Capítulo 58: Aminoglucósidos

Los aminoglucósidos son productos naturales o derivados semisintéticos de compuestos producidos por una variedad de actinomicetos del suelo. La amikacina, un derivado de la kanamicina, y la netilmicina, un derivado de la sisomicina, son productos semisintéticos.

Los aminoglucósidos (gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina, kanamicina, estreptomicina, paromomicina y neomicina) se usan principalmente para tratar infecciones causadas por bacterias aerobias gramnegativas. La estreptomicina y la amikacina son agentes importantes para el tratamiento de infecciones micobacterianas, y la paromomicina se usa, por vía oral, para la amebiasis intestinal. Los aminoglucósidos son bactericidas inhibidores de la síntesis de proteínas. Las mutaciones que afectan a las proteínas del ribosoma bacteriano pueden conferir una marcada resistencia a su acción. Lo más común es que la resistencia se deba a las enzimas metabolizadoras de aminoglucósidos o al deterioro en el transporte del fármaco hacia la célula; estos mecanismos pueden conferir resistencia a todos los aminoglucósidos o sólo a agentes seleccionados. Los genes de resistencia se adquieren con frecuencia a través de plásmidos o transposones.

Los aminoglucósidos contienen aminoazúcares unidos en enlaces glucosídicos a un anillo aminociclitol (figura 58-1). Son policationes y su polaridad es responsable, en parte, de las propiedades farmacocinéticas que comparten todos los miembros del grupo. Por ejemplo, ninguno se absorbe en forma adecuada después de la administración oral, se observan concentraciones insuficientes en el CFS y todos se excretan con relativa rapidez por el riñón normal. Todos los miembros del grupo comparten el mismo espectro de toxicidad, sobre todo nefrotoxicidad y ototoxicidad, que puede involucrar las funciones auditivas y vestibulares del octavo par craneal.

Los antibióticos aminoglucósidos son bactericidas de acción rápida. La destrucción de las bacterias depende de la concentración: cuanto más alta es la concentración, mayor es la tasa de muerte bacteriana. La relación entre la concentración máxima y la MIC del organismo es, por tanto, un predictor clave de la eficacia de los aminoglucósidos. La actividad inhibidora de los aminoglucósidos persiste después de que la concentración sérica ha caído por debajo de la MIC, un fenómeno conocido como efecto posantibiótico. Estas propiedades probablemente explican la eficacia de los esquemas de administración de dosis altas y de intervalo prolongado.

Los aminoglucósidos se difunden a través de canales acuosos formados por proteínas de porina en la membrana externa de las bacterias gramnegativas para ingresar al espacio periplasmático. El transporte de aminoglucósidos mediante la membrana citoplasmática (interna) depende de un gradiente eléctrico transmembrana acoplado al transporte de electrones para impulsar la penetración de estos antibióticos. Esta fase dependiente de energía es limitante de la velocidad y puede ser bloqueada o inhibida por cationes divalentes (p. ej., Ca²⁺ y Mg²⁺), hiperosmolaridad, reducción del pH y condiciones anaeróbicas. Por consiguiente, la actividad antimicrobiana de los aminoglucósidos se reduce mucho en el entorno anaerobio de un absceso y en la orina ácida hiperosmolar.

Una vez dentro de la célula, los aminoglucósidos se unen a los polisomas e interfieren en la síntesis de proteína, al causar una lectura incorrecta y la terminación prematura de la traducción del mRNA (figura 58-2). El sitio intracelular primario de acción de los aminoglucósidos es la sub-unidad ribosómica 30S. Por lo menos tres de estas proteínas ribosómicas, y quizás también el RNA ribosómico 16S, contribuyen al sitio de unión a la estreptomicina. Los aminoglucósidos interfieren con el inicio de la síntesis de proteínas, lo que conduce a la acumulación de complejos de iniciación anormales; los fármacos también pueden causar una lectura errónea de la plantilla de mRNA y la incorporación de aminoácidos incorrectos en las cadenas polipeptídicas en crecimiento (Davis, 1988). Las proteínas anómalas resultantes pueden insertarse en la membrana celular, lo cual lleva a alteraciones de la permeabilidad y a una estimulación adicional del transporte de aminoglucósidos (Busse et al., 1992).

La actividad antibacteriana de la gentamicina, la tobramicina y la amikacina está dirigida principalmente contra los bacilos gramnegativos aerobios (Mingeot-Leclercq et al., 1999). La kanamicina, al igual que la estreptomicina, tiene un espectro más limitado. Los bacilos gramnegativos aerobios varían en su susceptibilidad a los aminoglucósidos (véase tabla 58-1). Los cocos aerobios gramnegativos como Neisseria, Moraxella y Haemophilus tienen susceptibilidades variables. Un número cada vez mayor de bacilos gramnegativos que se encuentran en instituciones de salud (especialmente Klebsiella y Pseudomonas) muestran una amplia resistencia a múltiples clases de antibacterianos; en estas cepas, los aminoglucósidos pueden ser la única clase de agentes de uso común con actividad in vitro.

Los aminoglucósidos tienen escasa actividad contra los microorganismos anaerobios o bacterias facultativas en condiciones anaerobias. Su acción contra la mayoría de las bacterias grampositivas es limitada y no se deben usar como agentes únicos para tratar las infecciones causadas por bacterias grampositivas. Sin embargo, en combinación con un compuesto activo en la pared celular, tal como una penicilina o vancomicina, un aminoglucósido puede producir un efecto bactericida sinérgico in vitro. Este efecto se ha empleado con mayor frecuencia en el tratamiento de infecciones debidas a estafilococos, enterococos, estreptococos del grupo viridans y Listeria. Desde el punto de vista clínico, no se ha demostrado la superioridad de los regímenes de combinación de aminoglucósidos con agentes con actividad en la pared celular, excepto en relativamente pocas infecciones (sobre esto se discute más adelante en el capítulo).

Las bacterias pueden ser resistentes a los aminoglucósidos a través de:

• Inactivación del fármaco por las enzimas microbianas.

• Falla del antibiótico para penetrar intracelularmente.

• Baja afinidad del fármaco por el ribosoma bacteriano.

En términos clínicos, la inactivación del fármaco es el mecanismo más frecuente de la resistencia microbiana adquirida. Los genes que codifican las enzimas modificadoras de aminoglucósidos se adquieren, sobre todo, por conjugación y transferencia de plásmidos de resistencia (véase capítulo 52). Estas enzimas fosforilan, adenilan o acetilan grupos amino o hidroxilo específicos (véase figura 58-1). La capacidad de estas enzimas para atacar a estos grupos en diferentes aminoglucósidos explica parte de la variabilidad en la actividad antimicrobiana en toda la clase. La amikacina es un sustrato adecuado sólo para algunas de estas enzimas inactivadoras; en consecuencia, las cepas que son resistentes a otros múltiples aminoglucósidos tienden a ser susceptibles a la amikacina, particularmente entre los bacilos gramnegativos. Un porcentaje importante de cepas de Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium son muy resistentes a todos los aminoglucósidos (Eliopoulos et al., 1984). La resistencia a la gentamicina indica resistencia cruzada a tobramicina, amikacina, kanamicina y netilmicina, porque la enzima inactivadora es bifuncional y puede modificar todos estos aminoglucósidos. Debido a las diferencias de las estructuras químicas entre la estreptomicina y otros aminoglucósidos, la enzima más común que se ve en los enterococos no modifica la estreptomicina, que es inactivada por otra enzima. En consecuencia, las cepas de enterococos resistentes a gentamicina pueden ser susceptibles a la estreptomicina. El fracaso del fármaco para penetrar en la membrana citoplasmática (interna) puede causar la resistencia intrínseca a los aminoglucósidos. El transporte de aminoglucósidos a través de la membrana citoplasmática es un proceso activo que depende del metabolismo oxidativo. Las bacterias estrictamente anaerobias son, por tanto, resistentes a estos fármacos, porque carecen del sistema de transporte necesario.

Las mutaciones no codificadoras en Escherichia coli que sustituyen un único aminoácido en una proteína ribosómica crucial pueden impedir la unión de la estreptomicina. Aunque estas cepas son altamente resistentes a la estreptomicina, no están generalizadas en la naturaleza. Asimismo, 5% de las cepas de Pseudomonas aeruginosa exhiben dicha resistencia ribosómica a la estreptomicina. Puesto que la resistencia ribosómica suele ser específica para la estreptomicina, los enterococos con mutaciones ribosomales generalmente se mantienen sensibles a una combinación de penicilina y gentamicina in vitro.

Absorción

Los aminoglucósidos son cationes polares y, por tanto, se absorben poco en el tracto GI. Menos de 1% de una dosis se absorbe después de la administración oral o rectal. No obstante, la administración oral o rectal a largo plazo de aminoglucósidos puede provocar la acumulación de concentraciones tóxicas en pacientes con insuficiencia renal. Las enfermedades GI (p. ej., úlceras o enfermedad inflamatoria del intestino) pueden incrementar la absorción de gentamicina en el tracto GI. La instilación de estos fármacos en las cavidades corporales con superficies serosas también puede dar como resultado una absorción rápida y una toxicidad inesperada (es decir, bloqueo neuromuscular). La intoxicación puede ocurrir cuando los aminoglucósidos se aplican por vía tópica, durante largos periodos, en grandes heridas, quemaduras o úlceras cutáneas, especialmente si hay insuficiencia renal.

Todos los aminoglucósidos se absorben con rapidez desde los sitios de inyección intramuscular. Las concentraciones máximas en plasma aparecen después de 30 a 90 minutos. Estas concentraciones oscilan entre 4 y 12 μg/mL después de una dosis de 1.5 a 2 mg/kg de gentamicina, tobramicina o netilmicina, y de 20 a 35 μg/mL después de una dosis de 7.5 mg/kg de amikacina o kanamicina. Cada vez se utilizan más los aminoglucósidos administrados mediante inhalación, sobre todo para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística que tienen infecciones pulmonares crónicas de P. aeruginosa (Geller et al., 2002). Se han usado soluciones inyectables de amikacina y tobramicina, así como una formulación comercial de tobramicina diseñada para inhalación.

Distribución

Debido a su naturaleza polar, los aminoglucósidos no penetran bien en la mayoría de las células, el CNS o los ojos. A excepción de la estreptomicina, existe una unión insignificante de los aminoglucósidos a la albúmina plasmática. El volumen aparente de distribución de estos medicamentos es de 25% del peso corporal magro y se aproxima al volumen del líquido extracelular. Los aminoglucósidos se distribuyen poco en el tejido adiposo, lo cual debe tenerse en cuenta cuando se utilizan regímenes de dosificación basados en el peso en pacientes obesos.

Las concentraciones de aminoglucósidos en secreciones y tejidos son bajas (Panidis et al., 2005). Se detectan altas concentraciones sólo en la corteza renal y la endolinfa y la perilinfa del oído interno; es probable que la alta concentración en estos sitios contribuya a la nefrotoxicidad y a la ototoxicidad que causan estos medicamentos. Como resultado de la secreción hepática activa, las concentraciones en la bilis se acercan a 30% de las encontradas en el plasma, pero esto representa una vía excretora muy pequeña para los aminoglucósidos. La inflamación aumenta la penetración de los aminoglucósidos en las cavidades peritoneales y pericárdicas. Las concentraciones de aminoglucósidos alcanzadas en el CSF con la administración parenteral generalmente son subterapéuticas (Kearney y Aweeka, 1999). El tratamiento de la meningitis con administración intravenosa por lo general no es óptimo. La administración intratecal o intraventricular de aminoglucósidos se ha utilizado para alcanzar concentraciones terapéuticas en el CNS, pero la disponibilidad de cefalosporinas de amplio espectro ha hecho que esto sea innecesario en la mayoría de los casos.

La administración de aminoglucósidos a mujeres en las etapas tardías del embarazo puede causar la acumulación del fármaco en el plasma fetal y en el líquido amniótico. La estreptomicina y la tobramicina pueden causar pérdida de la audición en los niños nacidos de mujeres que reciben el fármaco durante el embarazo. No se dispone de datos suficientes sobre los otros aminoglucósidos, por ello, estos agentes deben usarse con precaución durante el embarazo y sólo para indicaciones clínicas sólidas cuando no haya alternativas adecuadas.

Metabolismo y eliminación

Los aminoglucósidos experimentan un metabolismo mínimo y se excretan casi por completo mediante filtración glomerular, alcanzando concentraciones urinarias de 50-200 μg/mL. Las vidas medias de los aminoglucósidos en el plasma son de 2-3 h en pacientes con función renal normal. Debido a que la eliminación de aminoglucósidos depende casi por completo del riñón, existe una relación lineal entre la concentración de creatinina en el plasma y la t_1/2 de todos los aminoglucósidos en pacientes con función renal moderadamente comprometida. En los pacientes anéfricos, la t_1/2 varía de 20 a 40 veces respecto de la determinada en individuos normales. Dado que es posible que la incidencia de nefrotoxicidad y ototoxicidad guarde relación con la exposición general a los aminoglucósidos, es fundamental reducir la dosis de mantenimiento y el intervalo de dosificación de estos fármacos en pacientes con insuficiencia renal.

Aunque la excreción de aminoglucósidos es similar en adultos y niños mayores de 6 meses, las vidas medias de los aminoglucósidos pueden prolongarse en grado notable en el recién nacido: 8-11 h en la primera semana de vida en recién nacidos que pesen menos de 2 kg y alrededor de 5 h en aquellos que pesen más de 2 kg. Por consiguiente, es crucial controlar las concentraciones plasmáticas de aminoglucósidos durante el tratamiento de los recién nacidos. Las depuraciones de aminoglucósidos aumentan y las vidas medias se reducen en individuos con fibrosis quística (Mann et al., 1985). También se pueden requerir dosis más grandes de aminoglucósidos en pacientes quemados debido a una depuración más rápida del fármaco, tal vez porque éste se pierde a través del tejido quemado. Los aminoglucósidos se pueden eliminar del cuerpo mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Los aminoglucósidos pueden ser inactivados por varias penicilinas in vitro y, por tanto, no deben mezclarse en solución (Blair et al., 1982). Algunos informes indican que esta inactivación puede ocurrir in vivo en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal, lo que hace que el control de las concentraciones plasmáticas de aminoglucósidos sea aún más necesario en dichos pacientes. La amikacina parece ser el aminoglucósido menos afectado por esta interacción; las penicilinas con mayor eliminación no renal (como la piperacilina) pueden ser menos propensas a causar esta interacción.

La administración de aminoglucósidos en dosis altas e intervalos prolongados es el medio preferido de administración de aminoglucósidos para la mayoría de las indicaciones y poblaciones de pacientes. La administración de dosis más altas en intervalos prolongados (es decir, una vez al día) es probable que tenga, al menos, la misma eficacia y menos toxicidad potencial que la administración de dosis divididas. Esta estrategia de dosificación aprovecha la ventaja de la actividad dependiente de la concentración de los aminoglucósidos para lograr la máxima eliminación bacteriana inicial, y debido al efecto posantibiótico de los aminoglucósidos, se puede obtener una buena respuesta terapéutica, incluso cuando las concentraciones desciendan por debajo de las concentraciones inhibidoras durante una fracción considerable del intervalo de dosificación. La administración de dosis altas en intervalos prolongados también puede reducir la ototoxicidad y nefrotoxicidad característica de los aminoglucósidos. Esta disminución de la toxicidad probablemente se deba a un efecto de umbral por la acumulación del fármaco en el oído interno o en el riñón. Los esquemas de dosis altas e intervalos ampliados, a pesar de la mayor concentración máxima, proporcionan un periodo más largo cuando las concentraciones caen por debajo del umbral para la toxicidad que un régimen de administración de dosis múltiple (compárense los dos esquemas de dosificación que se muestran en la figura 58-3).

La estrategia de dosificación de dosis alta/intervalo extendido es más controvertida en las poblaciones de embarazadas, neonatos y pacientes pediátricos, y como terapia de combinación para endocarditis (Contopoulos-Ioannidis et al., 2004; Knoderer et al., 2003; Nestaas et al., 2005; Ward y Theiler, 2008). En estas infecciones, pueden preferirse dosis múltiples al día (con una dosis diaria total más baja) porque los datos que documentan la seguridad y eficacia equivalentes de la dosificación en intervalos prolongados son insuficientes. El método de intervalo prolongado también se suele evitar en pacientes con disfunción renal significativa (es decir, depuración de creatinina < 25 ml/min).

Las concentraciones de aminoglucósidos alcanzadas en el plasma después de una dosis dada varían ampliamente entre los pacientes, por lo que la vigilancia terapéutica del fármaco es una práctica estandarizada (Bartal et al., 2003). Se determinan las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas para los regímenes de dosificación de dos o tres veces al día. La concentración máxima confirma que la dosis produce concentraciones terapéuticas, mientras que la concentración mínima se usa para evitar la toxicidad. Las concentraciones en el estado estable deben ser menores de 1-2 μg/ml para gentamicina, netilmicina y tobramicina, y menores de 10 μg/ml para amikacina y estreptomicina. Los objetivos de nivel máximo varían según la indicación y la gravedad de la infección, pero en un rango de 4 a 8 μg/ml con gentamicina, netilmicina y tobramicina, y de 20-35 μg/ml con amikacina. El control de las concentraciones plasmáticas de aminoglucósidos también es importante cuando se utiliza un esquema de administración de intervalo prolongado. Para la vigilancia de rutina de la dosificación de intervalo prolongado, se puede obtener una sola concentración aleatoria de 6 a 14 h después del inicio de la infusión y representarse frente a un nomograma estándar para determinar si se requiere un ajuste de la dosis (Barclay et al., 1999). Sin embargo, el método más preciso para controlar las concentraciones plasmáticas a fin de ajustar la dosis es medir las concentraciones en dos muestras de plasma extraídas con varias horas de diferencia (p. ej., a las 2 y 12 h después de una dosis). Entonces se puede calcular la eliminación y ajustar la dosis para alcanzar el rango elegido como objetivo.

La gentamicina, la tobramicina, la amikacina y la netilmicina se pueden utilizar, indistintamente, para el tratamiento de la mayoría de las infecciones mencionadas en esta sección. Para casi todas las indicaciones, se prefiere la gentamicina debido a la larga experiencia con su uso y su menor costo. Muchos tipos diferentes de infecciones pueden tratarse de forma exitosa con estos aminoglucósidos; sin embargo, debido a sus toxicidades, el uso prolongado debe restringirse a la terapia de infecciones potencialmente mortales y de aquellas para las cuales un agente menos tóxico está contraindicado o es menos efectivo.

Los aminoglucósidos se utilizan con frecuencia en combinación con un agente activo de la pared celular (lactámico β o glucopéptido) para el tratamiento de infecciones bacterianas probadas o sospechadas serias. Las tres razones para este enfoque son:

• Expandir el espectro empírico de actividad del régimen antimicrobiano.

• Proporcionar la destrucción sinérgica de bacterias.

• Evitar la aparición de resistencia a los agentes individuales.

La terapia combinada se usa en infecciones como neumonía o septicemia intrahospitalaria, en las que los microorganismos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos, tales como P. aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella y Serratia, pueden ser los causantes, y las consecuencias de no proporcionar una terapia activa al inicio son nefastas. El uso de aminoglucósidos para lograr la eliminación sinérgica bacteriana y mejorar la respuesta clínica está mejor establecida para el tratamiento de la endocarditis debida a microorganismos grampositivos, lo que es más importante con Enterococcus (Le y Bayer, 2003). Los datos clínicos no respaldan el empleo de la terapia combinada para la eliminación sinérgica de organismos gramnegativos, con la posible excepción de infecciones graves por P. aeruginosa. Los aminoglucósidos (principalmente estreptomicina y amikacina) se usan a veces en regímenes de múltiples fármacos para el tratamiento de infecciones por micobacterias, en parte debido a la necesidad de suprimir la aparición de subpoblaciones resistentes durante la terapia; los datos no respaldan con fuerza esta práctica para otras bacterias (Bliziotis et al., 2005).

Infecciones de las vías urinarias

Aunque el espectro de actividad y concentración en el tracto urinario de los aminoglucósidos lo hacen adecuados para el tratamiento de las infecciones del tracto urinario, se prefieren alternativas menos tóxicas para las infecciones no complicadas. Sin embargo, como las cepas de E. coli han adquirido resistencia a los lactámicos β, trimetoprim-sulfametoxazol y fluoroquinolonas, el uso de aminoglucósidos para las infecciones del tracto urinario puede aumentar. Una sola dosis intramuscular de gentamicina (5 mg/kg) ha sido efectiva en infecciones no complicadas del tracto urinario inferior. Un tratamiento de 10 a 14 días de gentamicina o tobramicina es una alternativa para combatir la pielonefritis, si no se pueden usar otros agentes.

Neumonía

Los microorganismos que causan neumonía adquirida en la comunidad son susceptibles a los antibióticos lactámicos β de amplio espectro, a los macrólidos o una fluoroquinolona y, en general, no es necesario agregar un aminoglucósido. Los aminoglucósidos son ineficaces para el tratamiento de la neumonía debida a anaerobios o Streptococcus pneumoniae, que son causas comunes de neumonía adquirida en la comunidad. En la neumonía intrahospitalaria, en la cual, con frecuencia, los patógenos causantes son los bacilos gramnegativos aerobios multirresistentes, se recomienda un aminoglucósido en combinación con un antibiótico lactámico β como terapia empírica estándar, para aumentar la probabilidad de que, al menos, un agente sea activo contra el patógeno infeccioso (American Toracic Society, 2005). Una vez que se establece que el lactámico β es activo contra el agente causante, generalmente no reporta beneficio continuar con el aminoglucósido.

Meningitis

La disponibilidad de cefalosporinas de tercera generación, en especial cefotaxima y ceftriaxona, ha reducido la necesidad de tratamiento con aminoglucósidos en la mayoría de los casos de meningitis, excepto por las infecciones causadas por organismos gramnegativos resistentes a los antibióticos lactámicos β (p. ej., especies de Pseudomonas y Acinetobacter). De ser necesario un aminoglucósido, es más probable que se alcancen los niveles terapéuticos con la instilación directa en el CNS, que con la administración intravenosa. En adultos, esto se puede lograr con 5 mg de una formulación de gentamicina sin conservador (o una dosis equivalente de otro aminoglucósido) administrada por vía intratecal o intraventricular una vez al día.

Peritonitis

Los pacientes que desarrollan peritonitis como consecuencia de la diálisis peritoneal se pueden tratar con aminoglucósido diluido en el líquido de diálisis a una concentración de 4 a 8 mg/L para gentamicina, netilmicina o tobramicina, o de 6 a 12 mg/L para amikacina. No se necesita administrar el fármaco por vía intravenosa o intramuscular, porque el suero y el líquido peritoneal se equilibrarán con rapidez.

Endocarditis bacteriana

En ciertas circunstancias, se ha recomendado gentamicina "sinérgica" o en dosis bajas (3 mg/kg/d) en combinación con una penicilina o vancomicina para el tratamiento de la endocarditis bacteriana debida a ciertos organismos grampositivos. La penicilina y la gentamicina en combinación son eficaces en un esquema de administración breve (es decir, dos semanas) para la endocarditis estreptocócica de válvula natural no complicada. Para esta indicación, la gentamicina puede administrarse como una dosis consolidada una vez al día. En casos de endocarditis enterocócica, se recomienda la administración concomitante de penicilina (o ampicilina) y gentamicina (administrada en dosis divididas) durante 4-6 semanas como tratamiento regular. Sin embargo, opciones más seguras, como combinaciones de ampicilina/ceftriaxona o el uso del aminoglucósido solo durante las primeras 2-3 semanas, están ganando adeptos porque limitan el riesgo de toxicidad que causa la administración prolongada de aminoglucósidos (Olaison y Schadewitz, 2002). Un esquema de dos semanas de gentamicina en combinación con nafcilina es eficaz para tratar algunos casos de endocarditis estafilocócica de válvula tricúspide natural. En los pacientes con endocarditis estafilocócica de válvula mitral o aórtica natural, es posible que los riesgos de la administración de aminoglucósidos sean mayores que los beneficios (Cosgrove et al., 2009).

Septicemia

La inclusión de un aminoglucósido en un régimen empírico se suele recomendar para el enfermo febril con neutropenia y para la septicemia cuando P. aeruginosa es un patógeno potencial. Sin embargo, los estudios que usan lactámicos β potentes de amplio espectro (p. ej., carbapenémicos y cefalosporinas antipseudomónicas) no han demostrado ventaja al añadir un aminoglucósido al esquema, a menos que exista la preocupación de que una infección pueda deberse a un organismo resistente a múltiples fármacos (Paul et al., 2003). Por tanto, se deben considerar los patrones de susceptibilidad local al sopesar los riesgos y los beneficios de la administración adyuvante de aminoglucósidos para la terapia empírica en pacientes con septicemia.

Tularemia

La estreptomicina (o gentamicina) es el fármaco indicado para el tratamiento de la tularemia. La mayoría de los casos responden a la administración de 1-2 g (15-25 mg/kg) de estreptomicina al día (en dosis divididas) durante 10 a 14 días.

Peste

Se recomienda un tratamiento de 10 días con estreptomicina o gentamicina para las formas graves de peste (Boulanger et al., 2004).

Infecciones por micobacterias

La estreptomicina es un agente de segunda línea para combatir la tuberculosis activa y debe usarse siempre en combinación con, al menos, uno o dos medicamentos a los que la cepa causante sea susceptible. La amikacina es otro agente alternativo para las infecciones debidas a Mycobacterium tuberculosis resistente a los medicamentos o a otras micobacterias no tuberculosas (p. ej., M. avium, M. abscessus, M. chelonae).

Fibrosis quística

Las infecciones recurrentes debidas a bacilos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos, en particular las especies de Pseudomonas, son un sello distintivo de la fibrosis quística. Los aminoglucósidos se usan con frecuencia como terapia durante las exacerbaciones agudas de la fibrosis quística, para las cuales se emplean con frecuencia dosis superiores a las habituales (p. ej., 10 mg/kg de tobramicina) debido a la farmacocinética inusual observada en pacientes con fibrosis quística. Estos agentes también pueden administrarse por inhalación entre exacerbaciones, para mejorar la función pulmonar y reducir la frecuencia de exacerbación.

Aplicaciones tópicas

Los aminoglucósidos, especialmente la neomicina y la paromomicina, pueden emplearse como agentes tópicos en infecciones de la piel y las membranas mucosas. La administración oral de aminoglucósidos puede utilizarse como "preparación intestinal" antes de los procedimientos quirúrgicos o como "descontaminación digestiva selectiva" para reducir el riesgo de neumonía asociada al ventilador.

Todos los aminoglucósidos tienen el potencial de producir toxicidad vestibular, coclear y renal reversible e irreversible y bloqueo neuromuscular.

Ototoxicidad

La disfunción vestibular y auditiva puede presentarse tras la administración de cualquiera de los aminoglucósidos (Guthrie, 2008). La ototoxicidad inducida por aminoglucósidos puede ocasionar una hipoacusia bilateral irreversible para los sonidos de alta frecuencia, así como hipofunción vestibular. La degeneración de las células ciliadas y las neuronas en la cóclea guarda relación con la pérdida de audición. La acumulación en el interior de la perilinfa y la endolinfa ocurre predominantemente cuando las concentraciones de aminoglucósidos en el plasma son altas. La difusión hacia el torrente sanguíneo es lenta; las vidas medias de los aminoglucósidos son de cinco a seis veces más largas en los fluidos óticos que en el plasma. Los fármacos como el ácido etacrínico y la furosemida potencian los efectos ototóxicos de los aminoglucósidos en animales, pero los datos derivados de seres humanos que implican a la furosemida son menos convincentes (Smith y Lietman, 1983).

La estreptomicina y la gentamicina producen sobre todo efectos vestibulares, mientras que la amikacina, la kanamicina y la neomicina afectan en forma principal a la función auditiva; la tobramicina afecta a ambos por igual. La incidencia de ototoxicidad es difícil de determinar. Los datos audiométricos indican que la frecuencia puede ser de hasta 25% (Brummett y Morrison, 1990). La incidencia de toxicidad vestibular es particularmente alta en pacientes que reciben estreptomicina; casi 20% de las personas que recibieron 500 mg dos veces al día durante 4 semanas por endocarditis enterocócica sufrieron daño vestibular irreversible clínicamente detectable. Debido a que los síntomas iniciales pueden ser reversibles, los pacientes que reciben altas dosis o ciclos prolongados de aminoglucósidos deben ser vigilados en forma rigurosa por si presentan ototoxicidad; sin embargo, la hipoacusia puede ocurrir varias semanas después de suspendido el tratamiento.

Un tinnitus agudo a menudo es el primer síntoma de toxicidad coclear. Si el medicamento no se interrumpe, se puede desarrollar una discapacidad auditiva después de unos días. El tinnitus puede persistir durante varios días o hasta dos semanas después de suspendido el tratamiento. Puesto que se pierde primero la percepción del sonido en el rango de alta frecuencia (fuera del rango de conversación), el individuo afectado no siempre se percata del problema, el cual no se detectará a menos que se realice un examen audiométrico cuidadoso. Si avanza la pérdida de audición, resultan afectados los rangos de sonido más bajos.

Entre los pacientes que experimentan toxicidad vestibular, las cefaleas moderadamente intensas, que duran 1-2 días, pueden preceder al inicio de la disfunción laberíntica. Esto se acompaña de inmediato de una etapa aguda en la que aparecen náuseas, vómitos y dificultades en el equilibrio, los cuales persisten durante 1 a 2 semanas. Los síntomas destacados comprenden vértigo en la posición vertical, incapacidad para percibir la terminación del movimiento ("señalización mental pasada") y dificultades para sentarse o ponerse de pie sin señales visuales. La etapa aguda finaliza de manera súbita y se acompaña por laberintitis crónica, en la que el paciente tiene dificultad para caminar o realizar movimientos bruscos; la ataxia es la característica más destacada. La fase crónica persiste durante aproximadamente 2 meses. La recuperación de esta fase puede requerir de 12 a 18 meses, y la mayoría de los individuos quedan con algún daño residual permanente. La interrupción temprana del medicamento puede permitir la recuperación antes del daño irreversible de las células ciliadas.

Nefrotoxicidad

Cerca de 8 a 26% de los pacientes que reciben un aminoglucósido por varios días desarrolla insuficiencia renal leve, que casi siempre es reversible. La toxicidad se debe a la acumulación y retención de aminoglucósido en las células del túbulo proximal. La manifestación inicial de daño en este sitio es la excreción de enzimas del borde en cepillo de los túbulos renales, tras lo cual hay proteinuria leve y aparición de cilindros hialinos y granulosos. La tasa de filtración glomerular se reduce después de varios días más. Se cree que la fase no oligúrica de la insuficiencia renal se debe a los efectos de los aminoglucósidos en la porción distal de la nefrona con una reducción de la sensibilidad del epitelio del conducto colector a la vasopresina. Aunque pocas veces se presenta necrosis tubular aguda grave, el hallazgo significativo más común es un leve aumento de la creatinina plasmática. El deterioro de la función renal casi siempre es reversible, porque las células del túbulo proximal tienen la capacidad de regenerarse (Lietman y Smith, 1983). La toxicidad se correlaciona con la cantidad total de fármaco administrado y con ciclos de terapia más largos (de Jager y van Altena, 2002). La administración a intervalos prolongados en dosis altas da por resultado menos nefrotoxicidad al mismo nivel de la exposición total al fármaco (medido por el área bajo la curva) que los métodos de administración de dosis divididas (consúltese figura 58-3). La neomicina, que se concentra en el máximo grado, es altamente nefrotóxica en los seres humanos y no debe administrarse por vía sistémica. La estreptomicina no se concentra en la corteza renal y es la menos nefrotóxica. Los fármacos como anfotericina B, vancomicina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, cisplatino y ciclosporina pueden potenciar la nefrotoxicidad inducida por aminoglucósidos (Wood et al., 1986).

Bloqueo neuromuscular

El bloqueo neuromuscular agudo y la apnea se han atribuido a los aminoglucósidos; los pacientes con miastenia grave son particularmente susceptibles. La potencia del bloqueo en orden decreciente es neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina y tobramicina. En los seres humanos, el bloqueo neuromuscular en general se ha producido después de la instilación intrapleural o intraperitoneal de grandes dosis de un aminoglucósido; sin embargo, la reacción puede aparecer tras la administración intravenosa, intramuscular e incluso oral de estos agentes. La mayoría de los episodios se han producido en asociación con la anestesia o la administración de otros agentes bloqueadores neuromusculares. El bloqueo neuromuscular puede revertirse mediante la administración intravenosa de una sal de Ca²⁺.

Los aminoglucósidos pueden inhibir la liberación presináptica de acetilcolina y al mismo tiempo reducir la sensibilidad postsináptica al trans-misor, pero el Ca²⁺ puede superar este efecto y la administración intravenosa de una sal de calcio es el tratamiento preferido para este efecto tóxico (Sarkar et al., 1992). Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (p. ej., edrofonio y neostigmina) también se han usado con diversos grados de eficacia.

Otros efectos adversos

En general, los aminoglucósidos tienen escaso potencial alergénico. Las reacciones raras de hipersensibilidad, que incluyen erupciones cutáneas, eosinofilia, fiebre, discrasias sanguíneas, angioedema, dermatitis exfoliativa, estomatitis y choque anafiláctico, se han notificado como hipersensibilidad cruzada entre los medicamentos de esta clase. Los aminoglucósidos parecen asociarse con menos frecuencia a la superinfección debida a Clostridium difficile que otras clases de antibacterianos.

Gentamicina

La gentamicina es un agente importante para el tratamiento de muchas infecciones bacilares gramnegativas graves. Es el aminoglucósido de primera elección debido a su menor costo y actividad confiable contra todos los aerobios gramnegativos menos resistentes. Las preparaciones de gentamicina están disponibles para administración parenteral, oftálmica y tópica. La dosis intramuscular o intravenosa que suele recomendarse de sulfato de gentamicina, cuando se usa contra organismos gramnegativos conocidos o sospechosos como un agente único o en terapia de combinación para adultos con función renal normal, es de 5-7 mg/kg al día administrados en 30-60 min. En los pacientes con disfunción renal, el intervalo puede extenderse. En los pacientes que no son candidatos para la administración de intervalo prolongado, se recomienda una dosis de carga de 2 mg/kg y luego de 3-5 mg/kg al día, administrada en dosis divididas cada 8-12 h. Es posible que se requieran dosis en el extremo superior de este rango para alcanzar las concentraciones terapéuticas en pacientes con trauma o quemaduras, en aquellos con choque séptico, en pacientes con fibrosis quística y otros en quienes la eliminación del fármaco es más rápida o el volumen de distribución es mayor de lo normal.

Se han sugerido varios esquemas de dosificación para recién nacidos y lactantes: 3 mg/kg una vez al día para los recién nacidos prematuros de menos de 35 semanas de gestación; 4 mg/kg una vez al día para recién nacidos de más de 35 semanas de gestación; 5 mg/kg al día en dos dosis divididas para recién nacidos con infecciones graves, y 2-2.5 mg/kg cada 8 h para niños de hasta 2 años. Las concentraciones plasmáticas máximas fluctúan de 4 a 10 mg/ml (dosis: 1.7 mg/kg cada 8 h) y 16 a 24 mg/ml (dosis de intervalo prolongado: 5 mg/kg una vez al día).

Debe hacerse énfasis en que las dosis recomendadas de gentamicina no siempre generan las concentraciones deseadas. Se recomiendan fuertemente las determinaciones periódicas de la concentración plasmática de aminoglucósidos. La gentamicina se absorbe lentamente cuando se aplica de manera tópica en una pomada y algo más rápidamente cuando se aplica como una crema. Cuando el antibiótico se utiliza en grandes áreas de la superficie del cuerpo desnudo, como puede ser el caso en pacientes quemados, las concentraciones plasmáticas pueden alcanzar 4 μg/ml, y 2 a 5% del fármaco suele aparecer en la orina.

Tobramicina

La actividad antimicrobiana, las propiedades farmacocinéticas y el perfil de toxicidad de la tobramicina son similares a los de la gentamicina. La tobramicina puede administrarse por vía intramuscular, intravenosa o por inhalación. La tobramicina también está disponible en soluciones y ungüentos oftálmicos. La actividad superior de la tobramicina contra P. aeruginosa la convierte en el aminoglucósido preferido para tratar las infecciones graves que se conoce o se sospecha que han sido causadas por este organismo, normalmente en combinación con un antibiótico betalactámico antipseudomónico. A diferencia de la gentamicina, la tobramicina muestra poca actividad en combinación con la penicilina contra muchas cepas de enterococos. La mayoría de las cepas de E. faecium son altamente resistentes. La tobramicina no es efectiva contra las micobacterias. Las dosis y las concentraciones séricas son idénticas a las de la gentamicina.

Amikacina

El espectro de la actividad antimicrobiana de la amikacina es el más amplio del grupo. Debido a su resistencia a muchas de las enzimas que inactivan los aminoglucósidos, la amikacina desempeña un papel especial en el tratamiento inicial de infecciones bacilares gramnegativas nosocomiales graves en hospitales donde la resistencia a la gentamicina y la tobramicina se ha convertido en un problema importante. La amikacina es activa contra la mayoría de las cepas de Serratia, Proteus y P. aeruginosa, así como contra la mayoría de las cepas de Klebsiella, Enterobacter y E. coli que son resistentes a gentamicina y tobramicina. La mayor resistencia a la amikacina se encuentra entre las cepas de Acinetobacter, Providencia y Flavobacterium y las cepas de Pseudomonas distintas de P. aeruginosa; todos éstos son patógenos inusuales. La amikacina es menos activa que la gentamicina contra los enterococos y no debe usarse para este organismo. La amikacina no tiene actividad contra la mayor parte de las bacterias anaerobias grampositivas. Es activa contra M. tuberculosis, lo que incluye cepas resistentes a la estreptomicina y micobacterias atípicas.

La dosis recomendada de amikacina es de 15 mg/kg/d en una sola dosis diaria o dividida en dos o tres porciones iguales, que debe reducirse en el caso de los pacientes con insuficiencia renal. El fármaco se absorbe rápidamente después de la inyección intramuscular, y las concentraciones máximas en plasma se aproximan a 20 μg/ml después de la inyección de 7.5 mg/kg. La concentración 12 h después de una dosis de 7.5 mg/kg es de 5-10 μg/ml. Una dosis de 15 mg/kg una vez al día produce concentraciones máximas de 50-60 μg/ml y una concentración mínima de menos de 1 μg/ml. Para el tratamiento de infecciones por micobacterias, se usan esquemas de administración tres veces a la semana, con dosis de hasta 25 mg/kg (Peloquin et al., 2004). Al igual que los otros aminoglucósidos, la amikacina causa ototoxicidad, pérdida de la audición y nefrotoxicidad.

Netilmicina

La netilmicina (no comercializada en Estados Unidos) es similar a la gentamicina y a la tobramicina en sus propiedades farmacocinéticas y dosificación (Panwalker et al., 1978). Su actividad antibacteriana es amplia contra los bacilos gramnegativos aerobios. Al igual que la amikacina, la mayoría de las enzimas que inactivan los aminoglucósidos no la metabolizan; por tanto, puede tener actividad contra ciertas bacterias que son resistentes a la gentamicina (con excepción de enterococos resistentes). La netilmicina es útil para el tratamiento de infecciones graves debidas a enterobacterias susceptibles y otros bacilos gramnegativos aerobios. La dosis recomendada de netilmicina en adultos con infecciones del tracto urinario complicadas es de 1.5-2 mg/kg cada 12 h. Para otras infecciones sistémicas graves, se administra una dosis diaria total de 4-7 mg/kg en una dosis única o dividida en dos a tres porciones. Los niños deben recibir 3-7 mg/kg/d divididos en dos o tres dosis; los recién nacidos reciben 3.5-5 mg/kg/d en una dosis diaria única. La t_1/2 para la eliminación es, generalmente, de 2-2.5 h en los adultos y aumenta con la insuficiencia renal. La netilmicina puede producir ototoxicidad y nefrotoxicidad.

Estreptomicina

La estreptomicina se usa para el tratamiento de ciertas infecciones inusuales, por lo común en combinación con otros agentes antimicrobianos. Por lo general, tiene menos actividad que otros miembros de la clase contra los bacilos aerobios gramnegativos. La combinación de penicilina G (bacteriostática contra enterococos) y estreptomicina es eficaz como terapia bactericida para la endocarditis enterocócica, aunque normalmente se prefiere la gentamicina por su menor toxicidad. Se debe usar estreptomicina en lugar de gentamicina cuando la cepa es resistente a esta última y tiene una susceptibilidad demostrable a la estreptomicina, lo que puede ocurrir porque las enzimas que inactivan estos dos aminoglucósidos son diferentes.

La estreptomicina se puede administrar mediante inyección intramuscular profunda o por vía intravenosa. La inyección intramuscular puede ser dolorosa y desarrollarse una masa suave caliente en el sitio de la inyección. El rango de dosis de la estreptomicina para la mayoría de las indicaciones es de 15-25 mg/kg al día o divididos en dosis dos veces al día. Durante el tratamiento inicial para la tuberculosis, se administra con frecuencia en una sola dosis diaria de 1 000 mg, lo que resulta en concentraciones séricas máximas de cerca de 50-60 y 15-30 μg/ml, y concentraciones mínimas de menos de 1 y 5-10 μg/ml, respectivamente. La frecuencia de dosificación puede reducirse a dos o tres veces por semana después de la fase inicial de tratamiento de la tuberculosis.

La estreptomicina ha sido reemplazada por gentamicina en la mayoría de las indicaciones, porque la toxicidad de la gentamicina es sobre todo renal y reversible, mientras que la de la estreptomicina es vestibular e irreversible. La administración de estreptomicina puede producir disfunción del nervio óptico, lo que incluye escotomas, que se presentan como una ampliación del punto ciego. Entre las reacciones tóxicas menos comunes a la estreptomicina se encuentra la neuritis periférica.

Neomicina

La neomicina es un antibiótico de amplio espectro. Los microorganismos susceptibles por lo general son inhibidos por concentraciones de 10 μg/ml o menos. Las especies gramnegativas altamente sensibles son E. coli, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae y Proteus vulgaris. Los microorganismos grampositivos que se inhiben incluyen S. aureus y E. faecalis. Mycobacterium tuberculosis también es sensible a la neomicina. Las cepas de P. aeruginosa son resistentes a la neomicina. El sulfato de neomicina está disponible para administración tópica y oral. La neomicina se comercializa en la actualidad en muchas marcas de cremas, ungüentos y otros productos, sola y en combinación con polimixina, bacitracina, otros antibióticos y una variedad de corticosteroides.

La neomicina se usa ampliamente para la aplicación tópica en diversas infecciones de la piel y las membranas mucosas. La administración oral de neomicina (por lo general en combinación con eritromicina base) se ha empleado sobre todo para la "preparación" del intestino para cirugía. La neomicina administrada por vía oral se absorbe poco en el tracto GI: aproximadamente 97% de una dosis oral de neomicina no se absorbe y se elimina sin cambios en las heces. La porción que se absorbe se excreta por el riñón; la ingestión diaria total de 10 g durante 3 días produce una concentración sanguínea inferior a la asociada con la toxicidad sistémica si la función renal es normal. La neomicina y la polimixina B se han usado para la irrigación de la vejiga con el fin de prevenir la bacteriuria y la bacteriemia asociadas con los catéteres permanentes. Para este propósito, se diluye 1 ml del preparado que contiene 40 mg de neomicina y 200 000 unidades de polimixina B/ml en 1 L de solución de cloruro de sodio a 0.9%, y se usa para la irrigación continuada de la vejiga urinaria a través de sistemas de catéteres apropiados. La vejiga se irriga a razón de 1 L cada 24 h.

Las reacciones de hipersensibilidad, principalmente las erupciones cutáneas, ocurren en 6 a 8% de los pacientes cuando se aplica neomicina por vía tópica. Los efectos tóxicos más importantes de la neomicina son ototoxicidad y nefrotoxicidad; como consecuencia, el fármaco ya no está disponible para administración parenteral. El bloqueo neuromuscular con parálisis respiratoria también se ha producido después de la irrigación de heridas o de cavidades serosas. Las personas tratadas con 4 a 6 g/día del fármaco por vía oral a veces desarrollan un síndrome similar al esprue, caracterizado por diarrea, esteatorrea y azotorrea. También puede haber proliferación excesiva de levaduras en el intestino.

Paromomicina

La paromomicina (también conocida como aminosidina) es un aminoglucósido estructuralmente relacionado con la neomicina. Tiene actividad antibacteriana similar a otros aminoglucósidos, pero tiene una actividad antiparasitaria en particular notable. Los parásitos que, en general, son susceptibles a la paromomicina incluyen especies de Leishmania, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia y Cryptosporidium parvum. La forma parenteral se usa internacionalmente como tratamiento de infecciones debidas a especies Leishmania (Leishmaniasis visceral), aunque esta formulación no está disponible en Estados Unidos (Sundar et al., 2007). Al igual que otros aminoglucósidos, tiene poca absorción sistémica cuando se administra por vía oral; esta característica se explota para lograr altas concentraciones luminales en el tratamiento de enfermedades parasitarias intestinales. Está disponible como cápsulas orales e indicado para el tratamiento de la amebiasis intestinal en una dosis de 25-35 mg/kg/d divididos en tres porciones. También se utiliza para el tratamiento de la criptosporidiosis intestinal y la giardiasis, que puede ser particularmente difícil de tratar en pacientes inmunocomprometidos. La paromomicina administrada por vía oral se asocia con toxicidad gastrointestinal relacionada con la dosis, que incluye náuseas, dolor abdominal y diarrea. Una formulación tópica también se usa a nivel mundial para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea (Ben Salah et al., 2013).

Kanamicina

La kanamicina es uno de los aminoglucósidos más tóxicos, y hay pocas indicaciones para su uso. Sólo se indica para el tratamiento de la tuberculosis extensamente resistente a los medicamentos, e incluso en esta condición, por lo general se prefieren alternativas menos tóxicas.

Agradecimiento

Henry F. Chambers contribuyó a este capítulo en ediciones recientes de este libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual.