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Biodisponibilidad del hierro
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El hierro existe en el ambiente principalmente como óxido férrico, hidróxido férrico y polímeros. En este estado, su disponibilidad biológica es limitada a menos que se solubilice con ácido o agentes quelantes. Por ejemplo, las bacterias y algunas plantas producen agentes quelantes de alta afinidad que extraen hierro del entorno circundante. La mayoría de los mamíferos tienen poca dificultad para adquirir hierro; esto se explica por una amplia ingesta de hierro y quizás también por una mayor eficiencia en la absorción de hierro. Los humanos, sin embargo, parecen ser una excepción. Aunque la ingesta total de hierro elemental en humanos suele exceder los requisitos, la biodisponibilidad del hierro en la dieta es limitada.
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PERSPECTIVA HISTÓRICA
La comprensión moderna del metabolismo del hierro comenzó en 1937 con el trabajo de McCance y Widdowson sobre la absorción y excreción de hierro y la medición de hierro en plasma de Heilmeyer y Plotner (Beutler, 2002). En 1947, Laurell describió una proteína de transporte de hierro plasmático a la que llamó transferrina (Laurell, 1951). Casi al mismo tiempo, Hahn y colaboradores utilizaron radioisótopos para medir la absorción de hierro y definir el papel de la mucosa intestinal para regular esta función (Hahn, 1948). En la década siguiente, Huff y colaboradores iniciaron estudios isotópicos sobre el metabolismo interno del hierro. El posterior desarrollo de medidas clínicas prácticas de hierro sérico, saturación de transferrina, ferritina plasmática y protoporfirina de glóbulos rojos permitió la definición y detección del estado de almacenamiento de hierro del cuerpo y de la eritropoyesis deficiente en hierro. En 1994, Feder y colaboradores identificaron el gen HFE, que está mutado en la hemocromatosis tipo 1 (Feder et al., 1996). Posteriormente, Ganz y colaboradores descubrieron un péptido producido por el hígado, que se denominó hepcidina (Park et al., 2001), ahora conocido como el regulador principal de la homeostasis del hierro y desempeñan un papel en la anemia de las enfermedades crónicas (Ganz y Nemeth, 2011).
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La deficiencia de hierro es la causa nutricional más común de la anemia en humanos. Puede ser el resultado de una ingesta inadecuada de hierro, malabsorción, pérdida de sangre o un requerimiento mayor, como ocurre con el embarazo. Cuando es grave, produce una anemia microcítica hipocrómica característica. Además de su papel en la hemoglobina, el hierro es un componente esencial de la mioglobina, enzimas hem (p. ej., citocromos, catalasa y peroxidasa) y las enzimas metaloflavoproteínas (p. ej., xantina oxidasa y α-glicerofosfato oxidasa). La deficiencia de hierro puede afectar el metabolismo en el músculo independientemente del efecto de la anemia en la administración de O2. Esto puede reflejar una reducción en la actividad de las enzimas mitocondriales dependientes de hierro. La deficiencia de hierro también se ha asociado con problemas de conducta y aprendizaje en los niños, anomalías en el metabolismo de las catecolaminas y posiblemente una producción de calor deteriorada.
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Metabolismo del hierro
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El almacenamiento de hierro en el cuerpo se divide entre los componentes esenciales que contienen hierro y el exceso de hierro, que se almacena (tabla 41-2). La hemoglobina domina la fracción esencial. Cada molécula de hemoglobina contiene cuatro átomos de hierro, que asciende a 1.1 mg (20 μmol) de hierro/mL de glóbulos rojos. Otras formas de hierro esencial incluyen la mioglobina y una variedad de enzimas hem y no hem dependientes del hierro. La ferritina es un complejo de almacenamiento de proteína y hierro que existe como moléculas individuales o como agregados. La apoferritina (PM ˜450 kDa) está compuesta por 24 subunidades polipeptídicas que forman una cubierta externa alrededor de una cavidad de almacenamiento para el fosfato de óxido férrico hidratado polinuclear. Más del 30% del peso de la ferritina puede ser hierro (4 000 átomos de hierro por molécula de ferritina). Los agregados de ferritina, conocidos como hemosiderina y visibles por microscopia óptica, constituyen aproximadamente un tercio de las reservas normales. Los dos sitios predominantes de almacenamiento de hierro son el sistema reticuloendotelial y los hepatocitos.
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El intercambio interno de hierro se logra mediante la proteína plasmática transferrina, una glucoproteína de 76 kDa que tiene dos sitios de unión para el hierro férrico. El hierro se libera desde la transferrina a sitios intracelulares por medio de receptores de transferrina específicos en la membrana plasmática. El complejo hierro-transferrina se une al receptor, y el complejo ternario se internaliza a través de hoyos recubiertos de clatrina mediante endocitosis mediada por receptor. Una ATPasa de bombeo de protones reduce el pH del compartimento vesicular intracelular (los endosomas) a aproximadamente 5.5. Más adelante, el hierro se disocia, y el receptor devuelve la apotransferrina a la superficie de la célula, donde se libera al medio extracelular. Las células regulan su expresión de receptores de transferrina y ferritina intracelular en respuesta al suministro de hierro (De Domenico et al., 2008). La síntesis de los receptores de apoferrina y transferrina se regula de manera postranscripcional por dos proteínas reguladoras del hierro, IRP1 e IRP2. Estos IRP son proteínas de unión a ARN citosólico que se unen a elementos reguladores de hierro (IRE) presentes en las regiones 5' o 3' no traducidas de mRNA que codifica apoferritina o los receptores de transferrina, respectivamente. La unión de estos IRP a la 5'IRE del mRNA de apoferritina reprime la traslación, mientras que la unión a la 3'IRE del mRNA que codifica los receptores de transferrina mejora la estabilidad del transcripto, aumentando así la producción de proteína.
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El flujo de hierro a través del plasma asciende a un total de 30-40 mg/d en el adulto (˜0.46 mg/kg de peso corporal). La mayor circulación interna de hierro implica el eritrón y las células reticuloendoteliales (figura 41-3). Aproximadamente el 80% del hierro en plasma va a la médula eritroide para empacarse en nuevos eritrocitos; estos circulan por lo regular durante aproximadamente 120 días antes de ser catabolizados por el sistema reticuloendotelial. En ese momento, una porción del hierro se devuelve inmediatamente al plasma unido a la transferrina, mientras que otra parte se incorpora a las reservas de ferritina de las células reticuloendoteliales y se devuelve a la circulación de forma más gradual. Con anormalidades en la maduración de los eritrocitos, la porción predominante de hierro asimilada por la médula eritroide puede localizarse rápidamente en las células reticuloendoteliales a medida que se descomponen los precursores de glóbulos rojos defectuosos; esto se denomina eritropoyesis ineficaz. La tasa de recambio de hierro en plasma puede reducirse a la mitad o más con la aplasia de glóbulos rojos, con todo el hierro dirigido a los hepatocitos para su almacenamiento.
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El cuerpo humano mantiene sus reservas de hierro en un grado notable. Sólo el 10% del total se pierde en hombres normales por año (es decir, ˜1 mg/d). Dos tercios de este hierro se excretan del tracto gastrointestinal como glóbulos rojos extravasados, hierro en la bilis y hierro en las células de la mucosa exfoliadas. El otro tercio se explica por pequeñas cantidades de hierro en la piel descamada y en la orina. Se producen pérdidas adicionales de hierro en las mujeres debido a la menstruación. Aunque la pérdida promedio en mujeres que menstrúan es de aproximadamente 0.5 mg por día, el 10% de las mujeres que menstrúan pierden más de 2 mg diarios. El embarazo y la lactancia imponen un requerimiento aún mayor para el hierro (tabla 41-3). Otras causas de la pérdida de hierro incluyen la donación de sangre, el uso de medicamentos antiinflamatorios que causan hemorragia de la mucosa gástrica y la enfermedad gastrointestinal con sangrado asociado.
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Las pérdidas fisiológicas limitadas de hierro apuntan a la importancia primaria de la absorción en la determinación del contenido de hierro del cuerpo (Garrick y Garrick, 2009). Después de la acidificación y la digestión parcial de los alimentos en el estómago, el hierro se presenta en la mucosa intestinal como hierro inorgánico o hierro hem. Una ferrirreductasa, el citocromo B duodenal, ubicado en la superficie luminal de las células absorbentes del duodeno y del intestino delgado superior, reduce el hierro al estado ferroso, que es el sustrato del transportador de metal divalente (ion) 1 (DMT1, SLC11A2). El DMT1 transporta el hierro a la membrana basolateral, donde es acarreado por otro transportador, ferroportina (Fpn; SLC40A1), y posteriormente reoxidado a Fe3+, principalmente por la hefaestina (Hp; HEPH), una ferroxidasa dependiente del cobre transmembrana. La apotransferrina se une al Fe3+ oxidado resultante. La proteína hepática, hepcidina, se une a la ferroportina, lo que induce su internalización y degradación, lo que limita la cantidad de hierro liberado a la sangre (Camaschella, 2013). Las condiciones que aumentan los niveles de hepcidina, como la inflamación, pueden dar como resultado una disminución en la absorción de hierro intestinal, hierro sérico reducido y hierro inadecuado disponible para desarrollar glóbulos rojos. Por el contrario, cuando los niveles de hepcidina son bajos, como en la hemocromatosis, se produce una sobrecarga de hierro debido a la excesiva afluencia de hierro mediada por la ferroportina.
