++
Aunque se han aprobado una gran cantidad de fármacos antihelmínticos para uso humano, sólo un pequeño número se usa ampliamente para el tratamiento de infecciones por helmintos que ocurren en todo el mundo (figura 55-1). Éstos incluyen dos medicamentos en la clase de benzimidazol (BZ), albendazol y mebendazol, que se usan ampliamente para el tratamiento de infecciones por nematodos intestinales y cestodos; la lactona macrocíclica ivermectina, utilizada para tratar una variedad de infecciones por nematodos y ectoparásitos; y praziquantel, que se usa para tratar trematodos y algunos parásitos cestodos. Debido a su papel en los programas de administración masiva de medicamentos (MDA), éstos se encuentran entre los agentes más comúnmente utilizados en todo el mundo. La OMS estimó que, a través de la MDA, aproximadamente 853 millones de personas recibieron uno o más medicamentos antihelmínticos en 2014 (OMS, 2016). En muchos países en desarrollo pobres en recursos, se pueden proporcionar varios medicamentos antihelmínticos juntos a través de programas integrados de MDA para atacar simultáneamente los nematodos y trematodos intestinales y filariales (Webster et al., 2014). Los medicamentos clave, sus indicaciones y sus importantes propiedades farmacológicas se enumeran en la tabla de datos de medicamentos.
++
++
Aunque se ha sintetizado una gran cantidad de fármacos de esta clase y varios han experimentado desarrollo clínico para el tratamiento de infecciones parasitarias en humanos, sólo dos se usan ampliamente en la actualidad, a saber, albendazol y mebendazol, con triclabendazol reservado para el tratamiento de la infección hepática causada por artrópodos por Fasciola hepatica. Antes se recomendaba el tiabendazol para el tratamiento de la estrongiloidiasis, pero la ivermectina es más efectiva y se tolera mejor.
++
El albendazol, mebendazol y triclabendazol son poco solubles en agua y sólo ligeramente solubles en metanol. Las estructuras químicas de estos medicamentos se muestran en la figura 55-2.
++
++
Se cree que el principal mecanismo de acción de los BZ es la inhibición de la polimerización de microtúbulos al unirse a la tubulina β (Prichard, 1994). La toxicidad selectiva de estos agentes contra helmintos resulta de su mayor afinidad por la tubulina β del parásito que por el mismo objetivo en eucariotas superiores. Se produce una variedad de otros cambios bioquímicos en los nematodos que siguen a la exposición a BZ, incluida la inhibición de la fumarato reductasa mitocondrial, el transporte reducido de glucosa y el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa.
+++
ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)
++
La baja biodisponibilidad sistémica (22%) del mebendazol es el resultado de una combinación de mala absorción y rápido metabolismo de primer paso en la pared intestinal y en el hígado. La coadministración de cimetidina aumenta los niveles plasmáticos de mebendazol, posiblemente debido a la inhibición del primer paso, del metabolismo mediado por CYP (Dayan, 2003). La pequeña proporción de mebendazol que se absorbe está unida en un 95% a las proteínas plasmáticas y se metaboliza ampliamente. El mebendazol, en lugar de sus metabolitos, parece ser la forma de fármaco activo (Gottschall et al., 1990). Se han encontrado conjugados de mebendazol y sus metabolitos en la bilis, pero en la orina el mebendazol aparece poco inalterado.
++
El albendazol se absorbe de forma variable y errática después de la administración oral; la absorción se potencia por la presencia de alimentos grasos y posiblemente por sales biliares. La administración posterior a los alimentos, especialmente una comida rica en grasas, mejora la absorción en hasta cinco veces en los seres humanos (Dayan, 2003). La cimetidina disminuye la biodisponibilidad de albendazol. La actividad del albendazol contra los helmintos que viven en los tejidos es atribuible a su metabolito activo, el sulfóxido de albendazol. La mejor biodisponibilidad del fármaco original y la actividad del sulfóxido de albendazol explican por qué el albendazol es más activo que el mebendazol contra los helmintos que viven en el tejido. El nivel de albendazol sulfóxido aumenta 3.2 veces con el zumo de toronja. Sin embargo, el jugo de toronja acorta su t1/2 en un 46%. Se ha sugerido que el albendazol es metabolizado por las enzimas CYP3A4 en la mucosa intestinal, un proceso que puede ser inhibido por el jugo de toronja (Nagy et al., 2002). Después de una dosis oral de 400 mg, no se puede detectar albendazol en plasma porque el fármaco se metaboliza rápidamente en el hígado y tal vez en el intestino, en sulfóxido de albendazol, que tiene una potente actividad antihelmíntica (Redondo et al., 1999).
++
Se forman tanto los enantiómeros (+) como (–) del sulfóxido de albendazol; el enantiómero (+) alcanza concentraciones plasmáticas máximas mucho más altas en humanos y se aclara mucho más lentamente que la forma (–) (Marques et al., 1999). El sulfóxido de albendazol se une aproximadamente en un 70% a las proteínas plasmáticas y tiene una t1/2 variable de 4-15 h (Marques et al., 1999). Está bien distribuido en diversos tejidos, incluidos los quistes hidatídicos, donde alcanza una concentración de aproximadamente 20% en el plasma (Morris et al., 1987). La oxidación de los derivados sulfóxidos hasta la forma de metabolitos sulfónicos no quirales del albendazol, farmacológicamente inactivos, tal vez sea una fase cineticolimitante que rige la eliminación y la t1/2 plasmática del metabolito sulfóxido bioactivo (+). En modelos animales, los BZ pueden inducir su propio metabolismo (Gleizes et al., 1991). Los metabolitos de albendazol se excretan principalmente en la orina.
++
La administración de triclabendazol después de los alimentos mejora su absorción, lo que podría deberse a la estimulación de la secreción de ácido gástrico, el aumento inducido por los alimentos en la solubilidad del fármaco o la motilidad GI alterada y el tiempo de tránsito. Después de la administración oral, el triclabendazol se oxida rápidamente en dos metabolitos principales, triclabendazol sulfóxido y triclabendazol sulfona, y sólo se pueden detectar bajas concentraciones del fármaco original en el plasma. El sulfóxido de triclabendazol es el metabolito activo contra F. hepatica (Keizer et al., 2005).
