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Descripción general del HCV
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El 2% de la población mundial, aproximadamente 150 millones de personas, está infectado con el HCV. África y Asia central y oriental tienen la mayor prevalencia de HCV. La mayoría de las personas infectadas con el HCV, alrededor del 85%, desarrollará una infección crónica, que puede progresar a cirrosis (OMS, 2016). Aproximadamente el 6% de los individuos cirróticos desarrollará síntomas de enfermedad hepática descompensada (p. ej., ascitis, encefalopatía hepática o hemorragia varicosa) cada año, y 4% desarrollará carcinoma hepatocelular. Estas complicaciones a largo plazo conllevan un alto riesgo de mortalidad y por lo general ocurren más de 20 años después de la infección (Freeman et al., 2001). Ocurren cerca de 700 000 muertes relacionadas con el HCV anualmente. Sin un tratamiento efectivo, se espera que este número aumente en los próximos 20 años. El HCV es la indicación principal para el trasplante de hígado (Chinnadurai et al., 2012).
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Heterogeneidad genética del HCV
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El virus de la hepatitis C exhibe una notable heterogeneidad genética dentro y entre los sujetos, que es un obstáculo importante para el desarrollo de un tratamiento universal y una vacuna preventiva universal. Seis genotipos de HCV han sido identificados. Las cepas de HCV pertenecientes a diferentes genotipos difieren en 30-35% de los sitios de nucleótidos (Messina et al., 2015). Dentro de cada genotipo, el HCV se clasifica en subtipos que difieren en menos del 15% de los sitios de nucleótidos. Entre los genotipos, la transmisibilidad no parece diferir, mientras que la tasa de progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento con terapias actuales difieren. A nivel mundial, el genotipo 1 es más prevalente (Messina et al., 2015), seguido del genotipo 3. Los genotipos 2, 4 y 6 juntos representan el 25% de los que viven con el HCV. Dentro de Estados Unidos, el 75% de los aislados de HCV son genotipo 1a o 1b, y el resto son principalmente genotipo 2 o 3 (Zein et al., 1996). Las personas con subtipo 1a tienden a tener mayores tasas de recaída con ciertos tratamientos de HCV en comparación con las personas con subtipo 1b.
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Genoma y ciclo de vida del HCV
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El genoma del HCV consiste en un RNA monocatenario de sentido positivo, de aproximadamente 9 600 nucleótidos de longitud, que codifica tres proteínas estructurales (núcleo, E1 y E2); la proteína p7 del canal iónico; y seis proteínas no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) (Tang y Grise, 2009). El HCV se replica por completo dentro del citoplasma (figura 63-3); no establece latencia, y es curable. La cura del HCV es sinónimo de lograr una SVR. La SVR se define como la ausencia de RNA del HCV medible en la sangre después del cese del tratamiento. Con las terapias actuales, la SVR se evalúa 12 semanas después del cese del tratamiento. El logro de la SVR disminuye la progresión de la enfermedad hepática y reduce la mortalidad relacionada con el hígado y por todas sus causas.
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Objetivos y enfoque del tratamiento del HCV
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Durante muchos años, el HCV se trató con un régimen prolongado de IFN-α administrado por vía subcutánea (o pegIFN-α) con o sin el análogo de nucleósido purina ribavirina. Las tasas de SVR con esta terapia fueron bajas y la tolerabilidad fue pobre. Ahora, varios antivirales que se dirigen directamente a varios pasos en el ciclo de vida del HCV (los denominados DAA) son el pilar del tratamiento contra el HCV. Los DAA se administran por vía oral, tienen pocos efectos secundarios, se toman por un periodo de 8, 12 o 24 semanas, y alcanzan tasas de SVR de al menos 90% en la mayoría de las poblaciones de pacientes. El uso de pegIFN-α para el tratamiento del HCV se ha reemplazado en gran medida por DAA, aunque la ribavirina todavía se usa en combinación con DAA para mejorar las tasas de SVR en ciertos escenarios clínicos.
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El conocimiento detallado del ciclo de vida del HCV y las estructuras de las proteínas del HCV han permitido el desarrollo de inhibidores específicos de la replicación del HCV y ha revolucionado la farmacoterapia de la infección por el HCV. Los DAA disponibles se dirigen a tres sitios principales en el ciclo de vida del HCV: la proteasa NS3, la NS5B polimerasa y NS5A (figura 63-3) (Ciesek y Manns, 2011; Dubuisson y Cosset, 2014; Holmes y Thompson, 2015). La inhibición de la proteasa NS3 evita la ruptura de la poliproteína viral y la formación del complejo de replicación. La enzima NS5B es esencial para la replicación del HCV ya que cataliza la síntesis del RNA complementario de cadena negativa y el posterior RNA genómico de cadena positiva. Hay dos tipos de inhibidores de NS5B RdRp: inhibidores de nucleótidos y no nucleósidos. Los inhibidores de nucleótidos son inhibidores del sitio activo, mientras que los inhibidores no nucleósidos son inhibidores alostéricos. Otro objetivo, NS5A codifica una proteína que parece esencial para la maquinaria de replicación del HCV y crítica en el ensamblaje de nuevas partículas virales infecciosas (Gish y Meanwell, 2011). Sin embargo, las funciones específicas de esta proteína no se han establecido.
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Implicaciones clínicas de la resistencia al HCV
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En promedio, casi un billón de partículas de HCV se produce en un individuo infectado cada día (Neumann et al., 1998). La enzima HCV NS5B polimerasa carece de una función de corrección de pruebas y tiene una fidelidad relativamente baja (Brown, 2009); por tanto, hay una generación continua de una gran variedad de mutaciones virales espontáneas. Por tanto, incluso las personas no tratadas tienen genomas del HCV que albergan RAV preexistentes. Estas RAV naturales pueden afectar las posibilidades de lograr una cura con el tratamiento DAA.
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La probabilidad de que un DAA seleccione y permita la proliferación de poblaciones virales que transportan RAV durante el tratamiento depende de varios factores, incluida la barrera genética a la resistencia del DAA (el número y tipo de mutaciones del par de bases necesarias para producir sustituciones de aminoácidos que confieren resistencia), el nivel de exposición(es) al fármaco y la aptitud viral (capacidad de replicación) de la RAV (Lontok et al., 2015). Los inhibidores nucleótidos de la polimerasa NS5B tienen una alta barrera genética a la resistencia; se requieren tres o más RAV para una resistencia completa. Por el contrario, los inhibidores de la polimerasa NS5B no nucleósidos, los inhibidores de la proteasa NS3 y los inhibidores de NS5A generalmente tienen una baja barrera genética para el desarrollo de resistencia; es decir, sólo una o dos sustituciones de aminoácidos dan como resultado la falta de eficacia del fármaco. Para las drogas en estas clases, hay una rápida aparición de RAV durante la monoterapia. Por tanto, al igual que con el tratamiento del HIV, el tratamiento del HCV requiere una combinación de agentes para optimizar la supresión viral y proteger contra el desarrollo de la resistencia. Están surgiendo datos sobre el impacto de los NS5A RAV emergentes del tratamiento sobre la probabilidad de lograr la SVR con las terapias actuales. Se ha demostrado que las RAV NS5A persisten durante varios años después del cese del tratamiento, y algunos inhibidores de NS5A sufren una amplia resistencia cruzada en las posiciones clave (Q30R, L31M/V, Y93H/N).
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Insuficiencia hepática: implicaciones para el tratamiento del HCV
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La gran mayoría de las personas infectadas por el HCV tiene al menos un 90% de probabilidades de lograr la SVR con las terapias actuales. Sin embargo, existen algunos grupos, como aquellos con cirrosis descompensada, que tienen tasas más bajas de SVR. Se ha demostrado que tratar a aquellos con cirrosis descompensada y lograr SVR mejora los puntajes de MELD y revierte la fibrosis, pero los beneficios no son inmediatos. Se necesitan datos para demostrar los beneficios a largo plazo de lograr la SVR en aquellos con enfermedad descompensada.
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Los estudios indicaron que el momento óptimo para tratar el HCV es temprano en el curso de la enfermedad. El riesgo de desarrollar cirrosis descompensada o carcinoma hepatocelular, que requiere un trasplante de hígado o morir por complicaciones relacionadas con el HCV es significativamente menor en aquellos tratados con fibrosis mínima en comparación con los tratados una vez que se ha desarrollado fibrosis avanzada o cirrosis. Tratar a todos los pacientes tempranamente en el curso de la enfermedad es un reto porque muchos pacientes con HCV no conocen su enfermedad. Otros son conscientes de su enfermedad y desean ser tratados, pero no pueden acceder a los DAA. Muchos contribuyentes están dando prioridad a aquellos con una enfermedad más avanzada para el tratamiento debido al costo de los DAA.
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Farmacoterapia del HCV
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A continuación, se incluye una descripción de las terapias DAA actuales, y se proporciona un resumen de los usos terapéuticos y la farmacología clínica de estos medicamentos en la tabla de "Datos farmacológicos" al final de este capítulo. El campo del HCV está evolucionando rápidamente. Puede encontrar información actualizada sobre las pruebas, la gestión y el tratamiento del HCV en las directrices de la AASLD y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (http://www.hcvguidelines.org). Un aspecto importante del tratamiento del HCV es la identificación y el manejo de las interacciones entre medicamentos con DAA (véase, p. ej., la tabla 63-1). La Universidad de Liverpool ofrece un recurso de interacciones de drogas basado en la web gratuito, completo y confiable (disponible en http://www.hep-druginteractions.org).
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El sofosbuvir es un profármaco basado en un análogo de uridina. En las células, el sofosbuvir se metaboliza a una forma activa (conocida como GS-461203) que compite con el trifosfato de uridina para su incorporación al RNA del HCV por la polimerasa NS5B.
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Mecanismos de acción y resistencia
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El sofosbuvir es un profármaco, un análogo de uridina monofosforilado en 5'en el que las cargas del grupo fosfato están enmascaradas por grupos que se eliminan fácilmente en la célula. El fármaco activo, generado en la célula de mamífero huésped, inhibe la RNA polimerasa del HCV. La figura 63-4 muestra la farmacología celular de sofosbuvir.
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El sofosbuvir proporciona una alta barrera para el desarrollo de resistencia, pero el S282T RAV se ha informado en pacientes que recayeron en el tratamiento basado en sofosbuvir. L159F, V321A y C316N/H/F también se han observado (Lontok et al., 2015).
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La dosis de sofosbuvir es de 400 mg tomados una vez al día. Se estima que la biodisponibilidad absoluta de sofosbuvir es al menos 80% basada en la recuperación de sofosbuvir y su metabolito principal, GS-331007, después de la administración de una dosis radiomarcada. Una comida rica en grasas aumenta el AUC del sofosbuvir en un 67-91%, pero, según el alto índice terapéutico del fármaco, no se cree que el aumento de la exposición aumente la probabilidad de toxicidad (Kirby et al., 2015). El sofosbuvir exhibe una farmacocinética casi lineal e independiente del tiempo en un rango de dosis. El sofosbuvir tiene un 63% de proteína unida, mientras que la unión a proteínas del GS-331007 desesterificado es mínima.
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La ruta metabólica primaria de sofosbuvir es hidrólisis para GS-331007. GS-331007 carece de actividad antiviral y no se puede volver a fosforilar. La mayoría de la dosis de sofosbuvir se convierte en GS-331007 y se elimina en la orina mediante una combinación de secreción tubular y filtración glomerular. El AUC de sofosbuvir se incrementa 2.3 veces y 2.5 veces en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave (es decir, Child-Pugh B y C), respectivamente, pero el AUC GS-331007 no se modifica. No se necesita ajuste de dosis para esta población; los datos disponibles sugieren que el sofosbuvir es seguro y efectivo en individuos con cirrosis descompensada cuando se combina con DAA apropiados (Charlton et al., 2015; Manns et al., 2015; Poordad et al., 2015).
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Por el contrario, la farmacocinética de sofosbuvir y GS-331007 se ve afectada por la insuficiencia renal. El sofosbuvir y el GS-331007 AUC aumentaron aproximadamente 60% en aquellos con eGFR 50-80 mL/min/1.73 m2 y dos veces en aquellos con eGFR 30-50 mL/min/1.73 m2. Estas exposiciones fueron seguras y toleradas en estudios previos, pero se observan aumentos significativos en la exposición en pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR <30 mL/min/1.73 m2) y ESRD que requieren diálisis. Por tanto, sofosbuvir no debe usarse en pacientes con eGFR de menos de 30 mL/min/1.73 m2 o con ESRD hasta que haya más información disponible sobre la seguridad y dosificación apropiada de este medicamento en esta población (Kirby et al., 2015). El AUC de sofosbuvir es un 60% más alta en personas infectadas por el HCV, y el AUC GS-331007 es un 39% menor en comparación con los voluntarios seronegativos al HCV. El mecanismo para esto no está claro. Las semividas terminales medias del sofosbuvir y GS-331007 son 0.4 y 27 h, respectivamente.
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La región de la polimerasa NS5B está bien conservada en todos los genotipos. Por tanto, el sofosbuvir es activo contra todos los genotipos de HCV. En individuos con HCV de genotipo 1, 7 días de monoterapia con sofosbuvir reduce el RNA del HCV en 4.65 registros (Lawitz et al., 2013). El sofosbuvir se usa en combinación con otros DAA, incluido el inhibidor de la proteasa NS3/4A simeprevir, el análogo de nucleósido de purina ribavirina y los inhibidores de NS5A daclatasvir, ledipasvir o velpatasvir. La eficacia y tolerabilidad de sofosbuvir en estas terapias combinadas se describen en secciones posteriores.
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Efectos adversos e interacciones con fármacos
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No hay toxicidades características asociadas con el uso de sofosbuvir. Los efectos secundarios observados cuando se administra sofosbuvir como parte del tratamiento combinado con DAA se describen en el material que sigue con el antiviral concomitante.
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El sofosbuvir no es un sustrato, inhibidor o inductor de CYP y, por tanto, tiene un bajo potencial de interacción con otros medicamentos. Sin embargo, el sofosbuvir es un sustrato para los transportadores de eflujo Pgp y BCRP y no debe usarse con inductores potentes de estos transportadores (p. ej., rifampina, hierba de San Juan, fenitoína, carbamazepina). Los tratamientos de DAA que contienen sofosbuvir se han asociado con bradicardia, el requerimiento de inserción de marcapasos y paro cardiaco fatal en pacientes que toman amiodarona. Los mecanismos para esto no están claros, pero la interacción parece ser más farmacodinámica que farmacocinética (Regan et al., 2016). Si no se puede evitar la combinación, se recomienda la monitorización cardiaca en un entorno hospitalario durante las primeras 48 h del tratamiento basado en sofosbuvir, con monitorización diaria de la frecuencia cardiaca durante 2 semanas adicionales.
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Usos pediátricos y geriátricos
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El sofosbuvir no está aprobado actualmente en niños, pero los estudios están en curso. Existen datos limitados sobre el uso de DAA en pacientes mayores. Noventa personas de 65 años o más recibieron sofosbuvir en ensayos clínicos. Las tasas de respuesta en estos 90 individuos y en pacientes menores de 65 años fueron similares. Debido a que el sofosbuvir se elimina por vía renal, la función renal es la consideración principal en el tratamiento de la población geriátrica con sofosbuvir.
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La ribavirina, un análogo nucleosídico de purina con una base modificada y azúcar de D-ribosa, inhibe la replicación de una amplia gama de virus de RNA y DNA, incluidos ortomixo-, paramixo-, arena-, bunya- y flavivirus in vitro.
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Mecanismos de acción y resistencia
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Las enzimas de las células hospedadoras fosforilan la ribavirina en derivados de mono-, di- y trifosfato. Los mecanismos exactos de acción de la ribavirina o sus derivados fosforilados in vivo son desconocidos, pero se han observado varios efectos inmunomoduladores y antivirales in vitro, que incluyen 1) inhibir la RdRp del HCV, 2) agotar el GTP (y por tanto, síntesis de ácido nucleico en general) a través de la inhibición de 5'-monofosfato deshidrogenasa de inosina, 3) potenciar la mutagénesis viral, 4) convertir de 2 a 1 el fenotipo de célula T ayudadora, 5) inducir genes estimulados por IFN y 6) modular respuesta de las células asesinas naturales. La ribavirina puede seleccionar mutaciones de resistencia al HCV in vitro, pero esto no se ha observado in vivo.
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Para el tratamiento del HCV, la dosificación oral de la ribavirina se basa en el peso. Las personas que pesan menos de 75 kg reciben 1 000 mg al día en dos dosis divididas. Las personas que pesan al menos 75 kg reciben 1 200 mg al día en dos dosis divididas. Las reducciones de dosis son necesarias para las personas con insuficiencia renal, y las personas con insuficiencia renal o cirrosis descompensada pueden tener dificultades para tolerar 1 000 o 1 200 mg de ribavirina.
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Con la administración de aerosoles, los niveles en las secreciones respiratorias son muy altos pero variables. Se produce cierta absorción sistémica con la administración de aerosoles (CP después de 3-4 días de administración <8% de CPss observado con la administración oral). Cuando se administra por vía oral, la biodisponibilidad promedia el 50%. La comida aumenta los niveles de plasma sustancialmente. La ribavirina es un sustrato para transportadores de absorción de nucleósidos equilibradores y concentradores (ENT1 [SLC29A1], CNT2 [SLC28A2] y CNT3 [SLC28A3]) y, por tanto, está ampliamente distribuida en todo el cuerpo. Las semividas de los derivados mono-, di- y trifosfato en los glóbulos rojos y las células mononucleares de sangre periférica reflejan la t1/2 plasmática de la ribavirina original (7-10 días) (Wu et al., 2015). El metabolismo hepático (deribosilación e hidrólisis a una carboxamida de triazol) y la excreción renal de ribavirina y sus metabolitos son las vías principales de eliminación. La dosis de ribavirina debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal. Incluso con una dosis reducida, los pacientes con insuficiencia renal tienen dificultades para tolerar la ribavirina.
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La ribavirina puede administrarse por vía oral e intravenosa y por inhalación. La forma aerosolizada de ribavirina se usa en el tratamiento de una variedad de virus respiratorios, incluido el virus sincicial respiratorio. La ribavirina intravenosa se ha utilizado para tratar la fiebre hemorrágica y la gripe grave. En el capítulo 64 se puede encontrar información adicional sobre el uso de ribavirina en forma de aerosol e intravenosa. La ribavirina oral se usa en combinación con DAA para el tratamiento de la infección crónica por HCV en ciertos escenarios (p. ej., en combinación con sofosbuvir para la enfermedad del genotipo 2, con sofosbuvir y ledipasvir, daclatasvir o velpatasvir en situaciones de cirrosis descompensada, con grazoprevir/elbasvir en individuos con HCV genotipo 1a y RAV NS5A preexistentes, y paritaprevir potenciado con ritonavir y ombitasvir con o sin dasabuvir en pacientes con enfermedad de genotipo 1a o 4). La eficacia de la ribavirina en combinaciones con estos DAA se describe en secciones posteriores.
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Efectos adversos e interacciones con fármacos
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La ribavirina en aerosol puede causar irritación conjuntival, erupción cutánea, sibilancia transitoria y, ocasionalmente, deterioro reversible de la función pulmonar. Cuando se usa en conjunción con la ventilación mecánica, se requieren modificaciones del equipo y monitoreo frecuente para evitar el taponamiento de válvulas y tubos con ribavirina. Los trabajadores de la salud deben usar técnicas para reducir la exposición ambiental. Las mujeres embarazadas no deben atender directamente a los pacientes que reciben aerosol de ribavirina (categoría X del embarazo de la FDA). La infusión intravenosa de bolo puede causar rigor. La ribavirina sistémica causa anemia hemolítica reversible relacionada con la dosis, con aumentos asociados en los recuentos de reticulocitos y en las concentraciones séricas de bilirrubina, hierro y ácido úrico. La dosis de ribavirina a menudo se reduce cuando la hemoglobina disminuye a menos de 10 g/dL o disminuye en más de 3 g/dL y se interrumpe si la hemoglobina es inferior a 8.5 g/dL.
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La anemia se produce en 5-11% de los pacientes que reciben ribavirina en combinación con DAA (ensayos clínicos de sujetos en su mayoría no cirróticos); 18-40% de los pacientes tras el trasplante o con cirrosis descompensada que reciben ribavirina con DAA experimentaron anemia, muchos de los cuales recibieron dosis de ribavirina más bajas que los 1 000-1 200 mg diarios. Dos polimorfismos en el gen que codifica la inosina trifosfatasa protegen contra la anemia hemolítica inducida por ribavirina; la frecuencia de los alelos protectores en la población general es de alrededor del 10%.
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Otras toxicidades de ribavirina incluyen fatiga, tos, erupción cutánea y prurito. Los estudios preclínicos indicaron que la ribavirina es teratogénica, embriotóxica, oncogénica y posiblemente gonadotóxica. La ribavirina está presente en mayores cantidades en los espermatozoides que en el plasma. Por tanto, la ribavirina está contraindicada en hombres y mujeres que están intentando la concepción y durante hasta 6 meses después del cese del tratamiento. La ribavirina tiene interacciones farmacológicas mínimas, pero no debe usarse con el análogo de nucleósido HIV didanosina. La ribavirina aumenta la formación de la forma trifosforilada de didanosina, lo que aumenta el riesgo de toxicidad mitocondrial (capítulo. 64).
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Usos pediátricos y geriátricos
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La ribavirina está indicada para el tratamiento del HCV en niños de 5 años en adelante. Las dosis varían de 400 a 1 200 mg al día según el peso corporal, administrados en dos dosis divididas. No se han realizado evaluaciones farmacocinéticas específicas para la ribavirina en los ancianos. Al igual que con sofosbuvir, la consideración principal en el tratamiento de personas mayores con ribavirina es la función renal. La dosis de ribavirina debe reducirse en aquellos con una eGFR menor o igual a 50 mL/min/1.73 m2.
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El ledipasvir, un inhibidor de NS5A, está disponible sólo como parte de una tableta de combinación de dosis fija con el inhibidor de nucleótido polimerasa NS5B, sofosbuvir (LDV/SOF).
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Mecanismos de acción y resistencia
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El ledipasvir es un inhibidor de NS5A. Baseline NS5A RAV se detectaron en el 16% de los 2 144 participantes en las fases 2 y 3 estudios de LDV/SOF (Sarrazin et al., 2016). Para pacientes sin tratamiento previo, la presencia de RAV NS5A basales no reduce la probabilidad de alcanzar SVR, pero los pacientes con experiencia previa en tratamiento con RAV NS5A basal logran menores tasas de SVR comparado con pacientes con experiencia previa en tratamientos con Rav no basal. Los RAV NS5A se detectan en la mayoría de los pacientes que no responden al tratamiento con LDV/SOF. Estos RAV NS5A persisten durante al menos 2 años y pueden afectar el éxito de futuros tratamientos contra el HCV.
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El ledipasvir, 90 mg, está disponible como parte de una combinación de comprimidos de dosis fija con sofosbuvir (German et al., 2016). Esta tableta se administra una vez al día independientemente de las comidas. LDV/SOF no debe usarse en individuos con una eGFR menor a 30 mL/min/1.73 m2.
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La absorción de ledipasvir depende del pH. El uso concomitante de antiácidos, antagonistas del receptor H2, y los PPI es problemático. Se desconoce la biodisponibilidad de ledipasvir en humanos (30-50% en ratas, monos y perros). Las concentraciones de ledipasvir son similares a cuando se administran comidas en ayunas versus altas en grasas (1 000 kcal). El ledipasvir es mayor que 99.8% unido a proteínas plasmáticas humanas. El ledipasvir se elimina principalmente sin cambios en las heces. Aproximadamente el 30% se metaboliza a través de vías inciertas. La farmacocinética de ledipasvir no se ve alterada significativamente por insuficiencia hepática o renal, sino porque el medicamento se coformula con sofosbuvir. La t1/2 de ledipasvir es 47 h. El ledipasvir AUC y CPmáx son 24 y 32% más bajos en sujetos infectados con HCV, respectivamente, en comparación con voluntarios seronegativos para HCV.
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El LDV/SOF está aprobado por la FDA para personas con HCV (enfermedad del genotipo 1, 4, 5 y 6), sujetos coinfectados con HIV y aquellas con cirrosis descompensada. In vitro, el ledipasvir tiene una actividad limitada contra el genotipo 3; su actividad contra el genotipo 2 se ve reducida por el altamente presente L31M RAV; por tanto, LDV/SOF no se recomienda para este genotipo.
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Las tasas de SVR con 12 semanas de terapia con LDV/SOF fueron 96 y 99% en ensayos clínicos de pacientes sin tratamiento previo para el HCV y 95% en pacientes con tratamiento sin cirrosis. Las personas con experiencia en el tratamiento con cirrosis deben recibir tratamiento durante 24 semanas con LDV/SOF o 12 semanas con LDV/SOF más ribavirina para mejorar la probabilidad de lograr una cura. LDV/SOF durante 12 semanas logró una tasa de SVR del 95% en dos estudios con un pequeño número de individuos con enfermedad del genotipo 4. La SVR fue del 93% en 44 pacientes con genotipos 5 y 96% en 25 pacientes con genotipo 6 que recibieron 12 semanas de LDV/SOF.
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El tratamiento de individuos con coinfección por HIV/HCV produjo SVR similares. La ribavirina también se usa para tratar a los pacientes con ribavirina, o en una dosis de 600 mg por día a la mala tolerancia de la ribavirina en esta población de pacientes.
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Efectos adversos e interacciones con fármacos
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Los pacientes que recibieron 12 semanas de LDV/SOF en ensayos clínicos de fase III, 13-14% reportaron fatiga y dolor de cabeza. La adición de ribavirina a LDV/SOF en pacientes cirróticos aumentó el número y la frecuencia de los efectos adversos.
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El ledipasvir depende de un ambiente ácido para una absorción óptima; por tanto, los modificadores de ácido gástrico deben usarse con precaución. En un gran cohorte, se encontró que el uso de PPI es un predictor independiente de recaída al tratamiento con LDV/SOF (Terrault et al., 2016b). Si se deben usar modificadores de ácido gástrico, es necesaria la separación temporal con antiácidos (4 h); las dosis de bloqueador H2 y PPI no deben exceder el equivalente a 40 mg de famotidina dos veces al día y 20 mg de omeprazol una vez al día. El omeprazol debe administrarse simultáneamente con LDV/SOF en ayunas. Al igual que el sofosbuvir, el ledipasvir es un sustrato para Pgp y BCRP y, por tanto, no puede usarse con inductores potentes de estos transportadores. El inductor CYP3A efavirenz reduce las concentraciones de ledipasvir en un 30%, y el potenciador farmacocinético cobicistat aumenta las concentraciones de ledipasvir en dos veces; dado el alto índice terapéutico de ledipasvir, no se espera que estos cambios tengan relevancia clínica. El ledipasvir inhibe Pgp y BCRP y puede aumentar las concentraciones de rosuvastatina a través de la inhibición de BCRP; por tanto, esta combinación no es recomendable. Ledipasvir aumenta la exposición a tenofovir, lo que puede aumentar el riesgo de toxicidad renal en personas infectadas con HIV que toman TDF con un agente potenciador como ritonavir o cobicistat. El uso de TAF en lugar de TDF es una opción para los pacientes que toman un régimen antirretroviral, que incluye ritonavir o cobicistat (MacBrayne y Kiser, 2016).
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Usos pediátricos y geriátricos
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Se está llevando a cabo un ensayo farmacocinético de LDV/SOF en 200 niños de 3 a 18 años (NCT02249182). La tasa de SVR fue del 98% en 100 adolescentes de 12-17 años que recibieron la dosis de LDV/SOF aprobada por la FDA para adultos con buena tolerabilidad. La edad no se asocia con exposiciones a ledipasvir en los análisis farmacocinéticos de la población en el rango de 18 a 80 años. No se han observado diferencias en la seguridad o eficacia entre individuos de 65 años o más y pacientes más jóvenes.
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El daclatasvir es un inhibidor de NS5A.
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Mecanismo de acción y resistencia
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El daclatasvir se une al extremo N-terminal de NS5A e inhibe la replicación del RNA viral y el ensamblaje del virión. El Y93H RAV se detecta en la mayoría de los pacientes que no superan el tratamiento con DCV/SOF. Se ha demostrado que esta variante persiste durante varios años después del cese del tratamiento. La óptima estrategia de retratamiento NS5A RAV para pacientes quienes fallaron con RAV NS5A está bajo investigación.
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El daclatasvir está disponible en tabletas de 30 y 60 mg. La dosis estándar de daclatasvir es de 60 mg, pero la dosis debe reducirse a 30 mg con inhibidores potentes de CYP3A y aumentarse a 90 mg con inductores moderados de CYP3A (tabla 63-1). La biodisponibilidad absoluta de daclatasvir es del 67%. Una comida alta en grasas y alta en calorías reduce la exposición a daclatasvir en un 23%, pero una comida baja en grasa no tiene efecto. El medicamento está aprobado para la administración independientemente de las comidas. Daclatasvir está altamente unido a proteínas (99%).
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El daclatasvir es metabolizado por CYP3A y, por tanto, es susceptible a los efectos de potentes inhibidores e inductores de esta enzima, pero el fármaco en sí no parece inhibir o inducir ningún CYP. El daclatasvir es un sustrato para Pgp. El daclatasvir inhibe Pgp, BCRP y OATP1B1/3 y, por tanto, pueden ser las exposiciones de medicamentos que son sustratos para estos transportadores. La exposición total a daclatasvir es aproximadamente 37% menor en los pacientes con Child-Pugh B y C cirrosis descompensada, pero las concentraciones no unidas son invariables, y no se necesita ajuste de la dosis en estos pacientes. El daclatasvir AUC aumenta en aquellos con ESRD; con una eGFR de 15-29 mL/min/1.73 m2, el AUC es aproximadamente el doble. Dado el alto índice terapéutico de daclatasvir, es poco probable que este cambio tenga relevancia clínica. Sin embargo, dado que el daclatasvir se administra con sofosbuvir, siguen vigentes las restricciones en aquellos con eGFR menor a 30 mL/min/1.73 m2. La vida media de daclatasvir es de 12-15 h. La farmacocinética del daclatasvir es similar en personas seropositivas y seronegativas al HCV.
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El daclatasvir está aprobado por la FDA para su uso en combinación con sofosbuvir en aquellos con enfermedad de genotipo 3, en personas con coinfección por HIV para el genotipo de HCV y en personas con enfermedad hepática avanzada (Keating, 2016). Sin embargo, rara vez se usa en Estados Unidos porque hay alternativas más baratas y coformuladas. En Japón, el daclatasvir también está aprobado en combinación con el inhibidor de la proteasa NS3/4A del HCV asunaprevir; esta combinación no está disponible en Estados Unidos.
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Las tasas de SVR son de 86-90% en individuos que no han recibido tratamiento previo y en personas con tratamiento experimentado que reciben 12 semanas de DCV/SOF. Las tasas de SVR más bajas ocurren en aquellos con cirrosis (63%). Por tanto, los pacientes cirróticos con enfermedad de genotipo 3 pueden beneficiarse de la adición de ribavirina. En individuos coinfectados por HIV con genotipos de HCV 1-4, el 96% logró la SVR con 12 semanas de administración de daclatasvir y sofosbuvir. En un grupo de individuos (75%) principalmente infectados con el genotipo 1 de HCV con enfermedad hepática avanzada y con cirrosis Child-Pugh A (n = 12), B (n = 32) y C (n = 16), 92, 94 y 56%, respectivamente, lograron la SVR con 12 semanas de tratamiento con DCV/SOF más ribavirina.
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Efectos adversos e interacciones con fármacos
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El daclatasvir es bien tolerado. Los eventos adversos informados con más frecuencia en pacientes con genotipo 3 que recibieron DCV/SOF fueron dolor de cabeza y fatiga (14% cada uno). Los coinfectados con HIV informaron fatiga (17%), náuseas (13%) y cefalea (11%). Cuando se combinaron con ribavirina en pacientes con cirrosis avanzada, los efectos adversos más comunes fueron anemia (20%), fatiga (18%), náuseas (17%) y cefalea (15).
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El daclatasvir es principalmente una víctima en lugar de un perpetrador de las interacciones entre medicamentos (Garimella et al., 2016). El daclatasvir se puede usar con inductores potentes de CYP3A, pero puede usarse con inductores moderados, si la dosis de daclatasvir se aumenta de 60 a 90 mg. La dosis de daclatasvir debe reducirse de 60 a 30 mg con inhibidores potentes del CYP3A. La tabla 63-1 enumera algunas comedicaciones que requieren una modificación de la dosis de daclatasvir.
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Usos pediátricos y geriátricos
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El daclatasvir no se ha evaluado en niños o ancianos. La edad no se asoció significativamente con la farmacocinética de daclatasvir en modelos de población en el rango de 18-79 años; no hubo preocupaciones de seguridad únicas en los mayores de 65 años, y las tasas de SVR fueron comparables en los sujetos mayores y menores en los ensayos.
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El simeprevir es un inhibidor de la proteasa NS3 del HCV. El simeprevir es un peptidomimético no covalente con una estructura macrocíclica.
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Mecanismos de acción y resistencia
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El simeprevir es un inhibidor de la proteasa NS3 del HCV. La inhibición de la proteasa NS3 previene la escisión del complejo de replicación viral (NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B) y así evita la formación de RNA vírico. Los pacientes que no responden a la terapia SIM/SOF generalmente tienen los RAV emergentes del tratamiento R155K o D168E (Sanford, 2015). Los datos disponibles limitados indicaron que los pacientes que no logran un régimen basado en SIM/SOF pueden volver a tratarse con éxito con una terapia que contenga NS5A.
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Las personas cirróticas con la mutación Q80K preexistente tienen una SVR del 74% en comparación con el 92% en aquellos sin la mutación Q80K. Actualmente no es claro si la ampliación de la duración del tratamiento SIM/SOF a las 24 semanas mejoraría las tasas de SVR en los cirróticos o si este régimen debe evitarse en individuos con este RAV preexistente.
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El simeprevir se dosifica como una sola tableta de 150 mg tomada una vez al día con alimentos. Los individuos de ascendencia de Asia oriental exhiben exposiciones más altas de simeprevir en plasma, presumiblemente de dos a una expresión más baja del transportador de captación hepática, OATP1B1. Por tanto, 100 mg de simeprevir están aprobados en Japón.
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La biodisponibilidad de simeprevir es del 62%. Los alimentos aumentan el AUC de simeprevir en aproximadamente un 65%; por tanto, se recomienda tomar este agente con comida. El simeprevir tiene un 99.9% de proteína unida (principalmente a la albúmina) y exhibe aumentos proporcionales a la dosis en AUC y Cmáx. Las exposiciones a simeprevir están aumentadas en pacientes con insuficiencia hepática (de 2 a 5 veces en las etapas Child-Pugh B y C). Hay informes de descompensación hepática, insuficiencia hepática y muerte en pacientes con enfermedad hepática avanzada que reciben simeprevir; por tanto, debe evitarse en pacientes con cirrosis descompensada. Debido a que simeprevir se usa con sofosbuvir, se aplican las mismas restricciones de uso en aquellos con una eGFR de menos de 30 mL/min/1.73 m2. La semivida de eliminación terminal de simeprevir es de 10-13 h en individuos no infectados con HCV y de 41 h en sujetos infectados por HCV. Las exposiciones plasmáticas de simeprevir son de dos a tres veces más altas en individuos infectados por el HCV en comparación con sujetos seronegativos al HCV.
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La combinación SIM/SOF se usa para el tratamiento de individuos infectados por el HCV con genotipo 1 o 4. La SVR se logra en el 97% de individuos no cirróticos, sin tratamiento previo y con experiencia que reciben 12 semanas de SIM/SOF (Kwo et al., 2016); en pacientes cirróticos, la tasa de SVR es menor (83%) y un RAV NS3 preexistente se asocia con una mayor tasa de recaídas en pacientes cirróticos (Lawitz et al., 2016b).
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Efectos adversos e interacciones con fármacos
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Los efectos adversos más comunes de SIM/SOF son dolor de cabeza, fatiga y náuseas (11-20%). El simeprevir contiene un resto de sulfonamida y puede causar fotosensibilidad, erupción cutánea y picazón, más aún en pacientes cirróticos (5, 16 y 14%, respectivamente) que reciben SIM/SOF. El simeprevir puede elevar los niveles de bilirrubina. Las exposiciones más altas a simeprevir se han asociado con una mayor frecuencia de eventos dermatológicos y elevación de la bilirrubina.
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El simeprevir es metabolizado por CYP3A y no debe usarse con inductores o inhibidores moderados o fuertes de esta enzima. El simeprevir es un sustrato para Pgp, MRP2, BCRP, OATP1B1/3 y OATP2B1. En términos de su capacidad para actuar como perpetrador en las interacciones, simeprevir es un inhibidor leve de CYP1A2 y CYP3A intestinal y, por tanto, puede aumentar la exposición de los fármacos metabolizados por estas enzimas. El simeprevir también es un inhibidor de los transportadores hepáticos OATP1B1, NTCP, Pgp, MRP2 y BSEP (véase capítulo 5).
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Usos pediátricos y geriátricos
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El simeprevir no se ha estudiado específicamente en niños ni en la población geriátrica. La edad no se asoció significativamente con la farmacocinética de simeprevir en modelos de población en el rango de 18-73 años.
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El velpatasvir es un inhibidor de NS5A disponible como parte de un producto de combinación de dosis fija con sofosbuvir (SOF/VEL).
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Mecanismo de acción y resistencia
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Los RAV basales no parecen influir en la probabilidad de alcanzar SVR con SOF/VEL excepto en pacientes cirróticos con enfermedad de genotipo 3 donde la tasa de SVR fue 73 en comparación con 93% en aquellos sin RAV basales (Feld et al., 2015; Foster et al., 2015).
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SOF/VEL es una tableta combinada de dosis fija que contiene 400 mg de sofosbuvir y 100 mg de VEL tomados una vez al día. Al igual que con el ledipasvir, la absorción de VEL depende del pH, y los modificadores del ácido gástrico requieren consideraciones especiales de dosificación con este agente; la comida tiene poco efecto sobre la absorción de VEL. El VEL es mayor que 99.5% de proteína unida. El VEL se excreta predominantemente en las heces como progenitor y metabolito; menos del 1% de una dosis aparece en la orina. El AUC del VEL sólo cambia modestamente (–17 a +14%) con insuficiencia hepática moderada y grave. En pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR <30 mL/min/1.73 m2), el AUC de VEL aumenta en un 50%. Debido a que VEL se usa con sofosbuvir, se aplican las mismas limitaciones de uso en aquellos con eGFR de menos de 30 mL/min/1.73 m2. La t1/2 del VEL es de 15 h. Los valores de AUC y Cmáx de VEL se reducen en ∼40% en individuos infectados con HCV en comparación con voluntarios sanos.
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El SOF/VEL es la única terapia de combinación actualmente disponible que está aprobada para genotipos de HCV (1-6). Las tasas de SVR fueron del 99% en los pacientes con genotipos 1, 2, 4, 5 y 6 y del 95% en los pacientes con genotipo 3 con 12 semanas de VEL/SOF en los ensayos. En pacientes descompensados, el 83% logró una SVR con SOF/VEL durante 12 semanas, 94% SVR con SOF/VEL más ribavirina, y 86% logró SVR con 24 semanas de SOF/VEL.
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Efectos adversos e interacciones con fármacos
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Las reacciones adversas más frecuentes con SOF/VEL son dolor de cabeza (22%), fatiga (15%), náuseas (9%), astenia (5%) e insomnio (5%). Cuando la ribavirina se administra con SOF/VEL a pacientes con cirrosis descompensada los efectos adversos son más frecuentes, fatiga (32%), anemia (26%), náuseas (15%), cefalea (11%), insomnio (11%), y diarrea (10%).
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El velpatasvir tiene un perfil farmacológico similar al de ledipasvir, pero está sujeto a más interacciones mediadas por CYP3A. Al igual que con LDV, los antiácidos se deben separar por 4 h, y las dosis de bloqueador H2 no deben exceder el equivalente a 40 mg dos veces al día, y el PPI no debe exceder el equivalente a 20 mg al día. El momento del PPI en relación con SOF/VEL es importante. SOF/VEL se debe tomar con alimentos 4 h antes de una dosis PPI. El VEL es un sustrato para CYP3A4, 2C8 y 2B6, pero no se ha demostrado que inhiba ningún CYP El VEL es un sustrato e inhibidor débil de Pgp y un inhibidor débil de BCRP y OATP1B1/1B3. Existen algunas interacciones medicamentosas notables con VEL (Mogalian et al., 2016): el AUC de pravastatina (un sustrato de OATP1B1) aumenta 35% y el AUC de rosuvastatina (sustrato de OATP1B1 y BCRP) aumenta alrededor del 170% cuando se coadministra con VEL en voluntarios sanos; digoxina (un sustrato de Pgp), el AUC aumenta un 34%. La dosis única de rifampina, que actúa como un inhibidor de OATP1B1, aumenta el AUC de VEL en un 47%. Sin embargo, las dosis múltiples de rifampina, que inducen el metabolismo de CYP y la expresión del transportador, reducen el AUC de VEL en aproximadamente un 82%. La dosis única de ciclosporina (un inhibidor mezclado de OATP/Pgp/MRP2) duplica el AUC del VEL. Ketoconazol (inhibidor de CYP3A) aumenta el AUC de VEL en un 70%. El efavirenz reduce el AUC de VEL en un 50%, y se debe evitar esta combinación.
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Usos pediátricos y geriátricos
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El SOF/VEL no se ha evaluado en niños. Doce por ciento de los participantes en los ensayos de fase III (156 sujetos) tenía 65 años o más. No se observaron diferencias en la eficacia o la seguridad en este grupo en comparación con los menores de 65 años.
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Paritaprevir potenciado con ritonavir, ombitasvir, con o sin dasabuvir
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El ombitasvir es un inhibidor de NS5A. El dasabuvir es un inhibidor de la polimerasa NS5B no nucleósido. El paritaprevir es un inhibidor de la proteasa NS3. El ritonavir es un inhibidor de CYP3A y se usa como potenciador farmacocinético para aumentar la exposición y disminuir la frecuencia de dosificación de paritaprevir. El ritonavir no tiene actividad contra el HCV. Para obtener más información sobre la farmacología clínica de ritonavir, consúltese el capítulo 64.
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Mecanismo de acción y resistencia
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El ombitasvir y el paritaprevir inhiben NS5A y la proteasa NS3, respectivamente. El dasabuvir se une de forma no competitiva a la palma del sitio fuera del sitio activo de la polimerasa NS5B, produciendo un cambio conformacional en NS5B antes de que se forme el complejo de elongación (Eltahla et al., 2015). La ribavirina se administra en combinación con estos DAA en pacientes con la enfermedad del genotipo 1a para aumentar la probabilidad de lograr la SVR.
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Las tasas de SVR no son estadísticamente diferentes entre los pacientes con RAV NS3, NS5A y NS5B preexistentes con aquellos sin RAV preexistentes. Los RAV de mayor prevalencia de tratamiento en pacientes con genotipo 1a fueron R155K y D168V en NS3, M28T y Q30R en NS5A, y S556G en NS5B. En un ensayo, en el cual 21 individuos (95% genotipo 1a) no pudieron alcanzar SVR en Prod, 96% todavía tenía RAV NS5A detectables a los 2 años. El enfoque de retratamiento de los pacientes que han fracasado con la terapia basada en NS5A no está claro, pero un pequeño estudio de 15 pacientes mostró que 93% de los individuos podría ser curado con PrOD y sofosbuvir durante 12 a 24 semanas. Los ensayos de fase II y fase III brindan información útil sobre la aplicación clínica de DAA y terapia con PrO/PrOD (Eltahla et al., 2015; Hussaini, 2016; Krishnan et al., 2015).
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El paritaprevir y el ombitasvir potenciados con ritonavir se coformulan. Estos agentes se administran como dos comprimidos una vez al día para una dosis diaria total de ritonavir 100 mg, 150 mg paritaprevir, y 25 mg ombitasvir. Dasabuvir se administra como una tableta de 250 mg tomada dos veces al día. Estos medicamentos deben administrarse con una comida; las comidas moderadas y con alto contenido de grasas aumentan las exposiciones de los cuatro. En este régimen, la acumulación es mínima para ombitasvir y dasabuvir y aproximadamente 1.5 a 2 veces para ritonavir y paritaprevir. La unión a proteínas es alta (aproximadamente 99%) para los cuatro medicamentos. El ombitasvir se metaboliza principalmente por hidrólisis de amida seguida de metabolismo oxidativo. El paritaprevir es metabolizado por CYP3A, ritonavir principalmente por CYP3A y en menor medida por CYP2D6. El dasabuvir se metaboliza principalmente por CYP2C8 y en menor medida por CYP3A. Las exposiciones a paritaprevir se incrementan en un 62 y 945% de individuos con cirrosis Child-Pugh B y C, respectivamente.
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Debido a los informes de descompensación hepática, insuficiencia hepática y la muerte en pacientes con enfermedad hepática avanzada que recibían PrOD, esta combinación no debe administrarse a pacientes con cirrosis descompensada. La farmacocinética de ombitasvir no se altera de manera significativa en la insuficiencia renal, pero la medida en que dicha alteración puede afectar la función hepática, la exposición a paritaprevir, dasabuvir y ritonavir aumentará con el empeoramiento de la función renal. La PrOD ha sido estudiada en individuos no cirróticos, infectados por HCV con eGFR menor a 30 mL/min/1.73 m2; pero fue difícil de tolerar en los individuos del genotipo 1a, el 65% de los cuales desarrolló anemia. Las vidas medias plasmáticas de los componentes PrOD son las siguientes: ombitasvir aproximadamente 23 h; paritaprevir, 5.5 h; ritonavir, 4 h; y dasabuvir, 5.8 h. Hay resultados inconsistentes en las diferencias en la farmacocinética de PrOD en personas seropositivas frente a HCV-seronegativas frente a HCV; algunos estudios indicaron una disminución de las exposiciones en personas seropositivas al HCV, mientras que otros indicaron que no hubo diferencia.
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La combinación de PrOD está aprobada por la FDA para el tratamiento del genotipo 1 del HCV. PrOD se administra durante 12 semanas a pacientes con genotipo 1b independientemente del estado de la cirrosis. Sin embargo, en individuos con genotipo 1a, la ribavirina se usa con PrOD en un régimen de 12 semanas para aumentar la tasa de SVR (de 90 a 97%). El tratamiento debe extenderse a 24 semanas en pacientes con genotipo 1a con cirrosis porque aumenta la tasa de SVR del 91 al 96%.
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El paritaprevir y ombitasvir potenciados con ritonavir se usan con ribavirina, pero sin dasabuvir, durante 12 semanas para el tratamiento de personas con enfermedad del genotipo 4.
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Las tasas de SVR son similares en personas con coinfección por HIV a las observadas en individuos con monoinfección por HCV. La consideración principal en el tratamiento de individuos coinfectados con HIV con PrOD o PrO es evitar las interacciones con fármacos. El efavirenz, rilpivirina y los regímenes que contienen cobicistat o ritonavir pueden ser problemáticos con esta terapia (MacBrayne y Kiser, 2016).
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Efectos adversos e interacciones con fármacos
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Los efectos adversos clínicos notificados con más frecuencia con PrOD incluyen náuseas (8%), prurito (7%), insomnio (5%) y astenia (4%). La frecuencia de estos efectos se duplica con la adición de ribavirina.
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La combinación de PrOD actúa como una víctima y como un perpetrador en una serie de interacciones de drogas clínicamente significativas. El refuerzo de ritonavir prolonga el tiempo de permanencia de paritaprevir, pero puede ser necesario reducir la dosis de cualquier agente concomitante de CYP3A4 que también metabolice. El CYP2C8 metaboliza dasabuvir (como lo hace CYP3A4 en menor grado); por tanto, los inhibidores de CYP2C8 pueden elevar los niveles en sangre de dasabuvir y están contraindicados durante la terapia con PrOD. Los contraceptivos que contienen etinilestradiol elevarán las enzimas hepáticas y se deben evitar con la terapia PrOD o PrO; se pueden usar contraceptivos que contengan progestina. Se requiere vigilancia en la identificación, el manejo y la precaución de las interacciones con la terapia PrO y PrOD para el HCV. Consúltese la etiqueta del producto e internet (http://www.hep-druginteractions.org) para obtener información actualizada sobre las interacciones entre medicamentos con esta combinación DAA.
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Usos pediátricos y geriátricos
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Un estudio de PrOD en niños (NCT02486406) está en curso. Aproximadamente el 8% de los pacientes en ensayos clínicos de PrOD tenía 65 años o más. No se observaron diferencias en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y sujetos más jóvenes.
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El grazoprevir es un inhibidor de la proteasa NS3/4A; el elbasvir es un inhibidor NS5A. Estos medicamentos están disponibles en una sola tableta combinada de dosis fija.
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Mecanismo de acción y resistencia
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El grazoprevir y elbasvir son inhibidores de las enzimas virales NS3 y NS5A, respectivamente. En los ensayos, se detectaron RAV NS3 preexistentes en el 57 y el 19% de los individuos con genotipo 1a y 1b, respectivamente, pero la presencia de RAV NS3 preexistentes no reduce la probabilidad de altas tasas de SVR. La presencia de SVR NS5A preexistentes redujo las tasas de SVR en pacientes con genotipo 1a. Las tasas de SVR fueron 58 y 68% en pacientes sin tratamiento previo y tratamiento previo con genotipo 1a, respectivamente, con RAV NS5A preexistentes. La adición de ribavirina y la prolongación de la duración del tratamiento aumentan enormemente las tasas de SVR en pacientes con RAV NS5A preexistentes.
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El GZR/EBR se dosifica como una única tableta combinada de dosis fija de 100 mg/50 mg tomada una vez al día sin importar las comidas, aunque una comida rica en grasas aumentará el AUC y la Cmáx de grazoprevir en 1.5 y 2.8 veces. La biodisponibilidad de elbasvir es del 30%; la de grazoprevir varía del 10 al 40%. La t1/2 de grazoprevir es de aproximadamente 30 h. El elbasvir tiene una t1/2 de 23 h. Menos del 1% de grazoprevir y elbasvir se elimina por vía renal. Ambas drogas se unen extensivamente (∼99%). Las exposiciones a grazoprevir están aumentadas en un 62% en aquellas con insuficiencia cardiaca leve (Child-Pugh A) y 388% en aquellas con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) en comparación con las que no tienen insuficiencia hepática. Las concentraciones totales de elbasvir son un 24 y un 14% menores en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, respectivamente, probablemente un reflejo de niveles reducidos de proteína sérica. La farmacocinética de grazoprevir y elbasvir en individuos con ESRD en hemodiálisis es comparable a individuos sin insuficiencia hepática. Sin embargo, las AUC de grazoprevir y elbasvir se incrementan en un 65 y 86%, respectivamente, en aquellos con eGFR inferior a 30 mL/min/1.73 m2 que no reciben diálisis. Al igual que con otros DAA hepáticamente metabolizados, este aumento puede deberse a la acumulación de toxinas urémicas, hormona paratiroidea o citocinas que pueden alterar el metabolismo hepático. Las AUC de grazoprevir son 1.2 a 2.1 veces más altas en individuos infectados con HCV en comparación con individuos no infectados con HCV. No hay diferencias en la farmacocinética de elbasvir en individuos seronegativos versus seropositivos al HCV.
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El grazoprevir/elbasvir está aprobado por la FDA para los genotipos 1 y 4 del HCV, en personas con coinfección por HIV y en aquellos con insuficiencia renal. En comparación con inhibidores de la proteasa NS3 del HCV anteriores, el grazoprevir tiene actividad contra más genotipos y una mayor barrera para el desarrollo de la resistencia.
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En base a ensayos clínicos, el 95% de las personas sin tratamiento previo con enfermedad principalmente de genotipo 1 alcanzarán la SVR después de 12 semanas de GZR/EBR (tasas de SVR: 92% con genotipo 1a, 99% con genotipo 1b, 100% con genotipo 4 y 80% con genotipo 6). No hay diferencias en la respuesta entre cirróticos y no cirróticos, pero se observan tasas de SVR más bajas (58 frente a 99%) en pacientes con RAV NS5A preexistentes. Por tanto, las pruebas de resistencia NS5A deben realizarse para individuos con genotipo 1a antes de iniciar GZR/EBR. En individuos del genotipo 1a con RAV NS5A preexistentes, la adición de ribavirina y el tratamiento durante 4 semanas adicionales por un total de 16 semanas mejora las tasas de SVR. Las tasas de SVR son similares en pacientes con coinfección por HIV, pero las interacciones medicamentosas con la terapia antirretroviral son una consideración importante en esta población (AASLD/IDSA, 2016).
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La combinación GZR/EBR tiene un nicho particular en el tratamiento de pacientes infectados por HCV con función renal alterada. En un ensayo de individuos (14% cirróticos) con eGFR inferior a 30 mL/min/1.73 m2 (76% de los cuales dependían de la hemodiálisis), la SVR después de 12 semanas de tratamiento fue del 94%. El porcentaje de pacientes que informaron cualquier evento adverso (∼75%) fue similar a los estudios de GZR/EBR en pacientes sin insuficiencia renal. Se presentaron eventos más graves en estos pacientes (15 frente a 3%), pero muchos no se consideraron relacionados con el tratamiento con GZR/EBR (Roth et al., 2015).
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Efectos adversos e interacciones con fármacos
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Los efectos secundarios más comunes con GZR/EBR son dolor de cabeza (17%), fatiga (16%) y náuseas (9-15%). Las exposiciones más altas de grazoprevir están asociadas con elevaciones de la prueba de función hepática. El grazoprevir puede aumentar las concentraciones de bilirrubina a través de la inhibición de OATP1B1.
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El grazoprevir es un sustrato para CYP3A4, Pgp y OATP1B1. Los inhibidores de OATP1B1 y los inductores moderados/fuertes de CYP3A y Pgp (incluido efavirenz) no se recomiendan para la administración coadministración con GZR/EBR. El elbasvir es un sustrato para CYP3A4 y Pgp y un inhibidor de BCRP y Pgp.
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Usos pediátricos y geriátricos
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El GZR/EBR no se ha estudiado en niños, y no se han realizado estudios dedicados en pacientes de mayor edad. No se observó efecto de la edad en la farmacocinética de elbasvir en hombres jóvenes (22-45 años) versus ancianos (65-78 años); las mujeres mayores tenían un AUC de elbasvir un 33% mayor en comparación con los hombres de edad avanzada, incluso después del ajuste por el peso corporal.
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Agentes de investigación y el futuro para el tratamiento del HCV
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Varios agentes todavía están en desarrollo clínico para el tratamiento de la hepatitis C, incluyendo terapias combinadas como sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprevir (Lawitz et al., 2016a), glecaprevir + pibrentasvir (Gane et al., 2016) y MK-3682 + grazoprevir + ruzasvir. Sin embargo, en comparación con hace 10 años, el desarrollo de fármacos se ha ralentizado. Para aquellos individuos que pueden acceder a la terapia, los agentes actualmente disponibles logran cura en la mayoría (pero no en todas) las poblaciones de pacientes. Los desafíos restantes para esta enfermedad son las pruebas y el diagnóstico, el vínculo con la atención, el acceso a estas costosas terapias y el manejo de poblaciones especiales de pacientes, incluidos individuos cirróticos con enfermedad del genotipo 3, individuos con cirrosis descompensada y aquellos que no superan el tratamiento DAA.