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El polimorfismo genético y la consiguiente disfunción en hepcidina o en proteínas que regulan su expresión pueden dar como resultado niveles inadecuados de hepcidina y causar hemocromatosis hereditaria (Pietrangelo, 2016). Esto puede ser debido al polimorfismo en HFE, lo que resulta en un cambio de Cis → Tir en la posición 282 (C282Y) en la proteína HFE, o mutaciones patógenas en la hepcidina (HAMP), ferroportina (FPN), hemojuvelina (HJV) o receptor de transferrina 2 (TfR2). El fenotipo puede variar, desde grave, como la hemocromatosis de comienzo juvenil HJV o HAMP, hasta formas relativamente más leves de inicio de hemocromatosis en adultos, que resultan de defectos en FPN o TfR2. La hemocromatosis adquirida puede ser el resultado de cantidades excesivas de hierro parenteral, como puede ocurrir en transfusiones múltiples por anemia hereditaria o anemia aplásica adquirida, por pérdida de masa hepática productora de hepcidina o por factores de enfermedad como hepatitis C o alcoholismo crónico que perjudican la producción de hepcidina.
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Requerimientos de hierro; disponibilidad de hierro alimentario
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Los hombres adultos deben absorber sólo 13 μg de hierro/kg de peso corporal/d (˜1 mg/d), mientras que las mujeres que menstrúan requieren aproximadamente 21 μg/kg (˜1.4 mg) por día. En los últimos dos trimestres del embarazo, los requerimientos aumentan a aproximadamente 80 μg/kg (5-6 mg) por día; los bebés tienen requisitos similares debido a su rápido crecimiento (tabla 41-4).
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La diferencia entre el suministro alimentario y los requisitos se refleja en el tamaño de las reservas de hierro, que son bajas o están ausentes cuando el balance de hierro es precario y alto cuando el balance de hierro es favorable. En lactantes después del tercer mes de vida y en mujeres embarazadas después del primer trimestre, las reservas de hierro son insignificantes. Las mujeres que menstrúan tienen aproximadamente un tercio del hierro almacenado que se encuentra en hombres adultos (véase la tabla 41-2).
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Aunque el contenido de hierro de la dieta obviamente es importante, de mayor importancia nutricional es la biodisponibilidad del hierro en los alimentos. El hierro hem, que constituye sólo el 6% del hierro de la dieta, está mucho más disponible y se absorbe independientemente de la composición de la dieta; por tanto, representa 30% de hierro absorbido (Conrad y Umbreit, 2000). La fracción no hemática representa la mayor cantidad de hierro dietético ingerido por los económicamente desfavorecidos. En una dieta vegetariana, el hierro no hem se absorbe muy poco debido a la acción inhibidora de una variedad de componentes dietéticos, particularmente los fosfatos. El ácido ascórbico y la carne facilitan la absorción del hierro no hem. En los países industrializados, la dieta normal para adultos contiene aproximadamente 6 mg de hierro por cada 1 000 calorías, proporcionando una ingesta diaria promedio para hombres adultos de entre 12 y 20 mg, y para mujeres adultas de entre 8 y 15 mg. Los alimentos con alto contenido de hierro (>5 mg/100 g) incluyen carnes de órganos como hígado y corazón, levadura de cerveza, germen de trigo, yemas de huevo, ostras y cereales y frijoles secos. Los alimentos bajos en hierro (<1 mg/100 g) incluyen leche y productos lácteos y la mayoría de los vegetales no verdes. El hierro también se puede agregar al cocinar en ollas de hierro. Al evaluar la ingesta de hierro en la dieta, es importante considerar no sólo la cantidad de hierro ingerido sino también su biodisponibilidad.
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Deficiencia de hierro
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La prevalencia de anemia por deficiencia de hierro en Estados Unidos es del orden del 1-4% y depende del estado económico de la población (McLean et al., 2009). En los países en desarrollo, hasta un 20-40% de los lactantes y las mujeres embarazadas pueden verse afectados. El mejor balance de hierro se debe a la práctica de fortificar la harina, el uso de fórmulas fortificadas con hierro para lactantes y la prescripción de suplementos de hierro medicinal durante el embarazo.
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La anemia ferropénica se debe a la ingesta dietética de hierro que es inadecuada para cumplir los requerimientos normales (deficiencia nutricional de hierro), pérdida de sangre o interferencia con la absorción de hierro (Camaschella, 2015). La deficiencia de hierro más grave, por lo general, es el resultado de la pérdida de sangre, ya sea del tracto gastrointestinal o, en las mujeres, del útero. Finalmente, el tratamiento de pacientes con eritropoyetina puede provocar una deficiencia funcional de hierro. La deficiencia de hierro en bebés y niños pequeños puede provocar trastornos de conducta y afectar el desarrollo, que puede no ser totalmente reversible. La deficiencia de hierro en los niños también puede conducir a un mayor riesgo de toxicidad por plomo secundaria a la pica y una mayor absorción de metales pesados. Los bebés prematuros y de bajo peso al nacer corren el mayor riesgo de desarrollar deficiencia de hierro, especialmente si no son amamantados o no reciben fórmula fortificada con hierro (Finch, 2015). Después de la edad de 2-3 años, el requerimiento de hierro disminuye hasta la adolescencia, cuando el rápido crecimiento combinado con hábitos alimentarios irregulares aumenta nuevamente el riesgo de deficiencia de hierro. Las adolescentes están en mayor riesgo; la ingesta de hierro en la dieta de la mayoría de las niñas de 11 a 18 años es insuficiente para cumplir con sus requerimientos.
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Tratamiento de la deficiencia de hierro
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Principios terapéuticos generales
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La respuesta de la anemia ferropénica a la terapia con hierro está influida por varios factores, que incluyen la gravedad de la anemia, la capacidad del paciente para tolerar y absorber el hierro medicinal y la presencia de otras enfermedades agravantes. La efectividad terapéutica se mide mejor por el aumento resultante en la tasa de producción de glóbulos rojos. La magnitud de la respuesta de la madre a la terapia con hierro es proporcional a la gravedad de la anemia (nivel de estimulación con eritropoyetina) y la cantidad de hierro administrada a los precursores de la médula ósea.
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La capacidad del paciente para tolerar y absorber hierro medicinal es un factor clave para determinar la tasa de respuesta a la terapia. Él intestino delgado regula la absorción y, al aumentar las dosis de hierro oral, limita la entrada de hierro en el torrente sanguíneo. Esto proporciona un techo natural sobre la cantidad de hierro que se puede suministrar con terapia oral. En el paciente con anemia por deficiencia de hierro moderadamente grave, las dosis tolerables de hierro oral producirán, como máximo, 40-60 mg de hierro por día en la médula eritroide. Ésta es una cantidad suficiente para tasas de producción de dos a tres veces normales.
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Clínicamente, la eficacia de la terapia con hierro se evalúa mejor mediante el seguimiento de la respuesta de reticulocitos y el aumento de la hemoglobina o el hematócrito. No se observa un aumento en el recuento de reticulocitos durante al menos 4-7 días después de comenzar la terapia. Un aumento medible en el nivel de hemoglobina demora aún más. No se debe tomar una decisión con respecto a la efectividad del tratamiento durante 3-4 semanas después del inicio del tratamiento. Un aumento de 20 g/L o más en la concentración de hemoglobina en ese momento debe considerarse una respuesta positiva, suponiendo que ningún otro cambio en el estado clínico del paciente puede explicar la mejoría y que el paciente no ha sido transfundido.
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Si la respuesta al hierro oral es inadecuada, el diagnóstico debe reconsiderarse. Se debe llevar a cabo una evaluación de laboratorio completa, y debe explorarse el cumplimiento deficiente por parte del paciente o la presencia de una enfermedad inflamatoria concurrente. Una fuente de hemorragia continua, obviamente, debe buscarse. Si no se puede encontrar otra explicación, se debe considerar una evaluación de la capacidad del paciente para absorber el hierro oral. No hay justificación para simplemente continuar la terapia con hierro oral más allá de 3-4 semanas si no se ha producido una respuesta favorable.
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Una vez que se demuestra una respuesta al hierro oral, la terapia debe continuarse hasta que la hemoglobina vuelva a la normalidad. El tratamiento puede extenderse si es deseable reponer las reservas de hierro. Esto puede requerir un periodo considerable porque la tasa de absorción de hierro por el intestino disminuirá marcadamente a medida que se reconstituyan las reservas de hierro. El uso profiláctico de hierro oral debe reservarse para pacientes con alto riesgo, incluidas mujeres embarazadas, mujeres con pérdida excesiva de sangre menstrual y bebés. Los suplementos de hierro también pueden ser valiosos para los bebés que crecen rápidamente y que consumen dietas deficientes y para los adultos con una causa reconocida de pérdida crónica de sangre. Con excepción de los lactantes, en los que el uso de fórmulas suplementadas es de rutina, se debe desalentar el empleo de mezclas de vitaminas y minerales sin receta para prevenir la deficiencia de hierro.
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Terapia con hierro por vía oral
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El sulfato ferroso administrado por vía oral es el tratamiento de elección para la deficiencia de hierro. Las sales ferrosas se absorben aproximadamente tres veces más que las sales férricas. Las variaciones en la sal ferrosa particular tienen relativamente poco efecto sobre la biodisponibilidad; el sulfato, el fumarato, el succinato, el gluconato, el aspartato, otras sales ferrosas y el complejo polisacárido-ferrihidrita se absorben aproximadamente en la misma medida. La dosis efectiva de todas estas preparaciones se basa en el contenido de hierro.
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Otros compuestos de hierro tienen utilidad en la fortificación de alimentos. La reducción de hierro (hierro metálico, hierro elemental) es tan efectiva como el sulfato de hierro, siempre que el material empleado tenga un tamaño de partícula pequeño. El ferrum reductum de partículas grandes y las sales de fosfato de hierro tienen una biodisponibilidad mucho menor. El edetato férrico ha demostrado tener una buena biodisponibilidad y tener ventajas para mantener la apariencia y el sabor normales de los alimentos. La cantidad de hierro en tabletas de hierro es importante. También es esencial que el recubrimiento de la tableta se disuelva rápidamente en el estómago. Las preparaciones de liberación retardada están disponibles, pero la absorción de tales preparaciones varía. El ácido ascórbico (≥200 mg) aumenta la absorción de hierro medicinal en al menos un 30%. Sin embargo, la mayor absorción se asocia con un aumento en la incidencia de efectos secundarios. No se recomiendan las preparaciones que contienen otros compuestos con acción terapéutica, como la vitamina B12, el folato o el cobalto, porque la respuesta del paciente a la combinación no puede interpretarse fácilmente.
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La dosis promedio para el tratamiento de la anemia ferropénica es de aproximadamente 200 mg de hierro por día (2-3 mg/kg), administrada en tres dosis iguales de 65 mg. Los niños que pesan 15-30 kg pueden tomar la mitad de la dosis promedio para adultos; los niños pequeños y los bebés pueden tolerar dosis relativamente grandes de hierro (p. ej., 5 mg/kg). Cuando el objetivo es, por ejemplo, la prevención de la deficiencia de hierro en mujeres embarazadas, las dosis de 15 a 30 mg de hierro por día son adecuadas. La biodisponibilidad del hierro se reduce con los alimentos y con los antiácidos concurrentes. Para una respuesta rápida o para contrarrestar el sangrado continuo, se pueden administrar hasta 120 mg de hierro cuatro veces al día.
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La duración del tratamiento se rige por la tasa de recuperación de la hemoglobina (tabla 41-5) y el deseo de crear reservas de hierro. El primero depende de la gravedad de la anemia. Con una tasa diaria de reparación de 2 g de hemoglobina por litro de sangre total, la masa de glóbulos rojos suele reconstituirse en 1-2 meses. Por tanto, un individuo con una hemoglobina de 50 g por litro puede alcanzar un complemento normal de 150 g/L en aproximadamente 50 días, mientras que un individuo con una hemoglobina de 100 g/L puede tomar sólo la mitad de ese tiempo. La creación de reservas de hierro requiere muchos meses de administración oral de hierro. La velocidad de absorción disminuye rápidamente después de la recuperación de la anemia, y luego de 3-4 meses de tratamiento, las reservas pueden aumentar a un ritmo de no mucho más de 100 mg/mes. Gran parte de la estrategia de la terapia continuada depende del balance de hierro futuro estimado. Los pacientes con una dieta inadecuada pueden requerir un tratamiento continuo con bajas dosis de hierro. Si el sangrado se ha detenido, no se requiere más terapia después de que la hemoglobina haya vuelto a la normalidad. Con el sangrado continuo, está indicada una terapia de dosis alta a largo plazo.
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Efectos adversos de las preparaciones orales de hierro
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Los efectos secundarios de las preparaciones orales de hierro incluyen ardor de estómago, náuseas, malestar gástrico superior y diarrea o estreñimiento. Una buena política es iniciar terapia en una pequeña dosis y luego aumentar gradualmente la dosis a la deseada. Sólo las personas con trastornos subyacentes que aumentan la absorción de hierro corren el riesgo de desarrollar sobrecarga de hierro (hemocromatosis).
