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Tetraciclinas y glucilciclinas
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Las tetraciclinas son una serie de derivados de una estructura básica de cuatro anillos. A continuación se muestra la que corresponde a la doxiciclina. La demeclociclina, la tetraciclina, la minociclina y la doxiciclina están disponibles en Estados Unidos para uso sistémico. Las glucilciclinas son conglomerados de tetraciclina con sustituyentes que confieren actividad de amplio espectro y contra bacterias resistentes a la tetraciclina; la glucilciclina actualmente disponible es la tigeciclina.
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Las tetraciclinas y las glucilciclinas inhiben la síntesis de proteínas bacterianas al unirse al ribosoma bacteriano 30S y evitar el acceso del amino-acil tRNA al sitio aceptor (A) en el complejo de ribosoma-mRNA (figura 59-1). Estos fármacos penetran por difusión pasiva en bacterias gramnegativas a través de canales formados por las porinas en la membrana celular externa y por transporte activo que bombea las tetraciclinas a través de la membrana citoplásmica.
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Actividad antimicrobiana
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Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos que actúan contra una amplia gama de bacterias. Intrínsecamente, las tetraciclinas son más activas contra microorganismos grampositivos que contra los gramnegativos. En la tabla 59-1 se incluyen datos recientes de Estados Unidos sobre la actividad de la tetraciclina y otros compuestos. La actividad contra Streptococcus pyogenes y Streptococcus pneumoniae susceptibles a la penicilina es buena, pero la resistencia es común en los estreptococos del grupo B y S. pneumoniae resistente a la penicilina. Se mantiene una actividad excelente contra MSSA y MRSA. La actividad contra los enterococos es limitada. La doxiciclina y la minociclina pueden ser activas contra algunas cepas resistentes a la tetraciclina. Bacillus anthracis y Listeria monocytogenes son susceptibles.
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La actividad de las tetraciclinas contra Haemophilus influenzae se ha mantenido en gran medida desde su introducción, pero muchas enterobacterias tienen resistencia adquirida. Aunque todas las cepas de Pseudomonas aeruginosa son resistentes, 90% de las cepas de Burkholderia pseudomallei (la causa de la melioidosis) son sensibles. La mayoría de las cepas de Brucella también son susceptibles. Las tetraciclinas siguen siendo útiles en infecciones causadas por Haemophilus ducreyi (chancroide), Vibrio cholerae y Vibrio vulnificus, e inhiben el crecimiento de Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Yersinia pestis, Yersinia enterocolitica, Francisella tularensis y Pasteurella multocida. Las tetraciclinas son fármacos alternativos para el tratamiento de la actinomicosis.
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Las tetraciclinas son eficaces contra algunos microorganismos resistentes a agentes antimicrobianos con actividad en la pared celular, como Rickettsia, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae, especies de Chlamydia y de Legionella, Ureaplasma, algunas micobacterias atípicas y especies de Plasmodium. Las tetraciclinas son activas contra muchas espiroquetas que incluyen Borrelia recurrentis, Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme), Treponema pallidum (sífilis) y Treponema pertenue.
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En términos generales, las glucilciclinas (en la actualidad sólo está disponible la tigeciclina) son activas contra organismos que son susceptibles a las tetraciclinas, así como a aquellos cuya resistencia a las tetraciclinas es adquirida (Gales et al., 2008). En particular, la tigeciclina muestra una actividad mucho mayor contra enterococos, enterobacterias, Acinetobacter y Bacteroides fragilis: en los estudios de vigilancia, más de 95% de las cepas de estos organismos resultaron susceptibles a la tigeciclina. No obstante, esta aún carece de actividad contra especies de Pseudomonas, Proteus y Providencia. Se conocen algunas excepciones en las que otras tetraciclinas pueden ser más activas que la tigeciclina contra ciertos organismos, como Stenotrophomonas y Ureaplasma.
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Resistencia a las tetraciclinas y las glucilciclinas
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La resistencia es mediada en forma predominante por plásmidos y, a menudo, es inducible. Los tres mecanismos principales de resistencia son los siguientes:
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Disminución de la acumulación de tetraciclina como consecuencia de la menor penetración del antibiótico o la adquisición de una vía de salida dependiente de energía.
Producción de una proteína de protección ribosómica que desplaza la tetraciclina de su blanco.
Inactivación enzimática de las tetraciclinas.
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La resistencia cruzada, o la falta de ella, entre las tetraciclinas depende del mecanismo operante. La resistencia a la tetraciclina, debida a un mecanismo de protección ribosómica (tetM), produce resistencia cruzada a la doxiciclina y la minociclina, porque el sitio blanco protegido es el mismo para todas las tetraciclinas. La fracción glucilamido que es característica de la tigeciclina reduce su afinidad para la mayoría de las bombas de salida, y restablece así la actividad contra muchos organismos que presentan resistencia a la tetraciclina por intervención de dicho mecanismo. La unión de las glucilciclinas a los ribosomas también se intensifica, y ello mejora la actividad contra aquellos organismos que albergan proteínas de protección ribosómica que confieren resistencia a otras tetraciclinas.
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La absorción oral de la mayoría de las tetraciclinas es incompleta. El porcentaje de fármaco no absorbido aumenta a medida que se incrementa la dosis. La tigeciclina está disponible sólo para administración parenteral. La ingestión concomitante de cationes divalentes y trivalentes (p. ej., Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+/3+ y Zn2+) deteriora la absorción. Por tanto, los productos lácteos, antiácidos, geles de hidróxido de aluminio, las sales de calcio, magnesio, hierro o zinc, el subsalicilato de bismuto y los suplementos dietéticos de hierro y zinc pueden interferir con la absorción de las tetraciclinas. Después de una dosis oral única, la concentración plasmática máxima se alcanza en cuestión de 2 a 4 h. Estos medicamentos tienen vida media en el rango de 6 a 12 h y con frecuencia se administran de dos a cuatro veces al día. La demeclociclina también se absorbe de manera incompleta, pero se puede administrar con menos frecuencia, porque su t1/2 de 16 h proporciona concentraciones plasmáticas efectivas durante 24 a 48 h. Las dosis orales de doxiciclina y minociclina se absorben perfectamente (90-100%) y tienen vida media de 16 a 18 h; se pueden administrar en dosis más bajas que la tetraciclina o la demeclociclina. Las concentraciones plasmáticas son equivalentes, independientemente de si la doxiciclina se administra por vía oral o parenteral. Los alimentos, incluidos los productos lácteos, no interfieren con la absorción de la doxiciclina y la minociclina.
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Las tetraciclinas se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo, incluyendo la orina y la próstata. Se acumulan en las células reticuloendoteliales del hígado, el bazo y la médula ósea, y en los huesos, la dentina y el esmalte de los dientes que no han salido. La tigeciclina se distribuye en forma rápida y extensa en los tejidos, con un volumen aparente estimado de 7 a 10 L/kg. No se necesita que las meninges estén inflamadas para que pasen tetraciclinas al CSF. Las tetraciclinas cruzan la placenta y penetran en la circulación fetal y en el líquido amniótico. En la leche materna, se identifican concentraciones relativamente grandes de tales fármacos.
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A excepción de la doxiciclina, la mayoría de las tetraciclinas se eliminan principalmente por el riñón, aunque también se concentran en el hígado, se excretan en la bilis y se reabsorben parcialmente a través de la recirculación enterohepática. Cantidades comparables de tetraciclina (es decir, 20-60%) se excretan en la orina dentro de las 24 h, después de la administración oral o intravenosa. La doxiciclina se excreta en gran medida sin cambios tanto en la bilis como en la orina, la tigeciclina se excreta principalmente sin modificaciones junto con una pequeña cantidad de metabolitos glucuronizados, y la minociclina es metabolizada ampliamente por el hígado antes de ser excretada. Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal. Las recomendaciones para ajustes específicos de dosis en casos de enfermedad hepática están disponibles únicamente para la tigeciclina.
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Usos terapéuticos y dosis
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Las tetraciclinas siguen siendo útiles como terapia de primera línea para las infecciones causadas por rickettsias, micoplasmas y clamidias. La doxiciclina, el miembro más importante de las tetraciclinas, es el fármaco de elección para muchas enfermedades de transmisión sexual, infecciones por rickettsias, peste, brucelosis, tularemia e infecciones por espiroquetas, y también se utiliza para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio e infecciones de la piel y tejidos blandos causadas por cepas de MRSA provenientes de la comunidad, contra las cuales la minociclina también es efectiva. Las glucilciclinas han recuperado gran parte de la actividad antibacteriana perdida por las tetraciclinas a causa de la resistencia y pueden usarse para varias infecciones provocadas por organismos grampositivos y gramnegativos (De Rosa et al., 2015). Sin embargo, un análisis conjunto de ensayos clínicos de tigeciclina encontró un aumento pequeño, pero estadísticamente significativo, del riesgo de muerte con tigeciclina versus comparadores (Food and Drug Administration, 2016). Es por ello que la tigeciclina, por lo general, debe reservarse para situaciones en las que no es apropiado el tratamiento alternativo.
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La dosis oral de tetraciclina varía de 1 a 2 g/d en los adultos. Los niños mayores de 8 años deben recibir de 25 a 50 mg/kg diarios en cuatro dosis divididas (sin exceder 2 g/d). La dosis oral o intravenosa típica de doxiciclina para adultos es de 100 mg cada 12 o 24 h; para niños mayores de 8 años, la dosis es de 4.4 mg/kg/d en dos dosis divididas el primer día, luego 2.2 mg/kg administrados una o dos veces al día. La dosis habitual de minociclina para adultos es, inicialmente, de 200 mg por vía oral o intravenosa, seguida de 100 mg cada 12 h; para los niños, la dosis inicial es de 4 mg/kg, seguida de 2 mg/kg cada 12 h. Para ciertas enfermedades (p. ej., sífilis) se recomiendan dosificaciones diferentes, por lo que se aconseja al lector que consulte las pautas más actuales. La tigeciclina se administra por vía intravenosa a adultos en una dosis de carga de 100 mg, seguida de 50 mg cada 12 h. En el caso de los pacientes con insuficiencia hepática grave, después de la dosis de carga se aplicará una dosis menor de mantenimiento de 25 mg cada 12 h. No se cuenta con datos sobre dosis de tigeciclina en pediatría.
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Infecciones del tracto respiratorio
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La doxiciclina tiene actividad satisfactoria contra Streptococcus pneumoniae y H. influenzae, y una excelente actividad contra patógenos atípicos como Mycoplasma y Chlamydophila pneumoniae. La tigeciclina es efectiva para usar como fármaco único en adultos hospitalizados con neumonía bacteriana adquirida en la comunidad.
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Infecciones de la piel y los tejidos blandos
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La tigeciclina está aprobada para el tratamiento de infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos. La doxiciclina y la minociclina tienen una buena actividad contra los estafilococos y pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones cutáneas por MRSA. Se han usado dosis bajas de tetraciclina para tratar el acné (25 mg por vía oral dos veces al día).
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Infecciones intraabdominales
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La resistencia por parte de las enterobacterias y los anaerobios gramnegativos limita la utilidad de las tetraciclinas en las infecciones intraabdominales. No obstante, la tigeciclina posee una actividad excelente contra estos patógenos y contra Enterococcus.
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Enfermedades de transmisión sexual
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La doxiciclina ya no se recomienda contra las infecciones gonocócicas, debido a la propagación de la resistencia (Centers for Disease Control and Prevention, 2015). Un ciclo de tratamiento de siete días con doxiciclina es menos conveniente, pero tan eficaz como la azitromicina en dosis única, para tratar las infecciones genitales no complicadas causadas por Chlamydia trachomatis. Chlamydia trachomatis suele ser un patógeno coexistente en la enfermedad inflamatoria pélvica aguda, y la doxiciclina es un componente de los regímenes de terapia combinada para esta condición. La epididimitis aguda es causada por infección con C. trachomatis o Neisseria gonorrhoeae en varones menores de 35 años. Los regímenes efectivos incluyen una sola inyección de ceftriaxona (250 mg) más doxiciclina durante 10 días. Las parejas sexuales también deben tratarse. La administración de doxiciclina durante 21 días constituye una medida de primera línea para el tratamiento del linfogranuloma venéreo. Las mujeres no embarazadas alérgicas a la penicilina que tienen sífilis primaria, secundaria o latente se pueden tratar con un régimen tetraciclínico, como doxiciclina durante dos semanas. Las tetraciclinas no deben usarse para el tratamiento de la neurosífilis.
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Infecciones por rickettsias
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Las tetraciclinas salvan vidas en los casos de infecciones por rickettsias, incluida la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas, el tifus epidémico recrudescente (enfermedad de Brill), el tifus murino, el tifus de los matorrales, la rickettsiosis exantemática y la fiebre Q. A menudo, la mejoría clínica es evidente dentro de las 24 h después de haber comenzado el tratamiento. La doxiciclina es el fármaco de elección para combatir la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas en adultos y niños, incluidos los menores de 9 años, en quienes el riesgo de manchas en los dientes permanentes se ve compensado por la gravedad de esta infección potencialmente mortal (Masters et al., 2003).
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La doxiciclina está indicada para la prevención o el tratamiento del ántrax. Se debe usar en combinación con otro agente cuando se trate una infección inhalatoria o GI. En caso de exposición al bioterrorismo, se recomiendan 60 días de duración de la terapia.
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Salvo el uso local en los ojos, no se recomienda el empleo tópico de tetraciclinas, aunque están aprobadas por la FDA como antibióticos tópicos de primeros auxilios sin receta médica. En odontología, se utilizan las preparaciones de liberación sostenida de minociclina y doxiciclina para administración subgingival.
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Las tetraciclinas en combinación con la rifampicina o la estreptomicina son efectivas contra las infecciones agudas y crónicas causadas por Brucella melitensis, Brucella suis y Brucella abortus. Aunque se prefiere la estreptomicina, en la tularemia las tetraciclinas también son eficaces. La actinomicosis, a pesar de que reacciona predominantemente a la penicilina G, puede tratarse con éxito con una tetraciclina. La minociclina es una alternativa para el tratamiento de la nocardiosis, pero conviene usar una sulfonamida al mismo tiempo. La frambesia y la fiebre recurrente responden favorablemente a las tetraciclinas. Las tetraciclinas son útiles en el tratamiento agudo y la profilaxis de la leptospirosis (especies de Leptospira). Las especies de Borrelia, que incluyen B. recurrentis (fiebre recurrente) y B. burgdorferi (enfermedad de Lyme), responden a las tetraciclinas. Las tetraciclinas se han utilizado para tratar patógenos micobacterianos atípicos susceptibles, entre ellos, Mycobacterium marinum. Las tetraciclinas en combinación con bismuto y metronidazol pueden usarse para las infecciones por H. pylori (Peterson et al., 2000).
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Todas las tetraciclinas pueden producir irritación gastrointestinal, más a menudo después de la administración oral. Pueden causar ardor y malestar epigástrico, molestias abdominales, náuseas, vómitos y diarrea. Se puede mejorar la tolerancia si se administran las tetraciclinas junto con alimentos, pero no se deben tomar junto con productos lácteos ni antiácidos. Las tetraciclinas se han asociado con esofagitis y úlceras esofágicas; los pacientes deben tomar las formulaciones orales con un vaso lleno de agua mientras están de pie. La tigeciclina administrada por vía intravenosa también se ha asociado con náuseas y vómitos.
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Muchas de las tetraciclinas se absorben de manera incompleta en el tracto GI, y las altas concentraciones en el intestino pueden alterar en grado extraordinario la flora entérica. Los microorganismos coliformes aeróbicos y anaeróbicos sensibles y las bacterias grampositivas formadoras de esporas se suprimen en forma notable durante los regímenes de tetraciclina a largo plazo. A medida que disminuye el recuento de coliformes fecales, se produce una proliferación de microorganismos resistentes a la tetraciclina, particularmente de levaduras (especies de Candida), enterococos, Proteus y Pseudomonas. Durante el tratamiento con tetraciclinas pueden surgir moniliasis, afta o esofagitis asociada a Candida.
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La demeclociclina, la doxiciclina y otras tetraciclinas, así como las glucilciclinas, en menor medida, pueden producir reacciones de fotosensibilidad en individuos tratados expuestos a la luz solar. La onicólisis y la pigmentación de las uñas pueden aparecer con o sin fotosensibilidad acompañante.
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La toxicidad hepática se ha desarrollado en sujetos con insuficiencia renal que reciben 2 g o más de tetraciclina al día por vía parenteral, pero este efecto también puede ocurrir cuando se administran grandes cantidades por vía oral. Las mujeres embarazadas son particularmente susceptibles. La doxiciclina tal vez no esté asociada con hepatotoxicidad.
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Las tetraciclinas pueden agravar la uremia en individuos con enfermedad renal, debido a sus efectos catabólicos. La doxiciclina, la minociclina y la tigeciclina tienen menos efectos secundarios renales que otras tetraciclinas. Se ha observado diabetes insípida nefrógena en algunos pacientes que reciben demeclociclina, y este fenómeno se ha aprovechado para el tratamiento del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (véase capítulo 25). En personas que han ingerido tetraciclina caducada, se ha observado el síndrome de Fanconi (caracterizado por náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, proteinuria, acidosis, glucosuria y aminoaciduria), presumiblemente como consecuencia de los efectos tóxicos en los túbulos proximales del riñón.
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Efectos en los dientes
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Los niños que reciben tetraciclina o glucilciclina pueden presentar manchas pardas permanentemente en los dientes. La duración del tratamiento parece ser menos importante que la cantidad total de antibiótico administrado. El riesgo es mayor cuando se suministra tetraciclina a infantes antes de la primera dentición, pero puede desarrollarse si el medicamento se administra entre las edades de 2 meses y 5 años, lapso en que dichos dientes se calcifican. El tratamiento de la embarazada con tetraciclinas puede manchar los dientes de sus hijos.
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Otros efectos tóxicos e irritantes
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Las tetraciclinas se depositan en el esqueleto del feto durante la gestación y en toda la niñez, y pueden deprimir el crecimiento óseo en los bebés prematuros. Esta situación puede revertirse fácilmente si el periodo de exposición al medicamento es corto. La tromboflebitis suele aparecer después de la administración intravenosa. Este efecto irritante de las tetraciclinas se ha utilizado en terapéutica en pacientes con derrames pleurales malignos. El tratamiento con tetraciclina a largo plazo puede ocasionar leucocitosis, linfocitos atípicos, granulación tóxica de los granulocitos y púrpura trombocitopénica. Las tetraciclinas pueden causar un aumento de la presión intracraneal (pseudotumor cerebral) en lactantes de corta edad, incluso cuando se administran en las dosis terapéuticas habituales. Los pacientes que reciben minociclina pueden experimentar efectos tóxicos vestibulares, que se manifiestan por mareos, ataxia, náuseas y vómitos. Los síntomas aparecen poco después de la dosis inicial y generalmente desaparecen entre las 24 y 48 h después de que se interrumpe el uso del fármaco. Pocas veces surgen reacciones cutáneas después de utilizar cualquiera de las tetraciclinas. Entre las respuestas alérgicas más graves se encuentran el angio-edema y la anafilaxia; las reacciones anafilactoides pueden ocurrir, incluso, después del uso oral. Otras reacciones de hipersensibilidad son ardor en los ojos, queilosis, glositis atrófica o hipertrófica, prurito del ano o de la vulva y vaginitis; estas reacciones pueden persistir durante semanas o meses después del cese de la terapia con tetraciclina. Es frecuente la sensibilización cruzada entre las diversas tetraciclinas.
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Interacciones medicamentosas
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Como se mencionó, la coadministración oral de tetraciclinas y cationes divalentes y trivalentes puede conducir a la quelación de la tetraciclina, con la consiguiente absorción deficiente. Existe cierta evidencia de interacciones farmacológicas entre la doxiciclina y los compuestos inductores de enzimas hepáticas como la fenitoína y la rifampicina, pero no en lo que se refiere a la minociclina ni la tigeciclina.
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El cloranfenicol, un antibiótico producido por Streptomyces venezuelae, se introdujo en la práctica clínica en 1948. El cloranfenicol puede causar discrasias sanguíneas graves y letales; en consecuencia, el fármaco se reserva ahora para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales (p. ej., meningitis, infecciones por rickettsias) en sujetos que no pueden optar por alternativas más seguras debido a la resistencia o alergias (Wareham et al., 2002).
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El cloranfenicol inhibe la síntesis proteica de bacterias y en menor extensión, de células eucarióticas. El medicamento penetra con facilidad en las células bacterianas, probablemente por difusión facilitada. El cloranfenicol actúa sobre todo al unirse de manera reversible a la subunidad ribosómica 50S (cerca del sitio de unión de los antibióticos macrólidos y la clindamicina). El fármaco impide que se una el extremo del aminoacil tRNA que contiene el aminoácido, al sitio aceptor en la subunidad ribosómica 50S. La interacción entre la peptidiltransferasa y su sustrato de aminoácidos no puede ocurrir y se inhibe la formación de enlaces peptídicos (figura 59-2).
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El cloranfenicol también puede inhibir la síntesis proteica en mitocondrias en células de mamíferos, tal vez porque los ribosomas mitocondriales se parecen a los ribosomas bacterianos (ambos son 70S); las células eritropoyéticas son particularmente sensibles.
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Actividad antimicrobiana
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El cloranfenicol posee un amplio espectro de actividad antimicrobiana. Es bacteriostático contra muchas especies, aunque puede ser bactericida contra H. influenzae, Neisseria meningitidis y S. pneumoniae. Las cepas de S. aureus tienden a ser menos susceptibles, pero algunas cepas de MRSA altamente resistente han sido susceptibles. El cloranfenicol es activo contra los enterococos, incluido E. faecium que es resistente a múltiples fármacos. El cloranfenicol es activo contra Mycoplasma, Chlamydia y Rickettsia. Las enterobacterias son sensibles de forma variable al cloranfenicol, pero P. aeruginosa es resistente inclusive a concentraciones muy altas del medicamento. Las cepas de V. cholerae han permanecido con una gran susceptibilidad al cloranfenicol. Son predominantes las cepas de Shigella y Salmonella resistentes a múltiples fármacos, incluido el cloranfenicol.
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La resistencia al cloranfenicol es causada por un plásmido codificado por la acetiltransferasa que inactiva el fármaco. Dicho fenómeno también puede ser consecuencia de la disminución de la permeabilidad y de la mutación ribosómica. Los derivados acetilados del cloranfenicol no se unen a los ribosomas bacterianos.
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El cloranfenicol ha estado disponible en preparaciones orales, intravenosas y tópicas (p. ej., oftálmicas). La formulación oral ya no está disponible en Estados Unidos, aunque se puede encontrar en otras partes del mundo. El cloranfenicol administrado en forma de cápsula oral se absorbe rápidamente en el tracto GI. El succinato de cloranfenicol es un profármaco para uso parenteral que se hidroliza mediante esterasas a cloranfenicol in vivo. El succinato de cloranfenicol se elimina rápidamente del plasma por los riñones; esto puede reducir la biodisponibilidad general del medicamento, porque antes de la hidrólisis puede eliminarse hasta 30% de la dosis. La deficiencia en la función renal en el neonato y otros estados de insuficiencia renal hacen que aumenten las concentraciones plasmáticas del succinato de cloranfenicol. Se ha observado una disminución de la actividad de la esterasa en el plasma de neonatos y lactantes, lo cual prolonga el tiempo que se necesita para alcanzar las concentraciones máximas de cloranfenicol activo (hasta 4 h) y extiende el periodo durante el cual puede ocurrir la eliminación renal del succinato de cloranfenicol.
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El cloranfenicol se distribuye ampliamente en los fluidos corporales y alcanza con facilidad concentraciones terapéuticas en el CSF. El cloranfenicol aparece en la bilis, la leche materna y el líquido de la placenta. El principal mecanismo de eliminación es el metabolismo hepático a glucurónido inactivo. Este metabolito y el cloranfenicol se excretan en la orina. Los pacientes con insuficiencia hepática muestran disminución de la depuración metabólica y en ellos hay que ajustar las dosis. Cerca de 50% de cloranfenicol se une a las proteínas plasmáticas; dicha unión se reduce en pacientes cirróticos y en recién nacidos. La vida media no se modifica significativamente en la insuficiencia renal o si se practica hemodiálisis y por ello no se necesitan usualmente ajustes de sus dosis. La variabilidad en el metabolismo y la farmacocinética del cloranfenicol en neonatos, lactantes y niños requiere el control de las concentraciones del fármaco en el plasma.
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Usos terapéuticos y dosis
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La terapia con cloranfenicol debe circunscribirse a las infecciones en las cuales los beneficios del medicamento superan los riesgos de las posibles toxicidades. Cuando existen otros medicamentos antimicrobianos que son igualmente efectivos y menos tóxicos, deben usarse estos en lugar del cloranfenicol.
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Las cefalosporinas de tercera generación y las quinolonas son los fármacos de elección para el tratamiento de la fiebre tifoidea, porque son menos tóxicas y porque las cepas de Salmonella typhi a menudo son resistentes al cloranfenicol. La dosis de cloranfenicol para el adulto con fiebre tifoidea es de 1 g cada 6 h durante 4 semanas.
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Meningitis bacteriana
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El cloranfenicol sigue siendo un fármaco alternativo para el tratamiento de la meningitis causada por H. influenzae, N. meningitidis y S. pneumoniae en pacientes que tienen alergia grave a los β-lactámicos y en los países en desarrollo. La dosis diaria total para niños debe ser de 50 mg/kg de peso corporal, dividida en cuatro dosis iguales que se aplican por vía intravenosa cada 6 h.
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Enfermedades por rickettsia
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Las tetraciclinas generalmente son los fármacos preferidos para combatir las enfermedades por rickettsia. Sin embargo, en pacientes alérgicos a estos fármacos, en mujeres embarazadas y en niños menores de 8 años que requieren ciclos de tratamiento prolongados o repetidos, el cloranfenicol es una terapia alternativa. A él responden satisfactoriamente la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas, el tifus epidémico, murino, de los matorrales y recrudescente, y la fiebre Q. En adultos y niños con las enfermedades anteriores, se recomienda una dosis de 50 mg/kg/d dividida en intervalos de 6 h. En las infecciones graves o resistentes, cabe recurrir durante intervalos cortos a dosis de hasta 100 mg/kg/d, pero debe reducirse a 50 mg/kg/d tan pronto como sea posible. La terapia debe continuarse hasta que el estado general del paciente haya mejorado y no tenga fiebre durante 24 a 48 h.
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El cloranfenicol inhibe la síntesis de proteínas de la membrana mitocondrial interna, tal vez mediante la inhibición de la peptidiltransferasa ribosómica. Éstas incluyen subunidades de la citocromo c oxidasa, de la ubiquinona-citocromo c reductasa y de la ATPasa de translocación de protones, decisiva para el metabolismo aeróbico. Gran parte de los efectos tóxicos observados con este fármaco se pueden atribuir a los efectos mencionados.
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Reacciones de hipersensibilidad
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Las erupciones cutáneas pueden ser consecuencia de la hipersensibilidad al cloranfenicol. La fiebre suele aparecer de modo simultáneo o ser la única manifestación. El angioedema es una complicación rara. Las reacciones de Jarisch-Herxheimer pueden aparecer después de instituir el tratamiento con cloranfenicol contra sífilis, brucelosis y fiebre tifoidea.
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Toxicidad hematológica
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El cloranfenicol afecta el sistema hematopoyético de dos maneras: una toxicidad relacionada con la dosis que se presenta como anemia, leucopenia o trombocitopenia, y una respuesta idiosincrásica que se manifiesta por anemia aplásica, que en muchos casos conduce a una pancitopenia fatal. La supresión eritroide reversible que depende de la dosis probablemente traduce una acción inhibitoria del cloranfenicol en la síntesis proteínica en mitocondrias en los precursores eritroides, lo que a su vez afecta la incorporación de hierro al hemo. La supresión de la médula ósea se produce con regularidad cuando las concentraciones plasmáticas son de 25 μg/mL o más y se observa con el uso de grandes dosis de cloranfenicol, con su administración prolongada o en ambas situaciones. La supresión de la médula ósea relacionada con la dosis puede progresar a una aplasia fatal si se continúa el tratamiento, pero la mayoría de los casos de aplasia de la médula ósea se desarrollan sin que haya habido supresión medular que dependa de una dosis previa.
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La pancitopenia ocurre con mayor frecuencia en personas que se someten a una terapia prolongada y especialmente en aquellas que han estado expuestas al medicamento en más de una ocasión. Aunque la incidencia de la reacción es baja, alrededor de 1 en 30 000 ciclos de terapia o más, la tasa de mortalidad es alta cuando la aplasia medular está completa, y hay una mayor incidencia de leucemia aguda en los individuos que se recuperan. La anemia aplásica representa aproximadamente 70% de los casos de discrasias sanguíneas debidas al cloranfenicol; la anemia hipoplásica, la agranulocitosis y la trombocitopenia constituyen el resto. El mecanismo propuesto implica la conversión del grupo nitro a un intermediario tóxico por bacterias intestinales.
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Otros efectos tóxicos e irritantes
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Después de la administración oral de cloranfenicol, pueden aparecer náuseas y vómitos, sabor desagradable, diarrea e irritación perineal. En raras ocasiones puede ocurrir visión borrosa y parestesias digitales. Los tejidos que tienen una alta tasa de consumo de oxígeno (p. ej., corazón, cerebro) pueden ser particularmente susceptibles a los efectos del cloranfenicol sobre las enzimas mitocondriales.
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Los neonatos, en especial si son prematuros, pueden desarrollar una enfermedad grave llamada síndrome del bebé gris. Este síndrome por lo general comienza de 2 a 9 días después de iniciado el tratamiento. En las primeras 24 h, se producen vómitos, rechazo a la succión, respiración irregular y rápida, distensión abdominal, periodos de cianosis y episodios de heces laxas verdosas. Durante las próximas 24 h, los recién nacidos adquieren una coloración gris ceniciento y se vuelven flácidos e hipotérmicos. Se ha informado un "síndrome gris" similar en adultos que recibieron una sobredosis accidental del fármaco. En cerca de 40% de los casos, los pacientes mueren, en un plazo de dos días a partir de los síntomas iniciales. Aquellos que se recuperan por lo común no muestran secuelas. Al parecer, dos mecanismos explican los efectos tóxicos del cloranfenicol en los recién nacidos: 1) una deficiencia en el desarrollo de la glucuronil transferasa, la enzima hepática que metaboliza al cloranfenicol, y 2) la excreción renal inadecuada del fármaco no conjugado. Al comenzar el síndrome clínico, las concentraciones de cloranfenicol en el plasma generalmente superan los 100 μg/mL, a pesar de que pueden ser tan bajas como 75 μg/mL.
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Interacciones medicamentosas
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El cloranfenicol inhibe los CYP hepáticos y, por tanto, prolonga la vida media de los medicamentos que se metabolizan por este sistema. Se han producido casos de toxicidad grave y muerte debido a la falta de identificación de dichos efectos. La administración simultánea de fenobarbital o de rifampicina, los cuales inducen CYP de forma potente, acorta la t1/2 del antibiótico y puede dar lugar a concentraciones subterapéuticas del fármaco.
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Macrólidos y cetólidos
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Los antibióticos macrólidos son fármacos ampliamente utilizados para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio causadas por los patógenos comunes de la neumonía adquirida en la comunidad. Existen disponibles para uso clínico cuatro macrólidos: eritromicina, claritromicina, azitromicina y fidaxomicina. La eritromicina es el fármaco original de la clase, descubierto en 1952 por McGuire y colaboradores en los productos metabólicos de una cepa de Streptomyces erythreus. La azitromicina y la claritromicina son derivados semisintéticos de la eritromicina, que la han reemplazado en gran medida en el uso clínico. La fidaxomicina es un macrólido absorbido de forma no sistémica que se utiliza únicamente para el tratamiento de la colitis por Clostridium difficile. Los cetólidos son derivados semisintéticos de la eritromicina con actividad contra algunas cepas resistentes a los macrólidos.
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Los antibióticos macrólidos contienen un anillo de lactona multimiembro (anillos de 14 miembros para la eritromicina y la claritromicina y un anillo de 15 miembros para la azitromicina) al cual están unidos uno o más desoxiazúcares. La claritromicina difiere de la eritromicina sólo por la metilación del grupo hidroxilo en la posición 6, y la azitromicina difiere por la adición de un átomo de nitrógeno que sustituye a un metilo en el anillo lactónico. Estas modificaciones estructurales mejoran la estabilidad del ácido y su penetración en tejidos y amplían su espectro de actividad.
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Los cetólidos son sistemas de anillos multimiembros estructuralmente similares, pero con diferentes sustituyentes. La telitromicina difiere de la eritromicina en que el grupo 3-ceto reemplaza a la α-L-cladinosa del anillo macrólido de 14 miembros, y cuenta con un carbamato sustituido en C11-C12. La telitromicina es el único cetólido actualmente aprobado en Estados Unidos. Estas modificaciones hacen que los cetólidos sean menos susceptibles a los mecanismos de resistencia mediados por metilasa (erm) y por salida (mef o msr). Por esa razón, los cetólidos son activos contra muchas cepas grampositivas resistentes a los macrólidos; sin embargo, las preocupaciones sobre la seguridad de la telitromicina han limitado su uso (Brinker et al., 2009).
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Los antibióticos macrólidos y cetólidos son compuestos bacteriostáticos que inhiben la síntesis de proteína al unirse de manera reversible a las subunidades ribosómicas 50S de microorganismos sensibles (figura 59-3) en el sitio en que se unen al cloranfenicol o muy cerca (véase figura 59-2). La eritromicina no inhibe la formación del enlace peptídico per se, sino que más bien inhibe la etapa de translocación en la que una molécula de peptidil tRNA recién sintetizada se mueve desde el sitio aceptor en el ribosoma al sitio donante peptidilo. Las bacterias grampositivas acumulan unas 100 veces más eritromicina que las bacterias gramnegativas.
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Actividad antimicrobiana
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La eritromicina comúnmente es bacteriostática, pero puede ser bactericida en altas concentraciones contra organismos susceptibles. La eritromicina tiene una actividad razonablemente buena contra los estreptococos (véase tabla 59-1), pero la resistencia a macrólidos entre S. pneumoniae suele coexistir con la resistencia a la penicilina. Los estafilococos no son siempre sensibles a la eritromicina, y las cepas de S. aureus resistentes a los macrólidos pueden mostrar resistencia cruzada a la clindamicina y la estreptogramina B (quinupristina). Los bacilos grampositivos también son frecuentemente sensibles a la eritromicina, incluidos Clostridium perfringens, Corynebacterium diphtheriae y L. monocytogenes. La eritromicina es inactiva contra la mayoría de los bacilos gramnegativos entéricos aeróbicos. Tiene una actividad moderada in vitro contra H. influenzae y N. meningitidis y su actividad es satisfactoria contra muchas cepas de N. gonorrhoeae. También se observó actividad antibacteriana útil contra P. multocida, especies de Borrelia y Bordetella pertussis. Los macrólidos son generalmente activos contra C. jejuni. La eritromicina es activa contra M. pneumoniae y Legionella pneumophila. La mayoría de las cepas de C. trachomatis son inhibidas por la eritromicina.
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La azitromicina tiene una actividad similar a la eritromicina contra cepas sensibles de estreptococos y estafilococos, mientras que la claritromicina es ligeramente más potente. La claritromicina es algo menos activa que la eritromicina contra H. influenzae, mientras que la azitromicina es el macrólido más activo. La claritromicina y la azitromicina tienen buena actividad contra Moraxella catarrhalis, especies de Chlamydia, L. pneumophila, B. burgdorferi, M. pneumoniae y H. pylori. La azitromicina y la claritromicina tienen mayor actividad contra MAI, así como contra algunos protozoos (p. ej., Toxoplasma gondii, Cryptosporidium y especies de Plasmodium). La claritromicina tiene actividad satisfactoria contra Mycobacterium leprae. El espectro de actividad de la telitromicina es similar al de la claritromicina y la azitromicina, pero su capacidad para soportar muchos mecanismos de resistencia contra macrólidos aumenta su actividad contra S. pneumoniae y S. aureus resistentes a los macrólidos.
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Resistencia a macrólidos y cetólidos
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La resistencia a los macrólidos suele ser resultado de uno de los cuatro mecanismos siguientes (Nakajima, 1999):
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Salida del fármaco por un mecanismo de bombeo activo.
Protección ribosómica por la producción inducible o constitutiva de las enzimas metilasas que modifican el blanco ribosómico y disminuyen la unión con el fármaco.
Hidrólisis de macrólidos por esterasas producidos por enterobacterias.
Mutaciones cromosómicas que alteran la proteína ribosómica 50S (en Bacillus subtilis, especies de Campylobacter, micobacterias y cocos grampositivos).
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La eritromicina base se absorbe de manera incompleta en el intestino delgado superior. Debido a que es inactivada por el ácido gástrico, se expende en tabletas con cubierta entérica o en cápsulas que contienen gránulos con recubrimiento entérico que se disuelven en el duodeno; la comida puede retrasar la absorción. Los ésteres de eritromicina base (p. ej., estearato, estolato y etilsuccinato) han mejorado su estabilidad en ácidos, y los alimentos alteran en menor grado la absorción. La eritromicina se difunde con facilidad en los fluidos intracelulares, y alcanza actividad antibacteriana en prácticamente todos los sitios, excepto el cerebro y el CSF. La unión a proteínas es de alrededor de 70-80% en el caso de la eritromicina base e incluso más alta con el estolato. La eritromicina cruza la placenta, y las concentraciones del fármaco en el plasma fetal son de 5 a 20% aproximadamente de las de la circulación materna. Las concentraciones en la leche materna son un 50% de las detectadas en el suero. La eritromicina se concentra en el hígado y se excreta en la bilis. La t1/2 sérica de la eritromicina es de cerca de 1.6 h. Aunque la t1/2 puede prolongarse en pacientes con anuria, no se recomienda reducir la dosis de forma rutinaria en pacientes con insuficiencia renal. El fármaco no se elimina de manera significativa ni por diálisis peritoneal ni por hemodiálisis.
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La claritromicina se absorbe con rapidez del tracto GI después de la administración oral, pero el metabolismo hepático del primer paso disminuye su biodisponibilidad en 50 a 55%. Las concentraciones máximas se alcanzan unas 2 h después de la administración del fármaco. La claritromicina se puede administrar con o sin alimentos, pero la forma de liberación prolongada se debe administrar con alimentos para mejorar la biodisponibilidad. La claritromicina y su metabolito activo, 14-hidroxiclaritromicina, alcanzan altas concentraciones intracelulares en todo el cuerpo, incluyendo el oído medio. La claritromicina se metaboliza en el hígado hasta que se forman algunos metabolitos, de los cuales el más notable y activo es el 14-hidroxi. La vida media de eliminación es de 3 a 7 h en el caso de la claritromicina y de 5 a 9 h en lo que toca a la 14-hidroxiclaritromicina. El metabolismo es saturable, lo que ocasiona una farmacocinética no lineal y vida media más duradera con dosis más altas. La cantidad de claritromicina que se elimina en estado original en la orina varía de 20 a 40%, según la dosis administrada y la presentación (tableta en comparación con suspensión oral). Otro 10-15% de una dosis se excreta en la orina en la forma de 14-hidroxiclaritromicina. No se recomienda ajustar la dosis, a menos que la depuración de creatinina sea menor de 30 mL/min.
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La azitromicina administrada por vía oral se absorbe rápidamente (aunque de manera incompleta: la biodisponibilidad para la formulación de liberación inmediata es del orden de 30-40%) y se distribuye ampliamente en todo el organismo, excepto en el cerebro y el CSF. La azitromicina también se puede administrar por vía intravenosa, con lo cual se obtienen concentraciones plasmáticas de 3-4 μg/mL después de una infusión de 500 mg durante 1 h. Las propiedades farmacocinéticas únicas de la azitromicina incluyen su distribución extensa en los tejidos y grandes concentraciones del fármaco dentro de las células (incluidos los fagocitos), lo que ocasiona concentraciones mucho mayores de los fármacos en tejidos o secreciones, en comparación con las concentraciones séricas simultáneas. La azitromicina experimenta algún metabolismo hepático hasta la formación de metabolitos inactivos, pero la excreción por la bilis constituye la vía principal de eliminación. Sólo 12% del fármaco se excreta sin cambios en la orina. La vida media de eliminación, que es de 40 a 68 h, se prolonga debido al secuestro hístico y la unión tisular extensos.
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La telitromicina está formulada como una tableta de 400 mg para administración oral; no se cuenta con una forma parenteral. Se absorbe bien y su biodisponibilidad es de cerca de 60%. Las concentraciones séricas máximas se alcanzan entre 30 minutos y 4 horas. La telitromicina penetra bien en casi todos los tejidos y se concentra en muchos de ellos, en particular en macrófagos y leucocitos, en los que, incluso 24 horas después de la administración, persisten concentraciones de 40 μg/mL (500 veces la concentración plasmática). La telitromicina tiene una t1/2 de 9.8 h y puede administrarse una vez al día. El fármaco se elimina más bien por metabolismo hepático, 50% por intervención de CYP3A4 y 50% por metabolismo que no depende de CYP. No se ajusta la dosis en los casos de insuficiencia hepática o de insuficiencia renal de leve a moderada.
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Usos terapéuticos y dosis
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La dosis oral habitual de eritromicina (eritromicina base) para adultos oscila entre 1 y 2 g/d, en dosis divididas, generalmente administradas cada 6 horas. Si es posible, no se deben ingerir alimentos al mismo tiempo con las presentaciones de eritromicina base o estearato, pero esto no es necesario con el estolato de eritromicina. La dosis oral de eritromicina para niños es 30-50 mg/kg/d, dividida en cuatro porciones; esta dosis puede duplicarse en caso de infecciones graves. La administración intravenosa suele reservarse para la terapia de infecciones graves y, en el presente, se usa de manera poco común; la dosis habitual es de 0.5-1 g cada 6 h.
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Por lo general, la claritromicina se administra dos veces al día en dosis de 250 mg para adultos con infecciones leves a moderadas y 500 mg dos veces al día para infecciones más graves. La presentación de 500 mg de claritromicina de liberación prolongada se administra en dos tabletas una vez al día. La claritromicina (500 mg) también se envasa con lansoprazol (30 mg) y amoxicilina (1 g) como un régimen combinado que se administra dos veces al día durante 10 o 14 días para erradicar H. pylori.
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La azitromicina debe administrarse una hora antes o 2 horas después de las comidas, cuando se administra por vía oral. Para el tratamiento ambulatorio de neumonía adquirida en la comunidad, faringitis o sinusitis, el primer día se administra una dosis de carga de 500 mg, y luego se administran, en los días 2 a 5, 250 mg diario. El tratamiento o la profilaxis de la infección por MAI en pacientes infectados por el HIV requiere dosis más altas: 500-600 mg al día en combinación con uno o más fármacos para el tratamiento o 1 200 mg una vez por semana para la prevención primaria. La azitromicina es útil para tratar enfermedades de transmisión sexual, en particular durante el embarazo, etapa en que están contraindicadas las tetraciclinas (Centers for Disease Control and Prevention, 2015). El tratamiento de la uretritis no gonocócica sin complicaciones que supuestamente es causada por C. trachomatis consiste en una sola dosis de 1 g de azitromicina. Esta dosis también es efectiva para el chancroide. En niños, la dosis recomendada de suspensión oral de azitromicina para la otitis media aguda y la neumonía es de 10 mg/kg el primer día (máximo 500 mg) y 5 mg/kg (máximo 250 mg/d) en los días 2 al 5. Para casos de otitis media se ha aprobado como alternativa una sola dosis de 30 mg/kg.
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La dosis de telitromicina en adultos es de 800 mg por vía oral una vez al día.
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Infecciones del tracto respiratorio
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Los macrólidos son fármacos adecuados para el tratamiento de diversas infecciones del tracto respiratorio. La azitromicina y la claritromicina son opciones idóneas para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad de leve a moderada en pacientes ambulatorios. En pacientes hospitalizados, es normal que se agregue un macrólido a un β-lactámico antineumocócico para proteger contra patógenos atípicos de vías respiratorias. Debido a su excelente actividad in vitro, su concentración tisular superior, su facilidad de administración en la forma de una única dosis diaria y su mejor tolerabilidad, en comparación con la eritromicina, la azitromicina (o una fluoroquinolona) ha reemplazado a la eritromicina como fármaco de primera línea para el tratamiento de la legionelosis. Los macrólidos también son agentes alternativos apropiados para tratar las exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica, la otitis media aguda, la faringitis estreptocócica aguda y la sinusitis bacteriana aguda. La azitromicina o la claritromicina generalmente se prefiere a la eritromicina, debido a su espectro más amplio y tolerabilidad superior.
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La telitromicina es eficaz en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad, las exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica y la sinusitis bacteriana aguda, y posee una ventaja potencial en regiones donde es frecuente encontrar cepas resistentes a los macrólidos. Debido a una serie de casos de hepatotoxicidad grave, la aprobación del medicamento por la FDA se limita a su uso en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad; la telitromicina debe usarse sólo en circuns-tancias en las que proporcione una ventaja sustancial sobre terapias menos tóxicas.
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Infecciones de la piel y los tejidos blandos
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Los macrólidos constituyen alternativas para tratar erisipelas y celulitis en sujetos que padecen alergia grave a la penicilina (Stevens et al., 2014). La eritromicina ha sido un fármaco alternativo para el tratamiento de infecciones relativamente menores de la piel y los tejidos blandos, causadas por S. aureus sensible o resistente a la penicilina. Sin embargo, muchas cepas de S. aureus son resistentes a los macrólidos.
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Infecciones por Chlamydia
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Las infecciones por Chlamydia se pueden tratar de manera eficaz con cualquiera de los macrólidos. Se recomienda una sola dosis de 1 g de azitromicina en enfermos con infecciones no complicadas uretrales, endocervicales, rectales o de epidídimo, porque se facilita el cumplimiento terapéutico. Se prefiere la eritromicina base para la neumonía por Chlamydia en infantes y en la oftalmía neonatal (50 mg/kg/d en cuatro dosis divididas durante 14 días). La azitromicina, 1 g/semana durante 3 semanas, puede ser efectiva para el linfogranuloma venéreo.
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La eritromicina es muy efectiva durante siete días en infecciones agudas o para erradicar el estado de portador de la difteria. Otros macrólidos no están aprobados por la FDA para esta indicación. Los antibióticos no modifican la evolución de una infección aguda con difteria o disminuyen el riesgo de complicaciones. La antitoxina está indicada en el tratamiento de la infección aguda.
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La eritromicina es el fármaco más indicado para tratar a las personas con la enfermedad por B. pertussis y para la profilaxis después de la exposición de miembros de la familia y contactos cercanos. La claritromicina y la azitromicina también son eficaces. Si se administra en fase temprana en el curso de la tos ferina, la eritromicina puede acortar la duración del trastorno; tiene poca influencia sobre la enfermedad una vez que se alcanza la etapa paroxística. Deben obtenerse cultivos nasofaríngeos de personas con tos ferina que no mejoran con el tratamiento con eritromicina, porque se han informado casos de resistencia.
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Infección por Helicobacter pylori
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La combinación de claritromicina, 500 mg, con omeprazol, 20 mg, y amoxicilina, 1 g, cada uno administrado dos veces al día durante 10-14 días, es eficaz para el tratamiento de la enfermedad de la úlcera péptica causada por H. pylori.
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Infecciones por micobacterias
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La claritromicina o la azitromicina se recomienda como terapia de primera línea para la profilaxis y el tratamiento de la infección diseminada causada por MAI en pacientes con infección por HIV y para el tratamiento de la enfermedad pulmonar en pacientes no infectados con HIV (Masur et al., 2014). Un régimen de combinación efectivo es el de la claritromicina (500 mg dos veces al día) más etambutol (15 mg/kg una vez al día) con rifabutina o sin esta. La claritromicina también se ha utilizado con minociclina para el tratamiento de M. leprae en la lepra lepromatosa.
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La azitromicina o la claritromicina se recomienda para la prevención primaria de la infección por MAI en pacientes con infección por HIV y menos de 50 CD4 células/mm3. La terapia de fármaco único no se debe utilizar para el tratamiento de la enfermedad activa o para la prevención secundaria en pacientes con HIV. La eritromicina es una alternativa efectiva para la profilaxis de recurrencias de fiebre reumática en individuos que son alérgicos a la penicilina.
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La administración oral o intravenosa de eritromicina a menudo se acompaña de un malestar epigástrico de moderado a intenso. La eritromicina estimula la motilidad GI al actuar sobre los receptores de motilina (véase capítulo 51); de hecho, la eritromicina se usa fuera de indicación como fármaco procinético en el ámbito de la terapia intensiva y en pacientes con gastroparesia diabética. La claritromicina, la azitromicina y la telitromicina también pueden causar distensión GI, pero en menor grado que la eritromicina.
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Se ha informado que la eritromicina, la claritromicina, la azitromicina y la telitromicina causan arritmias cardiacas, que incluyen la prolongación del segmento QT con taquicardia ventricular. Un estudio de cohorte grande encontró un aumento pequeño, pero estadísticamente significativo, en el riesgo de muerte súbita cardiaca con azitromicina, en comparación con un tratamiento no antibiótico o con amoxicilina. Los factores de riesgo de toxicidad cardiaca clínicamente significativa incluyen recibir fármacos antiarrítmicos concomitantes u otros agentes que prolongan QTc.
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La hepatitis colestásica está asociada con el tratamiento a largo plazo con eritromicina. La enfermedad comienza después de 10 a 20 días de tratamiento y se caracteriza inicialmente por náuseas, vómitos y calambres abdominales. Poco después de estos síntomas surge ictericia, que puede estar acompañada de fiebre, leucocitosis, eosinofilia y transaminasas elevadas en el plasma. Las manifestaciones por lo común muestran resolución en cuestión de días, después del cese de la terapia con medicamentos. También se ha observado hepatotoxicidad con claritromicina y azitromicina, aunque en una tasa más baja que con la eritromicina. La telitromicina puede inducir hepatotoxicidad grave y sólo debe usarse si representa una clara ventaja sobre los fármacos alternativos (Brinker et al., 2009).
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Otros efectos tóxicos e irritantes
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Las reacciones alérgicas que surgen son fiebre, eosinofilia y erupciones en la piel, las cuales desaparecen poco después de que se suspende el tratamiento. Se han observado alteraciones auditivas y tinnitus con macrólidos, especialmente en las dosis más altas. Se han notificado perturbaciones visuales debido a lentitud de la acomodación después de la telitromicina. La telitromicina está contraindicada en pacientes con miastenia grave, debido a la exacerbación de los síntomas neurológicos.
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Interacciones medicamentosas
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La eritromicina, la claritromicina y la telitromicina inhiben fuertemente CYP3A4 y causan interacciones medicamentosas significativas (Periti et al., 1992). La eritromicina y la claritromicina potencian los efectos de la carbamazepina, los corticosteroides, la ciclosporina, la digoxina, los alcaloides ergóticos, la teofilina, el triazolam, el valproato y la warfarina, probablemente al interferir en el metabolismo de estos fármacos mediado por CYP (véase capítulo 6). La telitromicina es un sustrato y un fuerte inhibidor de CYP3A4. La administración conjunta de rifampicina, un potente inductor de CYP, disminuye las concentraciones séricas de telitromicina en un 80%. Los inhibidores de CYP3A4 (p. ej., itraconazol) aumentan las concentraciones séricas máximas de telitromicina. Es mucho menos probable que la azitromicina participe en estas interacciones medicamentosas; sin embargo, se recomienda precaución cuando las consecuencias de la interacción son graves.
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El origen de la clase, la lincomicina, y su congénere clindamicina, están aprobados en Estados Unidos. La clindamicina ha reemplazado en gran medida a la lincomicina en la práctica clínica y se usa principalmente para tratar infecciones aeróbicas y anaeróbicas grampositivas, así como algunas infecciones parasitarias.
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La clindamicina se une en forma exclusiva a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos y suprime la síntesis de proteína. Aunque la clindamicina, la eritromicina y el cloranfenicol no están relacionados estructuralmente, actúan en lugares muy cercanos (véanse figuras 59-2 y 59-3), y la unión de uno de estos antibióticos al ribosoma puede inhibir la interacción de los otros.
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Actividad antimicrobiana
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Las cepas bacterianas son susceptibles a la clindamicina con MIC de 0.5 μg/mL o menos. La clindamicina, en términos generales, es similar a la eritromicina en lo que se refiere a su actividad in vitro contra las cepas susceptibles de neumococos, S. pyogenes y estreptococos viridans (véase tabla 59-1). Los MSSA suelen ser susceptibles a la clindamicina, pero el MRSA y los estafilococos coagulasa negativos tienen más probabilidades de ser resistentes. La clindamicina es más activa que la eritromicina o la claritromicina contra las bacterias anaerobias, especialmente B. fragilis, pero cada vez se encuentra mayor resistencia a la clindamicina en especies de Bacteroides. Son resistentes de 10 a 20% de las especies de clostridios, distintas de C. perfringens. Las cepas de Actinomyces israelii y de Nocardia asteroides son sensibles. Todos los bacilos gramnegativos aeróbicos son, esencialmente, resistentes. Las combinaciones de clindamicina y primaquina, y de clindamicina y pirimetamina son regímenes de segunda línea para la neumonía por Pneumocystis jiroveci y la encefalitis por T. gondii, respectivamente.
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Resistencia a las lincosamidas
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La resistencia a los macrólidos debido a la metilación ribosómica también puede generar resistencia a la clindamicina. Debido a que la clindamicina no induce la metilasa, surge resistencia cruzada sólo si la enzima es producida por un mecanismo constitutivo. Sin embargo, la selección para una subpoblación de productores de metilasa constitutiva puede ocurrir entre estafilococos y estreptococos con un fenotipo inducible por macrólidos (Lewis y Jorgensen, 2005). La clindamicina no es un sustrato para las bombas de salida de macrólidos; por tanto, las cepas que son resistentes a los macrólidos por medio de este mecanismo son susceptibles a la clindamicina.
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La clindamicina se absorbe casi por completo después de la administración oral. Se alcanzan concentraciones máximas de 2-3 μg/mL dentro de 1 h después de la ingestión de 150 mg. La presencia de alimento en el estómago no reduce la absorción de manera significativa. La vida media del antibiótico es de aproximadamente 3 h. El palmitato de clindamicina, una preparación oral para uso pediátrico, es un profármaco inactivo que es hidrolizado con rapidez in vivo. El éster fosfato de clindamicina, que se aplica por vía parenteral, también es hidrolizado en forma rápida in vivo al compuesto original activo.
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La clindamicina se distribuye ampliamente en muchos fluidos y tejidos, incluidas buenas concentraciones en los huesos. Las concentraciones en CSF son limitadas, incluso cuando las meninges están inflamadas, pero se pueden alcanzar concentraciones suficientes para combatir la toxoplasmosis cerebral. El fármaco cruza con facilidad la barrera placentaria. Noventa por ciento o más de clindamicina se une a proteínas plasmáticas. La clindamicina se acumula en leucocitos polimorfonucleares, macrófagos alveolares y en abscesos.
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La clindamicina es inactivada por el metabolismo hasta la forma de N-demetilclindamicina y sulfóxido de clindamicina, que se excretan en la orina y la bilis. Se pueden requerir ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave. Sólo aproximadamente 10% de la clindamicina administrada se excreta sin cambios en la orina, y se detectan pequeñas cantidades en las heces.
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Usos terapéuticos y dosis
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La dosis oral de clindamicina para adultos es de 150-300 mg cada 6 h; para infecciones graves, es de 300-600 mg cada 6 h. Los niños deben recibir 8-12 mg/kg/d de clorhidrato de palmitato de clindamicina en tres o cuatro dosis divididas o, para infecciones graves, 13-25 mg/kg/d. El fosfato de clindamicina está disponible para uso intramuscular o intravenoso. En caso de infecciones graves, se recomienda la administración intravenosa o intramuscular en dosis de 1 200-2 700 mg/d, divididas en tres o cuatro dosis iguales para adultos. Los niños deben recibir 15-40 mg/kg/d en tres o cuatro dosis divididas; en infecciones graves, se recomienda una dosis diaria mínima de 300 mg, independientemente del peso corporal.
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Infecciones de la piel y los tejidos blandos
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La clindamicina es un fármaco alternativo para el tratamiento de las infecciones de la piel y los tejidos blandos, especialmente en pacientes con alergias a los β-lactámicos (Stevens et al., 2014). También es útil para el tratamiento oral de las infecciones de la piel, cuando el MRSA y los estreptococos son patógenos potenciales. Debido a que la clindamicina inhibe la producción de toxinas, se recomienda como un fármaco coadyuvante en la fascitis necrotizante o la gangrena gaseosa cuando se sospechan bacterias productoras de toxinas (p. ej., estreptococos, estafilococos, clostridios). La clindamicina tópica se usa para el tratamiento del acné.
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Infecciones del tracto respiratorio
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La clindamicina es efectiva para el tratamiento del absceso pulmonar y las infecciones anaeróbicas pulmonares y del espacio pleural debidas a organismos sospechosos (Levison et al., 1983). Se ha utilizado como fármaco alternativo para el tratamiento de la sinusitis, la faringitis y la otitis media. La clindamicina, en combinación con primaquina, es útil para el tratamiento de casos leves a moderados de neumonía por P. jiroveci en pacientes con HIV.
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Debido a su buena actividad contra los estafilococos y la excelente penetración ósea, la clindamicina constituye un compuesto alternativo para el tratamiento de la osteomielitis. La clindamicina en combinación con pirimetamina y leucovorina (ácido folínico) es una alternativa efectiva para el tratamiento urgente de la encefalitis causada por T. gondii en pacientes con sida. La clindamicina más quinina es un régimen alternativo para la malaria no intensa. La clindamicina también se administra por vía vaginal para la vaginosis bacteriana.
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La incidencia informada de diarrea asociada con la administración de clindamicina oscila entre 2 y 20%. En la mayoría de los casos, la gravedad es de leve a moderada y se resuelve con la interrupción del medicamento. Sin embargo, la clindamicina conlleva un riesgo relativamente alto de sobreinfección con C. difficile. Esta colitis se caracteriza por diarrea acuosa, fiebre y recuentos elevados de glóbulos blancos periféricos. Este síndrome puede ser letal. La interrupción del fármaco, combinada con la administración de metronidazol o vancomicina oral es, por lo general, curativa, pero ocurren recaídas. Los compuestos que inhiben el peristaltismo (p. ej., opiáceos) pueden prolongar y empeorar la afección.
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Otros efectos tóxicos e irritantes
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Las erupciones cutáneas aparecen en cerca de 10% de los pacientes tratados con clindamicina y pueden ser más frecuentes en personas con infección por HIV. Otras reacciones poco comunes incluyen eritema multiforme exudativo (síndrome de Stevens-Johnson), incremento reversible de aspartato aminotransferasa y de alanina aminotransferasa, granulocitopenia, trombocitopenia y reacciones anafilácticas. Después de la administración intravenosa del medicamento, surge tromboflebitis local. La clindamicina puede potenciar el efecto de los compuestos bloqueadores neuromusculares concomitantes.
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Las estreptograminas son derivados semisintéticos de agentes de origen natural producidos por Streptomyces pristinaespiralis. La única estreptogramina en uso clínico es una combinación fija de quinupristina (una estreptogramina B) y dalfopristina (una estreptogramina A) en una proporción de 30:70. La quinupristina y la dalfopristina son derivados más solubles de los congéneres pristinamicina IA y IIA y, en consecuencia, son adecuados para la administración intravenosa.
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La quinupristina y la dalfopristina son inhibidores de la síntesis de proteínas que se unen a la subunidad ribosómica 50S. La quinupristina se une en el mismo sitio que lo hacen los macrólidos y ocasiona un efecto similar, es decir, inhibición de la elongación polipéptida y terminación temprana de la síntesis de proteínas. La dalfopristina se une en un sitio cercano, con lo cual se produce un cambio de conformación en el ribosoma 50S, lo que intensifica en forma sinérgica la unión de la quinupristina a su sitio blanco. La dalfopristina interfiere directamente en la formación de la cadena polipeptídica. El resultado neto de la unión cooperativa y sinérgica de estas dos moléculas al ribosoma es la actividad bactericida.
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Actividad antimicrobiana
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La quinupristina/dalfopristina es activa contra cocos grampositivos y organismos responsables de la neumonía atípica (p. ej., M. pneumoniae, especies de Legionella y C. pneumoniae), pero es inactiva frente a organismos gramnegativos (tabla 59-1). La combinación es bactericida contra estreptococos y muchas cepas de estafilococos, pero bacteriostática contra Enterococcus faecium.
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Resistencia a estreptograminas
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La resistencia a la quinupristina está mediada por genes que codifican una metilasa ribosómica que impide la unión del fármaco a su blanco o genes que codifican lactonasas que inactivan las estreptograminas de tipo B. La resistencia a la dalfopristina está mediada por genes que codifican acetiltransferasas que inactivan estreptograminas de tipo A o genes estafilocócicos que codifican proteínas de salida para unión con ATP que bombean estreptograminas de tipo A fuera de la célula. Estos determinantes de resistencia se encuentran en los plásmidos. La resistencia a quinupristina/dalfopristina siempre se asocia a un gen de resistencia para las estreptograminas tipo A. Los genes que codifican la metilasa pueden convertir la combinación en bacteriostática en lugar de bactericida, lo que la hace ineficaz en ciertas infecciones en las que se necesita la actividad bactericida (p. ej., endocarditis).
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La combinación de quinupristina/dalfopristina se administra por infusión intravenosa durante, al menos, 1 h. La t1/2 es de 0.85 h para la quinupristina y de 0.7 h para la dalfopristina. El volumen de distribución es de 0.87 L/kg para la quinupristina y de 0.71 L/kg para la dalfopristina. El metabolismo hepático por conjugación es el medio principal de eliminación para ambos compuestos, con 80% de una dosis administrada eliminada mediante excreción biliar. La eliminación renal de los compuestos activos constituye gran parte del resto. No es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal. La diálisis peritoneal o la hemodiálisis no altera en grado significativo la farmacocinética. La insuficiencia hepática aumenta el AUC de concentración plasmática del componente activo y sus metabolitos en 180%, en el caso de la quinupristina, y en 50%, en el de la dalfopristina.
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Usos terapéuticos y dosis
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El uso de quinupristina/dalfopristina está aprobado en Estados Unidos para tratar infecciones complicadas de la piel y de la estructura de la piel, causadas por cepas sensibles a la meticilina de S. aureus o S. pyogenes. También se utiliza para el tratamiento de infecciones debidas a cepas de E. faecium resistentes a la vancomicina (dosis de 7.5 mg/kg cada 8-12 h), y en Europa la combinación está aprobada para el tratamiento de la neumonía nosocomial y las infecciones causadas por MRSA. La quinupristina/dalfopristina debe reservarse para el tratamiento de infecciones graves causadas por organismos grampositivos resistentes a múltiples fármacos, como E. faecium resistente a la vancomicina.
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Los efectos secundarios más comunes son los eventos relacionados con la infusión, como dolor y flebitis en el sitio de infusión y artralgias y mialgias. La flebitis y el dolor se pueden minimizar mediante la infusión de medicamentos a través de un catéter venoso central. Las artralgias y las mialgias, más propensas a ser problemáticas en pacientes con insuficiencia hepática, se controlan reduciendo la frecuencia de la infusión.
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Interacciones medicamentosas
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La combinación de quinupristina/dalfopristina inhibe CYP3A4. La administración simultánea de otros sustratos de CYP3A4 con quinupristina/dalfopristina puede provocar efectos tóxicos considerables. Se recomienda precaución y vigilancia de medicamentos en los que la ventana terapéutica tóxica es estrecha o para medicamentos que prolongan el intervalo QTc.
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Las oxazolidinonas son una nueva clase de inhibidores sintéticos de la síntesis de proteínas que actúan principalmente contra microorganismos grampositivos, entre los que se incluyen patógenos resistentes a múltiples fármacos. El linezolid es el origen de la clase; un segundo medicamento, el tedizolid, fue aprobado por la FDA en 2014.
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Actividad antimicrobiana
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El linezolid es activo contra la gran mayoría de los organismos grampositivos, que incluyen estafilococos, estreptococos, enterococos, cocos anaerobios grampositivos y bacilos grampositivos como especies de Corynebacterium, especies de Nocardia y L. monocytogenes (véase tabla 59-1). Tiene escasa actividad contra la mayoría de las bacterias aerobias o anaerobias gramnegativas. Es bacteriostático contra enterococos y estafilococos, pero puede ser bactericida contra estreptococos. Mycobacterium tuberculosis es moderadamente susceptible, al igual que las micobacterias de crecimiento más rápido, pero MAI es con frecuencia resistente. Los datos disponibles hasta la fecha sugieren que el tedizolid tiene una actividad similar al linezolid (Rybak et al., 2014).
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Las oxazolidinonas inhiben la síntesis de proteínas al unirse al sitio P de la subunidad ribosómica 50S e impedir que se forme el complejo ribosoma-fMet-tRNA de mayor tamaño que inicia la síntesis de proteínas. Debido a su mecanismo de acción único, estos compuestos son activos contra cepas que son resistentes a otros múltiples agentes, incluidas las cepas de S. pneumoniae resistentes a la penicilina; las cepas de estafilococos resistentes a la meticilina, con resistencia intermedia a la vancomicina y resistentes a la vancomicina; y las cepas de enterococos resistentes a la vancomicina.
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Resistencia a las oxazolidinonas
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La resistencia en caso de enterococos y estafilococos proviene con mayor frecuencia de mutaciones puntuales del rRNA en 23S. Debido a que las bacterias tienen múltiples copias de los genes de rRNA en 23S, la resistencia significativa por lo general necesita mutaciones en dos o más copias. Recién se ha descrito una metiltransferasa transferible que confiere resistencia a través de la modificación ribosómica. La resistencia al linezolid permanece relativamente baja entre los organismos que, por lo común, son susceptibles, aunque algunos sitios informan una frecuencia creciente en los enterococos, que incluyen los casos de transferencia nosocomial. Aunque los datos son limitados, el tedizolid puede ser activo contra algunas cepas resistentes al linezolid.
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El linezolid se absorbe bien después de la administración oral, con una biodisponibilidad de 100%, y puede administrarse sin importar los alimentos. La dosificación para preparaciones orales e intravenosas es la misma. La t1/2 es de aproximadamente 4-6 h. El linezolid muestra una unión a proteínas de 30% y se distribuye en forma extensa en los tejidos bien perfundidos. El linezolid es degradado por oxidación no enzimática hasta el ácido aminoetoxiacético y derivados de hidroxietilglicina. Casi 80% de una dosis de linezolid aparece en la orina, 30% en la forma de compuesto activo y 50% como los dos productos de oxidación primaria. El diez por ciento de la dosis administrada aparece como productos de oxidación en las heces. No se recomienda ajustar la dosis en la insuficiencia renal. El linezolid y sus productos de degradación se eliminan por diálisis; por tanto, el medicamento debe administrarse después de la hemodiálisis.
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El tedizolid se administra por vía oral y parenteral como un profármaco (fosfato de tedizolid) que se hidroliza rápida y completamente a tedizolid. Se absorbe bien después de la administración oral (biodisponibilidad >80%). Muestra una mayor unión a proteínas (70-90%) y una t1/2 más larga de aproximadamente 12 horas. Hay una eliminación mínima de fármaco sin modificaciones en la orina; el medicamento se somete a sulfatación en el hígado y se excreta principalmente en las heces.
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Usos terapéuticos y dosis
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El linezolid se administra con mayor frecuencia en una dosis de 600 mg dos veces al día por vía oral o intravenosa. Se recomienda un régimen de dosificación de 400 mg dos veces al día, sólo para el tratamiento de infecciones no complicadas de la piel y de la estructura de la piel en adultos. El tedizolid se administra en dosis diarias de 200 mg IV u oral.
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Infecciones de la piel y los tejidos blandos
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El linezolid y el tedizolid están aprobados por la FDA para el tratamiento de infecciones de la piel y de la estructura de la piel causadas por estreptococos y S. aureus (MSSA y MRSA). Un régimen de 6 días de tedizolid proporcionó resultados similares a 10 días de linezolid.
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Infecciones del tracto respiratorio
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El linezolid está aprobado para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad debida a S. pneumoniae y la neumonía nosocomial debida a S. aureus. Un ensayo clínico aleatorizado en pacientes con neumonía por MRSA demostró resultados similares o mejores a la vancomicina (Wunderink et al., 2012). Los estudios de tedizolid para la neumonía están en curso.
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Como tratamiento de una variedad de infecciones causadas por E. faecium resistente a la vancomicina, el linezolid tiene tasas de curación clínica y microbiológica que se encuentran en el rango de 85-90%. Se ha usado en la terapia de combinación para la tuberculosis extensamente resistente a los medicamentos y en infecciones por Nocardia.
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Se ha reportado mielosupresión, incluidas anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia, en pacientes que reciben linezolid. La trombocitopenia tiende a ser el efecto más común, que inicia entre 7 y 10 días. Los efectos son reversibles cuando se suspende el medicamento. Los recuentos de plaquetas deben controlarse en individuos con riesgo de hemorragia, trombocitopenia preexistente o trastornos intrínsecos o adquiridos de la función plaquetaria, así como en pacientes cuyos ciclos terapéuticos con el fármaco en cuestión se prolonguen por más de dos semanas. Las duraciones del tratamiento con tedizolid en ensayos clínicos han sido limitadas; con base en los datos clínicos e in vitro iniciales, el tedizolid puede tener una menor propensión a causar mielosupresión.
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Toxicidades mitocondriales
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Los pacientes que reciben tratamiento con linezolid han desarrollado neuropatía periférica, neuritis óptica y acidosis láctica (Narita et al., 2007). Estos efectos suelen manifestarse después de periodos prolongados de tratamiento (al menos seis semanas), aunque se han descrito algunos casos de acidosis láctica después de unos pocos días de tratamiento. Se cree que el mecanismo subyacente de estas toxicidades es la inhibición de la síntesis de proteínas en la mitocondria. De manera general, el linezolid no debe usarse para terapia a largo plazo si hay fármacos alternativos. No hay datos suficientes que permitan juzgar el riesgo de toxicidad mitocondrial con tedizolid.
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Interacciones medicamentosas
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El linezolid es un inhibidor inespecífico débil de la MAO. Los pacientes que reciben terapia concomitante con un compuesto adrenérgico o serotonérgico (incluidos SSRI) o que consumen más de 100 mg de tiramina al día pueden experimentar el síndrome de serotonina (p. ej., palpitaciones, dolor de cabeza, crisis hipertensiva). Es mejor evitar la administración simultánea de estos fármacos. Sin embargo, en sujetos que reciben SSRI y necesitan tratamiento con linezolid de forma urgente y por breve tiempo (10 a 14 días), es razonable la coadministración con un control cuidadoso. Aún no se conoce el potencial relativo para esta interacción con tedizolid. Ni el linezolid ni el tedizolid son sustratos o inhibidores de CYP.