Capítulo 53: Tratamiento farmacológico del paludismo

El paludismo se mantiene entre las cinco causas principales de muerte entre niños menores de 5 años y afecta alrededor de un cuarto de millar de millones de personas, además de que causa casi 900 000 muertes anualmente (GBD_2013_Collaborators, 2015).

La transmisión del paludismo ocurre en regiones de África, América Latina y Sudamérica, Asia, Medio Oriente, el sur del Pacífico y el Caribe (figura 53-1). Esta enfermedad es causada por la infección con parásitos protozoarios del género Plasmodium. Se conocen cinco especies de Plasmodium que infectan a los seres humanos: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae y P. knowlesi. Plasmodium falciparum y P. vivax producen la mayoría de las infecciones por paludismo en todo el mundo. Plasmodium falciparum compone la mayor parte de los casos de paludismo en África subsahariana y se asocia a la enfermedad más grave. El Plasmodium vivax contribuye a la mitad de los casos de paludismo en el sur y este de Asia y a más de 80% de las infecciones palúdicas en las Américas, por otra parte, ha sido subvalorado como causa de paludismo grave (Baird, 2013).

Durante la mitad del siglo pasado, los parásitos de paludismo en todo el mundo —principalmente P. falciparum y P. vivax— se volvieron cada vez más resistentes a los medicamentos antipalúdicos, entre ellos, cloroquina (Djimde et al., 2001; Warhurst, 2001), mefloquina (White et al., 2014), quinina (White et al., 2014), sulfadoxina/pirimetamina (Artimovich et al., 2015; Plowe et al., 1995; Sibley et al., 2001) y atovacuona (García-Bustos et al., 2013; Kessl et al., 2007). En respuesta a esto, han surgido nuevas asociaciones internacionales multifacéticas, públicas y privadas, así como otras agencias y fuentes de financiación para crear nuevos proyectos que hagan avanzar a los candidatos a fármacos desde el descubrimiento hasta el desarrollo clínico (Hemingway et al., 2016; Wells et al., 2010, 2015).

La infección por paludismo se inicia cuando un mosquito anofeles hembra inyecta esporozoítos Plasmodium durante una picadura para alimentarse de sangre (Miller et al., 1998). Después de ser inoculados en la dermis, los esporozoítos entran al torrente sanguíneo y, en minutos, llegan al hígado, donde infectan a los hepatocitos individuales mediante fenómenos mediados por un receptor de la superficie de la célula (Sinnis et al., 2013). Este proceso inicia el periodo prepatente asintomático o etapa exoeritrocítica de la infección, que suele durar alrededor de una semana.

Durante este periodo, el parásito experimenta una replicación asexual dentro de los hepatocitos, lo que da por resultado la producción de esquizontes en etapa hepática. Tras la rotura de los hepatocitos infectados, decenas de miles de merozoítos se liberan hacia el torrente sanguíneo e infectan los eritrocitos. Después de la etapa exoeritrocítica inicial, P. falciparum y P. malariae ya no se encuentran en el hígado. Sin embargo, Plasmodium vivax y P. ovale pueden mantener una infección latente del hepatocito como una forma inactiva del parásito que se conoce como el hipnozoíto. En consecuencia, P. vivax y P. ovale pueden reiniciar la enfermedad sintomática mucho después de que se reconocen y se tratan los síntomas iniciales de paludismo. Las formas eritrocíticas no pueden restablecer la infección de los hepatocitos. La transmisión de los parásitos del paludismo que infectan a los seres humanos se mantiene en las poblaciones humanas por la persistencia de los hipnozoítos (varios meses hasta unos años para P. vivax y P. ovale), mediante variación antigénica en P. falciparum (probablemente meses) y por la supuesta variación del antígeno en P. malariae (tanto como varias décadas).

Las etapas eritrocíticas asexuales de los parásitos de paludismo intervienen en las manifestaciones clínicas del paludismo. Esta parte del ciclo vital de Plasmodium se inicia con el reconocimiento de los eritrocitos por el merozoíto, mediado por los receptores de superficie celular, que facilita la invasión del eritrocito.

Una vez que se encuentra en el interior del eritrocito, el merozoíto se desarrolla en una forma anillada, la cual se transforma en un trofozoíto metabolizador de hemoglobina (periodo de alimentación) que madura hacia un esquizonte en etapa hemática de división asexual. La ruptura del esquizonte al final del ciclo de crecimiento y división libera entre 8 a 32 merozoítos que invaden nuevos eritrocitos. El ciclo de replicación eritrocítica dura hasta 24 horas (para P. knowlesi), 48 h (para P. falciparum, P. vivax y P. ovale) y 72 h (para P. malariae). Aunque la mayoría de los merozoítos invasores se desarrollan para formar esquizontes, una pequeña proporción se convierte en gametocitos, la forma del parásito que infecta a los mosquitos. Los gametocitos son ingeridos por el mosquito durante una picadura a un sujeto infectado; al llegar al intestino del mosquito, los gametocitos se transforman en gametos que se fecundan para convertirse en cigotos. Estos cigotos maduran hasta convertirse en oocinetos que invaden la pared del abdomen del mosquito y se transforman en ovocitos. Numerosas series de replicaciones asexuales ocurren en el ovocito para generar esporozoítos en un lapso de 10 a 14 días. Los ovocitos estallan y los esporozoítos plenamente desarrollados invaden las glándulas salivales del mosquito, desde donde pueden iniciar una nueva infección durante las subsiguientes picaduras (figura 53-2). De esta forma ocurre el ciclo de infección del mosquito al ser humano a otro mosquito.

Plasmodium falciparum tiene una familia de proteínas de unión que reconocen una variedad de moléculas de células hospederas que esta especie de parásito utiliza para invadir todas las fases de los eritrocitos (Lim et al., 2015; Weiss et al., 2016); una alta parasitemia puede resultar de este mecanismo. En contraste, P. vivax se une de manera selectiva a la proteína de receptor de quimiocina de Duffy, así como a las proteínas específicas del reticulocito (Chitnis et al., 2008; Paul et al., 2015). Plasmodium falciparum ensambla proteínas de citoadherencia (p. ej., PfEMP1) (Weiss et al., 2016), codificadas por una familia altamente variable de genes var, en estructuras llamadas rosetas que se presentan en la superficie del eritrocito (Hviid et al., 2015; Ukaegbu et al., 2015). Las rosetas permiten que el eritrocito parasitado con P. falciparum se una al endotelio de los vasos poscapilares, para evitar la eliminación a través del bazo y permitir el crecimiento del parásito en un microambiente con bajo contenido de O₂ y alto contenido de CO₂.

Los signos y síntomas fundamentales del paludismo son fiebres altas en oleadas (con o sin periodicidad), escalofríos, dolores de cabeza, mialgias, malestar y síntomas gastrointestinales (White et al., 2014). La cefalea intensa, un síntoma inicial característico en el paludismo producido por todas las especies del género Plasmodium, a menudo es la precursora del comienzo de la enfermedad, aún antes de la fiebre y los escalofríos. Plasmodium falciparum causa la enfermedad más severa y puede desencadenar el fallo de los órganos y la muerte. El paludismo placentario, particularmente dañino para las primigrávidas, se debe a la adherencia de P. falciparum a CSA en la placenta. Esto a menudo lleva a graves complicaciones, incluyendo el aborto espontáneo. Cuando se trata en etapa temprana, los síntomas de la infección por paludismo usualmente mejoran en 24-48 h. Nuevos conocimientos sobre las presentaciones clínicas del paludismo indican que, en el escenario endémico donde la inmunidad clínica no esterilizante es la regla, no la excepción, los síntomas esenciales de paludismo pueden ser atípicos o estar ausentes (Chen et al., 2016).

La enfermedad aguda debido a la infección por P. vivax puede parecer grave, debido a la fiebre alta y la postración. En realidad, el umbral pirogénico de este parásito (es decir, el periodo de mayor carga parasitaria en sangre asociada a fiebre) es menor que el de P. falciparum. No obstante, el paludismo por P. vivax generalmente tiene una baja tasa de mortalidad. El paludismo por Plasmodium vivax se caracteriza por recaídas causadas por la reactivación de formas hísticas latentes. Las manifestaciones clínicas de la recaída son las mismas que las de la infección primaria. En años recientes, el paludismo grave por P. vivax de Oceanía (Papúa Nueva Guinea, Indonesia) e India posee similitudes importantes con el paludismo severo causado por P. falciparum. Éstas incluyen síntomas neurológicos (disminución de la conciencia, convulsiones) y edema pulmonar. Pueden surgir complicaciones infrecuentes, pero potencialmente letales, que incluyen la ruptura del bazo, daño agudo del pulmón y anemia intensa.

Plasmodium ovale causa un síndrome similar al de P. vivax, pero puede ser más leve, con niveles más bajos de parasitemia. Comparte con P. vivax la habilidad de formar el hipnozoíto (etapa hepática latente) que puede experimentar recurrencia después de dos meses hasta 2 años más tarde. Plasmodium ovale es más común en el África subsahariana y en algunas islas en Oceanía.

Plasmodium malariae generalmente causa una infección indolente, con niveles muy bajos de parasitemia, y a menudo no produce síntomas clínicos. Este parásito puede encontrarse en todas las áreas endémicas de paludismo, pero es más común en el África subsahariana y el suroeste del Pacífico. Curiosamente, la prevalencia de P. malariae aumenta durante la estación de seca y puede encontrarse como una coinfección con P. falciparum. Una complicación poco común, pero fatal, de P. malariae es un síndrome de glomerulonefritis que no responde al tratamiento antipalúdico.

La infección por Plasmodium knowlesi suele diagnosticarse en forma errónea en el examen con microscopio de luz. Esta infección se distingue por un ciclo eritrocítico más breve (24 h comparado con 72 h para P. malariae) y niveles más altos de parasitemia. Como P. malariae, P. knowlesi es generalmente sensible a la cloroquina, pero los pacientes que se presentan con la enfermedad avanzada pueden progresar hacia la muerte, a pesar de suministrárseles la dosis adecuada de medicamentos.

Las infecciones asintomáticas por P. falciparum y P. vivax son comunes en regiones endémicas y representan reservorios potenciales importantes para la transmisión del paludismo. Aunque no todos los estudios coinciden en la definición de asintomático, generalmente este estado implica ausencia de fiebre, cefalea y otras manifestaciones sistémicas, dentro de un periodo anterior a la prueba positiva para la parasitemia por paludismo. La migración de individuos asintomáticos hacia áreas donde el paludismo no está presente, pero los mosquitos vectores sí (es decir, anofelismo sin paludismo), es un mecanismo importante para la introducción y reintroducción de paludismo, además de facilitar la propagación de casos aislados resistentes a los medicamentos. Será fundamental, para prevenir la transmisión desde reservorios asintomáticos, contar con métodos novedosos ―ya sean nuevos medicamentos o vacunas— que se incorporen a las futuras estrategias de control, eliminación y erradicación del paludismo.

Las varias etapas del ciclo vital del parásito del paludismo en humanos difieren entre sí en cuanto a su sensibilidad a los medicamentos. Por esto, los medicamentos antipalúdicos pueden ser clasificados con base en sus actividades durante este ciclo de vida, así como por sus usos dirigidos tanto a la quimioprofilaxis como al tratamiento. El espectro de actividad del medicamento antipalúdico lleva a varias generalizaciones.

La primera está relacionada con la quimioprofilaxis: puesto que ningún medicamento antipalúdico mata a los esporozoítos, no es verdaderamente posible prevenir la infección; los fármacos sólo pueden prevenir el desarrollo del paludismo sintomático causado por las formas eritrocíticas asexuales, ya sean en el torrente sanguíneo o producidas dentro y liberadas por los hepatocitos antes de la invasión eritrocítica.

La segunda se relaciona con el tratamiento de una infección establecida: ningún medicamento individual es efectivo contra todas las etapas hepáticas e intraeritrocíticas del ciclo vital que pueden coexistir en el mismo paciente. Por tanto, la eliminación completa de la infección del parásito puede requerir más de un fármaco.

Los patrones de los agentes antipalúdicos clínicamente útiles caen dentro de tres categorías generales (tabla 53-1):

1. Agentes (artemisininas, cloroquina, mefloquina, quinina y quinidina, pirimetamina, sulfadoxina y tetraciclina) que no tienen una eficacia confiable contra las etapas primarias o hepáticas latentes. Por el contrario, su acción está dirigida contra las etapas hemáticas asexuales que intervienen en la enfermedad. Estos fármacos tratarán o prevendrán el paludismo clínicamente sintomático.

2. Los fármacos (tipificados por atovacuona y proguanilo) que atacan no sólo las formas eritrocíticas asexuales, sino también las etapas hepáticas primarias de P. falciparum. Esta actividad adicional acorta en varios días el periodo requerido para la quimioprofilaxis después de la exposición.

3. La primaquina, una ocho-amino quinolina que es efectiva contra las fases primarias y hepáticas latentes, así como también para los gametocitos. La primaquina se usa más comúnmente para erradicar los hipnozoítos intrahepáticos de P. vivax y P. ovale que son responsables de las infecciones recurrentes. Tafenoquina, una ocho-amino quinolona, es un análogo de larga vida de la primaquina, tiene un espectro de acción similar a la primaquina y se encuentra en pruebas clínicas avanzadas (Llanos-Cuentas et al., 2014).

Aparte de su actividad antiparasitaria, la utilidad de los medicamentos antipalúdicos para la quimioprofilaxis depende de su farmacocinética y su seguridad. La quinina y la primaquina, que tienen toxicidad significativa y vida media relativamente breve, generalmente se reservan para el tratamiento de la infección establecida y no son utilizadas para la quimioprofilaxis en un viajero sano. En cambio, la cloroquina, que es relativamente libre de toxicidad y tiene una vida media prolongada, es conveniente para dosis quimioprofilácticas (en aquellas pocas áreas que todavía reportan paludismo sensible a cloroquina).

Para facilitar la consulta, a continuación aparece información detallada sobre los medicamentos antipalúdicos ordenados alfabéticamente por su nombre.

Artemisinina y sus derivados

La artemisinina y sus tres principales derivados semisintéticos en uso clínico, dihidroartemisinina, artemeter y artesunato, son medicamentos antipalúdicos potentes y de acción rápida. Son muy útiles para el tratamiento del paludismo por P. falciparum severo, y son efectivos también contra las etapas eritrocíticas asexuales de P. vivax. El tratamiento estándar de paludismo utiliza cada vez más fármacos combinados basados en artemisinina (ACT) para incrementar la eficacia del tratamiento y reducir la presión de selección por la emergencia de la resistencia al medicamento. Informes recientes acerca de la "resistencia" de P. falciparum a la artemisinina no indican verdadera resistencia, pero reflejan retardo en el tiempo de eliminación del parásito en el orden de las horas (Ashley et al., 2014; Huang et al., 2015); las mutaciones en el gen de P. falciparum Pfk13, que codifica la proteína de hélice kelch13, han sido asociados con estos tiempos retardados de eliminación del parásito, aunque el mecanismo por el cual la proteína de hélice kelch13 interviene en la eliminación retardada del parásito permanece desconocido. La verdadera resistencia a la artemisinina no ha sido informada, y no se ha reportado ninguna infección de este parásito que sobreviva a ACT debido al retraso en el tiempo de eliminación (Van Schalkwyk et al., 2015). La importancia clínica de la "resistencia/eliminación retardada" a la artemisinina de P. falciparum no está clara (Fairhurst, 2015), pero esta mutación potencial podría amenazar la futura utilidad de esta clase de fármaco. Además, en la presencia de mutaciones que le confieren resistencia a los medicamentos combinados (p. ej., el medicamento asociado a ACT piperaquina), la falla de ACT clínicamente significativa es sustancial, con niveles de recrudescencia informados que exceden 50% (Amaratunga et al., 2016; Spring et al., 2015). La resistencia de los parásitos del paludismo que no son P. falciparum a la clase de medicamentos de artemisinina no ha sido informada.

Las artemisininas producen una reducción notable de la cantidad de los parásitos, con una reducción 4-log₁₀ de la población de parásitos por cada ciclo de 48 h de invasión, intraeritrocítica, replicación y salida. Sólo se requieren de tres a cuatro ciclos (6-8 días) de tratamiento para eliminar todos los parásitos de la sangre. Adicionalmente, la artemisinina posee alguna actividad gametocitocida, lo que lleva a una disminución en la transmisión del parásito del paludismo.

Mecanismo de acción

La actividad de la artemisinina y sus derivados parece deberse a la división del puente de peróxido del medicamento por el hem-hierro reducido, que se produce en el interior de la vacuola digestiva altamente ácida del parásito mientras digiere hemoglobina. Este lugar de acción de hem-aductos con potencial tóxico no está claro. Además, la artemisinina activada podría a su vez generar radicales libres que alquilan y oxidan macromoléculas en el parásito.

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)

Las artemisininas semisintéticas han sido formuladas para administración oral (dihidroartemisinina, artesunato y artemeter); intramuscular (artesunato y artemeter); intravenosa (artesunato) y rectal (artesunato). La biodisponibilidad después de la dosis oral es, normalmente, de 30% o menos. Las concentraciones máximas séricas se alcanzan rápidamente con la artemisinina, y de 2-6 h con artemeter intramuscular. Tanto el artesunato como el artemeter logran grados moderados de unión a la proteína plasmática, que fluctúan desde 43 hasta 82%. Estos derivados son extensamente metabolizados y convertidos en dihidroartemisinina, la cual tiene una t_1/2 en plasma de 1-2 h. La biodisponibilidad del medicamento vía administración rectal es altamente variable de un individuo a otro. Con las dosis repetidas, la artemisinina y el artesunato inducen su propio metabolismo mediado por CYP, principalmente vía CYP 2B6 y 3A4, que pueden aumentar la eliminación tanto como cinco veces.

Usos terapéuticos

Dada su rápida y potente actividad contra los parásitos resistentes incluso a múltiples medicamentos, las artemisininas son valiosas para el tratamiento del paludismo severo por P. falciparum. Las artemisininas, en general, no se utilizan solas debido a su escasa eficacia para erradicar por completo la infección. Las artemisininas son altamente efectivas para el tratamiento de primera línea de paludismo cuando se combinan con otros medicamentos antipalúdicos. Las artemisininas no deben ser utilizadas para la quimioprofilaxis por sus valores breves de t_1/2.

Toxicidad y contraindicaciones

En ratas y conejas preñadas, las artemisininas pueden causar un incremento de la letalidad embrionaria o malformaciones tempranas después de la concepción. Los estudios de toxicidad preclínica han identificado al cerebro (y el tronco del encéfalo), el hígado y la médula espinal como los órganos blancos principales. Sin embargo, no se han atribuido cambios neurológicos sistemáticos al tratamiento en pacientes de 5 años de edad o mayores. Los pacientes pueden presentar reducciones reversibles o relacionadas con las dosis en el conteo de reticulocitos y neutrófilos, así como incrementos en los niveles de transaminasa. Alrededor de 1 en 3 000 pacientes desarrolla una reacción alérgica. Aunque los estudios del tratamiento con artemisinina durante el primer trimestre no han encontrado evidencia de efectos adversos en el desarrollo fetal, se recomienda que no se usen ACT durante el primer trimestre del embarazo o para el tratamiento de niños de 5 kg o menos de peso.

Fármacos asociados a ACT

Los medicamentos asociados a ACT se seleccionan por su potencia y t_1/2 que sustancialmente excede a los asociados a la artemisinina. Los regímenes ACT primarios que son bien tolerados en adultos y niños de 5 kg o más son artemeter-lumefantrina, artesonato-amodiaquina y dihidroartemisinina-piperaquina. En Estados Unidos, artemeter-lumefantrina es probablemente el medicamento de selección para todos los casos de paludismo, si el tratamiento de medicamentos orales es apropiado. Pironaridina continúa en pruebas clínicas y no tiene licencia.

• La lumefantrina comparte similitudes estructurales con los fármacos arilaminoalcoholes mefloquina y halofantrina y se formula con artemeter. Esta combinación es altamente efectiva para el tratamiento de paludismo no complicado y es el medicamento antipalúdico de primera línea más ampliamente utilizado en toda África. Las propiedades farmacocinéticas de la lumefantrina incluyen un gran volumen aparente de distribución y una vida media de eliminación terminal de cuatro a cinco días. Se recomienda la administración con una comida rica en materia grasa, pues aumenta de manera notable la absorción. Se ha autorizado para tratamiento en los niños una formulación dispersable endulzada de artemeter-lumefantrina.

• La amodiaquina es un congénere de la cloroquina que ya no se recomienda en Estados Unidos para la quimioprofilaxis del paludismo por P. falciparum debido a su toxicidad (hepática y agranulocitosis) generalmente asociada con su uso profiláctico. La amodiaquina es rápidamente convertida por CYP hepático en monodesetil-amodiaquina. Este metabolito, que retiene la actividad antipalúdica sustancialmente, tiene una t_1/2 en plasma de 9-18 días y alcanza una concentración máxima de alrededor de 500 nM 2 h después de la administración oral de la dosis recomendada. En contraste, la amodiaquina tiene una t_1/2 de cerca de 3 h y alcanza una concentración máxima de cerca de 25 nM al cabo de los 30 minutos de su administración oral. Las tasas de eliminación de amodiaquina varían ampliamente entre individuos (78-943 mL/min/kg).

• La piperaquina es un compuesto bisoquinolínico potente y bien tolerado relacionado estructuralmente con la cloroquina. La piperaquina tiene un amplio volumen de distribución y reducidas tasas de excreción después de múltiples dosis. Es rápidamente absorbido, con un T_máx (tiempo de alcanzar la concentración más alta) de 2 h después de una sola dosis. La piperaquina tiene la t_1/2 en plasma más larga (5 semanas) de todos los medicamentos asociados a ACT, un factor que podría contribuir a reducir las tasas de reinfección después del tratamiento. Se ha informado la eficacia reducida de la piperaquina en combinación con dihidroartemisinina en Camboya, primariamente asociada con mutaciones que llevan a la resistencia a la piperaquina, pero también en el gen Pfk13 asociado con el tiempo retardado de eliminación del parásito (Amaratunga et al., 2016; Spring et al., 2015).

• La pironaridina es un medicamento antipalúdico estructuralmente relacionado a la amodiaquina, es bien tolerado y potente contra P. falciparum y P. vivax. La pironaridina conduce a la resolución de la fiebre en 1-2 días y a la eliminación del parásito en 2-3 días. A este medicamento, probado en las pruebas clínicas como un asociado a los medicamentos de la clase de artemisinina, no se le ha dado la licencia todavía.

Atovacuona

En Estados Unidos se dispone de una combinación fija de atovacuona con clorhidrato de proguanilo para la quimioprofilaxis en el paludismo y para tratar el paludismo por P. falciparum no complicado en adultos y niños.

Mecanismo de acción, toxicidad selectiva, acción antipalúdica y resistencia

Atovacuona es un lipofílico análogo de la ubicuinona (coenzima Q), el aceptor de electrones para el complejo cytbc₁ del parásito. Cytbc₁, situado en la membrana mitocondrial interna, suministra ubicuinona oxidada para dihidroorotato deshidrogenasa, una enzima esencial para la biosíntesis de pirimidina en el parásito. Adicionalmente, cytbc₁ es parte de la cadena respiratoria y transporta H⁺ al espacio intramembranoso de la mitocondria. Al unirse en el lugar Q_o de cytbc₁, la atovacuona inhibe el transporte de electrones, colapsa la membrana mitocondrial potencial e inhibe la regeneración de ubicuinona. La toxicidad selectiva de atovacuona para el género Plasmodium y no para el hospedero humano puede provenir de diferencias estructurales en las regiones terminales de amino de citocromo b del plasmodio y humano (Capper et al., 2015).

El medicamento es altamente activo contra los parásitos en la etapa hemática asexual de P. falciparum y las etapas hepáticas de P. falciparum, pero no contra los hipnozoítos en etapa hepática de P. vivax. La sinergia entre el proguanilo y la atovacuona es el resultado de la habilidad del proguanilo no metabolizado de ampliar la toxicidad mitocondrial de atovacuona. La resistencia a la atovacuona sola en P. falciparum se desarrolla fácilmente y es dado por polimorfismos de un solo nucleótido no sinónimos en el gen del citocromo b localizado en el genoma mitocondrial. La adición de proguanilo reduce marcadamente la frecuencia de la aparición de resistencia a atovacuona. Sin embargo, una vez que está presente la resistencia a atovacuona, la sinergia del medicamento asociado a proguanilo disminuye.

ADME

La absorción de atovacuona es lenta y variable después de la dosis oral; la absorción mejora cuando el medicamento se toma con una comida con grasa. Más de 99% del medicamento está unido a la proteína del plasma; los niveles de CSF son menores de 1% de aquellos en plasma. Las características de la concentración del medicamento en función del tiempo a menudo muestran un pico doble, el primero aparece en un lapso de 1-8 h, el segundo ocurre de 1-4 días después de una dosis única. Este patrón sugiere una circulación enterohepática. Los seres humanos no metabolizan atovacuona en grado importante, el medicamento se excreta en la bilis y más de 94% se recupera sin cambios en las heces. La atovacuona tiene una vida media de eliminación del plasma de 2-3 días en adultos y 1-2 días en niños, según se ha informado.

Usos terapéuticos

Una tableta que contiene una dosis fija de 250 mg de atovacuona y 100 mg de hidroclorato de proguanilo, tomada oralmente, es altamente efectiva y segura, en un régimen de 3 días, para el tratamiento de ataques ligeros a moderados de paludismo por P. falciparum resistente a cloroquina o sulfadoxina-pirimetamina. El mismo régimen, seguido de un ciclo de primaquina, es efectivo en el tratamiento de paludismo por P. vivax. Atovacuona-proguanilo es un agente estándar para la quimioprofilaxis del paludismo. La experiencia en la prevención del paludismo que no sea por P. falciparum es limitada. La infección por Plasmodium vivax puede ocurrir después de que se descontinúa el medicamento, lo que indica una actividad imperfecta contra las etapas exoeritrocíticas de este parásito.

Toxicidad

La atovacuona puede producir efectos secundarios (dolor abdominal, náusea, vómito, diarrea, cefalea, exantema) que obligan a suspender el tratamiento. El vómito y la diarrea disminuyen la absorción del fármaco y originan el fracaso del tratamiento. Sin embargo, la readministración de este fármaco al cabo de 1 h después del vómito puede ser todavía eficaz en individuos con paludismo por P. falciparum. La atovacuona a veces produce incrementos transitorios de las transaminasas o la amilasa en suero.

Precauciones y contraindicaciones

Si bien por lo general se considera que la atovacuona está exenta de riesgo, es necesario valorarla en niños <11 kg de peso, en embarazadas y en madres en lactación. La atovacuona puede competir con determinados fármacos por la unión a las proteínas plasmáticas. La terapia con rifampicina reduce las concentraciones plasmáticas de atovacuona sustancialmente; el mecanismo de este efecto no está claro. La administración concomitante con tetraciclina conlleva una reducción de 40% en la concentración plasmática de atovacuona.

Diaminopirimidinas

Sulfadoxina-pirimetamina ha sido un tratamiento primario del paludismo por P. falciparum no complicado, especialmente contra cepas resistentes a la cloroquina. Debido a la resistencia generalizada, ya no se recomienda para el tratamiento del paludismo no complicado.

Acción y resistencia antipalúdica

La pirimetamina es un esquizonticida hemático de acción lenta, con efectos antipalúdicos in vivo similares a los del proguanilo que resultan de la inhibición de la biosíntesis de folato por Plasmodium. La eficacia de la pirimetamina contra las formas hepáticas de P. falciparum es inferior a la del proguanilo, y en dosis terapéuticas la pirimetamina no logra erradicar los hipnozoítos de P. vivax o los gametocitos de cualquier especie del género Plasmodium. El medicamento aumenta el número de gametocitos infectantes maduros de P. falciparum, lo que probablemente lleve al incremento de la transmisión a los mosquitos durante el periodo de tratamiento.

La sinergia de la pirimetamina y la sulfonamida o las sulfonas se debe a la inhibición de dos pasos metabólicos en la biosíntesis de folato por el parásito:

• La utilización de ácido p-aminobenzoico para la síntesis de ácido dihidropteroico, que es catalizada por la dihidropteroato sintasa e inhibida por las sulfonamidas.

• La reducción de dihidrofolato a tetrahidrofolato, que es catalizada por la dihidrofolato reductasa e inhibida por la pirimetamina (véase figura 56-2).

El ácido p-aminobenzoico o folato dietario podría afectar la respuesta terapéutica a los antifolatos. La resistencia a la pirimetamina se ha desarrollado en regiones de uso prolongado o considerable y se puede atribuir a mutaciones en la dihidrofolato reductasa que disminuyen la afinidad de unión de la pirimetamina.

ADME

La pirimitamina oral se absorbe lenta, pero completamente, alcanzando niveles máximos en plasma al cabo de 2-6 h. El compuesto tiene una distribución importante en los tejidos y se une a las proteínas plasmáticas en una proporción de ∼90%. La pirimetamina se elimina lentamente del plasma, con una t_1/2 de 85-100 h. Las concentraciones que son inhibitorias para cepas receptivas de Plasmodium permanecen en la sangre por cerca de dos semanas. La pirimetamina también se distribuye en la leche de las madres que amamantan.

Usos terapéuticos

Debido al aumento de la resistencia al medicamento, ya no se recomienda pirimetamina-sulfadoxina para el tratamiento del paludismo no complicado o para quimioprofilaxis. Sin embargo, para aquellos que viven en áreas endémicas de paludismo, hay quienes todavía la recomiendan para el tratamiento intermitente preventivo de paludismo en el embarazo.

Toxicidad, precauciones y contraindicaciones

Las dosis antipalúdicas de pirimetamina por sí solas producen una toxicidad mínima, excepto por los exantemas esporádicos y la disminución de la hematopoyesis. Las dosis excesivas pueden producir una anemia megaloblástica, similar a la anemia por déficit de folato, la cual responde rápidamente al retiro del medicamento o tratamiento con ácido folínico. En altas dosis, la pirimetamina es teratógena en animales, y en humanos la combinación relacionada trimetoprim-sulfametoxazol puede causar defectos de nacimiento.

Las sulfonamidas o las sulfonas, más que la pirimetamina, suelen contribuir a la toxicidad asociada a la administración concomitante de estos fármacos antifolato. La combinación de pirimetamina y sulfadoxina causa reacciones cutáneas severas y a veces fatales, como el eritema multiforme, el síndrome Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. Asimismo, se ha asociado a reacciones del tipo de la enfermedad del suero, urticaria, dermatitis exfoliativa y hepatitis. La combinación pirimetamina-sulfadoxina está contraindicada en individuos con reacciones previas a las sulfonamidas, en madres en etapa de lactación y en lactantes con menos de 2 meses de edad. La administración de pirimetamina con dapsona, una combinación de medicamentos no disponible en Estados Unidos, ha sido asociada ocasionalmente con agranulocitosis.

Proguanilo

La actividad antipalúdica del proguanilo (cloroguanida) se adscribe al cicloguanil, un metabolito cíclico de triazina (estructuralmente relacionado con pirimetamina) e inhibidor selectivo bifuncional de dihidrofolato reductasa-timidilato sintetasa de plasmodio, esencial para la síntesis de novo de purina y pirimidina del parásito.

Acción y resistencia antipalúdica

En el paludismo por P. falciparum sensible al fármaco, el proguanilo ejerce actividad contra las etapas hepáticas primarias y también contra las etapas eritrocíticas asexuales, por lo que controla de manera adecuada la crisis aguda y en general erradica la infección. El proguanilo también tiene actividad contra el paludismo agudo por P. vivax, pero dado que las etapas hísticas latentes de P. vivax no resultan afectadas, puede haber recaídas después de interrumpir el fármaco. El tratamiento con proguanilo no destruye los gametocitos, pero los ovocitos en el intestino del mosquito no pueden desarrollarse normalmente.

El cicloguanilo inhibe en forma selectiva la dihidrofolato reductasa-timidilato sintetasa bifuncional de los plasmodios sensibles e inhibe la síntesis de DNA y produce agotamiento de los cofactores de folato. Una serie de cambios de aminoácidos cerca del sitio de unión de la dihidrofolato reductasa se han identificado como causantes de la resistencia al cicloguanilo o a la pirimetamina, o a ambos. No es necesaria la presencia de la dihidrofolato reductasa de Plasmodium para la actividad antipalúdica intrínseca de proguanilo o clorproguanilo; sin embargo, la base mo-lecular para esta actividad alternativa es desconocida. El proguanilo acentúa la acción de colapso del potencial de membrana de la mitocondria que tiene la atovacuona contra P. falciparum, pero no muestra tal actividad por sí solo. En contraste con el cicloguanilo, no está bien documentada la resistencia al medicamento similar, proguanilo, solo o en combinación con atovacuona.

ADME

El proguanilo se absorbe de manera lenta, pero adecuada, en el tracto GI. Después de una sola dosis oral, por lo general se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 5 h. La t_1/2 de eliminación de plasma es de cerca de 180-200 h o más tiempo. La activación y metabolismo del medicamento involucra la subfamilia CYP2C; cerca de 3% de personas blancas tienen deficiencia de este fenotipo de oxidación, en contraste con alrededor de 20% de asiáticos y kenianos. El proguanilo se oxida para formar dos metabolitos principales, el cicloguanilo activo y una 4-clorofenilbiguanida inactiva. Con un esquema de administración diaria de 200 mg, las concentraciones plasmáticas de cicloguanilo en metabolizadores rápidos superan los límites terapéuticos, en tanto que las concentraciones de cicloguanilo en los metabolizadores lentos no alcanzan cifras terapéuticas. El proguanilo en sí no se acumula en forma considerable en los tejidos durante la administración a largo plazo, excepto en los eritrocitos donde su concentración es casi tres veces mayor que la del plasma. En el ser humano, 40-60% del proguanilo absorbido se excreta en la orina, como fármaco original o como el metabolito activo.

Usos terapéuticos

El proguanilo como fármaco individual no se comercializa en Estados Unidos, pero se ha prescrito como quimioprofilaxis en Inglaterra y Europa para personas que viajan a regiones palúdicas en África. Las cepas de P. falciparum resistentes a proguanilo emergen rápidamente en zonas donde el medicamento se usa de manera exclusiva, pero las infecciones intercurrentes pueden ser el resultado de la conversión deficiente de proguanilo en su metabolito antipalúdico activo. El proguanilo es efectivo y bien tolerado en combinación con atovacuona, una vez al día, durante tres días, para tratar cepas de P. falciparum o P. vivax resistentes a los medicamentos (véase sección sobre atovacuona). P. falciparum adquiere con facilidad resistencia clínica a la monoterapia con proguanilo o atovacuona; sin embargo, la resistencia a la combinación es infrecuente a menos que la cepa al principio sea resistente a la atovacuona.

Toxicidad y efectos secundarios

En dosis quimioprofilácticas de 200-300 mg al día, el proguanilo ocasiona pocos efectos secundarios, excepto por las náuseas y diarreas esporádicas. Grandes dosis (≥1 g diario) pueden causar vómitos, dolor abdominal, diarreas, hematuria y la aparición temporal de células epiteliales y cilindros en la orina. Las dosis tan altas como 700 mg dos veces al día se han tomado por más de 2 semanas sin toxicidad seria. Se considera que el proguanilo es seguro durante el embarazo. Es realmente seguro cuando se usa en conjunción con otros medicamentos antipalúdicos.

Quinolinas y compuestos relacionados

La quinina es el alcaloide principal de cinchona, el polvo de la corteza del árbol cinchona de Suramérica. La quinina y sus muchos derivados han sido el pilar del tratamiento para el paludismo por cuatro siglos. El análisis de la actividad estructural de los alcaloides de la cinchona suministró la base para el descubrimiento de medicamentos antipalúdicos más recientes, como la mefloquina.

Acción antipalúdica

Los parásitos asexuales del paludismo florecen en los eritrocitos hospederos al digerir la hemoglobina; esto genera radicales libres y hem unido a hierro como subproductos altamente reactivos. El hem es secuestrado como un pigmento palúdico insoluble e inerte, en términos químicos, denominado hemozoína. Las quinolinas interfieren con el secuestro del hem. Se piensa que la imposibilidad de inactivar hem y los complejos de fármaco y hem destruyen los parásitos a través de la lesión oxidativa de las membranas u otras biomoléculas fundamentales.

Cloroquina e hidroxicloroquina

La cloroquina, una base débil, se concentra en las vacuolas digestivas muy ácidas de Plasmodium susceptible, donde se une al hem y altera su fijación. La hidroxicloroquina, en la que uno de los sustitutos N-etil de cloroquina es β-hidroxilado, es esencialmente equivalente a cloroquina contra paludismo por P. falciparum.

Resistencia

La resistencia de las formas asexuales eritrocíticas de P. falciparum a las quinolinas antipalúdicas, especialmente la cloroquina, está generalizada en la actualidad (figura 53-1). La resistencia a la cloroquina se debe a las mutaciones en el gen polimórfico pfcrt que codifica un supuesto transportador que reside en la membrana de la vacuola ácida digestiva, el lugar de la degradación de la hemoglobina y la acción de la cloroquina. Además de PfCRT, el transportador P-glucoproteína codificado por pfmdr1, y otros transportadores, incluyendo la proteína asociada a la resistencia a múltiples medicamentos P. falciparum (PfMRP), puede tener un papel modulador en la resistencia a la cloroquina.

ADME

La cloroquina se absorbe bien en el tubo digestivo y con rapidez en zonas intramusculares y subcutáneas. Este medicamento se aísla extensivamente en tejidos, particularmente en hígado, bazo, riñón, pulmón y, en menor grado, cerebro y médula espinal. La cloroquina se une moderadamente (60%) a proteínas del plasma. Las acciones de CYP hepáticos producen dos metabolitos activos, desetilcloroquina y bisdesetilcloroquina. La depuración renal de la cloroquina es casi la mitad de su depuración sistémica total. La cloroquina y la desetilcloroquina sin cambios componen más de 50 y 25% de los productos del fármaco en la orina, respectivamente, y la excreción renal de los dos compuestos se incrementa con la acidificación de la orina. Para evitar toxicidad potencialmente letal, se administra cloroquina parenteral lentamente por infusión intravenosa constante o en pequeñas dosis divididas mediante vía subcutánea o intramuscular. La cloroquina es más segura cuando se suministra oralmente, porque las tasas de absorción y distribución son estrechamente equivalentes. Las concentraciones máximas plasmáticas se logran en cerca de 3-5 h. La t½ de cloroquina aumenta de unos pocos días a semanas, mientras que los niveles de plasma declinan. La vida media terminal fluctúa de 30-60 días y se pueden detectar cantidades insignificantes del fármaco en la orina por años después de un esquema terapéutico.

Usos terapéuticos

La cloroquina es altamente efectiva contra las formas eritrocíticas de P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi y cepas sensibles a la cloroquina de P. falciparum. En los casos de infecciones causadas por P. ovale y P. malariae, constituye el agente a elegir para quimioprofilaxis y tratamiento. Para P. falciparum, los ACT han reemplazado ampliamente a la cloroquina.

La utilidad de la cloroquina ha declinado a través de todas las regiones endémicas de paludismo en el mundo debido a la diseminación de P. falciparum resistente a la cloroquina. Excepto en áreas donde se reportan cepas resistentes de P. vivax, la cloroquina es efectiva en quimioprofilaxis o tratamiento de ataques agudos de paludismo causados por P. vivax, P. ovale y P. malariae. La cloroquina no tiene actividad contra las fases hepáticas latentes o primarias del parásito. Para prevenir recaídas en infecciones por P. vivax y P. ovale, se puede administrar primaquina con cloroquina o bien utilizarse después que el paciente abandona una zona endémica. La cloroquina controla rápidamente los síntomas clínicos y la parasitemia de ataques agudos de paludismo. La mayoría de los pacientes se tornan afebriles dentro de las 24-48 h después de recibir las dosis terapéuticas. Si los pacientes no responden durante el segundo día de terapia con cloroquina, se debe sospechar de cepas resistentes y se instaura tratamiento con quinina más tetraciclina o doxiciclina, o bien atovacuona-proguanilo, o artemeter-lumefantrina o mefloquina si no se dispone de los otros fármacos. En niños comatosos, la cloroquina es bien absorbida y efectiva cuando se administra mediante una sonda nasogástrica. Las tablas 53-2 y 53-3 proveen información sobre los regímenes de dosis terapéutica y quimioprofiláctica recomendadas que involucran a la cloroquina. La cloroquina y sus análogos son usados para tratar ciertas afecciones que no son de paludismo, incluyendo la amebiasis hepática.

Toxicidad y efectos secundarios

La cloroquina es muy segura si se toma en dosis apropiadas y por el tiempo total recomendado. Sin embargo, su margen de seguridad es estrecho y una sola dosis de 30 mg/kg puede ser letal. La toxicidad aguda por la cloroquina se presenta más a menudo cuando se administran dosis terapéuticas o altas con demasiada rapidez por vías parenterales. Los efectos cardiovasculares incluyen hipotensión, vasodilatación, función reprimida del miocardio, arritmia cardiaca y posible paro cardiaco. Confusión, convulsiones y coma pueden resultar de una sobredosis. Las dosis de cloroquina de más de 5 g administradas parenteralmente por lo común son fatales. El rápido tratamiento con ventilación mecánica, epinefrina y diazepam puede salvar la vida.

Las dosis de cloroquina utilizadas para la terapia oral de ataques agudos de paludismo pueden causar trastornos gastrointestinales, cefaleas, alteraciones visuales y urticaria. También ocurre prurito, con más frecuencia entre personas de piel oscura. El tratamiento prolongado con dosis controladas ocasionalmente causa efectos secundarios como cefalea, visión borrosa, diplopía, confusión, convulsiones, erupciones liquenoides de la piel, blanqueamiento del pelo, ampliación del intervalo QRS y anomalías en la onda-T. Estas complicaciones, por lo general, desaparecen poco después que se suspende el fármaco. Se han comunicado casos infrecuentes de hemólisis y discrasias sanguíneas. La cloroquina puede causar decoloración de los lechos de las uñas y membranas de las mucosas. Se ha reportado que este medicamento interfiere con la inmunogenicidad de ciertas vacunas. Retinopatía irreversible y ototoxicidad pueden resultar de altas dosis (>250 mg) de cloroquina o dihidrocloroquina lo que lleva a dosis totales acumulativas de más de 1 g/kg. La retinopatía presumiblemente está relacionada con la acumulación del medicamento en tejidos que contienen melanina y puede ser evitada si la dosis diaria es 250 mg o menos. La terapia prolongada con altas dosis de cloroquina o hidroxicloroquina también puede causar miopatía tóxica, cardiopatía y neuropatía periférica. Estas reacciones mejoran si el medicamento es retirado rápidamente. Pocas veces las alteraciones neuropsiquiátricas, incluido el suicidio, pueden estar relacionadas con la sobredosis.

Precauciones y contraindicaciones

No se recomienda la cloroquina para personas que tienen epilepsia o miastenia grave. Este fármaco se debe administrar con cautela, o no administrar, en personas con hepatopatía avanzada o trastornos digestivos, neurológicos o hemáticos graves. La dosis debe ser reducida en personas con insuficiencia renal. En ocasiones excepcionales, la cloroquina puede causar hemólisis en individuos con deficiencia de G6PD. No se debe recetar cloroquina a pacientes con psoriasis u otra afección exfoliativa de la piel. No se debe utilizar para tratar paludismo en pacientes con porfiria cutánea tardía; sin embargo, se puede utilizar en dosis bajas para el tratamiento de manifestaciones de esta forma de porfiria.

La cloroquina inhibe el CYP2D6 y, por tanto, puede interactuar con una variedad de diferentes medicamentos. Atenúa la eficacia de la vacuna contra la fiebre amarilla cuando se administra a la misma vez. No debe ser administrada con mefloquina, porque se aumenta el riesgo de convulsiones. La cloroquina se opone a la acción de anticonvulsivos e incrementa el riesgo de arritmia ventricular cuando se administra de manera simultánea con amiodarona o halofantrina. Al aumentar los niveles en plasma de digoxina o ciclosporina, la cloroquina puede incrementar el riesgo de toxicidad de estos agentes. Los pacientes que reciben terapias de altas dosis y a largo plazo deben pasar por evaluaciones neurológicas y oftalmológicas cada 3-6 meses.

Quinina y quinidina

La quinina oral está aprobada por la FDA para el tratamiento de paludismo por P. falciparum no complicado. La quinidina, un estereoisómero de quinina, es más potente como medicamento antipalúdico y más tóxico que la quinina.

Acción y resistencia antipalúdica

La quinina actúa contra las formas asexuales de los eritrocitos y no tiene efecto significativo en formas hepáticas de parásitos de paludismo. Este medicamento es más tóxico y menos efectivo que la cloroquina contra los parásitos de paludismo susceptibles a ambos medicamentos. Comparada con la terapia de la clase artemisinina, la quinina produce resultados clínicos más pobres. Sin embargo, la quinina, junto a su estereoisómero quinidina, es especialmente valiosa para el tratamiento parenteral de la enfermedad severa debida a cepas de P. falciparum resistentes a los medicamentos. Debido a su toxicidad y corta t_1/2, la quinina no es utilizada generalmente para quimioprofilaxis. El mecanismo antipalúdico de la quinina es, presumiblemente, similar al de la cloroquina. Las bases de la resistencia de P. falciparum a quinina son complejas. Los patrones de resistencia de P. falciparum a la quinina guardan relación, en algunas cepas, con la resistencia a la cloroquina y, sin embargo, en otras tienen una relación más cercana con la resistencia a la mefloquina y a la halofantrina. Un número de genes transportadores podría otorgarle resistencia a la quinina.

Acción en el músculo esquelético

La quinina no sólo aumenta la respuesta de tensión a un estímulo máximo único aplicado al músculo directamente o a través de los nervios, sino también aumenta el periodo refractario del músculo de manera que disminuye la respuesta a la estimulación tetánica. La excitabilidad de la región en la placa motora terminal disminuye, por lo que se reduce la respuesta a la estimulación nerviosa reiterativa y a la acetilcolina. La quinina puede antagonizar con las acciones de fisostigmina en el músculo esquelético. La quinina puede también producir dificultades respiratorias alarmantes y disfagia en pacientes con miastenia grave.

ADME

La quinina es rápidamente absorbida cuando se administra oral o de manera intramuscular. La absorción oral ocurre principalmente en el intestino delgado superior y es más de 80% completa, aún en pacientes con profusas diarreas. Después de una dosis oral, los niveles de plasma alcanzan un volumen de cerca de 1.5 L/kg, y disminuyen con una t_1/2 de alrededor de 11 h. La farmacocinética de la quinina puede cambiar con una infección de paludismo severa: el volumen aparente de distribución y la eliminación sistémica de quinina disminuye, de tal forma que la t½ de eliminación promedio aumenta a 18 h. Las concentraciones plasmáticas altas de glucoproteína α₁ ácida producidas en el paludismo grave pueden evitar la toxicidad al unirse a la quinina y de esta forma reducir la fracción libre del medicamento. Las concentraciones de quinina son más bajas en eritrocitos (33-40%) y CSF (2-5%) que en plasma, y el medicamento alcanza fácilmente los tejidos del feto. Los alcaloides de la cinchona son metabolizados de manera extensa, especialmente por CYP3A4 hepático; por consiguiente, sólo 20% de una dosis administrada se excreta en una forma inalterada en la orina. El principal metabolito de quinina, 3-dihidroxiquinina, retiene alguna actividad antipalúdica y puede acumular y, posiblemente, causar toxicidad en pacientes con deficiencia renal. La excreción renal de quinina es más rápida cuando la orina es ácida.

Usos terapéuticos

La quinina y la quinidina históricamente han sido los tratamientos de elección para el paludismo por P. falciparum resistente a fármacos y grave. Sin embargo, la llegada de la terapia con artemisinina oral e intravenosa ha cambiado esta situación. El cuidado estándar para la enfermedad severa, y sólo hasta que la terapia con artemisinina pueda ser comenzada, es el uso rápido de cargas de dosis de quinina intravenosa (o quinidina, cuando la quinina intravenosa no está disponible) que puede salvar vidas. La medicación oral para mantener las concentraciones terapéuticas se da entonces tan pronto como se tolere y se continúa por 5-7 días. Se administran esquizonticidas sanguíneos de acción más lenta, como las tetraciclinas o la clindamicina, al mismo tiempo, para intensificar la eficacia de la quinina, sobre todo para infecciones de cepas de P. falciparum resistentes a múltiples fármacos. Las formulaciones de quinina y quinidina y los regímenes específicos para su uso en el tratamiento de paludismo por P. falciparum se muestran en la tabla de datos sobre medicamentos.

El rango terapéutico para la quinina "libre" es 0.2 y 2.0 mg/L. Los regímenes necesarios para lograr este objetivo varían sobre la base de la edad del paciente, la severidad de la enfermedad y la respuesta de P. falciparum al medicamento. Los esquemas de administración de la quinidina son similares a los de la quinina, aunque la primera se une en menor grado a las proteínas plasmáticas y tiene un volumen aparente de distribución mayor, depuración sistémica más rápida y vida media de eliminación terminal más breve que la quinina. El CDC recomienda una dosis de quinidina de 10 mg sal/kg inicialmente, seguida de 0.02 mg sal/kg/min.

Calambres nocturnos en las piernas

Por lo general, se cree que los calambres nocturnos se alivian con quinina (200-300 mg) administrada antes de acostarse. La FDA ha solicitado a los fabricantes de medicamentos suspender la comercialización de productos de quinina sin prescripción médica para el tratamiento de los calambres nocturnos, y señaló que los datos que respaldaban la falta de riesgo y la eficacia de la quinina para esta indicación eran insuficientes y que los riesgos superaban los posibles beneficios.

Toxicidad y efectos secundarios

La dosis fatal oral de quinina para adultos es cerca de 2-8 g. La quinina se asocia a una tríada de efectos tóxicos relacionados con la dosis cuando se administra toda la dosis terapéutica completa o cuando es excesiva: cinconismo, hipoglucemia, hipotensión. Las formas leves de cinconismo que consisten en acúfenos, hipoacusia para los tonos agudos, alteraciones visuales, cefalea, disforia, náusea, vómito e hipotensión postural, se presentan a menudo y desaparecen poco después de suspender el fármaco. La hipoglucemia es también común y puede ser de riesgo de muerte si no se trata rápidamente con glucosa intravenosa. La hipotensión es rara y muy frecuentemente se asocia con infusiones intravenosas excesivamente rápidas de quinina o quinidina. La medicación prolongada o dosis únicas altas pueden producir también manifestaciones GI, cardiovasculares o de la piel. Los síntomas GI (náusea, vómitos, dolor abdominal, diarrea) resultan de la acción irritante local de quinina, pero las náuseas y los vómitos también tienen una base central. Las manifestaciones cutáneas pueden incluir enrojecimiento, sudoraciones, erupciones y angioedema, especialmente de la cara. La quinina y la quinidina, aun en dosis terapéuticas, pueden causar hiperinsulinemia e hipoglucemia severa a través de su poderoso efecto estimulante en las células β del páncreas.

La quinina pocas veces causa complicaciones cardiacas, a menos que se excedan las concentraciones terapéuticas en plasma. La prolongación de QTc es leve y no parece ser afectada por el tratamiento concurrente con mefloquina. La sobredosis aguda también puede causar arritmias cardiacas severas y hasta fatales, como paro sinusal, ritmos de la unión, bloqueo auriculoventricular y taquicardia ventricular y fibrilación. La quinidina es aún más cardiotóxica que la quinina. Se aconseja la monitorización cardiaca de pacientes que estén con quinidina intravenosa, de ser posible.

La hemólisis grave puede deberse a hipersensibilidad de estos alcaloides de la cinchona. La hemoglobinuria y el asma por la quinina se presentan con menos frecuencia. La "fiebre de aguas negras" —la tríada consistente en hemólisis masiva, hemoglobinemia y hemoglobinuria que desencadenan anuria, insuficiencia renal y, en algunos casos, la muerte—es una reacción de hipersensibilidad rara a la terapia con quinina que puede ocurrir durante el tratamiento del paludismo. La quinina puede producir en ocasiones hemólisis más leve, especialmente en personas con deficiencia de G6PD. La púrpura trombocitopénica trombótica también es infrecuente, pero puede ocurrir aun en respuesta a la ingestión de agua tónica, que tiene cerca de 4% de dosis oral terapéutica por 12 oz (púrpura de coctel). Otros raros efectos adversos incluyen hipoprotrombinemia, leucopenia y agranulocitosis.

Investigaciones en sistemas modelos indicaron que la quinina puede inhibir un número de proteínas de transporte, incluyendo Tat2p, que transporta triptófano, el precursor de 5HT. La quinina también inhibe competitivamente el paso limitante de tasa en la biosíntesis de 5HT, triptófano hidroxilasa (Islahudin et al., 2014; Khozoie et al., 2009). Todavía debe determinarse si estos datos se relacionan con efectos adversos de la quinina en humanos.

Precauciones, contraindicaciones e interacciones con otros medicamentos

Se debe administrar la quinina con mucha precaución, o no utilizarla, en los pacientes que manifiestan hipersensibilidad. Se debe suspender de inmediato la quinina si aparecen signos de hemólisis. Se debe evitar el uso de este medicamento en pacientes con acúfenos o neuritis óptica. En pacientes con arritmias cardiacas, la administración de quinina requiere las mismas precauciones que para la quinidina. La quinina parece ser segura en el embarazo y se usa comúnmente para el tratamiento de paludismo asociado con el embarazo. No obstante, los niveles de glucosa deben ser monitorizados por el riesgo incrementado de hipoglucemia.

La quinina y la quinidina son altamente irritantes y no deben ser administradas por vía subcutánea. Las soluciones concentradas pueden causar abscesos, cuando se inyecta intramuscular, o tromboflebitis cuando se introduce de forma intravenosa. Los antiácidos que contienen aluminio pueden retardar la absorción de quinidina en el tracto GI. La quinina y la quinidina pueden retardar la absorción y elevar los niveles de plasma de los glucósidos cardiacos y la warfarina y anticoagulantes relacionados. La acción de la quinina en las uniones neuromusculares amplía el efecto de los agentes bloqueadores neuromusculares y se opone a la acción de inhibidores de acetilcolinesterasa. La proclorperazina puede amplificar la cardiotoxicidad de la quinidina, lo mismo que la halofantrina. La depuración renal de la quinina puede reducirse con cimetidina e incrementarse con la acidificación de la orina y con la rifampicina.

Mefloquina

La mefloquina surgió del programa Walter Reed de investigación del paludismo como segura y efectiva contra cepas de P. falciparum resistentes a los medicamentos.

Mecanismos de acción y resistencia

La mefloquina es un esquizonticida hemático altamente efectivo. Se asocia con la hemozoína intraeritrocítica, lo que sugiere similitudes en el modo de acción de la cloroquina. Sin embargo, el incremento del número de copias pfmdr1 se asocia con la susceptibilidad reducida del parásito a mefloquina y el aumento del importe por medio de PfMDR1 disuelto en la vacuola digestiva de parásitos intraeritrocíticos, lo que sugiere que el objetivo del medicamento reside fuera de este compartimento vacuolar. El (−)-enantiómero se asocia con efectos CNS adversos; el (+)-enantiómero retiene la actividad antipalúdica con menos efectos secundarios. La mefloquina puede ser apareada con artesunato para reducir la presión de selección por resistencia. Esta combinación ha resultado eficaz para el tratamiento de paludismo por P. falciparum, aun en regiones con gran prevalencia de parásitos con alta resistencia a mefloquina.

ADME

La mefloquina se toma por vía oral, porque las preparaciones parenterales causan reacciones locales severas. El medicamento se absorbe rápidamente, pero con marcada variabilidad. Probablemente debido a la extensa circulación enterogástrica y enterohepática, los niveles de plasma de mefloquina suben de manera bifásica a niveles máximos en alrededor de 17 h. La mefloquina tiene una t_1/2 larga y variable, 13-24 días, lo que refleja su alta lipofilicidad, extensa distribución en tejidos y excesiva unión (cerca de 98%) a las proteínas del plasma. La lenta eliminación de mefloquina promueve la emergencia de parásitos resistentes a los medicamentos. La mefloquina es extensamente metabolizada en el hígado por CYP3A4; este CYP puede ser inhibido por ketoconazol e inducido por rifampicina. La excreción de mefloquina se produce mayormente por vía fecal; aproximadamente 10% de mefloquina aparece sin cambios en la orina.

Usos terapéuticos

La mefloquina debe ser reservada para la prevención y tratamiento de paludismo causado por P. falciparum y P. vivax resistentes a los medicamentos; ya no se considera el tratamiento de primera línea para el paludismo. El medicamento es específicamente útil como agente quimioprofiláctico para viajeros que pasan de semanas a años en áreas donde estas infecciones son endémicas (véase tabla 53-2). En zonas donde las infecciones de paludismo se deben a cepas de P. falciparum resistentes a medicamentos, la mefloquina es más efectiva cuando se usa en combinación con un compuesto de artemisinina.

Toxicidad y efectos secundarios

En dosis quimioprofilácticas, si bien la mefloquina oral es generalmente bien tolerada, la FDA de Estados Unidos ha añadido una advertencia con un "recuadro negro" a la etiqueta de mefloquina, haciendo notar los efectos potencialmente adversos neurológicos y psiquiátricos, posiblemente permanentes, que puede causar el medicamento. Son comunes los sueños vívidos; signos y síntomas neuropsiquiátricos importantes pueden ocurrir en 10% o más de personas que reciban dosis de tratamiento; eventos adversos graves (psicosis, convulsiones) son raros. Efectos adversos de corto término del tratamiento incluyen náusea, vómitos y mareos. Las dosis divididas mejoran la tolerancia. La dosis completa debe ser repetida si ocurren vómitos dentro de la primera hora. Después del tratamiento de paludismo con mefloquina, la toxicidad del CNS puede ser tan alta como 0.5%; los síntomas incluyen convulsiones, confusión o disminución del sistema sensorial, psicosis aguda y vértigo inhabilitante. Tales síntomas son reversibles cuando se discontinúa el medicamento. Toxicidades de leves a moderadas (p. ej., trastornos del sueño, disforia, cefalea, trastornos GI y mareos) ocurren incluso con dosis profilácticas. Los efectos adversos usualmente se manifiestan después de la primera hasta la tercera dosis y muchas veces disminuyen aun con tratamiento continuado. Anomalías cardiacas, hemólisis y agranulocitosis son raros.

Contraindicaciones e interacciones del medicamento

En dosis muy altas, la mefloquina es teratógena en roedores. Los estudios han sugerido un incremento en la tasa de partos en que el feto nace muerto con el uso de mefloquina, especialmente durante el primer trimestre. Se debe evitar el embarazo por 3 meses después del uso de mefloquina por la prolongada t½ de este agente. Este medicamento está contraindicado en pacientes con historias de convulsiones, depresión, trastornos bipolares y otras afecciones neuropsiquiátricas, o reacciones adversas a quinolinas antipalúdicas. Aunque este fármaco puede ser tomado de manera segura 12 h después de una última dosis de quinina, tomar quinina poco después de mefloquina puede ser peligroso, porque esta última se elimina muy lentamente. Está contraindicado el tratamiento con halofantrina o después de la misma o bien al cabo de dos meses de la administración previa de mefloquina. Estudios controlados sugieren que la mefloquina no afecta el desempeño en personas que toleran el medicamento; no obstante, algunos desaconsejan el uso de mefloquina en pacientes cuyas ocupaciones requieren concentración, agilidad y función cognitiva.

Primaquina

En contraste con otros medicamentos antipalúdicos, la primaquina ejerce su acción sobre las etapas hísticas exoeritrocíticas de los plasmodios en el hígado para evitar y curar las recaídas de paludismo. Los pacientes deben ser analizados para detectar deficiencia de G6PD antes de la terapia con este medicamento.

Acción y resistencia antipalúdica del parásito

El mecanismo de acción de las 8-aminoquinolinas no ha sido elucidado. La primaquina actúa contra las etapas hepáticas latente y primaria de especies del género Plasmodium y evita las recaídas en las infecciones por P. vivax y P. ovale. Este medicamento y otras 8-aminoquinolinas también despliegan actividad contra P. falciparum y otras especies de Plasmodium. Sin embargo, la primaquina es inactiva contra parásitos en etapa hemática asexual.

ADME

La absorción de primaquina en el tracto GI se acerca a 100%. Los niveles máximos de concentración plasmática ocurren dentro de 3 h, y después cae con una t_1/2 variable que promedia 7 h. La primaquina se metaboliza rápidamente. Sólo una pequeña fracción de la dosis es excretada como la droga asociada. Muy importante: la primaquina induce CYP1A2. El principal metabolito, carboxiprimaquina, es inactivo.

Usos terapéuticos

La primaquina se utiliza sobre todo para la quimioprofilaxis terminal y la curación radical de las infecciones por P. vivax y P. ovale (recurrente) debido a su gran actividad contra las formas hísticas latentes (hipnozoítos) de estas especies del género Plasmodium. El compuesto se administra junto con un esquizonticida hemático, usualmente la cloroquina, para erradicar etapas eritrocíticas de estos plasmodios y reducir la posibilidad de emergencia de resistencia al medicamento. Para quimioprofilaxis terminal, los regímenes de primaquina deben ser iniciados poco antes o inmediatamente después de que el sujeto deje un área endémica (véase tabla 53-2). Se puede lograr la cura radical del paludismo por P. vivax o P. ovale si se administra el medicamento durante un periodo latente asintomático de presunta infección o durante un ataque activo. La administración simultánea de un medicamento esquizonticida y primaquina es más efectiva que el tratamiento en secuencia para promover una cura radical. Estudios limitados han demostrado eficacia en la prevención de paludismo por P. falciparum y P. vivax cuando la primaquina se tomó como quimioprofilaxis. La primaquina es generalmente bien tolerada cuando se toma hasta por 1 año.

Toxicidad y efectos secundarios

La primaquina tiene pocos efectos secundarios cuando se administra en las dosis terapéuticas usuales. Puede causar dolores abdominales ligeros a moderados en algunas personas. Tomar el medicamento durante las comidas, a menudo alivia estos síntomas. Son menos frecuentes anemia leve, cianosis (metahemoglobinemia) y leucocitosis. Las altas dosis (60-240 mg diarios) empeoran los síntomas abdominales. La metahemoglobinemia puede presentarse incluso con las dosis habituales de primaquina y puede ser grave en personas con deficiencia congénita de NADH metahemoglobina reductasa (reductasa b5 NADH-citocromo [diaforasa 1]). La cloroquina y la dapsona pueden tener sinergia con la primaquina para producir metahemoglobinemia en estos pacientes. La granulocitopenia y la agranulocitosis son complicaciones raras de la terapia y usualmente se asocian con sobredosis. Otras reacciones adversas raras son hipertensión, arritmias y síntomas referibles al CNS.

Dosis terapéuticas o más altas de primaquina pueden causar hemólisis aguda y anemia hemolítica en humanos con deficiencia de G6PD. La primaquina es el prototipo de más de 50 medicamentos, incluyendo tafenoquina y sulfonamidas antipalúdicas, que causa hemólisis en individuos con deficiente G6PD.

Precauciones y contraindicaciones

La deficiencia de G6PD debe ser descartada antes de la administración de primaquina. La primaquina se ha usado con cautela en sujetos con la forma A de la deficiencia de G6PD, aunque los beneficios del tratamiento no necesariamente pueden sobrepasar los riesgos, pero no debe ser usada en pacientes con deficiencia más severa. Si se administra una dosis diaria de más de 30 mg de base de primaquina (>15 mg en pacientes potencialmente sensibles), entonces los recuentos globulares deben ser seguidos cuidadosamente. Se debe aconsejar a los pacientes que observen si su orina tiene un color oscuro o está teñida de sangre, lo cual indicaría hemólisis. La primaquina no debe ser administrada a mujeres embarazadas; al tratar mujeres que estén lactando, la primaquina debe ser prescrita sólo después de asegurarse que el infante que está lactando tiene un nivel normal de G6PD. La primaquina está contraindicada a pacientes enfermos agudos que sufren de enfermedad sistémica caracterizada por una tendencia a la granulocitopenia (p. ej., formas activas de artritis reumatoide y lupus eritematoso). La primaquina no debe ser administrada a pacientes que reciban medicamentos que causen hemólisis o que depriman elementos mieloides de la médula espinal.

Tafenoquina

Como derivado de la primaquina, la tafenoquina presumiblemente tiene el mismo mecanismo de acción de la primaquina; su toxicidad y efectos secundarios reportados son los mismos, particularmente en relación con la deficiencia de G6PD. La absorción después de administrar la dosis es completa, pero se tardó más de alrededor de 12 h en voluntarios sanos (Charles et al., 2007). Las principales diferencias entre primaquina y tafenoquina se relacionan con ADME. No hay reportados efectos QTc detectables con tafenoquina. Este agente no ha sido probado en mujeres embarazadas o niños.

ADME

Después de la administración oral (no hay disponible formulación parenteral), la tafenoquina se absorbe lentamente, con máximas concentraciones en plasma que ocurren cerca de 12 h después de la dosis en sujetos sanos en ayunas; la absorción y eliminación son de primer orden (Brueckner et al., 1998). La t_1/2 de eliminación de la tafenoquina es de alrededor de 14 días (Brueckner et al., 1998; Charles et al., 2007). El medicamento tiene un gran volumen de distribución y baja eliminación. No está bien comprendido el metabolismo in vivo del medicamento original y los metabolitos resultantes. Los efectos gastrointestinales ligeros incluyen gases, vómitos, acidez de estómago y diarrea. La metahemoglobinemia, la anemia hemolítica, la trombocitopenia o los cambios en el conteo de glóbulos blancos o en los electrocardiogramas no se observan en sujetos sanos en ayunas sin deficiencia de G6PD (Brueckner et al., 1998; Charles et al., 2007).

Usos terapéuticos, toxicidad, efectos secundarios, precauciones y contraindicaciones

Se considera ampliamente que son como los de la primaquina, pero potencialmente exacerbados por la larga vida media de eliminación.

Sulfonamidas y sulfonas

Las sulfonamidas y las sulfonas son esquizonticidas hemáticos de acción lenta y tienen más actividad contra P. falciparum que contra P. vivax.

Mecanismo de acción

Las sulfonamidas son análogas de ácido p-aminobenzoico que de manera competitiva inhiben la dihidropteroato sintasa de Plasmodium. Estos compuestos se combinan con un inhibidor de la dihidrofolato reductasa del parásito para aumentar la acción antipalúdica. Véase figura 56-2 y textos cercanos para detalles de estos agentes.

Resistencia al medicamento

La resistencia a la sulfadoxina la confieren varias mutaciones puntuales en el gen de la dihidropteroato sintasa. Estas mutaciones resistentes a la sulfadoxina, cuando se combinan con mutaciones de la dihidrofolato reductasa y confieren resistencia a la pirimetamina, aumentan de manera considerable la posibilidad del fracaso del tratamiento con la combinación sulfadoxina-pirimetamina. Cuando se administra intermitentemente durante el segundo y tercer trimestres de embarazo, la sulfadoxina-pirimetamina es un componente rutinario del cuidado prenatal en toda África. Las estrategias de tratamiento preventivo intermitente también podrían beneficiar a los lactantes. En general, se puede prever que, ante la falta de antifolatos nuevos eficaces contra las cepas resistentes a los fármacos, el empleo de estos antipalúdicos para prevención o tratamiento seguirá disminuyendo.

Tetraciclinas y clindamicina

La tetraciclina y la doxiciclina son útiles en el tratamiento del paludismo, como lo es la clindamicina. Estos agentes son esquizonticidas hemáticos de lento actuar que pueden utilizarse solos para quimioprofilaxis a corto plazo en áreas con paludismo resistente a cloroquina y mefloquina (sólo se recomienda doxiciclina para quimioprofilaxis de paludismo).

Estos antibióticos actúan por medio de un mecanismo de muerte tardía que resulta de su inhibición de traslación de proteína en el apicoplasto del parásito (un organillo derivado en la evolución del cloroplasto de plantas). Este efecto sobre los parásitos palúdicos se manifiesta como muerte de la progenie de los parásitos tratados con el fármaco, lo cual da por resultado el inicio lento de la actividad antipalúdica. Su modo de acción relativamente lento hace que estos medicamentos no sean efectivos como agentes únicos para el tratamiento del paludismo. Los regímenes de dosis para tetraciclina y clindamicina son registrados en la tabla de datos sobre medicamentos. Debido a sus efectos adversos en huesos y dientes, las tetraciclinas no deben administrarse a mujeres grávidas o niños menores de 8 años. Para detalles de estos agentes, véase el capítulo 59.

La prevención farmacológica del paludismo presenta un reto difícil porque P. falciparum, que causa casi todas las muertes de paludismo humano, se ha tornado progresivamente más resistente a los medicamentos antipalúdicos disponibles. Artemeter-lumefantrina oral es probablemente apropiado como tratamiento antipalúdico de primera línea de paludismo no complicado. La cloroquina continúa siendo efectiva contra paludismo causado por P. ovale, P. malariae, P. knowlesi, la mayoría de las cepas de P. vivax, y cepas sensibles a cloroquina de P. falciparum que se encuentran en algunas áreas geográficas. Sin embargo, las cepas resistentes a cloroquina de P. falciparum ahora son la regla, no la excepción, en la mayoría de las regiones endémicas de paludismo (véase figura 53-1). Extensa coincidencia geográfica también existe entre resistencia a cloroquina y resistencia a pirimetamina-sulfadoxina. El paludismo por P. falciparum resistente a múltiples medicamentos es predominante y grave especialmente en el sudeste asiático y Oceanía. Estas infecciones pueden no responder adecuadamente ni siquiera a mefloquina o quinina. La sección siguiente presenta un panorama de la quimioprofilaxis y quimioterapia del paludismo. Recomendaciones actuales del CDC para medicamentos y regímenes de dosis para quimioprofilaxis y tratamiento de paludismo en individuos no inmunes se muestran en las tablas 53-2 y 53-3.

Los medicamentos no reemplazan las medidas sencillas y económicas para la prevención del paludismo. Las personas que visiten las áreas con paludismo endémico deben tomar las precauciones apropiadas para evitar picaduras de mosquitos. Una de esas medidas es evitar la exposición a mosquitos al atardecer y el amanecer, usualmente los momentos de máxima picadura. Otras incluyen usar repelentes de insectos que contengan, al menos, 30% DEET y dormir en habitaciones bien cubiertas con mallas o en camas bajo mosquiteros impregnados con insecticida de piretrina como la permetrina.

Quimioprofilaxis del paludismo

Los regímenes para quimioprofilaxis para paludismo incluyen principalmente tres medicamentos: atovacuona-proguanilo y doxiciclina, pues ambos pueden ser utilizados en todas las áreas, y mefloquina, que puede ser utilizada en áreas con paludismo sensible a mefloquina. Otras opciones disponibles son cloroquina o dihidroxicloroquina (pero su uso es restringido a las pocas áreas con paludismo sensible a cloroquina) y primaquina (para viajes cortos hacia áreas principalmente con P. vivax). En general, las dosis deben comenzarse antes de la exposición, idealmente antes que los viajeros abandonen su país (véase tabla 53-2).

En aquellas pocas áreas donde se encuentren cepas de P. falciparum sensibles a la cloroquina, esta última es todavía apropiada para quimioprofilaxis. En áreas donde el paludismo resistente a cloroquina es endémica, mefloquina y atovacuona-proguanilo son los regímenes de selección para quimioprofilaxis. Para la quimioprofilaxis en viajeros de estancias largas, la cloroquina es segura en las dosis utilizadas, pero hay quienes recomiendan chequeos de retina anual, y hay un límite finito de dosis que se recomienda para la quimioprofilaxis por la toxicidad ocular. La mefloquina y la doxiciclina son bien toleradas. La mefloquina es el medicamento mejor recomendado para profilaxis de paludismo para viajeros de estancias largas, y, si es bien tolerada, puede usarse por periodos prolongados. Se ha estudiado la combinación atovacuona-proguanilo hasta por 20 semanas, pero es probable que sea aceptable por años según la experiencia con los componentes individuales.

Autotratamiento por presunto paludismo para viajeros

El CDC provee pautas para autotratamiento de presunto paludismo con medicamentos apropiados (atovacuona-proguanilo, artemeter-lumefantrina, como se describe en la tabla 53-3) cuando no están disponibles los cuidados profesionales dentro de las 24 h. En tales casos, deben buscarse cuidados médicos inmediatamente después del tratamiento. Estas recomendaciones pueden cambiar con el tiempo y en locaciones específicas. Consúltese el Libro Amarillo del CDC (https://wwwnc.cdc.gov/travel/page/yellowbook-home-2014).

Diagnóstico y tratamiento del paludismo

El diagnóstico del paludismo tiene que ser considerado para pacientes que presentan enfermedad aguda febril después de retornar de una región endémica de paludismo. Un acercamiento racional y organizado al diagnóstico, identificación del parásito y tratamiento apropiado es crucial. Las pautas para el tratamiento de malaria en Estados Unidos se proveen por el CDC y se muestran en la figura 53-3, con detalles de los agentes disponibles resumidos en la tabla 53-3. Más información está accesible online (http://www.cdc.gov/malaria/resources/pdf/treatmenttable.pdf) y de la línea del CDC (CDC Paludismo Hotline) (770-488-7788 y 770-488-7100).

Niños y mujeres grávidas son los más susceptibles a paludismo grave. El tratamiento de niños generalmente es el mismo que para adultos (dosis pediátricas no deben exceder la dosis de adulto) (véase la tabla de datos de medicamentos). Sin embargo, las tetraciclinas no deben suministrárseles a niños menores de 8 años, excepto en una emergencia, y atovacuona-proguanilo como tratamiento está aprobado sólo para niños que pesan más de 5 kg.

Quimioprofilaxis y tratamiento durante el embarazo

La quimioprofilaxis durante el embarazo es compleja, y las mujeres deben evaluar con personal médico experto los beneficios y riesgos de diferentes estrategias con relación a sus situaciones particulares. El paludismo grave durante el embarazo debe ser tratado con tratamiento antipalúdico intravenoso, de acuerdo con las pautas generales para el paludismo severo, tomando en consideración los medicamentos que deben ser evitados durante el embarazo. En madres que amamantan, el tratamiento con la mayoría de los compuestos es aceptable, aunque la cloroquina y la hidroxicloroquina son los agentes preferidos. El uso de atovacuona-proguanilo no es recomendado, a menos que los lactantes pesen más de 5 kg. También, el infante lactante debe mostrar tener un nivel normal de G6PD antes de recibir primaquina.

Los desarrollos tecnológicos recientes parecen poder revolucionar el control del mosquito y la susceptibilidad del mosquito a los parásitos de paludismo. Isaacs et al. (2011) lograron por ingeniería la resistencia a la infección de P. falciparum en mosquitos, al hacer que los mosquitos expresaran anticuerpos de cadena simple que tenían como blanco los antígenos en la superficie del parásito e inhibían la capacidad del parásito de invadir el abdomen medio y las glándulas salivales del mosquito, efectos que reducirían o eliminarían la capacidad del mosquito de infectar a humanos durante una picadura.

El desarrollo en editar los genes utilizando CRISPR/cas9 (véase capítulo 3) ha abierto una nueva posibilidad para la expresión de alta eficiencia de genes de resistencia para tratar la extensión y predominio del paludismo. Gantz y Bier (2015) han descrito una "reacción en cadena mutagénica" basada en CRISPR/cas9 que puede propagar una mutación de un cromosoma a su cromosoma homólogo, convirtiendo mutaciones heterocigóticas en homocigóticas en la mayoría de línea de gérmenes y células somáticas en Drosophila. Este sistema de transmisión de gen funciona en mosquitos también (Gantz et al., 2015), al introducir genes efectores antiplasmodio en la línea de germen y, de ahí, hacia la progenie con muy alta frecuencia. Otros constructos endonucleasa CRISPR/cas9 han transmitido genes en el vector de paludismo Anopheles gambiae, concentrándose en la reproducción de hembras y sosteniendo la promesa de reducir la población de mosquitos en áreas endémicas de paludismo a niveles que no sostendrán la transmisión de la enfermedad (Hammond et al., 2016).

Parece probable que esta tecnología de gen que transmite la edición de genes será aplicable a otras enfermedades transportadas por vectores. Como hicieron notar Hammond et al (2016), "El éxito de esta tecnología de transmisión de gen para el control de vectores dependerá de la selección de apropiados promotores para, efectivamente, transmitir el buscador durante… gametogénesis, el fenotipo de los genes deteriorados, la robustez de la nucleasa durante la búsqueda y la habilidad de la población blanco de generar mutaciones compensadoras". Los transmisores de genes CRISPR/cas9 no han sido liberados a la naturaleza. Realmente, la aproximación al uso de estas técnicas en el campo debe hacerse con cautela y se debe esperar a una comprensión plena de las consecuencias ecológicas y los problemas éticos y legales.