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Intoxicación por hierro
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Grandes cantidades de sales ferrosas son tóxicas, pero las muertes por esta causa son raras en adultos. La mayoría de las muertes ocurren en niños, particularmente entre las edades de 12 y 24 meses. Un mínimo de 1-2 g de hierro puede causar la muerte, pero generalmente se ingieren de 2 a 10 g en casos fatales. Todas las preparaciones de hierro deben mantenerse en botellas a prueba de niños. Los signos y síntomas de intoxicación grave pueden ocurrir dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión o bien retrasarse varias horas. Incluyen dolor abdominal, diarrea o vómitos de contenido marrón o sangriento en el estómago que contienen pastillas. De particular preocu-pación son la palidez o la cianosis, lasitud, somnolencia, hiperventilación debido a la acidosis y el colapso cardiovascular. Si la muerte no ocurre dentro de las primeras 6 h, puede haber un periodo transitorio de recuperación aparente, seguido de muerte en 12-24 h. La lesión corrosiva del estómago puede provocar estenosis pilórica o cicatrización gás-trica.
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En la evaluación de un niño del que se sospecha ingesta de hierro, se puede realizar una prueba de color del hierro en los contenidos gástricos y la determinación de la concentración de hierro en el plasma. Si este último es inferior a 63 μmol (3.5 mg/L), el niño no corre peligro inmediato. Sin embargo, los vómitos se deben inducir cuando hay hierro en el estómago y se deben tomar radiografías para evaluar el número de píldoras restantes en el intestino delgado (las tabletas de hierro son radiopacas). Cuando la concentración plasmática de hierro es mayor que la capacidad total de unión al hierro (63 μmol, 3.5 mg/L), se debe administrar deferoxamina (véase capítulo 71). La velocidad del diagnóstico y la protección son importantes. Con el tratamiento temprano, la mortalidad por intoxicación con hierro puede reducirse de 45 a aproximadamente 1%. La deferiprona y el deferasirox son quelantes orales de hierro aprobados por la FDA para el tratamiento de pacientes con talasemia que tienen sobrecarga de hierro.
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Terapia con hierro parenteral
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Cuando falla la terapia oral con hierro, la administración parenteral de hierro puede ser una alternativa efectiva. Las indicaciones comunes son malabsorción de hierro (p. ej., esprue, síndrome del intestino corto), intolerancia grave al hierro oral, como un suplemento de rutina a la nutrición parenteral total, y en pacientes que están recibiendo eritropoyetina. El hierro parenteral se puede administrar a pacientes con deficiencia de hierro y mujeres embarazadas para crear reservas de hierro, algo que tomaría meses en lograr por vía oral. Las indicaciones para la terapia con hierro parenteral incluyen la deficiencia documentada de hierro y la intolerancia o irresponsabilidad al hierro oral.
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La tasa de respuesta de la hemoglobina está determinada por el equilibrio entre la gravedad de la anemia (el nivel de estímulo de la eritropoyetina) y el suministro de hierro a la médula de la absorción de hierro y las reservas de hierro. Cuando se administra una dosis intravenosa grande de dextrano de hierro a un paciente gravemente anémico, la respuesta hematológica puede exceder la observada con hierro oral durante 1-3 semanas. Posteriormente, sin embargo, la respuesta no es mejor que la observada con hierro oral.
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La terapia con hierro parenteral sólo debe usarse cuando esté claramente indicada, ya que puede producirse una hipersensibilidad aguda, incluidas reacciones anafilácticas y anafilactoides. Otras reacciones al hierro intravenoso incluyen fatiga, malestar general, fiebre, linfadenopatía generalizada, artralgias, urticaria y, en algunos pacientes con artritis reumatoide, exacerbación de la enfermedad.
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Varias formulaciones de hierro están disponibles en Estados Unidos (Larson y Coyne, 2014). Estos incluyen hierro dextrano, gluconato férrico de sodio, ferumoxitol, hierro sacarosa y carboxilmaltosa férrica. El ferumoxitol es una nanopartícula superparamagnética semisintética de óxido de hierro recubierta de carbohidratos aprobada para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en pacientes con enfermedad renal crónica; el ferumoxitol debe administrarse de forma segura como una infusión de 1.02 g durante un tiempo de infusión relativamente corto de 15 min (Auerbach et al., 2013). Las indicaciones para el gluconato férrico y la sacarosa de hierro están limitadas a los pacientes con enfermedad renal crónica y deficiencia documentada de hierro, aunque se están abogando por aplicaciones más amplias (Larson y Coyne, 2014).
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La inyección de dextrano de hierro es una solución coloidal de oxihidróxido férrico complicado con dextrano polimerizado (peso molecular ˜180 000 Da) que contiene 50 mg/mL de hierro elemental. El uso de dextrano de hierro de bajo peso molecular ha reducido la incidencia de toxicidad relativa a la observada con preparaciones de alto peso molecular. El dextrano de hierro se puede administrar por inyección intravenosa (preferida) o intramuscular. La inyección de una dosis terapéutica debe iniciarse sólo después de una dosis de prueba de 0.5 mL (25 mg de hierro). Dado por vía intravenosa en una dosis inferior a 500 mg, el complejo de dextrano de hierro se elimina con un plasma de t1/2 de 6 h. Cuando se administra 1 g o más por vía intravenosa como terapia de dosis total, la depuración de células reticuloendoteliales es constante a 10-20 mg/h.
