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El virus del herpes simple tipo 1 generalmente causa enfermedades de la boca, la cara, la piel, el esófago o el cerebro. El virus del herpes simple (HSV-2) suele causar infecciones en los genitales, el recto, la piel, las manos o las meninges. Ambos provocan infecciones graves en recién nacidos. Los agentes utilizados en el tratamiento del HSV funcionan mediante varios mecanismos para inhibir la replicación del DNA viral en la célula hospedadora (véanse figura 62-1, tabla 62-1).
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El aciclovir es un análogo nucleosídico de guanina acíclico que carece de las posiciones 2' y 3' que normalmente suministra la ribosa. El valaciclovir es el profármaco del éster de L-valílico de aciclovir. El aciclovir es el prototipo de un grupo de agentes antivirales que son congéneres de nucleósidos (véase figura 62-2), que se fosforilan intracelularmente por una cinasa viral y luego por las enzimas de la célula huésped, para convertirse en inhibidores de la síntesis del DNA viral. Los agentes relacionados incluyen penciclovir y ganciclovir.
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Mecanismos de acción y resistencia
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El aciclovir inhibe la síntesis de DNA viral a través del mecanismo descrito en la figura 62-3. Su selectividad de acción depende de la interacción con HSV TK (timidina cinasa) y DNA polimerasa. La HSV TK facilita la fosforilación inicial de aciclovir y, por tanto, se produce sólo en células infectadas con el virus. La afinidad de aciclovir por la HSV TK es unas 200 veces mayor que por la enzima de mamífero. Las enzimas celulares convierten el monofosfato en trifosfato de aciclovir, que compite por dGTP endógeno. El agente inmunosupresor micofenolato de mofetilo (véase capítulo 35) potencia la actividad antiherpes del aciclovir y agentes relacionados mediante la reducción de grupos de dGTP intracelulares. El trifosfato de aciclovir inhibe competitivamente las DNA polimerasas virales y, en medida mucho menor, las polimerasas del DNA celulares. El trifosfato de aciclovir también se incorpora en el DNA viral, donde actúa como un terminador de la cadena debido a la falta de un grupo 3'-hidroxilo. Mediante un mecanismo denominado inactivación suicida, la plantilla de DNA terminada que contiene aciclovir se une a la DNA polimerasa viral y conduce a su inactivación irreversible.
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La resistencia al aciclovir en el HSV puede ser el resultado de una producción alterada de TK viral, especificidad de sustrato de TK alterado (p. ej., fosforilación de timidina pero no de aciclovir) o DNA polimerasa viral alterada. Las mutaciones puntuales e inserciones de bases o supresiones en los genes correspondientes causan alteraciones en las enzimas virales. Las variantes resistentes están presentes en poblaciones de virus nativos y en aislamientos de pacientes tratados. El mecanismo de resistencia más común en HSV clínicos aislados es la ausencia o deficiencia de la actividad de TK viral; los mutantes de la DNA polimerasa viral son raros. Las concentraciones inhibitorias in vitro de más de 2-3 μg/mL, que predicen el fracaso de la terapia en pacientes inmunocomprometidos, suelen definir la resistencia fenotípica. Mutaciones en el virus varicela zóster (VZV) TK y, con menor frecuencia, mutaciones en la DNA polimerasa viral provocan resistencia al aciclovir en los aislamientos de VZV.
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La biodisponibilidad oral de aciclovir es de aproximadamente 10 a 30% y disminuye con el aumento de la dosis (Wagstaff et al., 1994). La administración de una dosis oral se puede mejorar con la forma de profármaco, valaciclovir. El valaciclovir es una versión esterificada con mayor biodisponibilidad (55 a 70%) que el aciclovir (Steingrimsdottir et al., 2000); la desesterificación ocurre de manera rápida y casi completa después de la administración oral. A diferencia del aciclovir, el valaciclovir es un sustrato para transportadores de péptidos intestinales y renales. El aciclovir se distribuye de modo extenso en los fluidos corporales, incluidos el líquido vesicular, el humor acuoso y el líquido cefalorraquídeo. En comparación con el plasma, las concentraciones salivales son bajas, y las concentraciones en la secreción vaginal varían mucho. El aciclovir se concentra en la leche materna, el líquido amniótico y la placenta. Los niveles plasmáticos en recién nacidos son similares a los niveles maternos. La absorción percutánea del aciclovir después de la administración tópica es baja. La excreción renal de aciclovir no metabolizado por filtración glomerular y secreción tubular es la principal vía de eliminación. La t1/2 de eliminación de aciclovir es de unas 2.5 h (rango 1.5-6 h) en adultos con función renal normal. En neonatos, su t1/2 de eliminación es de aproximadamente 4 horas, y aumenta a 20 horas en pacientes anúricos.
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El uso clínico de aciclovir se limita al herpesvirus. El aciclovir es más activo contra el HSV-1 (rango de CP efectivo: 0.02-0.9 μg/mL), cerca de la mitad que el activo contra HSV-2 (0.03-2.2 μg/mL), un décimo más potente contra el VZV (0.8-4.0 μg/mL) y el EBV, y menos activo contra CMV (generalmente >20 μg/mL) y el HHV-6. Altas concentraciones de aciclovir (>50 μg/mL) no afectan, por lo general, el crecimiento de células de mamífero no infectadas.
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En personas inmunocompetentes, los beneficios clínicos del aciclovir y el valaciclovir son mayores en las infecciones iniciales por VHS que en las recurrentes. Estos medicamentos son útiles, en particular para pacientes inmunocomprometidos, porque ellos experimentan infecciones más frecuentes y más graves por VHS y VZV. Puesto que el VZV es menos susceptible que el HSV al aciclovir, deben usarse dosis mayores para tratar las infecciones por VZV. El valaciclovir oral es tan efectivo como el aciclovir oral en infecciones por VHS y más efectivo para tratar el herpes zóster. El aciclovir es terapéuticamente ineficaz en las infecciones por CMV establecidas, pero el ganciclovir es efectivo para la profilaxis del CMV en pacientes inmunocomprometidos. La leucoplasia vellosa oral relacionada con EBV puede mejorar con aciclovir. El aciclovir oral junto con corticosteroides sistémicos parece beneficioso en el tratamiento de la parálisis de Bell; el valaciclovir es ineficaz en la neuritis vestibular aguda.
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Infecciones por virus del herpes simple
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En las infecciones genitales iniciales por HSV, el aciclovir oral (200 mg cinco veces al día o 400 mg tres veces al día durante 7 a 10 días) y el valaciclovir (1 000 mg dos veces al día durante 7 a 10 días) se asocian con reducciones significativas en la diseminación del virus, síntomas, y tiempo para la curación (Kimberlin y Rouse, 2004). El aciclovir por vía intravenosa (5 mg/kg cada 8 h) tiene efectos similares en pacientes hospitalizados con infecciones genitales primarias graves por HSV. El aciclovir tópico es mucho menos efectivo que la administración sistémica. Ninguno de estos regímenes reduce de manera reproducible el riesgo de lesiones genitales recurrentes. El aciclovir (200 mg cinco veces al día, o 400 mg tres veces al día durante 5 días, u 800 mg tres veces al día durante 2 días) o valaciclovir (500 mg dos veces al día durante 3 o 5 días) acorta las manifestaciones de episodios recurrentes de HSV genital en 1 a 2 días. Con frecuencia, el herpes genital recurrente puede suprimirse eficazmente con aciclovir oral crónico (400 mg dos veces al día o 200 mg tres veces al día) o con valaciclovir (500 mg o, para recurrencias muy frecuentes, 1 000 mg una vez al día). Durante el uso, la tasa de recidivas clínicas disminuye en cerca de 90%, y la dispersión subclínica se reduce marcadamente, aunque no se elimina. La supresión del herpes genital con valaciclovir reduce el riesgo de transmisión de la infección a una pareja susceptible casi en 50%, en un periodo de 8 meses (Corey et al., 2004). La supresión crónica puede ser útil en aquellos con recurrencias incapacitantes de panadizo herpético o eritema multiforme relacionado con HSV.
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El aciclovir oral es eficaz en la gingivoestomatitis herpética primaria (600 mg/m2 cuatro veces al día durante 10 días en niños), pero proporciona un modesto beneficio clínico en el herpes bucolabial recurrente. El valaciclovir a dosis elevada a corto plazo (2 g dos veces durante 1 día) acorta la duración del herpes bucolabial alrededor de 1 día (Elish et al., 2004). La FDA ha aprobado una combinación de aciclovir/hidrocortisona (Lipsovir) para el tratamiento temprano de las lesiones herpéticas recurrentes de la cavidad bucal. La crema tópica de aciclovir es modestamente efectiva en las infecciones recurrentes labiales (Spruance et al., 2002) y en las infecciones genitales por virus del herpes simple. La profilaxis con aciclovir preexposición (400 mg dos veces al día durante 1 semana) reduce el riesgo general de recurrencia en 73% en aquellos con recidivas inducidas por el sol de infecciones por VHS. El aciclovir durante el último mes de embarazo reduce la probabilidad de diseminación viral y la frecuencia de partos por cesárea en mujeres con herpes genital primario o recurrente (Corey y Wald, 2009).
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En pacientes inmunocomprometidos con infección mucocutánea por VHS, el aciclovir intravenoso (250 mg/m2 cada 8 h durante 7 días) acorta el tiempo de cicatrización, la duración del dolor y el periodo de eliminación del virus. El aciclovir oral (800 mg cinco veces por día) y el valaciclovir (1 000 mg dos veces al día) durante 5 a 10 días también son efectivos. Las recidivas son comunes después del cese de la terapia y pueden requerir supresión a largo plazo. En aquellos con infecciones muy específicas de HSV labiales o faciales, el aciclovir tópico puede proporcionar algún beneficio. El aciclovir por vía intravenosa puede ser beneficioso en la diseminación visceral del VHS en pacientes inmunocomprometidos y en pacientes con quemaduras infectadas por el VHS.
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La profilaxis sistémica con aciclovir es altamente efectiva en la prevención de infecciones por HSV mucocutáneas en pacientes seropositivos sometidos a inmunosupresión. El aciclovir intravenoso (250 mg/m2 cada 8 a 12 h) iniciado antes del trasplante y que continúa durante varias semanas previene la enfermedad del VHS en los receptores de trasplante de médula ósea. Para los pacientes que pueden tolerar los medicamentos orales, el aciclovir oral (400 mg cinco veces al día) es eficaz y el aciclovir oral a largo plazo (200-400 mg tres veces al día durante 6 meses) también reduce el riesgo de infección por VZV (Steer et al., 2000). En la encefalitis por HSV, el aciclovir (10 mg/kg cada 8 h durante un mínimo de 10 días) reduce la mortalidad en más de 50% y mejora el resultado neurológico general en comparación con vidarabina. Algunos expertos recomiendan las dosis más altas (15 a 20 mg/kg cada 8 h) y el tratamiento prolongado (hasta 21 días). El aciclovir por vía intravenosa (20 mg/kg cada 8 h durante 21 días) es más efectivo que las dosis más bajas en las infecciones por VHS neonatales invasivas de forma visceral (Kimberlin et al., 2001). En recién nacidos, pacientes inmunodeprimidos y, rara vez, en personas previamente sanas, pueden ocurrir recaídas de encefalitis después del aciclovir. Se está estudiando el valor de continuar la supresión a largo plazo con valaciclovir después de completar el aciclovir por vía intravenosa.
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Una formulación oftálmica de aciclovir (no disponible en Estados Unidos) es al menos tan efectiva como la vidarabina tópica o la trifluridina en la queratoconjuntivitis herpética.
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La infección por HSV resistente es rara en personas inmunocompetentes; sin embargo, en hospedadores inmunocomprometidos, los aislados de HSV resistentes a aciclovir pueden causar enfermedad mucocutánea extensa y, raramente, meningoencefalitis, neumonitis o enfermedad visceral. El HSV resistente se puede recuperar en 4 a 7% de los pacientes inmunocomprometidos que reciben tratamiento con aciclovir. Las recurrencias después del cese de aciclovir por lo general se deben a virus sensibles, pero pueden deberse a virus resistentes al aciclovir en pacientes con sida. En individuos con enfermedad progresiva es efectivo el tratamiento con foscarnet por vía intravenosa; la vidarabina sólo se considera cuando todas las otras terapias han fallado (Chilukuri y Rosen, 2003).
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En términos generales, el aciclovir se tolera bien. La supresión crónica del herpes genital con aciclovir se ha utilizado de forma segura hasta por 10 años. No se ha reconocido una excesiva frecuencia de anomalías congénitas en bebés nacidos de mujeres expuestas a aciclovir durante el embarazo (Ratanajamit et al., 2003). El aciclovir tópico en una base de polietilenglicol puede causar irritación de la mucosa y ardor transitorio cuando se aplica a las lesiones genitales. El aciclovir oral se ha asociado con poca frecuencia con náuseas, diarrea, erupción cutánea o cefalea y, muy raramente, con insuficiencia renal o neurotoxicidad. El valaciclovir también puede estar asociado con cefalea, náuseas, diarrea, nefrotoxicidad y síntomas del CNS (confusión, alucinaciones). Los efectos secundarios poco frecuentes incluyen síndromes trombocitopénicos intensos, a veces fatales, en pacientes inmunocomprometidos. El aciclovir se ha asociado con neutropenia en recién nacidos. Las principales toxicidades limitantes de la dosis del aciclovir intravenoso son la insuficiencia renal y los efectos secundarios del CNS. La nefrotoxicidad por lo general se resuelve con el cese del fármaco y la expansión del volumen. La hemodiálisis puede ser útil en casos graves. Puede haber somnolencia y letargo graves con combinaciones de zidovudina (véase capítulo 59) y aciclovir. La ciclosporina concomitante y probablemente otros agentes nefrotóxicos aumentan el riesgo de nefrotoxicidad. El probenecid disminuye la eliminación renal de aciclovir y prolonga la t1/2 de eliminación. El aciclovir puede disminuir la depuración renal de otros medicamentos eliminados por la secreción renal activa, como el metotrexato.
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El cidofovir es un análogo de nucleótido de citidina con actividad inhibitoria contra el herpes humano, el papiloma, el polioma, la viruela y los adenovirus.
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Debido a que el cidofovir es un fosfonato fosforilado por enzimas celulares pero no virales, inhibe cepas de HVS o VZV resistente al aciclovir con deficiencia o alteraciones de TK, cepas de CMV resistentes al ganciclovir con mutaciones UL97 (pero no aquellas con mutaciones de DNA polimerasa) y algunas cepas de CMV resistentes al foscarnet. El cidofovir inhibe de manera sinérgica la replicación del CMV en combinación con ganciclovir o foscarnet.
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Mecanismos de acción y resistencia
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El cidofovir inhibe la síntesis de DNA viral al retrasar y, finalmente, interrumpir el alargamiento de la cadena. Las enzimas celulares lo metabolizan a su forma difosfato activo; los niveles de metabolitos fosforilados son similares en células infectadas y no infectadas. El difosfato actúa como un inhibidor competitivo con respecto al dCTP y como un sustrato alternativo para la DNA polimerasa viral.
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La resistencia al cidofovir en el CMV se debe a mutaciones en la DNA polimerasa viral. La resistencia de bajo nivel se desarrolla hasta en cerca de 30% de los pacientes con retinitis a los 3 meses de tratamiento. Los aislados de CMV, altamente resistentes al ganciclovir, que poseen mutaciones de DNA polimerasa y UL97 cinasa, son resistentes al cidofovir; el tratamiento previo con ganciclovir puede seleccionar la resistencia al cidofovir. Algunos aislados de CMV resistentes a foscarnet muestran resistencia cruzada a cidofovir, y se producen variantes resistentes a tres fármaco con mutaciones de DNA polimerasa.
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Este fármaco tiene una biodisponibilidad oral muy baja. La penetración en el CFS es baja. El gel tópico de cidofovir puede dar lugar a concentraciones plasmáticas bajas (<0.5 μg/mL) en pacientes con grandes lesiones mucocutáneas. Los niveles plasmáticos después de la dosificación intravenosa disminuyen en un patrón bifásico con una t1/2 terminal que promedia 2.6 h. La forma activa, difosfato de cidofovir, tiene una t1/2 intracelular prolongada e inhibe competitivamente las DNA polimerasas de CMV y HSV a concentraciones de un octavo a seis centésimos de las requeridas para inhibir las DNA polimerasas humanas (Hitchcock et al., 1996). Un metabolito de fosfocolina también tiene una t1/2 intracelular prolongada (alrededor de 87 h) y puede actuar como un reservorio intracelular del fármaco. La t1/2 intracelular prolongada de difosfato de cidofovir permite regímenes de dosificación infrecuentes (semanales o quincenales). El cidofovir se elimina por el riñón a través de la filtración glomerular y la secreción tubular. Más de 90% de la dosis se recupera sin cambios en la orina. El probenecid bloquea el transporte tubular de cidofovir y reduce la eliminación renal y la nefrotoxicidad asociada. La eliminación se relaciona linealmente con la eliminación de creatinina; la t1/2 aumenta a 32.5 h en pacientes con CAPD. La hemodiálisis elimina más de 50% de la dosis administrada.
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El cidofovir intravenoso está aprobado para el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes infectados por HIV. El cidofovir por vía intravenosa se ha utilizado para tratar la infección por HSV mucocutánea resistente a aciclovir, la enfermedad por adenovirus en receptores de trasplantes y el extendido molusco contagioso en pacientes con HIV. Las dosis reducidas sin probenecid pueden ser beneficiosas en la nefropatía por virus BK en pacientes con trasplante renal. El gel tópico de cidofovir elimina el virus y las lesiones en algunos pacientes infectados con HIV con infecciones mucocutáneas por VHS resistentes al aciclovir y se ha utilizado en el tratamiento de las verrugas anogenitales y el molusco contagioso en pacientes inmunocomprometidos y la neoplasia intraepitelial cervical en mujeres. El cidofovir intralesional induce remisiones en adultos y niños con papilomatosis respiratoria.
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La nefrotoxicidad es el principal efecto secundario que limita la dosis del cidofovir intravenoso. El probenecid oral concomitante y la prehidratación con solución salina reducen el riesgo de toxicidad renal; sin embargo, el probenecid altera la eliminación renal de muchos agentes, aunque no del cidofovir. Por ejemplo, el probenecid altera la farmacocinética de la zidovudina de manera que las dosis de ésta deben reducirse cuando está presente probenecid, al igual que las dosis de otros fármacos cuya secreción renal inhibe el probenecid (p. ej., antibióticos β-lactámicos, NSAID, aciclovir, lorazepam, furosemida, metotrexato, teofilina, y rifampicina). En dosis de mantenimiento de 5 mg/kg cada 2 semanas, hasta 50% de los pacientes desarrolla proteinuria, 10 a 15% muestra una concentración sérica de creatinina elevada, y de 15 a 20% desarrolla neutropenia. Con frecuencia se observan uveítis anterior que responde a los corticosteroides tópicos y cicloplejía; la presión intraocular baja ocurre con poca frecuencia con el cidofovir intravenoso. La administración del fármaco con alimentos y el pretratamiento con antieméticos, antihistamínicos o acetaminofén pueden mejorar la tolerancia. Están contraindicados los agentes nefrotóxicos concurrentes, y deben transcurrir al menos 7 días antes de iniciar el tratamiento con cidofovir después de una exposición previa a aminoglucósidos, pentamidina intravenosa, anfotericina B, foscarnet, NSAID o colorante de contraste. El cidofovir y el ganciclovir oral son poco tolerados en combinación a dosis completas.
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La aplicación tópica de cidofovir se asocia con reacciones en el sitio de aplicación relacionadas con la dosis (p. ej., ardor, dolor y prurito) en hasta un tercio de los pacientes y ocasionalmente ulceración. El cidofovir se considera un cancerígeno humano potencial. Puede causar infertilidad y se clasifica como categoría de embarazo C.
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El famciclovir es el profármaco del éster diacetilo de 6-desoxipenciclovir y carece de actividad antiviral intrínseca. El penciclovir es un análogo nucleósido de guanina acíclico. El penciclovir es similar al aciclovir en su espectro de actividad y potencia contra HSV y VZV. También es inhibidor del HBV.
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Mecanismos de acción y resistencia
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El penciclovir es un inhibidor de la síntesis de DNA viral. En las células infectadas con HSV o VZV, el penciclovir se fosforila inicialmente por TK viral. El trifosfato de penciclovir es un inhibidor competitivo de la DNA polimerasa viral (véase figura 62-3). A pesar que el trifosfato de penciclovir tiene una potencia aproximada de un centésimo de la del trifosfato de aciclovir para inhibir la DNA polimerasa viral, está presente en las células infectadas a concentraciones mucho más altas y durante periodos más prolongados. La t1/2 intracelular prolongada de trifosfato de penciclovir, 7 a 20 h, se asocia con efectos antivirales prolongados. Debido a que el penciclovir tiene un grupo 3'-hidroxilo, no es un terminador de la cadena obligado, pero sí inhibe el alargamiento del DNA. La resistencia durante el uso clínico es baja. Los herpesvirus resistentes a aciclovir y deficientes en TK tienen resistencia cruzada con penciclovir.
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El penciclovir oral tiene una biodisponibilidad baja (<5%). Por el contrario, el famciclovir se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad ∼75%) y se convierte muy rápido en penciclovir por desacetilación de la cadena lateral y oxidación del anillo de purina durante y después de la absorción. Los alimentos retrasan la absorción pero no reducen la biodisponibilidad general. La t1/2 de eliminación de penciclovir del plasma promedia unas 2 h, y más de 90% se excreta sin cambios en la orina. Después de la administración oral de famciclovir, la eliminación no renal representa alrededor de 10% de cada dosis, principalmente a través de la excreción fecal, pero el penciclovir (60% de la dosis) y su precursor 6-desoxi (<10% de la dosis) se eliminan sobre todo en la orina. La t1/2 en plasma promedia 9.9 h en insuficiencia renal (ClCr <30 mL/min); la hemodiálisis elimina con eficacia el penciclovir.
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El famciclovir oral, el penciclovir tópico y el penciclovir intravenoso están aprobados para tratar las infecciones por HSV y VVZ.
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El famciclovir oral (250 mg tres veces al día durante 7 a 10 días) es tan eficaz como el aciclovir en el tratamiento del herpes genital de primer episodio (Kimberlin y Rouse, 2004). En pacientes con HSV genital recurrente, el tratamiento con famciclovir iniciado por el paciente (125 o 250 mg dos veces al día durante 5 días) reduce el tiempo de curación y los síntomas en alrededor de 1 día. El famciclovir (250 mg dos veces al día hasta 1 año) es eficaz para la supresión del HSV genital recurrente, pero las dosis únicas diarias son menos efectivas. Dosis más altas (500 mg dos veces al día) reducen las recurrencias de HSV en personas infectadas por el HIV. El penciclovir intravenoso (5 mg/kg cada 8 o 12 h durante 7 días) (no disponible en Estados Unidos) es comparable al aciclovir intravenoso para el tratamiento de infecciones por VHS mucocutáneas en huéspedes inmunocomprometidos. En personas inmunocompetentes con HSV bucolabial recurrente, la crema tópica de penciclovir a 1% (aplicada cada 2 horas mientras está despierto durante 4 días) acorta el tiempo de curación y los síntomas, en promedio, 1 día (Raborn et al., 2002).
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En adultos inmunocompetentes con herpes zóster de 3 días de duración o menos, el famciclovir (500 mg tres veces al día durante 10 días) es al menos tan eficaz como el aciclovir (800 mg cinco veces al día) para reducir el tiempo de curación y el dolor asociado con el zóster, en particular en aquellos de 50 años o más. El famciclovir es similar al valaciclovir en el tratamiento del zóster y la reducción del dolor asociado en adultos mayores (Tyring et al., 2000). El famciclovir (500 mg tres veces al día durante 7 a 10 días) también es comparable con el aciclovir oral en dosis altas en el tratamiento del zóster en pacientes inmunocomprometidos y en aquellos con zóster oftálmico (Tyring et al., 2001).
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El famciclovir se asocia con reducciones relacionadas con la dosis en el DNA del HBV y las concentraciones de transaminasas en pacientes con hepatitis crónica por HBV, pero es menos eficaz que la lamivudina (Lai et al., 2002). Es ineficaz, además, en el tratamiento de infecciones por HBV resistentes a lamivudina debido a la aparición de variantes resistentes múltiples.
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El famciclovir oral se asocia con cefalea, diarrea y náuseas. Se han reportado urticaria, erupción cutánea y alucinaciones o estados confusionales (predominantemente en ancianos). El penciclovir tópico (∼1%) rara vez se asocia con reacciones locales. La tolerancia a corto plazo del famciclovir es comparable con la del aciclovir. El penciclovir es mutagénico a altas concentraciones. La administración a largo plazo (1 año) no afecta la espermatogénesis en los hombres. La seguridad durante el embarazo no ha sido establecida.
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El ganciclovir es un análogo de nucleósido de guanina acíclico que es similar en estructura al aciclovir. El valganciclovir es el profármaco de éster L-valílico de ganciclovir. El ganciclovir tiene actividad inhibidora contra todos los herpesvirus y es activo, en especial, contra el CMV.
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Mecanismos de acción y resistencia
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El ganciclovir inhibe la síntesis de DNA viral. Durante la infección por HSV es monofosforilado intracelularmente por la TK viral, y por una fosfotransferasa viral codificada por el gen UL97, durante la infección por CMV. El difosfato de ganciclovir y el trifosfato de ganciclovir están formados por las enzimas del hospedador. En células infectadas por CMV aparecen concentraciones de trifosfato de ganciclovir, como mínimo, 10 veces más altas que en las no infectadas. El trifosfato es un inhibidor competitivo de la incorporación de dGTP en el DNA e inhibe preferentemente las DNA polimerasas virales en lugar de las del hospedador. La incorporación en el DNA viral provoca el cese eventual del alargamiento de la cadena de DNA (véanse figuras 62-1A y 62-3).
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El citomegalovirus puede volverse resistente al ganciclovir por dos mecanismos: la fosforilación del ganciclovir intracelular reducida por mutaciones en la fosfotransferasa viral y mutaciones en la DNA polimerasa viral. Las variantes altamente resistentes con ambas mutaciones tienen resistencia cruzada al cidofovir y de forma variable al foscarnet. El ganciclovir también es mucho menos activo contra las cepas de HSV deficientes en TK resistentes al aciclovir.
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La biodisponibilidad oral del ganciclovir es baja, sólo de 6 a 9% después de la ingestión de alimentos. Por otro lado, las dosis orales del profármaco valganciclovir se absorben bien y se hidrolizan con rápidez a ganciclovir; por tanto, el valganciclovir proporciona una mayor biodisponibilidad del grupo vanciclovir, alrededor de 60%. El alimento aumenta aún más la biodisponibilidad de valganciclovir en cerca de 25%. Después de la administración intravenosa de ganciclovir, los niveles en el líquido vítreo son similares, o mayores, que los del plasma y disminuyen con una t1/2 de 23 a 26 h. Los implantes intraoculares de ganciclovir de liberación sostenida proporcionan niveles vítreos de aproximadamente 4.1 μg/mL. La t1/2 de eliminación del plasma es de cerca de 2 a 4 h. Las concentraciones de trifosfato de ganciclovir intracelular son 10 veces más altas que las de trifosfato de aciclovir y disminuyen con más lentitud, con una t1/2 de eliminación intracelular mayor de 24 h. Estas diferencias explican, en parte, la mayor actividad anti-CMV del ganciclovir y proporcionan la justificación para dosis diarias únicas en la supresión de las infecciones humanas por CMV. Más de 90% de ganciclovir se elimina sin cambios por excreción renal. La t1/2 en plasma aumenta en pacientes con insuficiencia renal grave.
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En la retinitis por CMV, el tratamiento de inducción inicial (5 mg/kg IV cada 12 h durante 10-21 días) se asocia con una mejoría o estabilización en, aproximadamente, 85% de los pacientes (Faulds y Heel, 1990). La reducción de la excreción viral suele ser evidente en 1 semana, y la mejoría del fondo de ojo se observa en 2 semanas. Debido al alto riesgo de recaída, los pacientes con sida con retinitis requieren una terapia supresiva con altas dosis de ganciclovir (5 mg/kg/d). El ganciclovir oral (1 000 mg tres veces al día) es eficaz para la supresión de la retinitis después del tratamiento intravenoso inicial, pero en la práctica ha sido reemplazado por el valganciclovir oral. Este último (900 mg dos veces al día durante 21 días de tratamiento inicial) es comparable con la administración intravenosa para el control inicial y la supresión sostenida (900 mg diarios) de la retinitis por CMV (Schreiber et al., 2009). Las inyecciones de ganciclovir intravítreo se han usado en algunos pacientes, y un implante de ganciclovir de liberación sostenida intraocular es más efectivo que la dosificación sistémica en la supresión de la progresión de la retinitis.
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El tratamiento con ganciclovir (5 mg/kg cada 12 h durante 14 a 21 días) puede ser beneficiosa en otros síndromes de CMV en pacientes con sida o receptores de trasplantes de órganos sólidos (Kotton et al., 2010). El ganciclovir se ha usado tanto para la profilaxis como para el tratamiento preventivo de infecciones por CMV en receptores de trasplante (Schreiber et al., 2009).
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Una formulación de gel oftálmico de ganciclovir (Zirgan) es efectiva en el tratamiento de la queratitis por HSV (Colin et al., 1997). El ganciclovir oral también reduce los niveles de DNA del HBV y los niveles de aminotransferasas en la infección crónica por el virus de la hepatitis B (Hadziyannis et al., 1999), pero el medicamento no está aprobado para esta indicación
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La mielosupresión es la principal toxicidad limitante de la dosis de ganciclovir. La neutropenia ocurre en alrededor de 15 a 40% de los pacientes, se observa con más frecuencia durante la segunda semana de tratamiento y, por lo general, es reversible durante la semana posterior al cese de la medicación. Se ha producido neutropenia letal persistente. El G-CSF recombinante (filgrastim, lenograstim) puede ser útil en el tratamiento de la neutropenia inducida por ganciclovir (véase capítulo 41). En 5 a 20% de los pacientes ocurre trombocitopenia. La zidovudina y tal vez otros agentes citotóxicos aumentan el riesgo de mielosupresión, al igual que los agentes nefrotóxicos que alteran la excreción de ganciclovir. El probenecid y quizás el aciclovir reducen la eliminación renal de ganciclovir. El ganciclovir oral aumenta la absorción y las concentraciones plasmáticas máximas de didanosina aproximadamente en dos veces y la de zidovudina alrededor de 20%. Los efectos secundarios del CNS (5 a 15%) varían en gravedad desde cefalea hasta cambios de comportamiento, convulsiones y coma. Alrededor de un tercio de los pacientes debe interrumpir o suspender antes el tratamiento con ganciclovir por vía intravenosa debido a la toxicidad de la médula ósea o del CNS. También se ha descrito flebitis relacionada con la infusión, azotemia, anemia, erupción cutánea, fiebre, anomalías en las pruebas de función hepática, náuseas o vómitos y eosinofilia. El ganciclovir se clasifica como categoría C del embarazo (no se descarta el riesgo).
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El foscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogo de pirofosfato inorgánico que es inhibidor de todos los herpesvirus y HIV.
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Mecanismos de acción y resistencia
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El foscarnet inhibe la síntesis de ácidos nucleicos virales al interactuar directamente con la DNA polimerasa del HSV o la transcriptasa inversa del HIV (véanse figuras 62-1A y 62-3). El fármaco bloquea de forma reversible el sitio de unión del pirofosfato de la DNA polimerasa viral, inhibe la escisión del pirofosfato de los trifosfatos desoxinucleótidos y por tanto inhibe el alargamiento de la cadena (trifosfato desoxinucleótido + DNAn → difosfato + DNAn+1). El foscarnet tiene aproximadamente 100 veces más efectos inhibitorios contra las DNA polimerasas del herpesvirus que contra la DNA polimerasa α celular. Los herpesvirus resistentes a foscarnet tienen mutaciones puntuales en la DNA polimerasa viral.
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El foscarnet es poco soluble en soluciones acuosas y requiere grandes volúmenes para la administración; además, la biodisponibilidad oral del fármaco es baja. Los niveles vítreos se aproximan a los del plasma; los niveles de CSF promedian 66% de aquellos en el plasma en estado estacionario. Más de 80% del foscarnet se excreta sin cambios en la orina. Es necesario ajustar la dosis para pequeñas disminuciones en la función renal. La eliminación del plasma tiene vidas medias iniciales bimodales que suman un total de 4 a 8 h y una t1/2 de eliminación terminal prolongada de 3 a 4 días. El secuestro en el hueso con liberación gradual explica el destino de 10 a 20% estimado de una dosis dada. El foscarnet se elimina de manera eficiente mediante hemodiálisis (∼50% de una dosis).
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El foscarnet intravenoso es eficaz para el tratamiento de la retinitis por CMV, incluidas las infecciones resistentes al ganciclovir, otros tipos de infección por CMV y las infecciones por HSV y VZV resistentes al aciclovir.
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En la retinitis por CMV en pacientes con sida, el foscarnet (60 mg/kg cada 8 h o 90 mg/kg cada 12 h durante 14 a 21 días, con posterior mantenimiento crónico de 90 a 120 mg/kg al día en una dosis) se asocia con estabilización clínica en cerca de 90% de los pacientes. Cuando se usa para el tratamiento preventivo de la viremia del CMV en receptores de trasplante de médula, el foscarnet (60 mg/kg cada 12 h durante 2 semanas seguido de 90 mg/kg al día durante 2 semanas) es tan efectivo como el ganciclovir intravenoso y causa menos neutropenia (Reusser et al., 2002). En infecciones por CMV, el foscarnet puede reducir el riesgo de sarcoma de Kaposi en pacientes infectados por HIV. También se han usado inyecciones intravítreas de foscarnet. En las infecciones por HSV mucocutáneas resistentes al aciclovir, las dosis más bajas de foscarnet (40 mg/kg cada 8 h durante ≥7 días) se asocian con el cese del virus y con la cicatrización completa de las lesiones en, aproximadamente, tres cuartas partes de los pacientes. El foscarnet, además, parece ser eficaz en las infecciones por VZV resistentes al aciclovir. La crema de foscarnet tópica es ineficaz en el tratamiento del HSV genital recurrente en personas inmunocompetentes, pero parece ser útil en infecciones crónicas resistentes al aciclovir en pacientes inmunocomprometidos.
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La nefrotoxicidad y la hipocalcemia sintomática son las principales toxicidades que limitan la dosis. Los aumentos en la creatinina sérica ocurren hasta en la mitad de los pacientes, pero por lo general son reversibles después del cese. Las dosis altas, la infusión rápida, la deshidratación, la insuficiencia renal previa y los fármacos nefrotóxicos concurrentes son factores de riesgo. La carga de solución salina puede reducir el peligro de nefrotoxicidad. El foscarnet está altamente ionizado a pH fisiológico y las anomalías metabólicas son muy frecuentes. Éstos incluyen aumentos o disminuciones de Ca2+ y fosfato, hipomagnesemia e hipopotasemia. La administración concomitante de pentamidina intravenosa aumenta el riesgo de hipocalcemia sintomática. Los efectos secundarios del CNS incluyen dolor de cabeza (25%), temblor, irritabilidad, convulsiones y alucinosis. Otros efectos secundarios reportados son erupción generalizada, fiebre, náuseas o vómitos, anemia, leucopenia, pruebas de función hepática anormal, cambios electrocardiográficos, tromboflebitis relacionada con la infusión y ulceraciones genitales dolorosas. El foscarnet tópico puede causar irritación y ulceración local, y el foscarnet oral puede causar alteraciones GI. Los estudios preclínicos indican que las altas concentraciones de foscarnet son mutagénicas. La seguridad en el embarazo o la niñez es incierta.
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El fomivirsen, un oligonucleótido fosforotioato de 21 bases, proporciona terapia antisentido. El fármaco es complementario a la secuencia de mRNA para la principal región transcripcional inmediata-temprana del CMV e inhibe la replicación del CMV a través de mecanismos específicos e inespecíficos de la secuencia, incluida la inhibición de la unión del virus a las células. El fomivirsen es activo contra cepas de CMV resistentes a ganciclovir, foscarnet y cidofovir. Se administra mediante inyección intravítrea en el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes intolerantes o que no responden a otras terapias. Después de la inyección, se elimina lentamente del vítreo (t1/2 ∼55 h) a través de la distribución a la retina y la probable digestión con exonucleasa. En pacientes infectados por HIV con retinitis por CMV refractaria y amenazante a la vista, las inyecciones de fomivirsen (330 μg semanales durante 3 semanas, y luego cada 2 semanas, o en los días 1 y 15, seguidas de inyecciones mensuales) retrasan significativamente el tiempo para la progresión de la retinitis. Los efectos secundarios oculares incluyen iritis en hasta un cuarto de los pacientes, que se pueden tratar con corticosteroides tópicos; además, vitritis, cataratas, y aumentos en la presión intraocular en 15 a 20% de los pacientes. El uso reciente de cidofovir puede aumentar el riesgo de reacciones inflamatorias. Este medicamento ya no está disponible en Estados Unidos
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El docosanol es un alcohol saturado de cadena larga que está aprobado como crema a 10% sin receta para el tratamiento del herpes bucolabial recurrente. El docosanol inhibe la replicación in vitro de muchos virus con envoltura lipídica, incluido el HSV. No inactiva de manera directa el HSV, pero parece bloquear la fusión entre las membranas de la envoltura celular y viral e inhibe la penetración viral en la célula. El tratamiento tópico que comienza en el lapso de las 12 h de los síntomas prodrómicos o el inicio de la lesión reduce el tiempo de curación en aproximadamente 1 día y se tolera bien. No se obtiene beneficio si el tratamiento se inicia en las fases de pápula o ulteriores.
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La idoxuridina es un análogo timidínico yodado que inhibe la replicación in vitro de varios virus de DNA, incluidos los herpéticos y los poxvirus. La idoxuridina carece de selectividad, y en bajas concentraciones inhibe el crecimiento de células no infectadas. El trifosfato inhibe la síntesis de DNA viral y se incorpora al DNA viral y celular. En Estados Unidos, está aprobada la idoxuridina sólo para el tratamiento tópico (oftálmico) de la queratitis por HSV. La idoxuridina formulada en dimetilsulfóxido está disponible fuera de Estados Unidos para el tratamiento tópico del herpes labial, el genital y el zóster. Las reacciones adversas incluyen dolor, prurito, inflamación y edema del ojo o párpados; en raras ocasiones aparecen reacciones alérgicas.
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La trifluridina es un nucleósido pirimidínico fluorado que tiene actividad inhibidora in vitro contra los tipos 1 y 2 del HSV, CMV, variolovacuna y, en menor medida, ciertos adenovirus. Este fármaco inhibe la replicación de herpesvirus, incluidas las cepas resistentes al aciclovir, y también inhibe la síntesis de DNA celular a concentraciones relativamente bajas. El monofosfato de trifluridina inhibe de forma irreversible la timidilato sintasa, y el trifosfato de trifluridina es un inhibidor competitivo de la incorporación de trifosfato de timidina en el DNA; la trifluridina se incorpora al DNA viral y celular. Se ha descrito HSV resistente a la trifluridina.
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En la actualidad se usa la trifluridina para el tratamiento de la queratoconjuntivitis primaria y la queratitis epitelial recurrente causada por los tipos 1 y 2 de HSV. La trifluridina tópica es más activa que la idoxuridina y comparable con la vidarabina en las infecciones oculares por HSV. Las reacciones adversas incluyen molestias en la instilación y edema palpebral. Las reacciones de hipersensibilidad y la irritación son poco comunes. La trifluridina tópica también parece ser efectiva en algunos pacientes con infecciones cutáneas por HSV resistentes a aciclovir.