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Penetración de agentes antimicrobianos en compartimentos anatómicos
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En muchas infecciones el patógeno causa enfermedades, no en todo el cuerpo, sino en órganos específicos. Dentro de un órgano infectado sólo se pueden infectar compartimentos patológicos específicos. Los antibióticos se administran a menudo por vía oral o parenteral, lejos de estos sitios de infección. Por tanto, al elegir un agente antimicrobiano para la terapia, una consideración crucial es si el medicamento puede penetrar en el sitio de la infección.
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Por ejemplo, el antibiótico levofloxacino alcanza una relación CPmáx de tejido cutáneo/concentración plasmática máxima de 1.4, una relación ELF/(Cp) de 2.8, y una relación orina/(Cp) de 67 (Chow et al., 2002; Conte et al., 2006; Wagenlehner et al., 2006). Los dos factores más importantes para predecir resultados clínicos y microbiológicos exitosos con levofloxacino en los pacientes son el sitio de infección y lograr un nivel de CPmáx de 12 veces la MIC (CPmáx/MIC ≥12). La tasa de fracaso de la terapia es 0% en pacientes con infecciones del tracto urinario, 3% en pacientes con infecciones pulmonares y 16% en pacientes con infecciones de la piel y los tejidos blandos (Preston et al., 1998). Claramente, cuanto peor es la penetración en el compartimento anatómico, mayor es la probabilidad de fracaso.
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La penetración de un fármaco en un compartimento anatómico depende de las barreras físicas que debe atravesar la molécula, las propiedades químicas del fármaco y la presencia de transportadores multifármacos. Las barreras físicas se deben generalmente a capas de células epiteliales y endoteliales y al tipo de uniones formadas entre estas células. Como se discutió en los capítulos 2 y 5, la penetración a través de esta barrera física correlaciona generalmente la hidrofilicidad o la hidrofobicidad del fármaco. Las moléculas hidrófobas se concentran en la bicapa de la membrana bilipídica celular, mientras que las moléculas hidrófilas tienden a concentrarse en la sangre, el citosol y otros compartimentos acuosos. Por tanto, cuanto mayor es su lipofilicidad, mayor es la probabilidad de que un agente antimicrobiano cruce barreras físicas erigidas por capas de células. Por el contrario, cuanto más cargada esté una molécula, y cuanto mayor sea, peor será su penetración a través de las membranas y otras barreras físicas (véase figura 2-3).
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Otra barrera se debe a los transportadores de membrana, que exportan fármacos activamente del compartimento celular o de los tejidos hacia la sangre (figura 5-4). Un ejemplo bien conocido es la P-glucoproteína. La P-glucoproteína exporta moléculas anfifílicas y lipofílicas no relacionadas estructuralmente de 3-4 kDa, lo que reduce su penetración efectiva. Los ejemplos de agentes antimicrobianos que son sustratos de P-glucoproteína incluyen inhibidores de la proteasa del HIV, el agente antiparasitario ivermectina, el agente antibacteriano telitromicina y el agente antifúngico itra-conazol.
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El sistema nervioso central está protegido por la barrera hematoencefálica. El movimiento de los antibióticos a través de la barrera hematoencefálica está restringido por las uniones estrechas que conectan las células endoteliales de los microvasos cerebrales entre sí en el parénquima cerebral, así como por los transportadores de proteínas (Daneman y Prat, 2015). Los agentes antimicrobianos que son polares a pH fisiológico generalmente penetran mal; algunos, como la penicilina G, se transportan activamente fuera del CFS y alcanzan concentraciones de CFS de sólo 0.5-5% de la Cp. Sin embargo, la integridad de la barrera hematoencefálica se ve disminuida durante la infección bacteriana activa; las uniones estrechas en los capilares cerebrales se abren, lo que lleva a un marcado aumento en la penetración, incluso, de fármacos polares. A medida que la infección se erradica y disminuye la reacción inflamatoria, la penetración disminuye a la normalidad. Debido a que esto puede ocurrir mientras persisten microorganismos viables en el CFS, la dosificación del fármaco no se debe reducir a medida que el paciente mejore.
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La penetración de fármacos en el ojo es especialmente pertinente en el tratamiento de la endoftalmitis y las infecciones de la retina. En general, la penetración de fármacos del plasma a este compartimento es deficiente, por lo que la terapia estándar es la instilación directa de antibióticos en la cavidad ocular (véase capítulo 69). En pacientes con infecciones pulmonares como la neumonía, los medicamentos deben penetrar en el ELF, donde se encuentran los patógenos (Kiem y Schentag, 2008).
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La penetración de fármaco en el pericardio se rige por barreras físicas y también por alguna forma de transporte activo. En pacientes tratados por pericarditis tuberculosa con régimen de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol, se midieron las concentraciones simultáneas de sangre y fluido pericárdico durante 24 horas (Shenje et al., 2015). Las concentraciones de rifampicina en el líquido pericárdico fueron sólo de 20% en el plasma debido a la escasa penetración, así como también al aclaramiento activo, mientras que el etambutol CPmáx fue de 55% debido a la escasa penetración. Por otro lado, las concentraciones de isoniazida y pirazinamida en el líquido pericárdico y la sangre fueron equivalentes. No suponga que diferentes fármacos penetran por igual en el compartimento de interés.
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Los compartimentos que requieren una penetración especial del fármaco son las vegetaciones endocardiacas y la biopelícula formada por bacterias y hongos en dispositivos protésicos como válvulas cardiacas artificiales, catéteres intravasculares colocados por tiempo prolongado, caderas artificiales y dispositivos para la fijación interna de fracturas óseas. Las biopelículas bacterianas y fúngicas son colonias de células de crecimiento lento encerradas dentro de una matriz de exopolímero. El exopolisacárido está cargado negativamente y puede unirse a antibióticos con carga positiva y restringir su acceso al blanco deseado. Para ser eficaces contra las infecciones en estos compartimentos, los antibióticos deben ser capaces de penetrar en la biopelícula y las barreras endoteliales (Sun et al., 2013).
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Compartimentos farmacocinéticos
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Una vez que un antibiótico ha penetrado en el sitio de la infección, puede ser sometido a procesos de eliminación y distribución que difieren de los que se encuentran en la sangre. Los sitios donde los perfiles de concentración-tiempo difieren entre sí se consideran compartimentos farmacocinéticos separados; por tanto, el cuerpo humano se ve como multicompartimental. Se supone que la concentración de antibiótico dentro de cada compartimento es homogénea. Si dos compartimentos tienen perfiles de concentración similares, entonces pueden considerarse como uno solo. Las concentraciones de antibióticos pueden analizarse utilizando cualquier cantidad de dichos compartimentos, con el mejor número de ellos elegidos en función del menor número de compartimentos que puedan explicar adecuadamente los hallazgos. El modelo también se define como abierto o no abierto; un modelo abierto es aquel en el que el fármaco se elimina del cuerpo desde el compartimento (p. ej., riñones). También se debe especificar el orden cinético del proceso (capítulo 2): un proceso de primer orden está directamente relacionado con la concentración del fármaco D o [D]1, en oposición al orden cero, que es independiente de [D] y refleja un proceso que está saturado a niveles ambientales de D (como la eliminación de etanol; capítulo 23).
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Considere a un paciente con neumonía, con el patógeno en el ELF pulmonar. El paciente ingiere un antibiótico que se absorbe a través del tracto GI (g) en la sangre o en el compartimento central (compartimento 1) como una entrada de primer orden. En este proceso, la constante de transferencia del tracto GI al compartimento central se denomina constante de absorción y se nombra ka. El antibiótico en el compartimento central se envía a los pulmones, donde penetra en el ELF (compartimento 2). Sin embargo, también penetra en otros tejidos del cuerpo periférico al sitio de infección, denominado compartimento periférico (compartimento 3). Por tanto, tenemos cuatro compartimentos (incluyendo g, un compartimento específico, el tracto GI, del conjunto de compartimentos de absorción iniciales en la figura 52-2), cada uno con su propio perfil de concentración-tiempo. La penetración del fármaco desde el compartimento 1 al 2 se basa en los factores de penetración discutidos anteriormente y está definida por la constante de transferencia k12. Sin embargo, el fármaco también se redistribuye de nuevo desde el compartimento 2 al 1, definido por la constante de transferencia k21. Un proceso similar entre la sangre y los tejidos periféricos conduce a las constantes de transferencia k13 y k31. El fármaco también se puede perder del cuerpo (p. ej., sistema abierto) a través de los pulmones y otros tejidos periféricos (p. ej., riñones o hígado) a una velocidad proporcional a la concentración.