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La inyección intramuscular de dextrano de hierro debe iniciarse sólo después de una dosis de prueba de 0.5 mL (25 mg de hierro). Si no se observan reacciones adversas, las inyecciones pueden continuar. La dosis diaria generalmente no debe exceder 0.5 mL (25 mg de hierro) para bebés que pesen menos de 4.5 kg, 1 mL (50 mg de hierro) para niños que pesen menos de 9 kg y 2 mL (100 mg de hierro) para otros pacientes. Sin embargo, las reacciones locales y la preocupación por el cambio maligno en el lugar de la inyección hacen que la administración intramuscular sea inapropiada, excepto cuando la vía intravenosa es inaccesible. Se debe observar al paciente en busca de signos de anafilaxia inmediata y durante una hora después de la inyección de cualquier signo de inestabilidad vascular o hipersensibilidad, incluyendo dificultad respiratoria, hipotensión, taquicardia o dolor de espalda o de pecho. También se observan reacciones de hipersensibilidad retardada, especialmente en pacientes con artritis reumatoide o antecedentes de alergias. La fiebre, el malestar general, la linfadenopatía, las artralgias y la urticaria pueden desarrollarse días o semanas después de la inyección y pueden durar periodos prolongados. Use dextrano de hierro con extrema precaución en pacientes con artritis reumatoide u otras enfermedades del tejido conectivo y durante la fase aguda de una enfermedad inflamatoria. Una vez que se documenta la hipersensibilidad, se debe abandonar la terapia con dextrano de hierro.
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Con múltiples infusiones de dosis total como las que a veces se usan en el tratamiento de la pérdida crónica de sangre GI, las acumulaciones de reservas de hierro dextrano metabólicas lentamente en células reticuloendoteliales pueden ser impresionantes. El nivel de ferritina en plasma también puede elevarse a niveles asociados con la sobrecarga de hierro. Sin embargo, parece prudente suspender el medicamento cada vez que la ferritina plasmática se eleve por encima de 800 μg/L.
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Gluconato férrico de sodio
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El gluconato férrico sódico es una preparación de hierro intravenoso con un tamaño molecular de aproximadamente 295 kDa y una osmolalidad de 990 mOsm/kg-1. La administración de gluconato férrico en dosis que varían de 62.5 a 125 mg durante la hemodiálisis se asocia con una saturación de transferrina superior al 100%. A diferencia del dextrano de hierro, que requiere procesamiento por macrófagos que puede requerir varias semanas, alrededor del 80% de gluconato férrico de sodio se entrega a transferrina dentro de las 24 h. El gluconato férrico sódico también tiene un riesgo menor de inducir reacciones anafilácticas graves que el dextrano de hierro (Sengolge et al., 2005).
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La sacarosa de hierro es un complejo de hidróxido de hierro (III) polinuclear en sacarosa (Beguin y Jaspers, 2014). Después de la inyección intravenosa, el sistema reticuloendotelial absorbe el com-plejo, donde se disocia en hierro y sacarosa. La sacarosa de hierro generalmente se administra en cantidades diarias de 100-200 mg en un periodo de 14 días hasta una dosis total acumulada de 1 000 mg. Al igual que el gluconato férrico de sodio, la sacarosa de hierro parece tolerarse mejor y causar menos eventos adversos que el dextrano de hierro (Hayat, 2008). Este agente está aprobado por la FDA para el tratamiento de la deficiencia de hierro en pacientes con enfermedad renal crónica. El uso crónico tiene el potencial de causar daño tubulointersticial renal (Agarwal, 2006).
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Carboximaltosa férrica
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La carboximaltosa férrica es un complejo de hierro que consta de un núcleo de hidróxido férrico y una cáscara de carbohidrato (Keating, 2015). Con esta preparación, se puede administrar una dosis de reposición de hasta 1 000 mg de hierro en 15 minutos. La administración intravenosa da como resultado elevaciones transitorias del hierro sérico, la ferritina sérica y la saturación de transferrina, con la subsiguiente corrección en los niveles de hemoglobina y la reposición de las reservas agotadas de hierro. La carboximaltosa férrica se elimina rápidamente de la circulación y se distribuye (˜80%) en la médula, así como en el hígado y el bazo. Los efectos adversos comunes relacionados con el fármaco incluyen fatiga, mareos, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, erupción cutánea y reacciones en el lugar de la inyección. Sin embargo, la incidencia de eventos adversos relacionados con el medicamento parece similar a la de los pacientes tratados con sulfato ferroso oral. La carboximaltosa férrica está aprobada por la FDA para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro.
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El cobre tiene propiedades redox similares a las del hierro, que al mismo tiempo son esenciales y potencialmente tóxicos para la célula. Las células prácticamente no tienen cobre libre. En cambio, el cobre es almacenado por metalotioneínas y distribuido por chaperones especializados a sitios que hacen uso de sus propiedades redox. La transferencia de cobre a cuproenzimas nacientes se realiza mediante actividades individuales o colectivas de ATPasas tipo A, ATP7A y ATP7B, que se expresan en todos los tejidos (Nevitt et al., 2012). En los mamíferos, el hígado es el órgano más responsable del almacenamiento, la distribución y la excreción del cobre. Las mutaciones en ATP7A o ATP7B que interfieren con esta función se han encontrado responsables de la enfermedad de Wilson o el síndrome de Menkes (síndrome de pelo acerado) (de Bie et al., 2007), respectivamente, que pueden provocar una insuficiencia hepática que llegue a ser mortal.
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La deficiencia de cobre es extremadamente rara; la cantidad presente en los alimentos es más que adecuada para proporcionar el complemento corporal necesario de un poco más de 100 mg. Incluso en estados clínicos asociados con hipocupremia (esprue, enfermedad celiaca y síndrome nefrótico), los efectos de la deficiencia de cobre generalmente no son demostrables. La anemia por deficiencia de cobre se ha descrito en individuos que se sometieron a cirugía de derivación intestinal, en aquellos que reciben nutrición parenteral, en niños desnutridos y en pacientes que ingieren cantidades excesivas de zinc (Willis et al., 2005). La deficiencia de cobre interfiere con la absorción de hierro y su liberación de las células reticuloendoteliales. En humanos, los hallazgos prominentes han sido la leucopenia, particularmente la granulocitopenia y la anemia. Las concentraciones de hierro en el plasma son variables, y la anemia no siempre es microcítica. Cuando se determina una concentración baja de cobre en plasma en presencia de leucopenia y anemia, es apropiado realizar una prueba terapéutica con cobre. Se han administrado por vía oral dosis diarias de hasta 0.1 mg/kg de sulfato cúprico, o se pueden agregar 1-2 mg por día a la solución de nutrientes para administración parenteral.
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Los pacientes con anemia sideroblástica hereditaria o adquirida tienen una síntesis de hemoglobina alterada y acumulan hierro en la mitocondria perinuclear de las células precursoras eritroides, los llamados sideroblastos anillados. La anemia sideroblástica hereditaria es un rasgo recesivo ligado al cromosoma X con penetrancia variable y expresión que resulta de mutaciones en la forma eritrocítica de la δ-aminolevulinato sintasa.
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La terapia oral con la piridoxina tiene un beneficio comprobado en la corrección de las anemias sideroblásticas asociadas con los fármacos antituberculosos isoniazida y pirazinamida, que actúan como antagonistas de la vitamina B6. Una dosis diaria de 50 mg de piridoxina corrige por completo el defecto sin interferir con el tratamiento, y a menudo se recomienda la suplementación de rutina con piridoxina (véase capítulo 56). Por el contrario, si se administra piridoxina para contrarrestar la anomalía sideroblástica asociada con la administración de levodopa, la eficacia de la levodopa para controlar la enfermedad de Parkinson disminuye. La terapia con piridoxina no corrige las anormalidades sideroblásticas producidas por el cloranfenicol o el plomo. Los pacientes con anemia sideroblástica adquirida idiopática generalmente no responden a la piridoxina oral, y aquellos individuos que parecen tener una anemia que responde a la piridoxina requieren una terapia prolongada con grandes dosis de la vitamina, 50-500 mg/d. El paciente ocasional que es refractario a la piridoxina oral puede responder a la administración parenteral de fosfato de piridoxal. Sin embargo, la piridoxina oral en dosis de 200-300 mg por día produce concentraciones intracelulares de fosfato de piridoxal iguales o superiores a las generadas por el tratamiento con la vitamina fosforilada.
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La aparición espontánea en humanos de aplasia eritrocítica por deficiencia de riboflavina indudablemente es rara, si es que ocurre. La deficiencia de riboflavina se ha descrito en combinación con infección y deficiencia proteica, que son capaces de producir anemia hipoproliferativa. Sin embargo, parece razonable incluir riboflavina en el manejo nutricional de pacientes con desnutrición generalizada.