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El amplio conjunto de agentes utilizados para tratar las enfermedades protozoarias no palúdicas se presentan en seguida.
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La farmacología, formulación y toxicología de la anfotericina B se presentan en el capítulo 61.
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Efectos antiprotozoarios
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La anfotericina B es un agente antileishmaniósico altamente eficaz que cura más de 90% de los casos de leishmaniasis visceral y es el fármaco de elección para los casos resistentes al antimonio (Mohamed-Ahmed et al., 2012). Es el agente recomendado para la leishmaniasis visceral en Estados Unidos (Aronson et al., 2016). La anfotericina B también es un tratamiento para la leishmaniasis cutánea o de la mucosa y es efectiva para el tratamiento de pacientes inmunocomprometidos (Van Griensven et al., 2014). Las preparaciones de lípidos del fármaco tienen una toxicidad reducida, pero el costo del fármaco y la dificultad de administración siguen siendo un problema en las regiones endémicas (Bern et al., 2006).
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La actividad de la anfotericina contra Leishmania es similar a sus efectos antifúngicos (véase capítulo 61). La anfotericina integra complejos con precursores de ergosterol en la membrana celular, lo cual forma poros que permiten que los iones entren en la célula. La Leishmania tiene una composición de esterol similar a los hongos, y el fármaco se une preferentemente a los esteroles fúngicos sobre el colesterol del hospedador (Moen et al., 2009).
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Los esquemas habituales de 10-20 mg/kg de dosis total administrados en dosis divididas durante 10-20 días por infusión intravenosa han producido tasas de curación de más de 95%. En Estados Unidos, la FDA recomienda 3 mg/kg por vía intravenosa los días 1-5, 14 y 21 para una dosis total de 21 mg/kg para tratar la leishmaniasis visceral o 3 mg/kg/d durante 7-10 días para tratar la enfermedad cutánea. Los cursos más breves del fármaco han demostrado una buena eficacia y brindan una alternativa potencial de ahorro de costos para el tratamiento de la leishmaniasis visceral, aunque sólo se ha probado en un número limitado de pacientes (Monge-Maillo y Lopez-Velez, 2013). También puede ser efectiva la combinación de fármacos antileishmaniósicos; se necesitan más estudios para tales regímenes (Sundar y Chakravarty, 2013).
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La eflornitina (DFMO) es un inhibidor catalítico irreversible (suicida) de la ornitina descarboxilasa, la enzima que cataliza el primer paso limitante en la biosíntesis de poliaminas (putrescina, espermidina y espermina) necesarias para la división celular y para la diferenciación celular normal (Jacobs et al., 2011). En los tripanosomas, se requiere espermidina para la síntesis de tripanodiona, un conjugado de espermidina y glutatión que reemplaza muchas de las funciones del glutatión en el parásito. La eflornitina se transporta a la célula a través de un transportador de aminoácidos (Tb AAT6) (Vincent et al., 2010).
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La eflornitina en combinación con nifurtimox (NECT) es actualmente el fármaco de elección para el tratamiento de la tripanosomiasis africana occidental (gambiana) en etapa tardía causada por T. brucei gambiense (Jacobs et al., 2011). Se cree que es menos eficaz contra la tripanosomiasis africana oriental y, por tanto, no se recomienda para esta aplicación. La eflornitina ya no está disponible para uso sistémico en Estados Unidos, pero sí lo está para el tratamiento de la tripanosomiasis de Gambia por solicitud especial de los CDC. El NECT es más seguro y más eficaz que el melarsoprol para la enfermedad del sueño gambiana en etapa tardía.
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Efectos antitripanosómicos
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La eflornitina es un agente citostático que tiene múltiples efectos bioquímicos en los tripanosomas, los cuales son consecuencia de la reducción de las poliaminas (Jacobs et al., 2011). El parásito y las enzimas humanas son igualmente susceptibles a la inhibición por eflornitina; sin embargo, la enzima de los mamíferos se transfiere rápidamente, mientras que la enzima del parásito es estable, y esta diferencia probablemente desempeña un papel en la toxicidad selectiva.
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La eflornitina se administra por infusión intravenosa. El fármaco no se une a las proteínas plasmáticas, pero está bien distribuido y penetra en el CSF, donde se deben alcanzar concentraciones estimadas de al menos 50 μM para la eliminación del parásito (Burri y Brun, 2003). La t1/2 es 3-4 h, y la depuración renal después de la administración intravenosa es rápida (2 mL/min/kg), con más de 80% del fármaco eliminado por el riñón en gran medida en forma inalterada (Sanderson et al., 2008).
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La eflornitina en combinación con nifurtimox (NECT) se usa para el tratamiento de la tripanosomiasis africana occidental en etapa terminal causada por T. brucei gambiense. La combinación es logísticamente más fácil de administrar y se tolera mejor que la eflornitina sola. Es importante destacar que, en comparación con la eflornitina sola, el NECT logra una mayor tasa de curación (96.5% frente a 91.5%). La dosificación es como sigue: 200 mg/kg IV cada 12 h por infusión de 2 h durante 7 días más nifurtimox (por vía oral a 15 mg/kg/d en tres dosis divididas [cada 8 h]) durante 10 días (Priotto et al., 2009).
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Toxicidad y efectos secundarios
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La eflornitina causa reacciones adversas que generalmente son reversibles al retirar el fármaco. El dolor abdominal y el dolor de cabeza son los síntomas predominantes, seguidas de las reacciones en los sitios de inyección. También se observan infecciones tisulares y neumonía. Las reacciones más severas de la eflornitina sola incluyeron picos febriles (6%), convulsiones (4%) y diarrea (2%) (Balasegaram et al., 2009; Priotto et al., 2008). Con el NECT se redujeron los eventos adversos graves en comparación con la eflornitina sola (14% vs. 29%), y las muertes relacionadas con el tratamiento también fueron menores (0.7% vs. 2%) (Priotto et al., 2009). La tasa de letalidad por eflornitina (0.7-1.2%) y por NECT (0.2%) es significativamente más baja que con el melarsoprol (4.9%), y en general tanto la eflornitina sola como el NECT son superiores al melarsoprol en cuanto a seguridad y eficacia. La pérdida auditiva reversible puede ocurrir después de una terapia prolongada con dosis orales. Las dosis terapéuticas de eflornitina son grandes y requieren la administración concomitante de volúmenes sustanciales de fluido intravenoso. Esto plantea importantes limitaciones prácticas en entornos remotos y puede causar sobrecarga de líquidos en pacientes susceptibles.
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Las 8-hidroxiquinolinas yodoquinol (diyodohidroxiquina) y clioquinol (yodoclorhidroxiquina) halogenadas pueden usarse como agentes luminales para eliminar la colonización intestinal con E. histolytica y combinarse con metronidazol para tratar la colitis amebiana o el absceso hepático amebiano. Debido a su perfil superior de eventos adversos, se prefiere la paromomicina como agente luminal para la amebiasis. Sin embargo, el yodoquinol, el más seguro de las dos 8-hidroxiquinolonas, está disponible para su uso en Estados Unidos y es una alternativa razonable. Cuando se usan en dosis apropiadas (que nunca exceden los 2 g/d) durante periodos cortos (no más de 20 días en adultos), no suelen ocurrir efectos adversos (Haque et al., 2003). Sin embargo, el uso de estos fármacos a dosis altas por largos periodos conlleva un riesgo significativo. La reacción tóxica más importante, atribuida principalmente al clioquinol, es la neuropatía mieloóptica subaguda (Meade, 1975). La administración de yodoquinol en dosis altas a niños con diarrea crónica se asocia con atrofia óptica y pérdida permanente de la visión (Escobedo et al., 2009). La neuropatía periférica es la manifestación menos severa de neurotoxicidad de estos fármacos (Haque et al., 2003). Para los adultos, la dosis recomendada de yodoquinol es 650 mg por vía oral tres veces al día durante 20 días, mientras que los niños reciben 30-40 mg/kg de peso corporal por vía oral, divididos tres veces al día (sin exceder 1.95 g/d) durante 20 días (Drugs for Parasitic Infections, 2013).
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A pesar de que causa una encefalopatía a menudo mortal en 2-10% de los pacientes, el melarsoprol es el único fármaco para el tratamiento de las etapas tardías (CNS) de la tripanosomiasis africana oriental causada por T. brucei rhodesiense (Kennedy, 2013). Aunque el melarsoprol también es eficaz contra la tripanosomiasis africana occidental tardía causada por T. brucei gambiense, el NECT se ha convertido en el tratamiento de primera línea para esta enfermedad.
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El melarsoprol se suministra como una solución a 3.6% (p/v) en propilenglicol para administración intravenosa. Está disponible en Estados Unidos sólo desde los CDC.
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Mecanismo de acción; efectos antiprotozoarios
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El melarsoprol se metaboliza a óxido de melarseno, el fármaco activo (Barrett et al., 2007). Los arsenóxidos reaccionan de forma ávida y reversible con los grupos sulfhidrilo vecinales y, por tanto, inactivan muchas enzimas. El melarsoprol reacciona con tripanotiona, el aducto de espermidina glutatión que sustituye a glutatión en estos parásitos. La unión de melarsoprol a tripanotiona da como resultado un aducto óxido de melarseno tripanotiona que inhibe la tripanotiona reductasa. El fracaso del tratamiento debido a la resistencia de los tripanosomas al melarsoprol ha aumentado de forma pronunciada, y algunas de las cepas resistentes son de un orden de magnitud menos sensibles al fármaco. La resistencia al melarsoprol surge por defectos de transporte relacionados con la proteína formadora de poros de aquagliceroporina (Munday et al., 2015).
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El melarsoprol siempre se administra por inyección intravenosa lenta, con cuidado para evitar fugas en los tejidos circundantes porque el fármaco es intensamente irritante. El melarsoprol es un profármaco y se metaboliza rápidamente (<30 min) en óxido de melarseno, la forma activa del fármaco (Barrett et al., 2007). Los bioensayos muestran que el metabolito activo tiene una t1/2 terminal de 43 h. Una cantidad pequeña pero terapéuticamente significativa del medicamento ingresa en el CFS y elimina los tripanosomas que infectan el CNS.
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Éste es el único fármaco efectivo disponible para el tratamiento del estadio meningoencefalítico tardío de la tripanosomiasis africana oriental (rodesiana), que es casi 100% mortal si no se trata (Kennedy, 2013). También es eficaz en la etapa hemolinfática temprana de estas infecciones, pero por su toxicidad se reserva para la terapia de infecciones en etapa tardía. Los pacientes infectados con T. brucei rhodesiense que recaen después de un ciclo de melarsoprol generalmente responden a un segundo ciclo del fármaco. Por el contrario, los pacientes infectados con T. brucei gambiense, que no se curan con melarsoprol, rara vez se benefician con el tratamiento repetido con este medicamento. Estos pacientes a menudo responden bien a la eflornitina.
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La dosis es de 2.2 mg/kg/d por vía intravenosa durante 10 días tanto para T. brucei gambiense (Pepin y Mpia, 2006) como para T. brucei rhodesiense (Kuepfer et al., 2012).
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La encefalopatía se desarrolla con mayor frecuencia en pacientes con T. brucei rhodesiense que en aquellos con T. brucei gambiense. La administración concurrente de prednisolona se emplea con frecuencia durante todo el curso del tratamiento para reducir la prevalencia de la encefalopatía.
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Toxicidad y efectos secundarios
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El tratamiento con melarsoprol se asocia con toxicidad y morbilidad significativas (Barrett et al., 2007; Kennedy, 2013). A menudo ocurre una reacción febril poco después de la inyección del fármaco, especialmente si la parasitemia es alta. Las complicaciones más graves involucran el sistema nervioso. Al cabo de los 9-11 días del comienzo del tratamiento ocurre una encefalopatía reactiva en aproximadamente 5-10% de los pacientes, que conduce a la muerte a alrededor de la mitad de estos. Cerca de 10% de los pacientes que reciben melarsoprol sufren neuropatía periférica. Son frecuentes la hipertensión y el daño al miocardio, aunque el choque es raro. La albuminuria ocurre con frecuencia, y la evidencia de daño renal o hepático puede requerir la modificación del tratamiento. También son comunes el vómito y el cólico abdominal, pero su incidencia puede reducirse si se inyecta lentamente el melarsoprol al paciente en ayunas, en decúbito supino.
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Precauciones y contraindicaciones
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El melarsoprol debe administrarse únicamente a pacientes bajo supervisión hospitalaria. El inicio de la terapia durante un episodio febril se ha asociado con una mayor incidencia de encefalopatía reactiva. La administración de melarsoprol a pacientes con lepra puede desencadenar eritema nodular. Está contraindicado el uso del medicamento durante las epidemias de influenza. Se han notificado reacciones hemolíticas graves en pacientes con deficiencia de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa. El fármaco puede usarse durante el embarazo.
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El metronidazol es activo in vitro contra una amplia variedad de parásitos protozoarios anaeróbicos y bacterias anaeróbicas. Otros 5-nitroimidazoles clínicamente efectivos estrechamente relacionados en estructura y actividad con el metronidazol incluyen tinidazol, secnidazol y ornidazol. Entre estos, sólo el tinidazol está disponible en Estados Unidos. El metronidazol es clínicamente eficaz en tricomoniasis, amebiasis y giardiasis. El fármaco manifiesta actividad antibacteriana contra todos los cocos anaeróbicos; bacilos anaeróbicos gramnegativos, incluidos Bacteroides spp.; bacilos anaerobios formadores de esporas, grampositivos tales como Clostridium, y bacterias microaerófilas tales como Helicobacter y Campylobacter spp. Los bacilos grampositivos no esporulantes a menudo son resistentes, al igual que las bacterias aeróbicas y anaeróbicas facultativas (Lofmark et al., 2010). Véase el capítulo 59 sobre inhibidores de la síntesis de proteínas para obtener detalles adicionales sobre el uso de metronidazol en infecciones bacterianas.
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El metronidazol es un profármaco que requiere la activación reductiva del grupo nitro por organismos sensibles. A diferencia de sus homólogos aeróbicos, los patógenos anaeróbicos y microaerófilos (p. ej., los protozoarios amitocondriados T. vaginalis, E. histolytica y G. lamblia y diversas bacterias anaeróbicas) contienen componentes de transporte de electrones que tienen un potencial redox suficientemente negativo para donar electrones al metronidazol. La transferencia de un solo electrón forma un anión radical nitro altamente reactivo que destruye los organismos susceptibles a través de mecanismos mediados por radicales que se dirigen al DNA. El metronidazol se recicla catalíticamente; la pérdida del electrón del metabolito activo regenera el compuesto original. Los niveles crecientes de O2 inhiben la citotoxicidad inducida por metronidazol puesto que el O2 compite con el metronidazol por electrones. En consecuencia, el O2 puede disminuir la activación reductora del metronidazol y aumentar el reciclaje del fármaco activado. Los organismos anaeróbicos o microaerófilos susceptibles al metronidazol derivan energía de la fermentación oxidativa de los cetoácidos como el piruvato. La descarboxilación del piruvato, catalizada por PFOR, produce electrones que reducen la ferredoxina, que a su vez dona catalíticamente sus electrones a los aceptores de electrones biológicos o al metronidazol (Lamp et al., 1999).
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La resistencia clínica al metronidazol está bien documentada para T. vaginalis, G. lamblia y una variedad de bacterias anaeróbicas y microaerofílicas. La resistencia se correlaciona con las capacidades de eliminación de oxígeno disminuidas, lo que lleva a concentraciones locales más altas de O2, a la activación disminuida de metronidazol, y al reciclaje fútil del fármaco activado. Otras cepas resistentes han disminuido los niveles de PFOR y ferredoxina, lo cual quizás explica por qué aún pueden responder a dosis más altas de metronidazol (Townson et al., 1994).
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Las preparaciones de metronidazol están disponibles para administración oral, intravenosa, intravaginal y tópica. El fármaco generalmente se absorbe por completo y rápidamente después de la ingesta oral y se distribuye a un volumen que se aproxima al agua corporal total; menos de 20% del fármaco está unido a proteínas plasmáticas. Las dosis de 200 a 2 000 mg guardan una relación lineal con la concentración plasmática. La repetición de dosis cada 6-8 h da lugar a cierta acumulación del fármaco. La t1/2 de metronidazol en plasma es de aproximadamente 8 h. Con excepción de la placenta, el metronidazol penetra bien en los tejidos y fluidos del cuerpo, incluidas las secreciones vaginales, el líquido seminal, la saliva, la leche materna y el CFS. Después de una dosis oral, más de 75% del metronidazol marcado se elimina en la orina, principalmente como metabolitos formados por el hígado a partir de la oxidación de las cadenas laterales del fármaco, un derivado hidroxilado y un ácido; alrededor de 10% se detecta como fármaco inalterado.
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Resultan dos metabolitos principales. El metabolito hidroxi tiene una t1/2 más prolongada (∼12 h) y tiene alrededor de 50% de la actividad antitrichomonal del metronidazol. También se observa la formación de glucurónidos. La flora intestinal forma pequeñas cantidades de metabolitos reducidos. La orina de algunos pacientes puede ser de color marrón rojizo debido a la presencia de pigmentos no identificados derivados del fármaco. El metabolismo oxidativo del metronidazol es inducido por el fenobarbital, la prednisona, la rifampicina y posiblemente el etanol y es inhibido por la cimetidina (Lamp et al., 1999; Martinez y Caumes, 2001).
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El metronidazol cura las infecciones genitales por T. vaginalis en más de 90% de los casos. El régimen de tratamiento preferido es 2 g de metronidazol como dosis oral única para hombres y mujeres. El tinidazol, que tiene una t1/2 más prolongada que el metronidazol, también se usa en dosis única de 2 g y parece proporcionar respuestas equivalentes o superiores (Drugs for Parasitic Infections, 2013). Cuando se necesitan ciclos repetidos o dosis más elevadas del fármaco, se recomienda que transcurran intervalos de 4-6 semanas entre dichos ciclos. Debe realizarse recuento de leucocitos antes, durante y después de cada ciclo. La ineficacia del tratamiento por la presencia de cepas de T. vaginalis resistentes al metronidazol es cada vez más común. La mayoría de estos casos pueden tratarse con éxito administrando una segunda dosis de 2 g tanto al paciente como a la pareja sexual. Además de la terapia oral, el uso de un supositorio vaginal de 500 a 1 000 mg puede ser beneficioso en casos refractarios (Muzny y Schwebke, 2013).
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El metronidazol es el agente de elección para el tratamiento de todas las formas sintomáticas de amebiasis, incluida la colitis amebiana y el absceso hepático amebiano. La dosis recomendada es 500-750 mg de metronidazol tomado por vía oral tres veces al día durante 7-10 días (McCarthy et al., 2014) o, para niños, 35-50 mg/kg/d administrados en tres dosis divididas durante 7-10 días (Drugs for Parasitic Infections, 2013). El absceso hepático amebiano se ha tratado con éxito mediante ciclos cortos de metronidazol o tinidazol. La Entamoeba histolytica persiste en la mayoría de los pacientes que se recuperan de la amebiasis aguda después del tratamiento con metronidazol, por lo que se recomienda que todos estos individuos también sean tratados con un amebicida luminal.
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El tinidazol está aprobado para el tratamiento de la giardiasis como dosis única de 2 g y es la terapia apropiada de primera línea (Hill y Nash, 2014). Aunque en Estados Unidos el metronidazol nunca ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la giardiasis, hay muchos años de experiencia con su uso (Drugs for Parasitic Infections, 2013; Pasupuleti et al., 2014).
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Toxicidad y contraindicaciones
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Los efectos secundarios comunes son dolor de cabeza, náuseas, sequedad de la boca y sabor metálico. Ocasionalmente aparecen vómitos, diarrea y malestar abdominal. Se ha reportado disuria, cistitis y sensación de presión pélvica. El mareo, el vértigo y, muy raramente, la encefalopatía, las convulsiones, la descoordinación y la ataxia son efectos neurotóxicos que justifican la interrupción del tratamiento. Asimismo, debe suspenderse el metronidazol si se produce entumecimiento o parestesias de las extremidades. La reversión de neuropatías sensoriales serias puede ser lenta o incompleta.
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Urticaria, enrojecimiento y prurito indican sensibilidad a los fármacos y pueden requerir la retirada del metronidazol (Lofmark et al., 2010). Este medicamento es una causa rara del síndrome de Stevens-Johnson, que puede ser más común entre los individuos que reciben altas dosis de metronidazol y terapia concurrente con mebendazol antihelmíntico (Chen et al., 2003).
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Interacciones farmacológicas
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El metronidazol tiene un efecto disulfirámico y algunos pacientes experimentan malestar abdominal, vómitos, sofocos o cefalea si consumen bebidas alcohólicas durante el tratamiento o en los 3 días posteriores a este (Jang y Harris, 2007). El metronidazol y el disulfiram, o cualquier fármaco similar al disulfiram, no deben tomarse de conjunto porque pueden aparecer estados de confusión y psicóticos. El metronidazol debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad activa del CNS debido a la posible neurotoxicidad. El fármaco también puede precipitar signos de toxicidad de litio en el CNS en pacientes a los que se administra altas dosis de litio. El metronidazol puede prolongar el tiempo de protrombina en pacientes que reciben tratamiento con anticoagulantes que contienen warfarina. La dosis de metronidazol debe reducirse en pacientes con enfermedad hepática grave. Por lo general, no se recomienda el uso de metronidazol durante el primer trimestre del embarazo (Drugs for Parasitic Infections, 2013, Lofmark et al., 2010).
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La miltefosina es un análogo de la alquilfosfocolina desarrollado originalmente como agente anticancerígeno. Su actividad antiprotozoaria se descubrió en la década de 1980, cuando se estaba evaluando como quimioterapia para el cáncer. En 2002, se aprobó en India como el primer tratamiento activo por vía oral disponible para la leishmaniasis visceral. Es altamente curativo contra la leishmaniasis visceral y también es efectivo contra las formas cutáneas de la enfermedad (Magill, 2014). Su principal inconveniente es su teratogenicidad; en consecuencia, no debe usarse en mujeres embarazadas (Miltefosine [Impavido] for Leishmaniasis, 2014).
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Efectos antiprotozoarios
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La miltefosina es la primera terapia oral disponible para la leishmaniasis. Es un tratamiento seguro y eficaz de la leishmaniasis visceral y ha demostrado una efectividad superior a 90% contra algunas especies de leishmaniasis cutánea, aunque se ha observado una variación significativa de la cepa en los ensayos clínicos (Sundar y Chakravarty, 2015). El mecanismo de acción de la miltefosina no se comprende. Los estudios sugieren que el fármaco puede alterar el metabolismo de los lípidos éter, la señalización celular o la biosíntesis del ancla del glucosilfosfatidilinositol (Dorlo et al., 2012). Se ha clonado un transportador para la miltefosina por rescate funcional de una cepa resistente de L. donovani generada en laboratorio. El transportador es una ATPasa tipo P que pertenece a la subfamilia aminofosfolípido translocasa. La base para la resistencia al fármaco parece ser una mutación puntual en este transportador que conduce a una disminución de la absorción del medicamento y, por tanto, da lugar a la resistencia (Perez-Victoria et al., 2003; Sundar y Chakravarty, 2015).
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La miltefosina se absorbe bien por vía oral y se distribuye por todo el cuerpo humano. No se dispone de datos farmacocinéticos detallados, con la excepción de que la miltefosina tiene una prolongada t1/2 (1-4 semanas). Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis (Miltefosine [Impavido] for Leishmaniasis, 2014; Sundar y Chakravarty, 2015).
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En Estados Unidos la dosis recomendada de miltefosina oral para la enfermedad tanto visceral como cutánea en adultos de más de 45 kg es de 150 mg/kg/d por 28 días, administrados en tres dosis divididas, y para pacientes que pesan 30-45 kg es 100 mg/kg/d, administrados en dos dosis divididas (Aronson et al., 2016; Miltefosine [Impavido] for Leishmaniasis, 2014). El compuesto no puede administrarse por vía intravenosa porque tiene actividad hemolítica (Dorlo et al., 2012).
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Toxicidad y efectos secundarios
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Los vómitos y las diarreas se reportan como efectos secundarios frecuentes, hasta en 60% de los pacientes. También se han informado incremento de las transaminasas hepáticas y la creatinina sérica. Estos efectos suelen ser leves y reversibles. Debido a su potencial teratogénico, la miltefosina está contraindicada en mujeres embarazadas. De hecho, las pautas para el uso de miltefosina en Estados Unidos establecen que se debe usar anticoncepción adecuada durante el tratamiento y en un lapso de 5 meses después de completar la terapia (Miltefosine [Impavido] for Leishmaniasis, 2014).
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Nifurtimox y benznidazol
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El nifurtimox y el benznidazol se usan para tratar la tripanosomiasis americana causada por T. cruzi, mientras que el nifurtimox también se usa en combinación con la eflornitina para el tratamiento de T. brucei (véase análisis anterior). El nifurtimox, un análogo de nitrofurano, y el benznidazol, un análogo de nitroimidazol, pueden obtenerse en Estados Unidos mediante los CDC.
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Efectos antiprotozoarios y mecanismo de acción
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El nifurtimox y el benznidazol son tripanocidas tanto contra el tripomastigote como contra el amastigote de T. cruzi (Barrett et al., 2007; Kennedy, 2013). El nifurtimox también tiene actividad contra T. brucei y puede ser efectivo contra la enfermedad en las etapas temprana y tardía (véase el análisis previo del NECT). Los efectos tripanocidas del nifurtimox y del benznidazol se derivan de su activación por una nitrorreductasa mitocondrial dependiente de NADH a aniones radicales nitro que se cree que explican los efectos tripanocidas (Wilkinson et al., 2011). Los radicales de anión nitro generados forman enlaces covalentes a las macromoléculas, lo que lleva a un daño celular que incluye la peroxidación de lípidos y la lesión de la membrana, la inactivación enzimática y el daño al DNA. La reducción de la expresión de nitrorreductasa a través de experimentos de desactivación de genes de un único alelo o mediante la selección de fármacos conduce a la resistencia al fármaco (Wilkinson et al., 2011).
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El nifurtimox se absorbe bien después de la administración oral, con niveles máximos en plasma observados después de aproximadamente 3.5 h. Menos de 0.5% de la dosis se excreta en la orina (Paulos et al., 1989). La t1/2 de eliminación es aproximadamente de 3 h. El nifurtimox experimenta una biotransformación rápida, probablemente a través de un efecto de primer paso presistémico, y se encuentran altas concentraciones de varios metabolitos no identificados. El nifurtimox cruza la barrera hematoencefálica en ratones (Jeganathan et al., 2011).
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El benznidazol se absorbe rápidamente y alcanza los niveles plasmáticos máximos en 3 h; la semivida de eliminación terminal es de 12 h (Raaflaub y Ziegler, 1979). Estudios recientes de población han sugerido que, en adultos, una dosis de 2.5 mg/kg/24 h mantiene la concentración mínima por encima del rango terapéutico de 3-6 mg/L, lo que indica que la dosis actual recomendada de 2.5 mg/kg/12 h puede estar por encima de lo necesario (Soy et al., 2015). Se detectó que en los niños los niveles de fármaco eran más bajos que en los adultos, no obstante, con una excelente eficacia (Altcheh et al., 2014).
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Se emplean nifurtimox y benznidazol en el tratamiento de la tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas) causada por T. cruzi (Bern et al., 2011; Chatelain, 2015; Malik et al., 2015; Ribeiro et al., 2012). El nifurtimox también se usa en combinación con eflornitina (NECT) para el tratamiento de la enfermedad del sueño en África (véase la sección de eflornitina para el análisis). Debido a problemas de toxicidad, el benznidazol es el tratamiento preferido para la enfermedad de Chagas. Ambos fármacos reducen marcadamente la parasitemia, la morbilidad y la mortalidad de la enfermedad de Chagas aguda, con curas parasitológicas obtenidas en más de 80% de estos casos, aunque la respuesta clínica de la enfermedad aguda a la terapia farmacológica varía según la región geográfica (Messenger et al., 2015). En la forma crónica de la enfermedad, las curas parasitológicas aún son posibles, aunque el fármaco es menos efectivo que en la etapa aguda. En un estudio reciente de pacientes con Chagas crónica, 94% de los que completaron el tratamiento con 150 mg de benznidazol dos veces al día durante 60 días permanecieron negativos a la PCR hasta la finalización del estudio con seguimiento de 10 meses (Molina, et al., 2014; Molina, et al., 2014). Las recomendaciones actuales establecen que se trate a los pacientes menores de 50 años con enfermedad en fase crónica aguda o reciente, sin miocardiopatía avanzada. En pacientes de más de 50 años de edad, los beneficios del tratamiento se complican por la menor tolerancia al fármaco. Se recomienda con insistencia la terapia para pacientes que reciben inmunodepresores o que sean HIV positivos. El tratamiento con nifurtimox o benznidazol debe comenzar inmediatamente después de la exposición en personas con riesgo de infección por T. cruzi por accidentes de laboratorio o por transfusiones de sangre.
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Ambos fármacos se administran por vía oral con las dosis recomendadas como se describe (Drugs for Parasitic Infections, 2013). Para nifurtimox, los adultos (>17 años) con infección aguda deben recibir 8-10 mg/kg/d en tres a cuatro dosis divididas durante 90 días; los niños de 1 a 10 años deben recibir 15-20 mg/kg/d en tres a cuatro dosis divididas durante 90 días; para individuos de 11-16 años, la dosis diaria es de 12.5-15 mg/kg administrada de acuerdo con el mismo programa.
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Para benznidazol, el tratamiento recomendado en adultos (>13 años) es de 5-7 mg/kg/d en dos dosis divididas durante 60 días, con niños de hasta 12 años que reciben 10-15 mg/kg/d en dos dosis divididas para 60 días. Sin embargo, algunos estudios sugieren que las dosis totales superiores a 300 mg/d son menos tolerables (Salvador et al., 2014). Debe reducirse la dosis en caso de trastorno gástrico y pérdida de peso durante el tratamiento. La ingestión de alcohol debe evitarse. Se usa nifurtimox en combinación con eflornitina en el tratamiento de la enfermedad del sueño de T. brucei gambiense en etapa tardía.
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Toxicidad y efectos secundarios
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Los efectos son comunes e incluyen desde reacciones de hipersensibilidad (p. ej., dermatitis, fiebre, ictericia, infiltrados pulmonares, y anafilaxia) hasta complicaciones dependientes de la dosis y de la edad referidas al tracto GI, al sistema nervioso periférico y al CNS (Ribeiro et al., 2012). Son frecuentes las náuseas y los vómitos, al igual que la mialgia y la debilidad. En el caso del benznidazol, el evento adverso más común (que ocurre en 30% de los pacientes en la primera semana de tratamiento) es la dermatitis urticarial, que puede tratarse con antihistamínicos o corticosteroides. Sin embargo, a menudo debe suspenderse el tratamiento en pacientes con esta reacción. La supresión de la médula ósea puede ocurrir temprano durante la terapia, por lo que debe realizarse recuento de células sanguíneas cada 2 a 3 semanas y, en caso de observar supresión, se suspenderá el tratamiento. La neuropatía periférica y los síntomas GI son especialmente frecuentes después de un tratamiento prolongado; esta última complicación puede desencadenar una pérdida de peso e impedir la continuidad de la terapia. El benznidazol debe administrarse con alimentos para minimizar los efectos GI. Debido a la gravedad de la enfermedad de Chagas y la carencia de fármacos superiores, existen pocas contraindicaciones absolutas para el uso de estos medicamentos.
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La nitazoxanida (N-[nitrotiazolil] salicilamida) es un agente antiparasitario de amplio espectro sintético oral (véase capítulo 55). La nitazoxanida está aprobada por la FDA para el tratamiento de la criptosporidiosis y la giardiasis en adultos y niños inmunocompetentes (Wright, 2012).
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Efectos antimicrobianos
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La nitazoxanida y su metabolito activo, la tizoxanida (desacetil-nitazoxanida), inhiben el crecimiento de los esporozoítos y los ovocitos de C. parvum e inhiben el crecimiento de los trofozoítos de G. intestinalis, E. histolytica y T. vaginalis in vitro (Wright, 2012). La nitazoxanida también tiene actividad contra los helmintos intestinales (Van den Enden, 2009).
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La nitazoxanida interfiere con la reacción de transferencia de electrones dependiente de la enzima PFOR, que es esencial para el metabolismo anaeróbico en especies de protozoos y bacterias (Raether y Hanel, 2003).
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Después de la administración oral, la nitazoxanida se hidroliza rápidamente a su metabolito activo, la tizoxanida, que se conjuga con el glucurónido de tizoxanida. La biodisponibilidad después de una dosis oral es excelente, y las concentraciones plasmáticas máximas de los metabolitos ocurren 1-4 h después de la administración. La tizoxanida está unida en más de 99.9% a las proteínas plasmáticas. La tizoxanida se excreta en la orina, la bilis y las heces; el glucurónido de tizoxanida se excreta en la orina y la bilis (Raether y Hanel 2003).
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En Estados Unidos está aprobada la nitazoxanida para el tratamiento de la infección por G. intestinalis (eficacia terapéutica de 85-90%) (Hill y Nash, 2014) y para el tratamiento de la diarrea causada por criptosporidiosis (eficacia terapéutica, 56-88%) en adultos y niños mayores de 1 año (Flynn, 2012). La efectividad de la nitazoxanida en pacientes inmunodeprimidos con infección por Cryptosporidium no se ha establecido con claridad (Wright, 2012).
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La nitazoxanida se ha usado como agente único para tratar infecciones mixtas con parásitos intestinales (protozoarios y helmintos). Fue observada una clara eliminación del parásito después del tratamiento con nitazoxanida para G. intestinalis, E. histolytica, Blastocystis hominis, C. parvum, C. cayetanensis, I. belli, Hymenolepis nana, Trichuris trichiura, Ascaris lumbricoides y Enterobius vermicularis, aunque en algunos casos se requirió más de un ciclo de terapia. La nitazoxanida también se ha usado para tratar infecciones por G. intestinalis resistente al metronidazol y albendazol (Wright, 2012).
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Para tratar la criptosporidiosis, en niños de 12 a 47 meses, la dosis recomendada es de 100 mg de nitazoxanida cada 12 horas durante 3 días; para niños de 4 a 11 años, la dosis es de 200 mg de nitazoxanida cada 12 h durante 3 días (Drugs for Parasitic Infections, 2013; Flynn, 2012). Se encuentra disponible una tableta de 500 mg, adecuada para la dosificación en adultos cada 12 h durante 3 días (McCarthy et al., 2014).
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Toxicidad y efectos secundarios
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Los efectos adversos son infrecuentes con la nitazoxanida. Se observa una coloración verdosa en la orina. La nitazoxanida es un agente de categoría B en el embarazo, basado en los estudios de teratogenicidad y fecundidad en los animales (Anderson y Curran, 2007).
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La paromomicina (aminosidina) es un aminoglucósido de la familia neomicina/kanamicina (véase capítulo 58) que se usa como agente oral para tratar la infección por E. histolytica, la criptosporidiosis y la giardiasis. Las formulaciones tópicas se han usado para tratar la tricomoniasis y la leishmaniasis cutánea; el fármaco se ha empleado en administración parenteral para tratar la leishmaniasis visceral, tanto solo como en combinación con compuestos de antimonio (Sundar y Chakravarty, 2015). Sin embargo, en Estados Unidos sólo está disponible la paromomicina oral (McCarthy et al., 2014).
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Mecanismo de acción; ADME
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La paromomicina comparte el mismo mecanismo de acción que la neomicina y la kanamicina (que se une a la subunidad ribosómica 30S) y tiene el mismo espectro de actividad antibacteriana. El fármaco no se absorbe del tracto GI; por tanto, las acciones de una dosis oral se limitan al tracto GI, con 100% de la dosis oral recuperada en las heces (Mishra et al., 2007).
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Efectos antimicrobianos
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La paromomicina es el fármaco de elección para tratar la colonización intestinal con E. histolytica y se usa en combinación con metronidazol para tratar la colitis amebiana y el absceso hepático amebiano. Los efectos adversos son infrecuentes con el uso oral, pero incluyen dolor abdominal y cólicos, dolor epigástrico, náuseas y vómitos, esteatorrea y diarrea. En raras ocasiones se ha reportado sarpullido y dolor de cabeza. La dosis para adultos y niños es de 25-35 mg/kg/d en tres dosis orales divididas (Drugs for Parasitic Infections, 2013).
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La paromomicina se ha recomendado como un tratamiento de la giardiasis cuando el metronidazol está contraindicado. Se usa en mujeres embarazadas y para aislados resistentes al metronidazol (Wright et al., 2003).
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La pentamidina es una diamina aromática cargada positivamente. Es un agente de amplio espectro con actividad contra varias especies de protozoarios patógenos y algunos hongos. La pentamidina como sal de di-isetionato se comercializa para inyección o como aerosol (De et al., 1986; Rex y Stevens, 2014).
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Efectos antiprotozoarios y antifúngicos
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Este fármaco se usa para el tratamiento de la infección temprana por T. brucei gambiense, pero es ineficaz en el tratamiento de la enfermedad en etapa tardía y tiene una eficacia reducida contra T. brucei rhodesiense (Barrett et al., 2007; Kennedy, 2013). La pentamidina es una opción alternativa para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea (Monge-Maillo y Lopez-Velez, 2013). Es un agente alternativo para el tratamiento y la profilaxis de la neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (PJP), anteriormente conocida como Pneumocystis carini (PCP) (Castro, 1998). Véase el capítulo 61, sobre agentes antifúngicos, para obtener detalles adicionales.
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El diminazeno (no disponible en Estados Unidos) es una diamidina relacionada que se utiliza como una económica alternativa a la pentamidina para el tratamiento de la tripanosomiasis africana temprana y se ha utilizado fuera de Estados Unidos para el tratamiento de T. brucei gambiense en etapa temprana en periodos de escasez de pentamidina (Munday et al., 2015).
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Mecanismo de acción y resistencia
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Se desconoce el mecanismo de acción de las diamidinas. Los compuestos exhiben efectos múltiples en cualquier parásito dado y actúan por mecanismos dispares en diferentes parásitos. Varios transportadores contribuyen a la captación de pentamidina. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que un único transportador de alta afinidad de la familia de genes de aquagliceroporina (TbAQP2) es responsable de la resistencia cruzada entre pentamidina y melarsoprol y representa la vía principal para la absorción de pentamidina (Munday et al., 2015).
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El isetionato de pentamidina se absorbe bastante bien en los sitios de administración parenteral. Después de una sola dosis intravenosa, el fármaco desaparece del plasma con una t1/2 aparente de varios minutos a unas pocas horas; las concentraciones plasmáticas máximas posteriores a la inyección intramuscular ocurren después de 1 h. La t1/2 de eliminación es prolongada (semanas a meses); el fármaco está 70% ligado a proteínas plasmáticas (Bronner et al., 1995). Este compuesto altamente cargado se absorbe pobremente por vía oral y no cruza la barrera hematoencefálica, lo que explica su ineficacia contra la tripanosomiasis en etapa tardía.
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Tripanosomiasis africana
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El isetionato de pentamidina se usa para el tratamiento de T. brucei gambiense en etapa inicial y se administra por inyección intramuscular o intravenosa en dosis de 4 mg/kg al día durante 7 días.
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La pentamidina se puede usar en dosis de 2-3 mg/kg IV o IM diariamente o cada dos días durante cuatro a siete dosis para tratar la leishmaniasis cutánea (Drugs for Parasitic Infections, 2013). Este compuesto proporciona una alternativa a los antimoniales, las formulaciones lipídicas de anfotericina B o miltefosina, pero en general es la menos tolerada (Monge-Maillo y Lopez-Velez, 2013).
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Toxicidad y efectos secundarios
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Aproximadamente 50% de las personas que reciben el fármaco a las dosis recomendadas muestran algún efecto adverso (Barrett et al., 2007). La administración intravenosa de pentamidina puede estar asociada con hipotensión, taquicardia y dolor de cabeza. Estos efectos se pueden mejorar al disminuir la velocidad de infusión. La hipoglucemia, que es potencialmente mortal, puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con pentamidina. El control cuidadoso del azúcar en la sangre es clave. Paradójicamente, en algunos pacientes se ha observado pancreatitis, hiperglucemia y el desarrollo de diabetes dependiente de insulina. La pentamidina es nefrotóxica (∼25% de los pacientes tratados muestran signos de disfunción renal), y si aumenta la concentración sérica de creatinina, puede ser necesario suspender el fármaco temporalmente o cambiar a un agente alternativo (Rex y Stevens, 2014). Otros efectos adversos incluyen erupciones cutáneas, tromboflebitis, anemia, neutropenia y elevación de las enzimas hepáticas (Salamone y Cunha, 1988). La administración intramuscular de pentamidina está asociada con el desarrollo de abscesos estériles en el sitio de la inyección, que pueden infectarse de forma secundaria; la mayoría de las autoridades recomiendan la administración intravenosa (Cheung et al., 1993).
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Estibogluconato de sodio
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Los antimoniales se introdujeron en 1945 y se han utilizado para el tratamiento de la leishmaniasis y otras infecciones por protozoarios. El primer compuesto antimonial trivalente utilizado para tratar la leishmaniasis cutánea y la kala azar fue el tartrato de antimonio y potasio (tártaro emético), que era tóxico y difícil de administrar. El tártaro emético y otros arsenicales trivalentes fueron eventualmente reemplazados por derivados antimoniales pentavalentes del ácido fenilstibónico. Uno de los primeros miembros de esta familia de compuestos fue el estibogluconato de sodio (gluconato de antimonio sódico), un compuesto antimonial pentavalente que ha sido el pilar del tratamiento de la leishmaniasis. El aumento de la resistencia a los antimoniales ha reducido su eficacia (WHO, 2015c). En Estados Unidos el estibogluconato de sodio se puede obtener de los CDC (Aronson et al., 2016).
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Los antimoniales pentavalentes actúan como profármacos que se reducen a las especies Sb3+ más tóxicas que matan los amastigotes dentro de los fagolisosomas de los macrófagos. Después de la reducción, los fármacos parecen interferir con el sistema redox tripanotiona. Sb3+ induce un eflujo rápido de tripanotiona y glutatión de las células y también inhibe tripanotiona reductasa, lo que causa una pérdida significativa del potencial de reducción de tiol en las células (Frezard et al., 2009).
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El fármaco se administra por vía intravenosa o intramuscular; no es activo por vía oral. El agente se absorbe rápidamente y se distribuye en un volumen aparente de aproximadamente 0.22 L/kg. La eliminación se produce en dos fases, la primera con una t1/2 de aproximadamente 2 h, la segunda con un tiempo medio mucho más prolongado (33-76 h). La fase de eliminación terminal prolongada puede reflejar la conversión del Sb5+ al Sb3+ más tóxico que se concentra y libera lentamente de los tejidos. El fármaco se elimina en la orina (Frezard et al., 2009).
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El estibogluconato de sodio se administra por vía parenteral. El ciclo estándar es 20 mg/kg/d durante 20 días para la enfermedad cutánea y durante 28 días para la leishmaniasis visceral (Drugs for Parasitic Infections, 2013; McCarthy et al., 2014). El aumento de la resistencia ha comprometido en gran medida la efectividad de los antimoniales, y el estibogluconato de sodio ahora está obsoleto en India. Con anterioridad, la anfotericina B liposomal era la alternativa recomendada, pero ahora es probable que el compuesto efectivo por vía oral, la miltefosina, tenga un uso mucho más amplio (Sundar y Chakravarty, 2015). El tratamiento intralesional también se ha defendido como un método alternativo más seguro para tratar la enfermedad cutánea (Monge-Maillo y Lopez-Velez, 2013). Los pacientes que responden muestran mejoría clínica de 1 a 2 semanas después de iniciar la terapia. El fármaco puede administrarse en días alternos o durante intervalos más largos si ocurren reacciones desfavorables en individuos especialmente debilitados (Sundar y Chakravarty, 2015). Los pacientes infectados con HIV a menudo recaen después del tratamiento (Magill, 2014).
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Toxicidad y efectos secundarios
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En general, los regímenes de estibogluconato de sodio son tolerados; las reacciones tóxicas suelen ser reversibles, y la mayoría disminuye a pesar de la terapia continua. Los efectos adversos incluyen pancreatitis química en casi todos los pacientes; elevación de los niveles séricos de transaminasas hepáticas; supresión de la médula ósea, que se manifiesta por la disminución de los recuentos de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas; dolor muscular y articular; debilidad y malestar; dolor de cabeza; náusea y dolor abdominal, y erupciones en la piel. Se ha reportado polineuropatía reversible. La anemia hemolítica y el daño renal son manifestaciones poco frecuentes de toxicidad antimonial, como lo son el choque y la muerte súbita (Frezard et al., 2009).
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La investigación sobre la actividad tripanocida de los colorantes rojo tripán, azul tripán y violeta afridol condujo a la introducción de la suramina en la terapia en 1920. Hoy en día, el fármaco se usa principalmente para el tratamiento de la tripanosomiasis africana; no tiene utilidad clínica contra la tripanosomiasis americana.
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La suramina sódica es un tripanocida soluble en agua; las soluciones se deterioran rápidamente en el aire, y sólo deben usarse soluciones recién preparadas. En Estados Unidos, la suramina sólo está disponible en los CDC.
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Efectos antiparasitarios
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La suramina es un tripanocida de acción relativamente lenta (>6 h in vitro) con alta actividad clínica contra T. brucei gambiense y T. brucei rhodesiense. Se desconoce su mecanismo de acción, aunque un estudio reciente ha sugerido un papel para la función lisosómica en la acción suramina (Alsford et al., 2012). Este mismo estudio también encontró que la familia de glucoproteína de superficie invariable (ISG75) media la absorción de suramina en el parásito. Es probable que la toxicidad selectiva resulte de la absorción selectiva por parte del parásito. La suramina inhibe muchas enzimas y receptores tripanosomales y de mamíferos. No ha surgido un consenso para el mecanismo de acción, y la falta de una resistencia de campo significativa apunta a múltiples objetivos potenciales.
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Debido a que no se absorbe después de la ingesta oral, la suramina se administra por vía intravenosa para evitar la inflamación local y la necrosis asociada con inyecciones subcutáneas o intramusculares (Kaur et al., 2002). Después de su administración, el fármaco presenta una farmacocinética compleja con marcada variabilidad interindividual. El medicamento está unido a 99.7% de proteína sérica y tiene una t1/2 de eliminación terminal de 41-78 días. La suramina no se metaboliza de manera apreciable; la depuración renal representa la eliminación de aproximadamente 80% del compuesto del cuerpo. Muy poca suramina penetra en el CSF, lo que concuerda con su carácter polar y su falta de eficacia una vez que el CNS ha sido invadido por tripanosomas.
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La suramina es la terapia de primera línea para la infección temprana por T. brucei rhodesiense (Barrett et al., 2007; Kennedy, 2013; McGeary et al., 2008). También es activa contra T. brucei gambiense, pero sólo se usa como tratamiento de segunda línea si la pentamidina falla o está contraindicada de otra manera. Debido a que sólo pequeñas cantidades del fármaco ingresan al cerebro, la suramina se usa sólo para el tratamiento de la tripanosomiasis africana en etapa temprana (antes de la afectación del CSN). El tratamiento de la tripanosomiasis africana activa no debe iniciarse hasta 24 h después de la punción lumbar diagnóstica para garantizar la ausencia de afectación del CSN, y se requiere precaución si el paciente presenta oncocercosis (ceguera de los ríos) por la posibilidad de provocar una reacción de Mazzotti (erupción prurítica, fiebre, malestar, inflamación del nódulo linfático, eosinofilia, artralgias, taquicardia, hipotensión y posiblemente ceguera permanente). La suramina se administra por inyección intravenosa lenta como una solución acuosa a 10%. La dosis única normal para adultos con infección por T. brucei rhodesiense es de 1 g. Es aconsejable emplear una dosis inicial de prueba de 100 mg para detectar la sensibilidad, después de lo cual la dosis normal se administra por vía intravenosa (p. ej., en los días 1, 3, 5, 14 y 21). La dosis para la prueba pediátrica es de 2 mg/kg seguida de una dosis de 20 mg/kg, administrada de acuerdo con el mismo programa que en los adultos. Los pacientes en mal estado deben ser tratados con dosis más bajas durante la primera semana. Los pacientes que recaen después del tratamiento con suramina deben ser tratados con melarsoprol.
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Toxicidad y efectos secundarios
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La reacción inmediata más grave, que consiste en náuseas, vómitos, choque y pérdida del conocimiento, es infrecuente (∼1 en 2 000 pacientes) (Kaur et al., 2002). Malestar, náuseas y fatiga también son reacciones inmediatas comunes. El problema más usual encontrado después de varias dosis de suramina es la toxicidad renal, que se manifiesta por albuminuria y complicaciones neurológicas tardías, que incluyen cefalea, sabor metálico, parestesias y neuropatía periférica. Estas complicaciones generalmente desaparecen espontáneamente a pesar de la terapia continua. Otras reacciones menos frecuentes incluyen vómitos, diarrea, estomatitis, escalofríos, dolor abdominal y edema. Los pacientes que reciben suramina deben tener estrecha vigilancia. La terapia no debe continuarse en pacientes que muestran intolerancia a las dosis iniciales; este fármaco debe emplearse con gran precaución en individuos con insuficiencia renal.