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Las concentraciones de antibióticos dentro de cada compartimento cambian con el tiempo (los cambios se describen usando ecuaciones diferenciales estándar). Si X es la cantidad de antibiótico en un compartimento, SCL la eliminación del fármaco, y Vc el volumen del compartimento central, luego las ecuaciones para el compartimento de absorción (ecuación 52-2), el compartimento central (ecuación 52-3), el sitio de infección o compartimento 2 (ecuación 52-4) y el compartimento periférico (ecuación 52-5) son las siguientes:
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Dichos modelos se han usado junto con la farmacocinética poblacional para describir y modelar una gran cantidad de antimicrobianos utilizados para tratar bacterias, hongos, virus y parásitos (Hope et al., 2007; Tarning et al., 2008; Wilkins et al., 2008). Se han aplicado modelos semimecanísticos para relacionar la respuesta del patógeno a las concentraciones del fármaco dentro de estos compartimentos farmacocinéticos en modelos de enfermedad preclínica y en pacientes (Gumbo et al., 2006; Jumbe et al., 2003; Talal et al., 2006). Estos modelos pueden hacerse más complejos y predecibles agregando parámetros que describan el efecto del inóculo, la demora en el efecto microbiano o la división de la población resistente a fármacos en subpoblaciones más pequeñas basadas en un mecanismo molecular de resistencia (Bulitta et al., 2009).
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Farmacocinética poblacional y variabilidad en la respuesta a los medicamentos
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Cuando se trata a múltiples pacientes con la misma dosis de un medicamento, cada paciente logrará parámetros farmacocinéticos únicos. Esto se denomina variabilidad entre pacientes. Incluso cuando se administra la misma dosis al mismo paciente en dos ocasiones separadas, el paciente puede alcanzar un perfil diferente de concentración-tiempo del fármaco entre las dos ocasiones.
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Esto se denomina variabilidad interocasional o entre pacientes. La variabilidad se refleja al nivel de los parámetros farmacocinéticos compartimentales en las ecuaciones 52-2 a 52-5, como ka, k12, k21, SCL, Vc, y así sucesivamente. Incluso cuando se administra una dosis recomendada, el fármaco puede no alcanzar una concentración terapéutica en algunos pacientes, debido simplemente a la variabilidad entre pacientes.
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Un ejemplo importante de las consecuencias de la variabilidad entre pacientes involucra medicamentos antituberculosos: en pacientes que son partidarios de la terapia, las concentraciones subterapéuticas de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol explican un fracaso terapéutico de más del 90%, un efecto esterilizador más lento y la resistencia adquirida a los medicamentos (Chigutsa et al., 2015; Pasipanodya et al., 2013). Lo mismo se ha observado con medicamentos antileishmaniósicos y agentes antifúngicos (Andes et al., 2011; Dorlo et al., 2014). En otros pacientes, el medicamento puede alcanzar concentraciones altas y tóxicas debido a la variabilidad entre pacientes. Dicha variabilidad podría deberse a la variabilidad genética, el peso, la altura, la edad y las enfermedades comórbidas, como la disfunción renal y hepática. Un importante factor de variabilidad es el problema generalizado del sobrepeso y la obesidad, que aumenta el aclaramiento y puede alterar el volumen de distribución de muchos antibióticos. Este problema emergente está impulsando cambios en las estrategias de dosificación.
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Las interacciones de los medicamentos son otra fuente importante de variabilidad con consecuencias potencialmente peligrosas. Estas interacciones generalmente ocurren cuando un medicamento inhibe o induce mecanismos de absorción o eliminación que afectan a otro fármaco (véanse capítulos 5 y 6).
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La práctica común de usar un valor "promedio" de datos, o "agrupación ingenua", implica suavizar los datos y no reconocer subgrupos de pacientes en riesgo de falla terapéutica o aumento de la toxicidad de los antibióticos. El conocimiento de las covariables asociadas con la variabilidad farmacocinética conduce a mejores ajustes de dosis, cambiando la terapia de un antibiótico a otro, o cambiando los medicamentos concomitantes.