++
El mebendazol es un fármaco eficaz para el tratamiento de algunas infecciones por nematodos GI. Sólo se administra por vía oral, con el mismo programa de dosificación que se aplica a adultos y niños mayores de 2 años. Para el tratamiento de la enterobiasis, se toma una sola tableta de 100 mg; si el paciente no está curado, debe administrarse una segunda dosis después de tres semanas. Para controlar las infecciones por ascariasis, tricuriasis o anquilostomas, el régimen recomendado es de 100 mg de mebendazol administrado por la mañana y la noche durante tres días consecutivos (o una sola tableta de 500 mg administrada una vez). Si el paciente no se cura tres semanas después del tratamiento, se debe administrar un segundo ciclo. Un régimen de tres días de mebendazol es más efectivo que dosis únicas de mebendazol (500 mg) o albendazol (400 mg).
++
El albendazol es una terapia segura y altamente efectiva para infecciones con nematodos GI, incluyendo Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura y anquilostomas. Para el control programático de las infecciones por helmintos transmitidos por el suelo (STH) (enterobiasis, ascariasis, tricuriasis y anquilostomas), el albendazol se administra como una sola dosis oral de 400 mg a adultos y niños mayores de 2 años. Las tasas de curación para las infecciones de Ascaris leves a moderadas suelen ser más del 97%, aunque las infecciones graves pueden requerir terapia durante 2 a 3 días. Una dosis de 400 mg de albendazol parece ser superior a una dosis de 500 mg de mebendazol para curar las infecciones por anquilostomas y reducir los recuentos de huevos (Keizer y Utzinger, 2008). Un régimen de tres días de albendazol supera a los tratamientos de dosis única contra anquilostoma e infecciones de T. trichiura (Steinmann et al., 2011). Cuando se administra en una dosis de 400 mg diarios durante tres días, el albendazol muestra cierta eficacia en el tratamiento de la estrongiloidiasis pero es menos efectivo que la ivermectina para el tratamiento de esta infección (Marti et al., 1996).
++
El albendazol es el fármaco de elección para la quimioterapia de la enfermedad hidatídica quística debida a Echinococcus granulosus. Aunque el tratamiento prolongado con el fármaco conduce a una tasa de curación modesta, es útil como tratamiento adyuvante en el periodo perioperatorio para reducir el riesgo de infección diseminada como resultado del derrame de los contenidos del quiste en el momento de la cirugía o con procedimientos de punción, aspiración, inyección, reaspiración (PAIR) no quirúrgicos (Horton, 1997; Schantz, 1999). Un régimen de dosificación típico para adultos es 400 mg dos veces al día (para niños, 15 mg/kg por día con un máximo de 800 mg) durante 1-6 meses. Aunque es el único fármaco disponible con actividad útil contra la equinococosis alveolar causada por Echinococcus multilocularis (Venkatesan, 1998), es parasitostático en lugar de parasitocida, y generalmente se requiere terapia de por vida con o sin intervención quirúrgica para controlar esta infección.
++
El albendazol también es el tratamiento preferido de la neurocisticercosis causada por formas larvales de Taenia solium (Evans et al., 1997; Garcia y Del Brutto, 2000). La dosis recomendada es de 400 mg dos veces al día para adultos durante 8 a 30 días, dependiendo del número, tipo y ubicación de los quistes. Para los niños, la dosis es de 15 mg/kg por día (máximo 800 mg) en dos dosis durante 8-30 días. Tanto para adultos como para niños, el ciclo se puede repetir según sea necesario, siempre que se controlen las toxicidades hepáticas y de la médula ósea. La terapia con glucocorticoides por lo general se inicia antes de iniciar el tratamiento con albendazol y se continúa durante varios días después del comienzo de la terapia para reducir la incidencia de efectos secundarios que resultan de las reacciones inflamatorias a los cisticercos muertos y en fase agónica. Los glucocorticoides aumentan los niveles plasmáticos de albendazol sulfóxido. Antes de iniciar la quimioterapia de neurocisticercosis, se debe considerar la observación minuciosa o la administración de una terapia presuntiva anticonvulsiva. Las posibles complicaciones incluyen aracnoiditis, vasculitis, edema cerebral, daño a la órbita o la médula espinal, y la necesidad de intervención quirúrgica en caso de hidrocefalia obstructiva. Un ensayo aleatorizado reciente indicó que el albendazol en combinación con praziquantel mostró una eficacia superior contra la neurocisticercosis en comparación con el albendazol solo, ya sea en dosis estándar o altas (Garcia et al., 2014).
++
El albendazol, 400 mg por día, también ha demostrado eficacia para el tratamiento de ciertas infecciones microsporidiales intestinales en pacientes con sida. La infección con Capillaria philippinensis puede tratarse con un régimen de tratamiento de 10 días con albendazol (400 mg/d).
++
El albendazol se ha combinado con DEC, ivermectina o DEC más ivermectina en programas dirigidos al control de la LF en la mayoría de las partes del mundo (Molyneux y Zagaria, 2002; Ottesen et al., 1999; Thomsen et al., 2016). La estrategia es la dosificación anual con terapia de combinación durante 4-6 años para mantener la microfilaremia a niveles tan bajos que la transmisión no pueda ocurrir. Se estima que el periodo de terapia corresponde a la duración de la fecundidad de los gusanos adultos. Para evitar reacciones serias a la muerte de las microfilarias, se recomienda la combinación de albendazol/ivermectina en lugares donde la filariosis coexiste con la oncocercosis o loiasis.
++
El triclabendazol se usa para el tratamiento de la fascioliasis y representa una alternativa al praziquantel para el tratamiento de la paragonimiasis. El triclabendazol se administra a 10 mg/kg con una dosis repetida prescrita cuando los pacientes tienen intensidades de infección altas (Keizer et al., 2005).
+++
Efectos adversos; interacciones con fármacos
++
A excepción del tiabendazol, los BZ tienen excelentes perfiles de inocuidad. En general, la incidencia de efectos secundarios, principalmente síntomas leves del GI, ocurre en sólo 1% de los niños tratados. Los efectos secundarios frecuentemente encontrados con las dosis terapéuticas incluyen anorexia, náuseas, vómitos y mareos. El mebendazol no causa una toxicidad sistémica significativa en el uso clínico de rutina, que puede deberse a su baja biodisponibilidad sistémica. Síntomas transitorios de dolor abdominal, distensión y diarrea han ocurrido en casos de infección masiva y expulsión de gusanos gastrointestinales.
++
El albendazol produce pocos efectos secundarios cuando se usa para el tratamiento a corto plazo de las infecciones por helmintos GI, incluso en pacientes con grandes cargas de gusanos. En la terapia a largo plazo de la enfermedad hidatídica quística y la neurocisticercosis, la mayoría de los pacientes tolera bien el albendazol. El efecto secundario más común es la disfunción hepática, generalmente manifestada por un aumento en los niveles de transaminasas séricas; en raras ocasiones, se puede notar ictericia, pero las enzimas hepáticas vuelven a la normalidad después de completar la terapia. Las pruebas de función hepática deben controlarse durante la terapia prolongada con albendazol; el medicamento no se recomienda para pacientes con cirrosis. La inocuidad del albendazol en niños menores de 2 años de edad no ha sido establecida. El tratamiento con albendazol a largo plazo ocasionalmente puede causar toxicidad en la médula ósea, por lo que los recuentos sanguíneos también deben controlarse en este contexto.
++
Los BZ como grupo muestran pocas interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos. El albendazol puede inducir su propio metabolismo; los niveles plasmáticos de sus metabolitos de sulfóxido pueden incrementarse mediante la administración conjunta de glucocorticoides y posiblemente praziquantel. Debido a consideraciones teóricas, se recomienda tener precaución cuando se usan altas dosis de albendazol junto con medicamentos que inhiben los CYP hepáticos, como el ritonavir. La coadministración de cimetidina puede aumentar la biodisponibilidad del mebendazol.
+++
Indicaciones y problemas pediátricos y geriátricos
++
Aunque ni el albendazol ni el mebendazol se recomiendan para el embarazo, una revisión del riesgo de anomalías congénitas de los BZ concluyó que su uso durante el embarazo no se asoció con un mayor riesgo de defectos congénitos mayores. Las infecciones por anquilostomas ocurren en muchas mujeres embarazadas en los países en desarrollo, incluido hasta un tercio de las mujeres embarazadas en el África subsahariana. Debido al aumento de la morbilidad conferida por la anemia a causa de deficiencia de hierro en el embarazo, la WHO recomendó el tratamiento mensual con BZ durante el segundo y tercer trimestres del embarazo sobre la base de que se mejoró el estado del hierro y demuestra que tiene un beneficio tanto para la madre como para el niño. No obstante, se recomienda evitar el tratamiento durante el primer trimestres del embarazo. No hay evidencia de que la terapia materna con BZ presente un riesgo para los bebés amamantados.
++
Los BZ no se han estudiado ampliamente en niños menores de 2 años. La OMS concluyó que los BZ se pueden usar en niños de más de un año de edad si los riesgos de las consecuencias adversas causadas por STH están justificados. La dosis recomendada es de 200 mg de albendazol en niños entre las edades de 12 y 24 meses.
++
Dietilcarbamazina (N, N-dietil-4-metilpiperazina-1-carboxamida) se formula como la sal de citrato hidrosoluble que contiene 51% por peso, de la base activa. El medicamento es soluble en agua. Debido a que el compuesto es insípido, inodoro y estable al calor, también se puede tomar en forma de sal de mesa fortificada que contiene 0.2-0.4% de la base, en peso. El medicamento está disponible fuera de Estados Unidos, donde es suministrado por el CDC.
++
++
Se desconocen los mecanismos de acción de DEC contra especies filarias. Las formas microfilarias de especies de filarias susceptibles son las más afectadas por DEC. Estas formas de desarrollo de Wuchereria bancrofti, Brugia malayi y Loa loa desaparecen rápidamente de la sangre humana después del consumo del fármaco. Las microfilarias de Onchocerca volvulus desaparecen rápidamente de la piel después de la administración de DEC, pero el medicamento no elimina las microfilarias en los nódulos que contienen los gusanos adultos (hembras). El fármaco tiene cierta actividad contra las etapas del ciclo de vida adulto de W. bancrofti, B. malayi y L. loa, pero su actividad es insignificante contra O. volvulus adulto.
++
La dietilcarbamazina se absorbe rápidamente del tracto GI. Los niveles plasmáticos máximos ocurren dentro de 1-2 h; la t1/2 en plasma varía de 2 a 10 h, dependiendo del pH urinario. La alcalinización de la orina puede elevar los niveles plasmáticos, prolongar la t1/2 en plasma e incrementar tanto el efecto terapéutico como la toxicidad del DEC (Awadzi et al., 1986). Es posible que se requiera una reducción de la dosis para las personas con disfunción renal. El metabolismo es rápido y extenso; un metabolito principal, DEC-N-óxido, está activo.
++
Los regímenes recomendados difieren según si el medicamento se usa para la quimioterapia poblacional, el tratamiento de la infección filariosis confirmada o la profilaxis contra la infección.
++
Wuchereria bancrofti, B. malayi y B. timori. El régimen estándar para el tratamiento de LF tradicionalmente ha sido un curso de 12 días, 6 mg/kg/d de DEC. En Estados Unidos, es una práctica común administrar pequeñas dosis de prueba de 50-100 mg (1-2 mg/kg para niños) durante un periodo de 3 días antes de comenzar el régimen de 12 días. Sin embargo, una dosis única de 6 mg/kg tiene una eficacia macrofilaricida y microfilaricida comparable al régimen estándar (Addiss y Dreyer, 2000). La terapia de dosis única puede repetirse cada 6-12 meses, según sea necesario. Aunque la DEC no revierte el daño linfático existente, el tratamiento temprano de individuos asintomáticos puede prevenir la progresión del daño linfático. Para el tratamiento masivo para interrumpir la transmisión, las estrategias efectivas han incluido la introducción de la DEC en la sal de mesa (0.2-0.4% de la base, en peso) (Gelband, 1994). El DEC, que se administra anualmente como una dosis oral única de 6 mg/kg, es más eficaz para reducir la microfilaremia cuando se coadministra con albendazol (400 mg) o con ivermectina (0.2-0.4 mg/kg). La terapia generalmente es bien tolerada.
Onchocerca volvulus y L. loa. La DEC está contraindicada para el tratamiento de la oncocercosis porque causa reacciones graves relacionadas con la destrucción microfilarial, incluido el empeoramiento de las lesiones oculares (Molyneux et al., 2003), y la ivermectina es el fármaco preferido para esta infección. La DEC es el fármaco de elección para la terapia de loiasis con algunas advertencias (como se explica en el siguiente material). El tratamiento se inicia con dosis de prueba de 50 mg (1 mg/kg en niños) diariamente durante 2-3 días, aumentando a dosis diarias toleradas al máximo de 9 mg/kg en tres dosis durante 2-3 semanas. En pacientes con microfilaremia de alto grado, se usan dosis de pruebas bajas, a menudo acompañadas de pretratamiento con glucocorticoides o antihistamínicos, para minimizar las reacciones a las microfilarias moribundas. El albendazol puede ser útil en pacientes que fracasan en el tratamiento con DEC o que no pueden tolerar el medicamento. La DEC es clínicamente eficaz contra microfilarias y gusanos adultos de D. streptocerca. La DEC ya no se recomienda como medicamento de primera línea para el tratamiento de la toxocariasis.
++
Por debajo de una dosis diaria de 8-10 mg/kg, las reacciones tóxicas directas a la DEC rara vez son graves y generalmente desaparecen a los pocos días a pesar de la continuación de la terapia. Estas reacciones incluyen anorexia, náuseas, dolor de cabeza y, en dosis altas, vómitos. Los principales efectos adversos resultan directa o indirectamente de la respuesta del huésped a la destrucción de parásitos, principalmente microfilarias. Las reacciones tardías a gusanos adultos moribundos pueden causar linfangitis, hinchazón y abscesos linfoides en filariosis bancrofti y brugiana, y ronchas pequeñas en loiasis. En ocasiones, el fármaco causa efectos secundarios graves en las infecciones graves de L. loa, incluida la hemorragia retiniana y la encefalopatía potencialmente mortal. En pacientes con oncocercosis, la reacción de Mazzotti generalmente ocurre unas horas después de la primera dosis. No se han reportado interacciones significativas con la DEC.
+++
Precauciones y contraindicaciones
++
Debe evitarse la terapia poblacional con DEC donde la oncocercosis o loiasis puede ser endémica en el África subsahariana, aunque el medicamento suele usarse para proteger a los viajeros extranjeros de estas infecciones. El pretratamiento con glucocorticoides y antihistamínicos a menudo se lleva a cabo para minimizar las reacciones indirectas a DEC que resultan de la liberación de antígeno al morir las microfilarias. La reducción de la dosis puede ser apropiada para pacientes con alteración de la función renal u orina alcalina persistente. La DEC parece ser segura para su uso durante el embarazo.
++
Los parásitos filariales, incluidos W. bancrofti y O. volvulus, albergan simbiontes bacterianos del género Wolbachia, contra los cuales los tratamientos largos de doxiciclina (véase capítulo 59) (≥6 semanas) en la filariosis bancrofti y la oncocercosis son efectivos. Un régimen de 6 semanas de doxiciclina (100 mg diarios), al matar a Wolbachia, conduce a la esterilidad de las hembras adultas de gusanos Onchocerca.
++
HISTORIA
A mediados de la década de 1970, estudios de productos naturales revelaron que un caldo de fermentación del actinomiceto del suelo Streptomyces avermitilis mejoraba la infección con Nematospiroides dubius en ratones. El aislamiento de los componentes antihelmínticos de los cultivos de este organismo condujo al descubrimiento de las avermectinas, una nueva clase de lactonas macrocíclicas de 16 miembros (Campbell, 1989). La ivermectina (mectizan; stromectol; 22,23-dihidroavermectina B1a) es un análogo semisintético de la avermectina B1a (abamectina), un insecticida desarrollado para el manejo de cultivos. La ivermectina ahora se usa ampliamente para controlar y tratar un amplio espectro de infecciones causadas por nematodos parásitos (gusanos redondos) y artrópodos (insectos, garrapatas y ácaros) que afectan al ganado y los animales domésticos (Campbell, 1993).
++
La ivermectina existe como un polvo inodoro y blanquecino con alta solubilidad en lípidos pero escasa solubilidad en agua. Es una mezcla de al menos 80% de 22.23-dihidroavermectina B1a y no más de 20% de 22.23-dihidroavermectina B1b. B1a y B1b tienen actividades antiparasitarias casi idénticas.
++
++
La ivermectina inmoviliza los organismos afectados al inducir la parálisis tónica de la musculatura. Las avermectinas inducen parálisis activando una familia de canales de Cl– activados con ligando, en particular canales de Cl– activados por glutamato que se encuentran sólo en invertebrados. La ivermectina probablemente se une a los canales de Cl– activados por glutamato que se encuentran en el nervio nematodo o en las células musculares y causa hiperpolarización al aumentar la concentración de cloruro intracelular, lo que produce parálisis. Los canales de Cl– activados por glutamato probablemente sean uno de los varios sitios de acción de la ivermectina entre los invertebrados (Zufall et al., 1989). Las avermectinas también se unen con alta afinidad a los canales de Cl– activados por GABA y otros bloqueados por ligando en nematodos tales como Ascaris y en insectos, pero las consecuencias fisiológicas están menos definidas. La falta de receptores de avermectina de alta afinidad en cestodos y trematodos puede explicar por qué estos helmintos no son sensibles a la ivermectina (Shoop et al., 1995). Las avermectinas también interactúan con los receptores de GABA en el cerebro de mamíferos, pero su afinidad por los receptores de invertebrados es aproximadamente 100 veces mayor (Schaeffer y Haines, 1989).
++
Los niveles máximos de ivermectina en plasma se alcanzan dentro de las 4-5 h después de la administración oral. La t1/2 larga (∼57 h en adultos) refleja principalmente una baja eliminación sistémica (∼1-2 L/h) y un gran volumen de distribución aparente. La ivermectina está unida en un 93% a las proteínas plasmáticas. El fármaco es ampliamente metabolizado por el CYP3A4 hepático (Zeng et al., 1998). De hecho, no aparece ivermectina en la orina humana en forma inalterada o conjugada (Krishna y Klotz, 1993).
++
La ivermectina, administrada como una sola dosis oral (150-200 μg/kg) administrada cada 6-12 meses, es el fármaco de elección para la oncocercosis en adultos y niños de 5 años o más (Goa et al., 1991). La marcada reducción de las microfilarias en la piel produce un alivio importante del prurito intenso que es una característica de la oncocercosis. El aclaramiento de las microfilarias de la piel y los tejidos oculares se produce a los pocos días y dura de 6 a 12 meses; la dosis entonces debe repetirse. Sin embargo, medicamento no es curativo porque la ivermectina tiene poco efecto en O. volvulus adulto. Las dosis anuales del medicamento son bastante seguras y reducen sustancialmente la transmisión de esta infección.
++
La ivermectina es tan efectiva como la DEC para controlar FL, y a diferencia de la DEC, puede usarse en regiones donde la oncocercosis, loiasis o ambas son endémicas (Ottesen y Ramachandran, 1995). Una sola dosis anual de ivermectina (200 μg/kg) y una dosis anual única de albendazol (400 mg) son incluso más efectivas para controlar la LF que cualquier fármaco solo (Ottesen et al., 1999). La duración del tratamiento es de al menos cinco años, según la fecundidad estimada de los gusanos adultos.
++
La ivermectina, administrada como una dosis única de 150 a 200 μg/kg, es el fármaco de elección para la estrongiloidiasis humana (Marti et al., 1996). En general, se recomienda administrar una segunda dosis una semana después de la primera dosis. Este régimen es más eficaz que un ciclo de tres días de albendazol.
+++
Infecciones con otros nematodos intestinales
++
La ivermectina es más efectiva en la ascariasis y la enterobiasis que en la trichuriasis o la anquilostomiasis. En las dos últimas infecciones, aunque no es curativo, reduce significativamente la intensidad de la infección.
++
Tomada como una sola dosis oral de 200 μg/kg, la ivermectina es un fármaco de primera línea para el tratamiento de la larva migrans cutánea causada por anquilostomas de perros o gatos y es una opción para el tratamiento de la sarna y los piojos. En la sarna no complicada, se deben administrar dos dosis, con una o dos semanas de diferencia. En sarna intensa (Noruega), la ivermectina debe usarse en dosis repetidas, con un régimen recomendado que implica siete dosis de 200 μg/kg administradas con alimentos los días 1, 2, 8, 9, 15, 22 y 29. También es efectivo en programas de control impulsados por la comunidad (Romani et al., 2015). El fármaco formulado como una loción tópica al 0.2% es activo contra los piojos de la cabeza humana (Pariser et al., 2012).
+++
Efectos adversos; interacciones con fármacos
++
La ivermectina es bien tolerada por los seres humanos no infectados. En la infección filarial, la terapia con ivermectina causa con frecuencia una reacción tipo Mazzotti a las microfilarias moribundas. La intensidad y la naturaleza de estas reacciones se relacionan con la carga microfilarial. Después del tratamiento de las infecciones por O. volvulus, estos efectos secundarios por lo general se limitan a picazón leve e inflamación de los ganglios linfáticos, que se presentan en 5-35% de las personas, duran sólo unos días y se alivia con ácido acetilsalicílico y antihistamínicos. En raras ocasiones, se producen reacciones más graves que incluyen fiebre alta, taquicardia, hipotensión, mareos, dolor de cabeza, mialgia, artralgia, diarrea y edema facial y periférico; éstos pueden responder al tratamiento con glucocorticoides. La ivermectina induce efectos secundarios más suaves que la DEC, y a diferencia de esta, la ivermectina rara vez exacerba lesiones oculares en la oncocercosis. El medicamento puede causar efectos secundarios poco comunes pero graves, ocasionalmente ocasionando discapacidad permanente y encefalopatías en pacientes con microfilarias de L. loa pesadas. La encefalopatía de Loa se asocia con el tratamiento con ivermectina en individuos con niveles de microfilaremia de Loa de 30 000 o más microfilarias por mililitro de sangre. Las interacciones de la ivermectina con medicamentos administrados concurrentemente pueden ocurrir. Por ejemplo, se han observado niveles plasmáticos elevados de ivermectina en pacientes tratados simultáneamente con ivermectina y levamisol (González Canga, 2008).
+++
Precauciones y contraindicaciones
++
Debido a sus efectos sobre los receptores de GABA en el CNS, la ivermectina está contraindicada en afecciones asociadas con una barrera hematoencefálica alterada (p. ej., tripanosomiasis y meningitis africanas). En los programas de MDA donde la loiasis es endémica con oncocercosis o FL, la ivermectina debe usarse con precaución y en consulta con expertos locales o internacionales.
+++
Indicaciones y problemas pediátricos y geriátricos
++
La ivermectina no está aprobada para su uso en niños con peso corporal inferior a 15 kg o en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia (niveles bajos del fármaco pueden aparecer en la leche de la madre). Esto se debe principalmente a las preocupaciones sobre el paso del medicamento a través de la barrera hematoencefálica inmadura.
++
El praziquantel, un derivado de pirazinoisoquinolina, es un racemato, que consiste en el enantiómero biológicamente activo, R-praziquantel y el inactivo distomer S-praziquantel. El polvo cristalino blanco es ligeramente soluble en agua y libremente soluble en alcohol y en cloruro de metileno.
++
++
El praziquantel tiene dos efectos principales en los esquistosomas adultos. En las concentraciones efectivas más bajas, causa una mayor actividad muscular, seguida de contracción y parálisis espástica. Los gusanos afectados se desprenden de las paredes de los vasos sanguíneos y migran de las venas mesentéricas al hígado. A concentraciones ligeramente más altas, el praziquantel causa daño tegumentario y expone una cantidad de antígenos tegumentales (Redman et al., 1996). La eficacia clínica de este fármaco se correlaciona mejor con la acción tegumentaria (Xiao et al., 1985). El fármaco es ineficaz contra los esquistosomas juveniles y, por tanto, es relativamente ineficaz en la infección temprana. Se cree que se requiere una respuesta inmune intacta para la eficacia clínica del fármaco.
++
El sitio principal de acción del praziquantel es incierto (Aragon et al., 2009). El medicamento puede actuar a través de la generación de especies reactivas de oxígeno. También promueve una afluencia de Ca2+ y posiblemente interactúa con la variante de Ca2+ canal Ca-varβ (Jeziorski y Greenberg, 2006), que se encuentra en los esquistosomas y otros parásitos sensibles al praziquantel. Sin embargo, la afluencia de Ca2+ no se correlaciona con la sensibilidad al fármaco (Pica-Mattoccia et al., 2008). El praziquantel inhibe el flujo de adenosina (Angelucci et al., 2007), pero falta evidencia definitiva de que esta acción contribuya al efecto antihelmíntico.
++
El praziquantel se absorbe fácilmente después de la administración oral (<80%), alcanzando niveles máximos en plasma humano en aproximadamente 2 h. El praziquantel tiene un alto contenido de proteínas (∼80%, casi exclusivo de la albúmina). El praziquantel se distribuye por todo el cuerpo, con las concentraciones más altas medidas en el hígado y los riñones. Cruza la barrera hematoencefálica. Las concentraciones en leche materna son aproximadamente del 25% de las concentraciones plasmáticas (Olliaro et al., 2014).
++
Se produce un extenso metabolismo estereoselectivo de primer paso. El principal metabolito es trans-4-hidroxipraziquantel. La t1/2 en plasma es 2.2-8.9 h después de 40 mg/kg en adultos sanos en ayunas. En pacientes con enfermedad hepática grave, incluidos aquellos con esquistosomiasis hepatoesplénica, los parámetros farmacocinéticos pueden verse alterados (Olliaro et al., 2014). Alrededor del 70% de una dosis oral se recupera como metabolitos en la orina dentro de las 24 h; la mayor parte del resto se elimina en la bilis.
++
El praziquantel es el fármaco de elección para tratar la esquistosomiasis causada por todas las especies de Schistosoma que infectan a los humanos. Una dosis oral única de 40 mg/kg o tres dosis de 20 mg/kg cada una, con 4-6 h de diferencia, generalmente produce tasas de curación de 70-95% y consistentemente altas reducciones (>85%) en conteos de huevos (Utzinger y Keiser, 2004). Tres dosis de 25 mg/kg tomadas con 4-8 h de separación resultan en altas tasas de curación para infecciones con los trematodos hepáticos Clonorchis sinensis y Opisthorchis viverrini o los trematodos intestinales Fasciolopsis buski, Heterophyes heterophyes y Metagonimus yokogawai. El mismo régimen de tres dosis, usado durante dos días, es altamente efectivo contra las infecciones con el parásito pulmonar Paragonimiasis westermani. El parásito hepático F. hepatica es resistente al praziquantel y debe tratarse con triclabendazol (Keizer et al., 2005). Las dosis bajas de praziquantel se pueden utilizar para tratar infecciones intestinales con cestodos adultos (una dosis oral única de 25 mg/kg para Hymenolepis nana y de 10 a 20 mg/kg para Diphyllobothrium latum, Taenia saginata o T. solium). Se recomienda volver a tratar después de 7-10 días para las personas gravemente infectadas con H. nana. Aunque se prefiere albendazol para la terapia de cisticercosis humana, el praziquantel representa un agente alternativo; su uso para esta indicación se ve obstaculizado por la importante interacción farmacocinética con la dexametasona y otros corticosteroides que deben ser coadministrados en esta condición (Evans et al., 1997).
+++
Efectos adversos; interacciones con fármacos
++
La incomodidad abdominal y la somnolencia pueden aparecer poco después de tomar praziquantel; estos efectos directos son transitorios y están relacionados con la dosis. Los efectos indirectos como fiebre, prurito, urticaria, erupciones cutáneas, artralgia y mialgia se observan ocasionalmente. Dichos efectos secundarios y aumentos en la eosinofilia a menudo se relacionan con la carga del parásito y pueden ser una consecuencia de la muerte del parásito y la liberación del antígeno. En la neurocisticercosis, las reacciones inflamatorias al praziquantel pueden producir meningismo, convulsiones y pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo. Estos efectos generalmente se retrasan en el inicio, duran de 2 a 3 días y responden a analgésicos y anticonvulsivos. El praziquantel está contraindicado en la cisticercosis ocular debido a que la respuesta del huésped puede dañar irreversiblemente el ojo. Se deben evitar las tareas de conducción y otras que requieran atención mental. La enfermedad hepática grave puede prolongar la t1/2, requiriendo un ajuste de la dosis. La biodisponibilidad del praziquantel se reduce por inductores de CYP hepáticos, como carbamazepina y fenobarbital; como era de esperar, la coadministración del inhibidor CYP cimetidina tiene el efecto opuesto (Dachman et al., 1994). La dexametasona reduce la biodisponibilidad de praziquantel. Bajo ciertas condiciones, el praziquantel puede aumentar la biodisponibilidad de albendazol (Homeida et al., 1994).
+++
Indicaciones y problemas pediátricos y geriátricos
++
El praziquantel se considera seguro en niños mayores de 4 años. Se está desarrollando una formulación pediátrica, una tableta oral dispersable, basada en praziquantel racémico o L-PZQ enantiopuro.
++
El metrifonato (triclorfón) es un compuesto organofosforado usado primero como insecticida y más tarde como antihelmíntico, especialmente para el tratamiento de Schistosoma haematobium. Sigue siendo un medicamento de segunda línea para esta indicación. El metrifonato es un profármaco; a pH fisiológico, se convierte en forma no enzimática en diclorvos (DDVP), un potente inhibidor de la colinesterasa (véase capítulo 10). Sin embargo, es poco probable que la inhibición de la colinesterasa por sí sola explique las propiedades antiesquistosómicas del metrifonato.
++
++
La oxamniquina es un medicamento de segunda línea después del praziquantel para el tratamiento de la infección por Schistosoma mansoni. Schistosoma haematobium y Schistosoma japonicum son refractarios a este medicamento.
++
La niclosamida, un derivado de salicilanilida halogenada, se introdujo para uso humano como tenicida. La niclosamida ya no está aprobada para su uso en Estados Unidos. Tiene algún uso en la infección intestinal por T. solium, donde la neurocisticercosis está presente o no puede ser excluida.
+++
Oxantel y pamoato de pirantel
++
Los análogos de tetrahidropirimidina incluyen el pamoato de pirantel y el análogo de m-oxifenol de pirantel, pamoato de oxantel. Ambos fármacos son prácticamente insolubles en agua y alcohol.
++
++
El pirantel y sus análogos son agentes despolarizantes de bloqueo neuromuscular. Abren canales catiónicos no selectivos e inducen la activación persistente de los receptores de acetilcolina nicotínicos y la parálisis espástica del gusano (Robertson et al., 1994). El pamoato de pirantel es activo en el tipo L, mientras que el pamoato de oxantel está activo en el subtipo N de receptores nicotínicos de acetilcolina (Williamson et al., 2009).
++
El pirantel también inhibe las colinesterasas. Causa una contractura de desarrollo lento de preparaciones aisladas de Ascaris al 1% de la concentración de acetilcolina requerida para producir el mismo efecto. La exposición a pirantel conduce a la despolarización y a una mayor frecuencia de descarga de espigas, acompañada de un aumento de la tensión, en preparaciones aisladas de músculos helmintos.
++
El pamoato de pirantel y el pamoato de oxantel se absorben poco en el tracto GI, una propiedad que limita su acción a los nematodos gastrointestinales intraluminales. Menos del 15% del pamoato de pirantel se excreta en la orina como fármaco original y metabolitos. La mayor proporción de una dosis administrada se recupera en las heces.
++
El pamoato de pirantel es una alternativa al mebendazol o albendazol para el tratamiento de la ascariasis y la enterobiasis. Se alcanzan altas tasas de curación después de una dosis oral única de 11 mg/kg, hasta un máximo de 1 g. El pirantel también es eficaz contra las infecciones por anquilostoma causadas por Ancylostoma duodenale y Necator americanus, aunque se necesitan dosis repetidas para curar infecciones graves por N. americanus. El medicamento debe usarse en combinación con pamoato de oxantel para infecciones mixtas con T. trichiura. De hecho, el pamoato de oxantel demostró tener una eficacia más alta que el mebendazol y el albendazol de los BZ contra las infecciones por T. trichiura (Speich et al., 2016). El pamoato de oxantel combinado con albendazol es una combinación altamente efectiva en el tratamiento de la ascariasis, la trichuriasis y las infecciones por anquilostomas. Para las infecciones por oxiuros, repita el tratamiento después de un intervalo de dos semanas.
+++
Efectos adversos; interacciones con fármacos
++
A veces se presentan síntomas gastrointestinales transitorios y leves, así como dolor de cabeza, mareos, salpullido y fiebre. El pamoato de pirantel no se ha estudiado en mujeres embarazadas.
++
La tribendimidina es un fármaco que ha sido comercializado en China desde hace más de una década. Teniendo en cuenta los esfuerzos para introducir el medicamento en los mercados occidentales, se incluye en este capítulo.
++
Tribendimidina (un derivado simétrico de diamidina) es un polvo cristalino amarillo que no se disuelve en agua y sólo marginalmente en etanol anhidro, metanol y acetona. Se disuelve en cloroformo (Xiao et al., 2005).
++
++
La tribendimidina es un agonista de los receptores de acetilcolina nicotínicos musculares de nematodos parásitos. La tribendimidina es más selectiva para el subtipo B que el subtipo L de receptores nicotínicos de acetilcolina; por tanto, puede activar una población diferente de receptores de acetilcolina nicotínicos parásitos de nematodos. Esto podría explicar por qué la tribendimidina exhibe actividad en un aislado de Oesophagostomum dentatum resistente al levamisol y por qué el espectro de acción de la tribendimidina es más amplio (cubriendo también los trematodos C. sinensis y O. viverrini y cestodos) que el de otros antihelmínticos colinérgicos como el levamisol (Robertson et al., 2015).
++
La farmacocinética de tribendimidina se ha estudiado en voluntarios sanos chinos (Yuan et al., 2010) y en pacientes infectados con O. viverrini (Duthaler et al., 2015). La tribendimidina no puede detectarse en plasma y se excreta principalmente a través de la orina (Yuan et al., 2010). Se descompone rápida y completamente en dADT, que es el metabolito activo y TPAL. Además, el dADT se metaboliza en dADT acetilado y el TPAL se transforma en TPAC. La t1/2 de dADT fue de 4.7 h en voluntarios sanos, después de 400 mg de tribendimidina. La trimendimidina se excreta principalmente a través de la orina (Yuan et al., 2010).
++
La tribendimidina se administra a niños menores de 15 años y a adultos en dosis de 200 y 400 mg, respectivamente. Con respecto a las infecciones por STH, la tribendimidina tiene un perfil de actividad similar al albendazol: la tribendimidina muestra altas tasas de curación y reducción de huevo contra A. lumbricoides, eficacia moderada a buena contra anquilostoma, y una tasa de curación baja, pero tasas moderadas de reducción de huevo, contra T. trichiura. Al actuar contra las infecciones por oxiuros, las tasas de curación con tribendimidina fueron del 74.1% (dosis única) y del 97.1% (dos dosis) (Xiao et al., 2013). La tribendimidina tiene alta actividad contra C. sinensis y O. viverrini: las dosis únicas (200 y 400 mg) mostraron una eficacia similar a la de los tratamientos múltiples con praziquantel (Qian et al., 2013; Soukhathammavong et al., 2011). La eficacia de la tribendimidina contra las infecciones por Strongyloides y cestodos aún no se ha estudiado.
+++
Efectos adversos; interacciones con fármacos
++
La tribendimidina muestra un buen perfil de seguridad. Los efectos adversos (p. ej., mareos, vértigo, dolor de cabeza, náuseas, vómitos y fatiga) son principalmente leves y autolimitados. Las interacciones con fármacos aún no se han estudiado a fondo.
++
La moxidectina, una lactona macrocíclica relacionada con la ivermectina, se encuentra actualmente en desarrollo para el tratamiento de la oncocercosis y quizás otras infecciones por helmintos.
++
La moxidectina, un polvo blanco o amarillo pálido, es un poco soluble en agua pero fácilmente soluble en solventes orgánicos.
++
El mecanismo de acción de las avermectinas se ha descrito previamente. Se ha demostrado una diferencia entre la ivermectina y la moxidectina para interactuar con los canales de Cl- activados por GABA. A diferencia de la ivermectina, la moxidectina es un sustrato deficiente para las glucoproteínas P, lo que sugiere un mecanismo diferente o susceptibilidad a la resistencia (Cobb y Boeckh, 2009).
++
Los parámetros farmacocinéticos fueron proporcionales a la dosis en dosificaciones de 3 a 36 mg. Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren de 2 a 6 h después de la dosificación. La administración con alimentos dio como resultado un aumento de más del 30% en Cmáx y en AUC. La moxidectina tiene una t1/2 de eliminación muy larga (media entre 20-35 días) y un volumen de distribución muy grande (Cotreau et al., 2003). Después de una dosis única, se observó moxidectina en la leche materna de mujeres que amamantan (Korth-Bradley et al., 2011). Se han identificado varios metabolitos hidroxilados y oxidativos in vitro (Dupuy et al., 2001); sin embargo, en animales la tasa de metabolitos es baja.
++
La moxidectina se encuentra actualmente en desarrollo para el tratamiento de infecciones por O. volvulus. Un estudio de fase 2 de búsqueda de dosis reveló una eficacia significativamente mayor de 8 mg de moxidectina en comparación con ivermectina (Awadzi et al., 2014).
++
Las reacciones de Mazzotti que incluyeron prurito, erupción cutánea, pulso aumentado y presión arterial media disminuida se observaron comúnmente después del tratamiento con moxidectina (Awadzi et al., 2014).
+++
Indicaciones y problemas pediátricos y geriátricos
++
La moxidectina no se ha usado en niños menores de 12 años de edad; sin embargo, los ensayos pediátricos están en curso.
++
El levamisol, el isómero levorrotatorio de la molécula racémica tetramisol, pertenece a los derivados del imidazol. La sal de hidrocloruro es un polvo blanco soluble en agua y metanol. El levamisol ha sido discontinuado en Estados Unidos.
++
El levamisol es un antihelmíntico colinérgico. El fármaco es un potente agonista del canal receptor de acetilcolina nicotínico del músculo y del nervio subtipo L selectivo. La apertura de estos canales produce despolarización, entrada de calcio y un aumento en el calcio sarcoplásmico, produciendo una contracción del músculo espástico, lo que resulta en la eliminación pasiva de los gusanos (Martin et al., 2012). También se ha demostrado que el levamisol inhibe la fumarato reductasa y, por tanto, la producción de succinato, la principal fuente de ATP, que es clave para la supervivencia de los gusanos (Janssen, 1976). Con respecto a las células de mamíferos, el levamisol inhibe las fosfatasas alcalinas en la mayoría de los tejidos (Janssen, 1976). La actividad inmunomoduladora del levamisol se ha explicado como una estimulación de la formación de anticuerpos y potenciación de la respuesta de las células T estimulando la activación y proliferación de las células T.
++
El levamisol se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y los niveles de Cmáx se alcanzan en 2 h. El fármaco se metaboliza ampliamente en el hígado y su vida media es cercana a 4 h (Janssen, 1976).
++
El levamisol tiene una actividad excelente contra A. lumbricoides, pero una baja eficacia contra las infecciones por T. trichiura y anquilostoma (Keizer y Utzinger, 2008). El levamisol también se ha utilizado por sus efectos inmunomoduladores en el cáncer.
+++
Efectos adversos; interacciones con fármacos
++
Los efectos adversos ocurren principalmente a altas dosis usadas para inmunoterapia. En dosis únicas bajas para la terapia antihelmíntica, los efectos adversos son menores e incluyen náuseas, vómitos, dolor de cabeza, mareos o dolor abdominal. Se han descrito efectos adversos graves, como la agranulocitosis, tras el uso de altas dosis. En voluntarios sanos, se observaron niveles plasmáticos elevados de ivermectina y concentraciones plasmáticas disminuidas de albendazol sulfóxido cuando estos medicamentos se coadministraron con levamisol (Awadzi et al., 2004).
++
La nitazoxanida (N-[nitrotiazolil] salicilamida) es un agente antiparasitario oral sintético de amplio espectro. La nitazoxanida se ha usado como agente único para tratar infecciones mixtas con parásitos intestinales (protozoos y helmintos). La nitazoxanida está aprobada en Estados Unidos para el tratamiento de la criptosporidiosis y la giardiasis y tiene actividad contra E. histolytica (véase capítulo 54 para más detalles). La nitazoxanida también tiene actividad contra helmintos intestinales como H. nana, A. lumbricoides, T. trichiura y Enterobius vermicularis (van den Enden, 2009). También es un agente antiviral de amplio espectro efectivo (Rossignol, 2014). Los efectos adversos son raros con nitazoxanida.
+
Reconocimiento
++
Alex Loukas, James W. Tracy y Leslie T. Webster, Jr han contribuido a este capítulo en ediciones anteriores de este libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual.