cantidad de hierro ingerido sino también su biodisponibilidad.

Deficiencia de hierro

La prevalencia de anemia por deficiencia de hierro en Estados Unidos es del orden del 1-4% y depende del estado económico de la población (McLean et al., 2009). En los países en desarrollo, hasta un 20-40% de los lactantes y las mujeres embarazadas pueden verse afectados. El mejor balance de hierro se debe a la práctica de fortificar la harina, el uso de fórmulas fortificadas con hierro para lactantes y la prescripción de suplementos de hierro medicinal durante el embarazo.

La anemia ferropénica se debe a la ingesta dietética de hierro que es inadecuada para cumplir los requerimientos normales (deficiencia nutricional de hierro), pérdida de sangre o interferencia con la absorción de hierro (Camaschella, 2015). La deficiencia de hierro más grave, por lo general, es el resultado de la pérdida de sangre, ya sea del tracto gastrointestinal o, en las mujeres, del útero. Finalmente, el tratamiento de pacientes con eritropoyetina puede provocar una deficiencia funcional de hierro. La deficiencia de hierro en bebés y niños pequeños puede provocar trastornos de conducta y afectar el desarrollo, que puede no ser totalmente reversible. La deficiencia de hierro en los niños también puede conducir a un mayor riesgo de toxicidad por plomo secundaria a la pica y una mayor absorción de metales pesados. Los bebés prematuros y de bajo peso al nacer corren el mayor riesgo de desarrollar deficiencia de hierro, especialmente si no son amamantados o no reciben fórmula fortificada con hierro (Finch, 2015). Después de la edad de 2-3 años, el requerimiento de hierro disminuye hasta la adolescencia, cuando el rápido crecimiento combinado con hábitos alimentarios irregulares aumenta nuevamente el riesgo de deficiencia de hierro. Las adolescentes están en mayor riesgo; la ingesta de hierro en la dieta de la mayoría de las niñas de 11 a 18 años es insuficiente para cumplir con sus requerimientos.

Tratamiento de la deficiencia de hierro

Principios terapéuticos generales

La respuesta de la anemia ferropénica a la terapia con hierro está influida por varios factores, que incluyen la gravedad de la anemia, la capacidad del paciente para tolerar y absorber el hierro medicinal y la presencia de otras enfermedades agravantes. La efectividad terapéutica se mide mejor por el aumento resultante en la tasa de producción de glóbulos rojos. La magnitud de la respuesta de la madre a la terapia con hierro es proporcional a la gravedad de la anemia (nivel de estimulación con eritropoyetina) y la cantidad de hierro administrada a los precursores de la médula ósea.

La capacidad del paciente para tolerar y absorber hierro medicinal es un factor clave para determinar la tasa de respuesta a la terapia. Él intestino delgado regula la absorción y, al aumentar las dosis de hierro oral, limita la entrada de hierro en el torrente sanguíneo. Esto proporciona un techo natural sobre la cantidad de hierro que se puede suministrar con terapia oral. En el paciente con anemia por deficiencia de hierro moderadamente grave, las dosis tolerables de hierro oral producirán, como máximo, 40-60 mg de hierro por día en la médula eritroide. Ésta es una cantidad suficiente para tasas de producción de dos a tres veces normales.

Clínicamente, la eficacia de la terapia con hierro se evalúa mejor mediante el seguimiento de la respuesta de reticulocitos y el aumento de la hemoglobina o el hematócrito. No se observa un aumento en el recuento de reticulocitos durante al menos 4-7 días después de comenzar la terapia. Un aumento medible en el nivel de hemoglobina demora aún más. No se debe tomar una decisión con respecto a la efectividad del tratamiento durante 3-4 semanas después del inicio del tratamiento. Un aumento de 20 g/L o más en la concentración de hemoglobina en ese momento debe considerarse una respuesta positiva, suponiendo que ningún otro cambio en el estado clínico del paciente puede explicar la mejoría y que el paciente no ha sido transfundido.

Si la respuesta al hierro oral es inadecuada, el diagnóstico debe reconsiderarse. Se debe llevar a cabo una evaluación de laboratorio completa, y debe explorarse el cumplimiento deficiente por parte del paciente o la presencia de una enfermedad inflamatoria concurrente. Una fuente de hemorragia continua, obviamente, debe buscarse. Si no se puede encontrar otra explicación, se debe considerar una evaluación de la capacidad del paciente para absorber el hierro oral. No hay justificación para simplemente continuar la terapia con hierro oral más allá de 3-4 semanas si no se ha producido una respuesta favorable.

Una vez que se demuestra una respuesta al hierro oral, la terapia debe continuarse hasta que la hemoglobina vuelva a la normalidad. El tratamiento puede extenderse si es deseable reponer las reservas de hierro. Esto puede requerir un periodo considerable porque la tasa de absorción de hierro por el intestino disminuirá marcadamente a medida que se reconstituyan las reservas de hierro. El uso profiláctico de hierro oral debe reservarse para pacientes con alto riesgo, incluidas mujeres embarazadas, mujeres con pérdida excesiva de sangre menstrual y bebés. Los suplementos de hierro también pueden ser valiosos para los bebés que crecen rápidamente y que consumen dietas deficientes y para los adultos con una causa reconocida de pérdida crónica de sangre. Con excepción de los lactantes, en los que el uso de fórmulas suplementadas es de rutina, se debe desalentar el empleo de mezclas de vitaminas y minerales sin receta para prevenir la deficiencia de hierro.

Terapia con hierro por vía oral

El sulfato ferroso administrado por vía oral es el tratamiento de elección para la deficiencia de hierro. Las sales ferrosas se absorben aproximadamente tres veces más que las sales férricas. Las variaciones en la sal ferrosa particular tienen relativamente poco efecto sobre la biodisponibilidad; el sulfato, el fumarato, el succinato, el gluconato, el aspartato, otras sales ferrosas y el complejo polisacárido-ferrihidrita se absorben aproximadamente en la misma medida. La dosis efectiva de todas estas preparaciones se basa en el contenido de hierro.

Otros compuestos de hierro tienen utilidad en la fortificación de alimentos. La reducción de hierro (hierro metálico, hierro elemental) es tan efectiva como el sulfato de hierro, siempre que el material empleado tenga un tamaño de partícula pequeño. El ferrum reductum de partículas grandes y las sales de fosfato de hierro tienen una biodisponibilidad mucho menor. El edetato férrico ha demostrado tener una buena biodisponibilidad y tener ventajas para mantener la apariencia y el sabor normales de los alimentos. La cantidad de hierro en tabletas de hierro es importante. También es esencial que el recubrimiento de la tableta se disuelva rápidamente en el estómago. Las preparaciones de liberación retardada están disponibles, pero la absorción de tales preparaciones varía. El ácido ascórbico (≥200 mg) aumenta la absorción de hierro medicinal en al menos un 30%. Sin embargo, la mayor absorción se asocia con un aumento en la incidencia de efectos secundarios. No se recomiendan las preparaciones que contienen otros compuestos con acción terapéutica, como la vitamina B₁₂, el folato o el cobalto, porque la respuesta del paciente a la combinación no puede interpretarse fácilmente.

La dosis promedio para el tratamiento de la anemia ferropénica es de aproximadamente 200 mg de hierro por día (2-3 mg/kg), administrada en tres dosis iguales de 65 mg. Los niños que pesan 15-30 kg pueden tomar la mitad de la dosis promedio para adultos; los niños pequeños y los bebés pueden tolerar dosis relativamente grandes de hierro (p. ej., 5 mg/kg). Cuando el objetivo es, por ejemplo, la prevención de la deficiencia de hierro en mujeres embarazadas, las dosis de 15 a 30 mg de hierro por día son adecuadas. La biodisponibilidad del hierro se reduce con los alimentos y con los antiácidos concurrentes. Para una respuesta rápida o para contrarrestar el sangrado continuo, se pueden administrar hasta 120 mg de hierro cuatro veces al día.

La duración del tratamiento se rige por la tasa de recuperación de la hemoglobina (tabla 41-5) y el deseo de crear reservas de hierro. El primero depende de la gravedad de la anemia. Con una tasa diaria de reparación de 2 g de hemoglobina por litro de sangre total, la masa de glóbulos rojos suele reconstituirse en 1-2 meses. Por tanto, un individuo con una hemoglobina de 50 g por litro puede alcanzar un complemento normal de 150 g/L en aproximadamente 50 días, mientras que un individuo con una hemoglobina de 100 g/L puede tomar sólo la mitad de ese tiempo. La creación de reservas de hierro requiere muchos meses de administración oral de hierro. La velocidad de absorción disminuye rápidamente después de la recuperación de la anemia, y luego de 3-4 meses de tratamiento, las reservas pueden aumentar a un ritmo de no mucho más de 100 mg/mes. Gran parte de la estrategia de la terapia continuada depende del balance de hierro futuro estimado. Los pacientes con una dieta inadecuada pueden requerir un tratamiento continuo con bajas dosis de hierro. Si el sangrado se ha detenido, no se requiere más terapia después de que la hemoglobina haya vuelto a la normalidad. Con el sangrado continuo, está indicada una terapia de dosis alta a largo plazo.

Efectos adversos de las preparaciones orales de hierro

Los efectos secundarios de las preparaciones orales de hierro incluyen ardor de estómago, náuseas, malestar gástrico superior y diarrea o estreñimiento. Una buena política es iniciar terapia en una pequeña dosis y luego aumentar gradualmente la dosis a la deseada. Sólo las personas con trastornos subyacentes que aumentan la absorción de hierro corren el riesgo de desarrollar sobrecarga de hierro (hemocromatosis).

Intoxicación por hierro

Grandes cantidades de sales ferrosas son tóxicas, pero las muertes por esta causa son raras en adultos. La mayoría de las muertes ocurren en niños, particularmente entre las edades de 12 y 24 meses. Un mínimo de 1-2 g de hierro puede causar la muerte, pero generalmente se ingieren de 2 a 10 g en casos fatales. Todas las preparaciones de hierro deben mantenerse en botellas a prueba de niños. Los signos y síntomas de intoxicación grave pueden ocurrir dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión o bien retrasarse varias horas. Incluyen dolor abdominal, diarrea o vómitos de contenido marrón o sangriento en el estómago que contienen pastillas. De particular preocu-pación son la palidez o la cianosis, lasitud, somnolencia, hiperventilación debido a la acidosis y el colapso cardiovascular. Si la muerte no ocurre dentro de las primeras 6 h, puede haber un periodo transitorio de recuperación aparente, seguido de muerte en 12-24 h. La lesión corrosiva del estómago puede provocar estenosis pilórica o cicatrización gás-trica.

En la evaluación de un niño del que se sospecha ingesta de hierro, se puede realizar una prueba de color del hierro en los contenidos gástricos y la determinación de la concentración de hierro en el plasma. Si este último es inferior a 63 μmol (3.5 mg/L), el niño no corre peligro inmediato. Sin embargo, los vómitos se deben inducir cuando hay hierro en el estómago y se deben tomar radiografías para evaluar el número de píldoras restantes en el intestino delgado (las tabletas de hierro son radiopacas). Cuando la concentración plasmática de hierro es mayor que la capacidad total de unión al hierro (63 μmol, 3.5 mg/L), se debe administrar deferoxamina (véase capítulo 71). La velocidad del diagnóstico y la protección son importantes. Con el tratamiento temprano, la mortalidad por intoxicación con hierro puede reducirse de 45 a aproximadamente 1%. La deferiprona y el deferasirox son quelantes orales de hierro aprobados por la FDA para el tratamiento de pacientes con talasemia que tienen sobrecarga de hierro.

Terapia con hierro parenteral

Cuando falla la terapia oral con hierro, la administración parenteral de hierro puede ser una alternativa efectiva. Las indicaciones comunes son malabsorción de hierro (p. ej., esprue, síndrome del intestino corto), intolerancia grave al hierro oral, como un suplemento de rutina a la nutrición parenteral total, y en pacientes que están recibiendo eritropoyetina. El hierro parenteral se puede administrar a pacientes con deficiencia de hierro y mujeres embarazadas para crear reservas de hierro, algo que tomaría meses en lograr por vía oral. Las indicaciones para la terapia con hierro parenteral incluyen la deficiencia documentada de hierro y la intolerancia o irresponsabilidad al hierro oral.

La tasa de respuesta de la hemoglobina está determinada por el equilibrio entre la gravedad de la anemia (el nivel de estímulo de la eritropoyetina) y el suministro de hierro a la médula de la absorción de hierro y las reservas de hierro. Cuando se administra una dosis intravenosa grande de dextrano de hierro a un paciente gravemente anémico, la respuesta hematológica puede exceder la observada con hierro oral durante 1-3 semanas. Posteriormente, sin embargo, la respuesta no es mejor que la observada con hierro oral.

La terapia con hierro parenteral sólo debe usarse cuando esté claramente indicada, ya que puede producirse una hipersensibilidad aguda, incluidas reacciones anafilácticas y anafilactoides. Otras reacciones al hierro intravenoso incluyen fatiga, malestar general, fiebre, linfadenopatía generalizada, artralgias, urticaria y, en algunos pacientes con artritis reumatoide, exacerbación de la enfermedad.

Varias formulaciones de hierro están disponibles en Estados Unidos (Larson y Coyne, 2014). Estos incluyen hierro dextrano, gluconato férrico de sodio, ferumoxitol, hierro sacarosa y carboxilmaltosa férrica. El ferumoxitol es una nanopartícula superparamagnética semisintética de óxido de hierro recubierta de carbohidratos aprobada para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en pacientes con enfermedad renal crónica; el ferumoxitol debe administrarse de forma segura como una infusión de 1.02 g durante un tiempo de infusión relativamente corto de 15 min (Auerbach et al., 2013). Las indicaciones para el gluconato férrico y la sacarosa de hierro están limitadas a los pacientes con enfermedad renal crónica y deficiencia documentada de hierro, aunque se están abogando por aplicaciones más amplias (Larson y Coyne, 2014).

Dextrano de hierro

La inyección de dextrano de hierro es una solución coloidal de oxihidróxido férrico complicado con dextrano polimerizado (peso molecular ˜180 000 Da) que contiene 50 mg/mL de hierro elemental. El uso de dextrano de hierro de bajo peso molecular ha reducido la incidencia de toxicidad relativa a la observada con preparaciones de alto peso molecular. El dextrano de hierro se puede administrar por inyección intravenosa (preferida) o intramuscular. La inyección de una dosis terapéutica debe iniciarse sólo después de una dosis de prueba de 0.5 mL (25 mg de hierro). Dado por vía intravenosa en una dosis inferior a 500 mg, el complejo de dextrano de hierro se elimina con un plasma de t_1/2 de 6 h. Cuando se administra 1 g o más por vía intravenosa como terapia de dosis total, la depuración de células reticuloendoteliales es constante a 10-20 mg/h.

La inyección intramuscular de dextrano de hierro debe iniciarse sólo después de una dosis de prueba de 0.5 mL (25 mg de hierro). Si no se observan reacciones adversas, las inyecciones pueden continuar. La dosis diaria generalmente no debe exceder 0.5 mL (25 mg de hierro) para bebés que pesen menos de 4.5 kg, 1 mL (50 mg de hierro) para niños que pesen menos de 9 kg y 2 mL (100 mg de hierro) para otros pacientes. Sin embargo, las reacciones locales y la preocupación por el cambio maligno en el lugar de la inyección hacen que la administración intramuscular sea inapropiada, excepto cuando la vía intravenosa es inaccesible. Se debe observar al paciente en busca de signos de anafilaxia inmediata y durante una hora después de la inyección de cualquier signo de inestabilidad vascular o hipersensibilidad, incluyendo dificultad respiratoria, hipotensión, taquicardia o dolor de espalda o de pecho. También se observan reacciones de hipersensibilidad retardada, especialmente en pacientes con artritis reumatoide o antecedentes de alergias. La fiebre, el malestar general, la linfadenopatía, las artralgias y la urticaria pueden desarrollarse días o semanas después de la inyección y pueden durar periodos prolongados. Use dextrano de hierro con extrema precaución en pacientes con artritis reumatoide u otras enfermedades del tejido conectivo y durante la fase aguda de una enfermedad inflamatoria. Una vez que se documenta la hipersensibilidad, se debe abandonar la terapia con dextrano de hierro.

Con múltiples infusiones de dosis total como las que a veces se usan en el tratamiento de la pérdida crónica de sangre GI, las acumulaciones de reservas de hierro dextrano metabólicas lentamente en células reticuloendoteliales pueden ser impresionantes. El nivel de ferritina en plasma también puede elevarse a niveles asociados con la sobrecarga de hierro. Sin embargo, parece prudente suspender el medicamento cada vez que la ferritina plasmática se eleve por encima de 800 μg/L.

Gluconato férrico de sodio

El gluconato férrico sódico es una preparación de hierro intravenoso con un tamaño molecular de aproximadamente 295 kDa y una osmolalidad de 990 mOsm/kg^-1. La administración de gluconato férrico en dosis que varían de 62.5 a 125 mg durante la hemodiálisis se asocia con una saturación de transferrina superior al 100%. A diferencia del dextrano de hierro, que requiere procesamiento por macrófagos que puede requerir varias semanas, alrededor del 80% de gluconato férrico de sodio se entrega a transferrina dentro de las 24 h. El gluconato férrico sódico también tiene un riesgo menor de inducir reacciones anafilácticas graves que el dextrano de hierro (Sengolge et al., 2005).

Sacarosa de hierro

La sacarosa de hierro es un complejo de hidróxido de hierro (III) polinuclear en sacarosa (Beguin y Jaspers, 2014). Después de la inyección intravenosa, el sistema reticuloendotelial absorbe el com-plejo, donde se disocia en hierro y sacarosa. La sacarosa de hierro generalmente se administra en cantidades diarias de 100-200 mg en un periodo de 14 días hasta una dosis total acumulada de 1 000 mg. Al igual que el gluconato férrico de sodio, la sacarosa de hierro parece tolerarse mejor y causar menos eventos adversos que el dextrano de hierro (Hayat, 2008). Este agente está aprobado por la FDA para el tratamiento de la deficiencia de hierro en pacientes con enfermedad renal crónica. El uso crónico tiene el potencial de causar daño tubulointersticial renal (Agarwal, 2006).

Carboximaltosa férrica

La carboximaltosa férrica es un complejo de hierro que consta de un núcleo de hidróxido férrico y una cáscara de carbohidrato (Keating, 2015). Con esta preparación, se puede administrar una dosis de reposición de hasta 1 000 mg de hierro en 15 minutos. La administración intravenosa da como resultado elevaciones transitorias del hierro sérico, la ferritina sérica y la saturación de transferrina, con la subsiguiente corrección en los niveles de hemoglobina y la reposición de las reservas agotadas de hierro. La carboximaltosa férrica se elimina rápidamente de la circulación y se distribuye (˜80%) en la médula, así como en el hígado y el bazo. Los efectos adversos comunes relacionados con el fármaco incluyen fatiga, mareos, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, erupción cutánea y reacciones en el lugar de la inyección. Sin embargo, la incidencia de eventos adversos relacionados con el medicamento parece similar a la de los pacientes tratados con sulfato ferroso oral. La carboximaltosa férrica está aprobada por la FDA para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro.

Cobre, piridoxina y riboflavina

Cobre

El cobre tiene propiedades redox similares a las del hierro, que al mismo tiempo son esenciales y potencialmente tóxicos para la célula. Las células prácticamente no tienen cobre libre. En cambio, el cobre es almacenado por metalotioneínas y distribuido por chaperones especializados a sitios que hacen uso de sus propiedades redox. La transferencia de cobre a cuproenzimas nacientes se realiza mediante actividades individuales o colectivas de ATPasas tipo A, ATP7A y ATP7B, que se expresan en todos los tejidos (Nevitt et al., 2012). En los mamíferos, el hígado es el órgano más responsable del almacenamiento, la distribución y la excreción del cobre. Las mutaciones en ATP7A o ATP7B que interfieren con esta función se han encontrado responsables de la enfermedad de Wilson o el síndrome de Menkes (síndrome de pelo acerado) (de Bie et al., 2007), respectivamente, que pueden provocar una insuficiencia hepática que llegue a ser mortal.

La deficiencia de cobre es extremadamente rara; la cantidad presente en los alimentos es más que adecuada para proporcionar el complemento corporal necesario de un poco más de 100 mg. Incluso en estados clínicos asociados con hipocupremia (esprue, enfermedad celiaca y síndrome nefrótico), los efectos de la deficiencia de cobre generalmente no son demostrables. La anemia por deficiencia de cobre se ha descrito en individuos que se sometieron a cirugía de derivación intestinal, en aquellos que reciben nutrición parenteral, en niños desnutridos y en pacientes que ingieren cantidades excesivas de zinc (Willis et al., 2005). La deficiencia de cobre interfiere con la absorción de hierro y su liberación de las células reticuloendoteliales. En humanos, los hallazgos prominentes han sido la leucopenia, particularmente la granulocitopenia y la anemia. Las concentraciones de hierro en el plasma son variables, y la anemia no siempre es microcítica. Cuando se determina una concentración baja de cobre en plasma en presencia de leucopenia y anemia, es apropiado realizar una prueba terapéutica con cobre. Se han administrado por vía oral dosis diarias de hasta 0.1 mg/kg de sulfato cúprico, o se pueden agregar 1-2 mg por día a la solución de nutrientes para administración parenteral.

Piridoxina

Los pacientes con anemia sideroblástica hereditaria o adquirida tienen una síntesis de hemoglobina alterada y acumulan hierro en la mitocondria perinuclear de las células precursoras eritroides, los llamados sideroblastos anillados. La anemia sideroblástica hereditaria es un rasgo recesivo ligado al cromosoma X con penetrancia variable y expresión que resulta de mutaciones en la forma eritrocítica de la δ-aminolevulinato sintasa.

La terapia oral con la piridoxina tiene un beneficio comprobado en la corrección de las anemias sideroblásticas asociadas con los fármacos antituberculosos isoniazida y pirazinamida, que actúan como antagonistas de la vitamina B₆. Una dosis diaria de 50 mg de piridoxina corrige por completo el defecto sin interferir con el tratamiento, y a menudo se recomienda la suplementación de rutina con piridoxina (véase capítulo 56). Por el contrario, si se administra piridoxina para contrarrestar la anomalía sideroblástica asociada con la administración de levodopa, la eficacia de la levodopa para controlar la enfermedad de Parkinson disminuye. La terapia con piridoxina no corrige las anormalidades sideroblásticas producidas por el cloranfenicol o el plomo. Los pacientes con anemia sideroblástica adquirida idiopática generalmente no responden a la piridoxina oral, y aquellos individuos que parecen tener una anemia que responde a la piridoxina requieren una terapia prolongada con grandes dosis de la vitamina, 50-500 mg/d. El paciente ocasional que es refractario a la piridoxina oral puede responder a la administración parenteral de fosfato de piridoxal. Sin embargo, la piridoxina oral en dosis de 200-300 mg por día produce concentraciones intracelulares de fosfato de piridoxal iguales o superiores a las generadas por el tratamiento con la vitamina fosforilada.

Riboflavina

La aparición espontánea en humanos de aplasia eritrocítica por deficiencia de riboflavina indudablemente es rara, si es que ocurre. La deficiencia de riboflavina se ha descrito en combinación con infección y deficiencia proteica, que son capaces de producir anemia hipoproliferativa. Sin embargo, parece razonable incluir riboflavina en el manejo nutricional de pacientes con desnutrición generalizada.

La vitamina B₁₂ y el ácido fólico son esenciales para la dieta. Una deficiencia de cualquier vitamina afecta la síntesis de DNA en cualquier célula en la que se produzca la replicación y división cromosómica. Debido a que los tejidos con la mayor tasa de renovación celular muestran los cambios más espectaculares, el sistema hematopoyético es especialmente sensible a las deficiencias de estas vitaminas.

El papel celular de la vitamina B₁₂ y el ácido fólico

Las principales funciones de la vitamina B₁₂ y el ácido fólico en el metabolismo intracelular se resumen en la figura 41-4. La vitamina B₁₂ intracelular se mantiene como dos coenzimas activas: metilcobalamina y desoxiadenosilcobalamina.

La metilcobalamina (CH₃B₁₂) apoya la reacción sintetasa metionina que es esencial para el metabolismo normal del folato (Weissbach, 2008). Los grupos metilo aportados por metiltetrahidrofolato (CH₃H₄PteGlu₁) se utilizan para formar metilcobalamina, que luego actúa como donante de un grupo metilo para la conversión de homocisteína en metionina. Esta interacción folato-cobalamina es fundamental para la síntesis normal de purinas y pirimidinas, y por tanto de DNA. La reacción de metionina sintetasa es en gran parte responsable del control del reciclado de los cofactores de folato; el mantenimiento de las concentraciones intracelulares de folilpoliglutamatos; y, a través de la síntesis de metionina y su producto SAM, el mantenimiento de una serie de reacciones de metilación.

La desoxiadenosilcobalamina (deoxiadenosil B₁₂) es un cofactor para la enzima mutasa mitocondrial que cataliza la isomerización de l-metilmalonil CoA a succinil CoA, una reacción importante en metabolismo de carbohidratos y lípidos. Esta reacción no tiene relación directa con las rutas metabólicas que involucran el folato.

Debido a que el metiltetrahidrofolato es el principal congénere de folato suministrado a las células, la transferencia del grupo metilo a la cobalamina es esencial para el suministro adecuado de tetrahidrofolato (H₄PteGlu1). El tetrahidrofolato es un precursor para la formación de folilpoliglutamatos intracelulares; también actúa como el aceptor de una unidad de un carbono en la conversión de serina en glicina, con la formación resultante de 5,10-metilentetrahidrofolato (5,10-CH₂H₄PteGlu). El último derivado dona el grupo metileno a dUMP para la síntesis de dTMP, una reacción extremadamente importante en la síntesis de DNA. En el proceso, el 5,10-CH₂H₄PteGlu se convierte en dihidrofolato (H₂PteGlu). El ciclo se completa luego mediante la reducción de H₂PteGlu a H₄PteGlu por la dihidrofolato reductasa, el paso que está bloqueado por los antagonistas de folato como el metotrexato (véase capítulo 66). Como se muestra en la figura 41-4, otras vías también conducen a la síntesis de 5,10-metilentetrahidrofolato. Estas rutas son importantes en el metabolismo de FIGLU y purinas y pirimidinas.

La deficiencia de vitamina B₁₂ o folato disminuye la síntesis de metionina y SAM y, en consecuencia, interfiere con la biosíntesis de proteínas, una serie de reacciones de metilación y la síntesis de poliaminas. Además, la célula responde a la deficiencia al redirigir las vías metabólicas de folato para suministrar cantidades crecientes de metiltetrahidrofolato; esto tiende a conservar las reacciones de metilación esenciales a expensas de la síntesis de ácidos nucleicos. Con la deficiencia de vitamina B₁₂, la actividad de metilentetrahidrofolato reductasa aumenta, dirigiendo los folatos intracelulares disponibles al conjunto de metiltetrahidrofolato (no se muestra en la figura 41-4). El metiltetrahidrofolato queda atrapado por la falta de suficiente vitamina B₁₂ para aceptar y transferir grupos metilo, y las etapas posteriores en el metabolismo del folato que requieren tetrahidrofolato se privan del sustrato. Este proceso proporciona una base común para el desarrollo de la anemia megaloblástica con deficiencia de vitamina B₁₂ o ácido fólico.

Los mecanismos responsables de las lesiones neurológicas de la deficiencia de vitamina B₁₂ son menos conocidos (Solomon, 2007). El daño a la vaina de mielina es la lesión más obvia en esta neuropatía. Esta observación condujo a la sugerencia inicial de que la reacción de metilmalonil CoA mutasa dependiente de desoxiadenosil B₁₂, un paso en el metabolismo del propionato, está relacionada con la anormalidad. Sin embargo, otra evidencia sugiere que la deficiencia de metionina sintetasa y el bloqueo de la conversión de metionina a SAM son más propensos a ser responsables.

Vitamina B₁₂ y salud humana

Los humanos dependen de fuentes exógenas de vitamina B₁₂ (véase estructura en la figura 41-5). En la naturaleza, las fuentes primarias son ciertos microorganismos que crecen en el suelo o la luz intestinal de los animales que sintetizan la vitamina. El requerimiento nutricional diario de 3-5 μg generalmente se debe obtener de subproductos animales en la dieta. Sin embargo, algo de vitamina B₁₂ está disponible a partir de las legumbres, que están contaminadas con bacterias que pueden sintetizar la vitamina B₁₂, y los vegetarianos a menudo fortifican sus dietas con una amplia gama de vitaminas y minerales; por tanto, los vegetarianos estrictos rara vez desarrollan deficiencia de vitamina B₁₂. Los términos vitamina B₁₂ y cianocobalamina se usan indistintamente como términos genéricos para todas las cobamidas activas en humanos. Las preparaciones de vitamina B₁₂ para uso terapéutico contienen cianocobalamina o hidroxocobalamina porque sólo estos derivados permanecen activos después del almacenamiento.

Funciones metabólicas

Las coenzimas activas metilcobalamina y 5-desoxiadenosilcobalamina son esenciales para el crecimiento y la replicación celular. Se requiere metilcobalamina para la conversión de homocisteína a metionina y su derivado S-adenosilmetionina. Además, cuando las concentraciones de vitamina B₁₂ son inadecuadas, el folato se "atrapa" como metiltetrahidrofolato para causar una deficiencia funcional de otras formas intracelulares requeridas de ácido fólico. Las anomalías hematológicas en pacientes con deficiencia de vitamina B₁₂ resultan de este proceso. Se requiere desoxiadenosilcobalamina para la reordenación de metilmalonil CoA a succinil CoA.

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) y requerimientos diarios

En presencia de ácido gástrico y proteasas pancreáticas, la vitamina B₁₂ en la dieta se libera de los alimentos y de la proteína de unión salival y se une al factor intrínseco gástrico. Cuando el complejo del factor intrínseco de la vitamina B₁₂ alcanza el íleon, interactúa con un receptor en la superficie de la célula de la mucosa y se transporta activamente a la circulación. La deficiencia de vitamina B₁₂ en adultos rara vez es el resultado de una dieta deficiente per se; más bien, generalmente refleja un defecto en uno u otro aspecto de esta compleja secuencia de absorción (figura 41-6). Los anticuerpos contra las células parietales o el complejo del factor intrínseco también puede desempeñar un papel prominente en la producción de una deficiencia. Varias condiciones intestinales pueden interferir con la absorción, incluidos los trastornos pancreáticos (pérdida de secreción de proteasa pancreática), sobrecrecimiento bacteriano, parásitos intestinales, esprue y daño localizado a las células de la mucosa ileal por enfermedad o como resultado de la cirugía.

La vitamina B₁₂ absorbida se une a la transcobalamina II, una globulina β plasmática, para su transporte a los tejidos. El suministro de vitamina B₁₂ disponible para los tejidos está directamente relacionado con el tamaño del grupo de almacenamiento hepático y la cantidad de vitamina B₁₂ unida a la transcobalamina II (véase la figura 41-6). La vitamina B₁₂ unida a la transcobalamina II es rápidamente eliminada del plasma y distribuida de preferencia por las células hepáticas parenquimales. Tanto como el 90% de la reserva de vitamina B₁₂ del cuerpo, desde 1 hasta 10 mg está en el hígado. La vitamina B₁₂ es almacenada como una coenzima activa con una velocidad de rotación de 0.5-8 μg por día. La dosis recomendada diariamente de vitamina B₁₂ en adultos es de 2.4 μg. Aproximadamente 3 μg de cobalaminas son secretadas dentro de la bilis cada día, de 50 a 60 % de las cuales no son destinadas a la reabsorción. La interferencia de la enfermedad intestinal en la reabsorción puede reducir progresivamente la reserva hepática de la vitamina.

Deficiencia de vitamina B₁₂

La medición de la concentración plasmática de vitamina B₁₂ es la mejor rutina en la deficiencia de vitamina B₁₂ y sus rangos oscilan de 150 a 660 pM (˜200–900 pg/mL). Se debe sospechar una deficiencia siempre que la concentración caiga por debajo de 150 pM. La correlación es excelente excepto cuando aumentan las concentraciones plasmáticas de transcobalamina I y III, como ocurre con la enfermedad hepática o un trastorno mieloproliferativo. En la medida en que la vitamina B₁₂ unida a estas proteínas de transporte es relativamente no disponible para las células, los tejidos pueden volverse deficientes cuando la concentración de vitamina B₁₂ en el plasma es normal o incluso alta. En sujetos con ausencia congénita de transcobalamina II, la anemia megaloblástica se produce a pesar de concentraciones plasmáticas relativamente normales de vitamina B₁₂; la anemia responderá a las dosis parenterales de vitamina B₁₂ que exceden la depuración renal.

La deficiencia de vitamina B₁₂ se reconoce clínicamente por su impacto en los sistemas hematopoyético y nervioso. La sensibilidad del sistema hematopoyético se relaciona con su alta tasa de recambio celular. Otros tejidos con altas tasas de recambio celular (p. ej., mucosa y epitelio cervical) también tienen altos requerimientos para la vitamina. Como resultado de una administración inadecuada de vitamina B₁₂, la replicación del DNA se vuelve altamente anormal. Una vez que una célula madre hematopoyética se compromete a entrar en una serie programada de divisiones celulares, el defecto en la replicación cromosómica produce la incapacidad de las células en maduración para completar las divisiones nucleares mientras que la maduración citoplásmica continúa a una velocidad relativamente normal. Esto da como resultado la producción de células morfológicamente anormales y la muerte de las células durante la maduración, fenómeno que se denomina hematopoyesis ineficaz. La deficiencia grave afecta a todas las líneas celulares y produce resultados pronunciados de pancitopenia.

El diagnóstico de una deficiencia de vitamina B₁₂ por lo general se puede hacer usando mediciones de la vitamina B₁₂ sérica o metilmalonato en suero (que es algo más sensible y útil para identificar la deficiencia metabólica en pacientes con niveles séricos normales de vitamina B₁₂). En la gestión de un paciente con anemia megaloblástica grave, se puede utilizar una prueba terapéutica con dosis muy pequeñas de la vitamina para confirmar el diagnóstico. Se realizan mediciones en serie del recuento de reticulocitos, el hierro sérico y el hematócrito para definir la recuperación característica de la producción de glóbulos rojos normales. La prueba de Schilling se puede utilizar para medir la absorción de la vitamina y delinear el mecanismo de la enfermedad. Al realizar la prueba de Schilling con y sin un factor intrínseco añadido, es posible diferenciar entre la deficiencia del factor intrínseco por sí mismo y la enfermedad celular ileal primaria. La deficiencia de vitamina B₁₂ puede dañar irreversiblemente el sistema nervioso. Debido a que el daño neurológico puede disociarse de los cambios en el sistema hematopoyético, se debe considerar la deficiencia de vitamina B₁₂ en pacientes ancianos con demencia o trastornos psiquiátricos, incluso si no son anémicos (Spence, 2016).

Terapia con vitamina B₁₂

La vitamina B₁₂ tiene una reputación inmerecida como tónico para la salud y se ha utilizado para una serie de estados de enfermedad. Un número de preparaciones multivitamínicas se comercializan como suplementos nutricionales o para el tratamiento de la anemia; muchos se complementan con factor intrínseco. Aunque la combinación de vitamina B₁₂ oral y el factor intrínseco parece ser ideal para pacientes con una deficiencia de factor intrínseco tales preparaciones no son confiables.

La vitamina B₁₂ está disponible para inyección o administración oral; combinaciones con otras vitaminas y minerales también pueden administrarse por vía oral o parenteral. La elección de una preparación siempre depende de la causa de la deficiencia. No se puede confiar en la administración oral para una terapia efectiva en el paciente con una marcada deficiencia de vitamina B₁₂ y hematopoyesis anormal o déficits neurológicos. El tratamiento de elección para la deficiencia de vitamina B₁₂ es la cianocobalamina administrada por inyección intramuscular o subcutánea, nunca por vía intravenosa. La cianocobalamina se administra en dosis de 1-1 000 μg. La absorción, el almacenamiento y la utilización de los tejidos dependen de la disponibilidad de transcobalamina II. Las dosis superiores a 100 μg se eliminan rápidamente del plasma hacia la orina, y la administración de cantidades mayores de vitamina B₁₂ no dará lugar a una mayor retención de la vitamina. La administración de 1 000 μg es valiosa en la realización de la prueba de Schilling. Después de que la vitamina B₁₂ marcada isotópicamente se administre por vía oral, el compuesto que se absorbe se puede recuperar cuantitativamente en la orina si se administran 1 000 μg de cianocobalamina por vía intramuscular. Este material sin etiqueta satura el sistema de transporte y los sitios de unión del tejido, por lo que más del 90% de la vitamina etiquetada y sin etiquetar se excreta durante las próximas 24 horas.

El uso efectivo de la vitamina B₁₂ depende de un diagnóstico preciso y una comprensión de los siguientes principios generales de la terapia:

• La vitamina B₁₂ debe administrarse profilácticamente sólo cuando hay una probabilidad razonable de que existe o existirá una deficiencia (es decir, deficiencia dietética en el vegetariano estricto, la malabsorción predecible de vitamina B₁₂ en pacientes que han tenido una gastrectomía y ciertas enfermedades del intestino delgado) (Del Villar Madrigal et al., 2015). Cuando la función gastrointestinal es normal, puede estar indicado un suplemento profiláctico oral de vitaminas y minerales, incluida vitamina B₁₂. De lo contrario, el paciente debe recibir inyecciones mensuales de cianocobalamina.

• La relativa facilidad de tratamiento con vitamina B₁₂ no debe evitar una investigación completa de la etiología de la deficiencia. El diagnóstico inicial suele estar sugerido por la anemia macrocítica o un trastorno neuropsiquiátrico inexplicable.

• La terapia siempre debe ser lo más específica posible. Aunque se dispone de una gran cantidad de preparaciones multivitamínicas, el uso de la terapia con vitaminas de eficacia fortuita en el tratamiento de la deficiencia de vitamina B₁₂ suele ser peligroso: se puede administrar suficiente ácido fólico para lograr una recuperación hematológica que pueda enmascarar la deficiencia continua de vitamina B₁₂ y permitir daño neurológico para desarrollarse o progresar.

• Aunque un ensayo terapéutico clásico con pequeñas cantidades de vitamina B₁₂ puede ayudar a confirmar el diagnóstico, los pacientes ancianos gravemente enfermos pueden no ser capaces de tolerar el retraso en la corrección de una anemia grave. Dichos pacientes requieren transfusiones de sangre suplementarias y terapia inmediata con ácido fólico y vitamina B₁₂ para garantizar una recuperación rápida.

• El tratamiento a largo plazo con vitamina B₁₂ debe evaluarse a intervalos de 6-12 meses en pacientes que por lo demás están bien. Si hay una enfermedad adicional o una afección que puede aumentar el requerimiento de la vitamina (p. ej., embarazo), la reevaluación debe realizarse con más frecuencia.

Tratamiento de pacientes con enfermedad aguda

El enfoque terapéutico depende de la gravedad de la enfermedad. En la anemia perniciosa no complicada, en la cual la anomalía se restringe a una anemia leve o moderada sin leucopenia, trombocitopenia o signos o síntomas neurológicos, la administración de vitamina B₁₂ sola será suficiente. Además, la terapia puede retrasarse hasta que se hayan excluido otras causas de anemia megaloblástica y se hayan realizado suficientes estudios de la función GI para revelar la causa subyacente de la enfermedad. En esta situación, una prueba terapéutica con pequeñas cantidades de vitamina B₁₂ parenteral (1-10 μg por día) puede confirmar la presencia de una deficiencia de vitamina B₁₂ no complicada.

Por el contrario, los pacientes con cambios neurológicos o leucopenia grave o trombocitopenia asociada con infección o hemorragia requieren tratamiento de urgencia. La terapia efectiva no debe esperar pruebas diagnósticas detalladas. Una vez que se ha confirmado la eritropoyesis megaloblástica y se ha recogido suficiente sangre para mediciones posteriores de vitamina B₁₂ y ácido fólico, el paciente debe recibir inyecciones intramusculares de 100 μg de cianocobalamina y 1-5 mg de ácido fólico. Durante las próximas 1-2 semanas, el paciente debe recibir inyecciones intramusculares diarias de 100 μg de cianocobalamina, junto con un suplemento oral diario de 1 a 2 mg de ácido fólico. Debido a que no se producirá un aumento efectivo de la masa de glóbulos rojos durante 10-20 días, el paciente con un hematócrito marcadamente deprimido e hipoxia tisular también debería recibir una transfusión de 2-3 unidades de concentrados de glóbulos rojos. Si hay insuficiencia cardiaca congestiva, se pueden administrar diuréticos para evitar la sobrecarga de volumen.

El primer cambio hematológico objetivo es la desaparición de la morfología megaloblástica de la médula. A medida que se corrige la eritropoyesis ineficaz, la concentración de hierro en plasma disminuye drásticamente a medida que el metal se utiliza en la formación de hemoglobina, por lo general dentro de las primeras 48 h. La corrección completa de la maduración del precursor en la médula ósea con la producción de un mayor número de reticulocitos comienza aproximadamente al segundo o tercer día y alcanza un máximo de 3 a 5 días después. Los pacientes con una deficiencia de hierro complicada, una infección u otro estado inflamatorio o enfermedad renal pueden ser incapaces de corregir su anemia. Por tanto, es importante controlar el índice de reticulocitos durante las primeras semanas. Si no continúa a niveles elevados mientras el hematócrito está por debajo del 35%, las concentraciones plasmáticas de hierro y ácido fólico deben volver a determinarse y el paciente deberá volver a evaluar una enfermedad que podría inhibir la respuesta de la médula. El grado y la tasa de mejora de los signos y síntomas neurológicos dependen de la gravedad y la duración de las anomalías. Aquellos que han estado presentes por unos pocos meses generalmente desaparecen con relativa rapidez. Cuando un defecto ha estado presente durante muchos meses o años, el retorno total a la función normal puede que nunca ocurra.

Terapia a largo plazo con vitamina B₁₂

Una vez comenzada, la terapia con vitamina B₁₂ se debe mantener de por vida. Este hecho debe ser interiorizado por el paciente y su familia, y establecer un sistema para garantizar inyecciones mensuales continuas de cianocobalamina.

La inyección intramuscular de 100 μg de cianocobalamina cada 4 semanas suele ser suficiente. Los pacientes con síntomas y signos neurológicos graves pueden ser tratados con dosis mayores de vitamina B₁₂ en el periodo inmediatamente posterior al diagnóstico. Se pueden administrar dosis de 100 μg por día o varias veces por semana durante varios meses con la esperanza de fomentar una recuperación más rápida y completa. Es importante controlar las concentraciones de vitamina B₁₂ en plasma y obtener recuentos de sangre periférica a intervalos de 3-6 meses para confirmar la idoneidad de la terapia. Debido a que la refractariedad a la terapia puede desarrollarse en cualquier momento, la evaluación debe continuar a lo largo de la vida del paciente. Las preparaciones intranasales están disponibles para el mantenimiento después de la normalización de pacientes con deficiencia de vitamina B₁₂ sin afectación del sistema nervioso.

Ácido fólico y salud humana

Papeles bioquímicos del folato

El ácido pteroilglutámico (figura 41-7) es la forma farmacéutica común del ácido fólico. No es el principal congénere de folato en los alimentos o la coenzima activa para el metabolismo intracelular. Después de la absorción, PteGlu se reduce rápidamente en las posiciones 5, 6, 7 y 8 al ácido tetrahidrofólico (H₄PteGlu), que luego actúa como un receptor de varias unidades de un solo carbono. Éstos se unen en la posición 5 o 10 del anillo de pteridina o pueden unir estos átomos para formar un nuevo anillo de cinco miembros. Las formas más importantes de la coenzima que se sintetizan mediante estas reacciones se enumeran en la figura 41-4, y cada una desempeña un papel específico en el metabolismo intracelular:

• Conversión de homocisteína en metionina. Esta reacción requiere CH₃H₄PteGlu como donante de metilo y usa vitamina B₁₂ como cofactor.

• Conversión de serina en glicina. Esta reacción requiere tetrahidrofolato como aceptor de un grupo metileno de serina y utiliza fosfato de piridoxal como un cofactor. Resulta en la formación de 5,10-CH₂H₄PteGlu, una coenzima esencial para la síntesis de dTMP.

• Síntesis de timidilato. El 5,10-CH₂H₄PteGlu dona un grupo metileno y equivalentes reductores a dUMP para la síntesis de un paso limitante de la velocidad-dTMP en la síntesis del DNA.

• Metabolismo de la histidina. El H₄PteGlu también actúa como un aceptor de un grupo formimino en la conversión de FIGLU en ácido glutámico.

• Síntesis de purinas. Dos pasos en la síntesis de nucleótidos de purina requieren la participación de 10-CHOH₄PteGlu como donador de formilo en reacciones catalizadas por ribotide transformilasa: la formilación del ribonucleótido de glicinamida y la formilación del ribonucleótido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida. Mediante estas reacciones, los átomos de carbono en las posiciones 8 y 2, respectivamente, se incorporan en el anillo de purina en crecimiento.

• Utilización o generación de formiato. Esta reacción reversible usa H₄PteGlu y 10-CHOH₄PteGlu.

Requerimientos diarios

Muchas fuentes de alimentos son ricas en folatos, especialmente vegetales verdes frescos, hígado, levadura y algunas frutas. Sin embargo, la cocción prolongada puede destruir hasta el 90% del contenido de folato de dichos alimentos. En general, una dieta estadounidense estándar proporciona 50-500 μg de folato absorbible por día, aunque las personas que ingieren grandes cantidades de verduras y carnes frescas ingieren tanto como 2 mg por día. En el adulto normal, la ingesta diaria recomendada es de 400 μg; las mujeres embarazadas o que amamantan y los pacientes con altas tasas de recambio celular (como los pacientes con anemia hemolítica) pueden requerir 500-600 μg o más por día. Para la prevención de defectos del tubo neural, se recomienda una ingesta diaria de al menos 400 μg de folato en alimentos o en suplementos comenzando un mes antes del embarazo y continuando durante al menos el primer trimestre. La administración de suplementos de folato también se está considerando en pacientes con niveles elevados de homocisteína en plasma.

ADME

Al igual que con la vitamina B₁₂, el diagnóstico y el tratamiento de las deficiencias de ácido fólico dependen de la comprensión de las vías de transporte y del metabolismo intracelular de la vitamina (figura 41-8). Los folatos presentes en los alimentos son en gran parte en forma de poliglutamatos reducidos, y la absorción requiere transporte y la acción de una pteroilglutamil carboxipeptidasa asociada con las membranas celulares de la mucosa. Las mucosas del duodeno y la parte superior del yeyuno son ricas en dihidrofolato reductasa y pueden metilar la mayor parte o la totalidad del folato reducido que se absorbe. Debido a que la mayor absorción se produce en la porción proximal del intestino delgado, no es inusual que ocurra la deficiencia de folato cuando el yeyuno está enfermo. Tanto el esprue no tropical como el tropical son causas comunes de deficiencia de folato y anemia megaloblástica.

Una vez absorbido, el folato se transporta rápidamente a los tejidos como CH₃H₄PteGlu. Aunque ciertas proteínas plasmáticas se unen a derivados de folato, tienen una mayor afinidad por los análogos no metilados. El papel de tales proteínas de unión en la homeostasis del folato no se conoce bien. Un aumento en la capacidad de unión es detectable en la deficiencia de folato y en ciertos estados de enfermedad, como uremia, cáncer y alcoholismo. Un suministro constante de CH₃H₄PteGlu es mantenido por los alimentos y por un ciclo enterohepático de la vitamina. El hígado reduce activamente y metila PteGlu (y H₂ o H₄PteGlu) y luego transporta el CH₃H₄PteGlu a la bilis para reabsorción intestinal y posterior administración a los tejidos. Esta vía puede proporcionar 200 μg o más de folato cada día para la recirculación a los tejidos. La importancia del ciclo enterohepático fue sugerida por estudios en animales que mostraron una reducción rápida de la concentración plasmática de folato después del drenaje de la bilis o la ingestión de alcohol, que aparentemente bloquea la liberación de CH₃H₄PteGlu de las células del parénquima hepático.

Deficiencia de folato

La deficiencia de folato es una complicación común de las enfermedades del intestino delgado que interfieren con la absorción de folato de los alimentos y la recirculación de folato a través del ciclo enterohepático. La prevalencia de la deficiencia de folato en personas mayores de 65 años es relativamente alta debido a la ingesta dietética reducida o malabsorción intestinal (Araujo et al., 2015). En el alcoholismo agudo o crónico, la ingesta diaria de folato en los alimentos puede verse gravemente restringida, y el ciclo enterohepático de la vitamina puede verse afectado por los efectos tóxicos del alcohol en las células del parénquima hepático; ésta es la causa más común de eritropoyesis megaloblástica con deficiencia de folato y la más susceptible de tratamiento, a través de la reinstitución de una dieta normal. Los estados de insuficiencia caracterizados por una alta tasa de recambio celular, como las anemias hemolíticas, también pueden complicarse por la deficiencia de folato. Además, los medicamentos que inhiben la dihidrofolato reductasa (p. ej., metotrexato y trimetoprim) o que interfieren con la absorción y almacenamiento de folato en los tejidos (p. ej., ciertos anticonvulsivos y anticonceptivos orales) pueden reducir la concentración de folato en el plasma y anemia megaloblástica (Hesdorffer y Longo, 2015).

La deficiencia de folato se reconoce por su impacto en el sistema hematopoyético. Al igual que con la vitamina B₁₂, este hecho refleja el mayor requerimiento asociado con altas tasas de renovación celular. La anemia megaloblástica que resulta de la deficiencia de folato no se puede distinguir de la causada por la deficiencia de vitamina B₁₂. En contraste con la deficiencia de vitamina B₁₂, la deficiencia del folato rara vez, si acaso, está asociada con anomalías neurológicas. Después de la privación de folato, la anemia megaloblástica se desarrolla mucho más rápidamente que después de la interrupción de la absorción de vitamina B₁₂ (p. ej., cirugía gástrica). Esta observación refleja el hecho de que las reservas corporales de ácido fólico son limitadas. Aunque la tasa de inducción de la eritropoyesis megaloblástica puede variar, un estado de deficiencia de folato puede aparecer en 1-4 semanas, dependiendo de los hábitos alimenticios del individuo y las reservas de la vitamina.

La deficiencia de folato está implicada en la incidencia de defectos del tubo neural (Wallingford et al., 2013). Una ingesta inadecuada de folato también puede provocar elevaciones de la homocisteína en plasma. Debido a que incluso la hiperhomocisteinemia moderada se considera un factor de riesgo independiente para la arteria coronaria y la enfermedad vascular periférica y para la trombosis venosa, el papel del folato como donador de metilo en la conversión de homocisteína a metionina está recibiendo una mayor atención (Stanger y Wonisch, 2012).

Principios generales de terapia

El uso terapéutico del ácido fólico se limita a la prevención y el tratamiento de deficiencias de la vitamina. Al igual que con la terapia con vitamina B₁₂, el uso efectivo de la vitamina depende de un diagnóstico preciso y una comprensión de los mecanismos que operan en un estado de enfermedad específico. Deben respetarse los siguientes principios generales de la terapia:

• La suplementación dietética es necesaria cuando existe un requerimiento que puede no cumplirse con una dieta "normal". La ingesta diaria de una preparación multivitamínica que contiene 400-500 μg de ácido fólico se ha convertido en una práctica estándar antes y durante el embarazo para reducir la incidencia de defectos del tubo neural y mientras la mujer esté amamantando. En mujeres con un historial de embarazo complicado por un defecto del tubo neural, se recomienda una dosis aún mayor de 4 mg/d. Los pacientes con nutrición parenteral total deben recibir suplementos de ácido fólico como parte de su régimen de fluidos porque las reservas de folato hepático son limitadas. Los pacientes adultos con un estado de enfermedad caracterizado por un alto recambio celular (p. ej., anemia hemolítica) generalmente requieren 1 mg de ácido fólico administrado una o dos veces al día. La dosis de 1 mg también se ha usado en el tratamiento de pacientes con niveles elevados de homocisteína.

• Cualquier paciente con deficiencia de folato y una anemia megaloblástica debe evaluarse cuidadosamente para determinar la causa subyacente del estado de deficiencia. Esto debería incluir la evaluación de los efectos de los medicamentos, la cantidad de ingesta de alcohol, el historial de viaje del paciente y la función del tracto gastrointestinal.

• La terapia siempre debe ser lo más específica posible. Las preparaciones multivitamínicas deben evitarse a menos que haya una buena razón para sospechar la deficiencia de varias vitaminas.

• Debe tenerse en cuenta el peligro potencial de maltratar a un paciente con deficiencia de vitamina B₁₂ con ácido fólico. La administración de grandes dosis de ácido fólico puede dar como resultado una mejora evidente de la anemia megaloblástica, ya que PteGlu se convierte por dihidrofolato reductasa en H₄PteGlu; esto evita la "trampa" de metilfolato. Sin embargo, la terapia con folato no previene o alivia los defectos neurológicos de la deficiencia de vitamina B₁₂, y éstos pueden progresar y volverse irreversibles.

Uso terapéutico del folato

El ácido fólico se comercializa como tabletas orales que contienen PteGlu o l-metilfolato, como una solución acuosa inyectable (5 mg/mL) y en combinación con otras vitaminas y minerales. El ácido folínico (calcio leucovorin, factor citrovorum) es el derivado de 5-formilo del ácido tetrahidrofólico. Los principales usos terapéuticos del ácido folínico son eludir la inhibición de la dihidrofolato reductasa como parte del tratamiento con dosis altas de metotrexato y potenciar el fluorouracilo en el tratamiento del cáncer colorrectal (véase capítulo 66). También se ha usado como un antídoto para contrarrestar la toxicidad de los antagonistas del folato como la pirimetamina o el trimetoprim. El ácido folínico no proporciona ninguna ventaja sobre el ácido fólico, es más caro y, por tanto, no se recomienda. Una sola excepción es la anemia megaloblástica asociada con la deficiencia de dihidrofolato reductasa congénita.

La evaluación del nivel de folato en suero puede ayudar a excluir la deficiencia de folato, pero sólo en pacientes cuyos niveles de folato sérico exceden de 5.0 ng/mL; 2-5% de adultos sanos pueden tener niveles de folato en suero que están por debajo de este nivel. Los niveles de folato en los glóbulos rojos (rango de referencia >140 ng/mL) reflejan los niveles crónicos de folato, son menos afectados por la ingesta aguda de folato que los niveles séricos, pero son más lentos y costosos de medir. Las concentraciones séricas de folato muestran con mayor frecuencia una mayor correlación con la homocisteína sérica, que es un marcador sensible de deficiencia (Farrell et al., 2013). En cualquier caso, un paciente con un nivel bajo de folato en suero o en glóbulos rojos debe tener pruebas de seguimiento que incluyan homocisteína sérica (rango de referencia 5-16 mmol/L), que es elevada en B₁₂ y deficiencia de folato, y ácido metilmalónico sérico (rango de referencia 70-270 mmol/L), que se eleva sólo en la deficiencia de B₁₂.

Efectos adversos

Ha habido informes raros de reacciones a inyecciones parenterales de ácido fólico y leucovorina. El ácido fólico oral generalmente no es tóxico. El ácido fólico en grandes cantidades puede contrarrestar el efecto antiepiléptico del fenobarbital, la fenitoína y la primidona y aumentar la frecuencia de las convulsiones en los niños susceptibles. La FDA recomienda que las tabletas orales de ácido fólico se limiten a concentraciones de 1 mg o menos.

Robert S. Hillman contribuyó a este capítulo en una edición anterior de este libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual.