Capítulo 64: Antirretrovirales y tratamiento de la infección por VIH

La farmacoterapia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, human immunodeficiency virus; castellanizado VIH) es un campo en rápido movimiento. Las combinaciones de tres medicamentos son el estándar de cuidado mínimo actual para esta infección, por lo que los agentes y formulaciones disponibles constituyen varios miles de regímenes posibles. Conocer las características esenciales de la fisiopatología de esta enfermedad y cómo los agentes quimioterapéuticos afectan al virus y al huésped es fundamental para desarrollar un enfoque racional de la terapia. Las características únicas de esta clase de fármacos incluyen la necesidad de una administración de por vida para controlar la replicación del virus y la posibilidad de una rápida aparición de resistencia permanente a los medicamentos, si estos agentes no se usan adecuadamente.

Los virus de la inmunodeficiencia humana son lentivirus, una familia de retrovirus que ha evolucionado provocando una infección crónica persistente con inicio gradual de los síntomas clínicos. La replicación es constante después de la infección, y aunque algunas células infectadas pueden albergar virus no replicantes durante años, en ausencia de tratamiento generalmente no hay un verdadero periodo de latencia viral después de la infección (Deeks et al., 2015). Los seres humanos y los primates no humanos son los únicos hospedadores naturales de estos virus. Existen dos familias principales de VIH. La mayor parte de la epidemia involucra al VIH-1; el VIH-2 está más relacionado con el SIV y se concentra en el oeste de África. El VIH-1 es genéticamente diverso, con al menos cinco subfamilias o clados distintos. El VIH-1 y el VIH-2 tienen una sensibilidad similar a la mayoría de los fármacos antirretrovirales, aunque los NNRTI son específicos del VIH-1 y no tienen actividad contra el VIH-2.

Estructura del virus

El VIH es un típico retrovirus con un pequeño genoma RNA de 9 300 pares de bases. Dentro de un centro de nucleocápside se encuentran dos copias del genoma rodeadas por una bicapa lipídica o cubierta, proveniente de la membrana plasmática de la célula del huésped (figura 64-1). El genoma viral codifica tres codones de lectura abierta: gag codifica una poliproteína que se procesa para liberar las principales proteínas estructurales del virus; pol solapa a gag y codifica tres actividades enzimáticas importantes (una polimerasa de DNA dependiente de RNA o transcriptasa inversa con actividad de RNAasa, proteasa y la integrasa viral); y env codifica la gran proteína de la envoltura transmembrana responsable de la unión a la célula y la penetración del virus. Varios genes pequeños codifican proteínas reguladoras que mejoran la producción de viriones o combaten las defensas del huésped. Éstos incluyen tat, rev, nef y vpr.

Ciclo vital del virus

Comprender el ciclo de vida del VIH (figura 64-1) es crucial para comprender la terapia racional de la infección por VIH. El tropismo del VIH está controlado por la proteína de la envoltura gp160 (env). El objetivo principal para la unión de env es el receptor de CD4 presente en linfocitos y macrófagos, aunque para la penetración en las células también requiere la unión a un correceptor, por lo general los receptores de las quimioquinas CCR5 o CXCR4. CCR5 está presente en células de linaje de macrófagos. La mayoría de las personas infectadas alberga predominantemente el virus CCR5-trópico. El VIH con este tropismo es responsable de casi todas las infecciones adquiridas de forma natural. Un cambio de la utilización de CCR5 a CXCR4 se asocia con el avance de la enfermedad y la mayor afinidad del VIH-1 por CXCR4 permite la infección de las líneas de linfocitos T. Un cambio fenotípico de CCR5 a CXCR4 anuncia una pérdida acelerada de linfocitos T auxiliares CD4+ y un mayor riesgo de inmunodepresión. Todavía se desconoce si el cambio de correceptor es una causa o una consecuencia del avance de la enfermedad, pero es posible desarrollar sida clínico sin este cambio (Deeks et al., 2015). El dominio gp41 de env controla la fusión de la bicapa lipídica del virus con la de la célula huésped. Después de la fusión, el RNA viral de longitud completa ingresa al citoplasma, donde se somete a replicación en un dúplex de RNA-DNA de vida corta; el RNA original se degrada por la actividad RNasa H de la transcriptasa inversa para permitir la creación de una copia de DNA de doble cadena de longitud completa del virus. Debido a que la transcriptasa inversa del VIH es propensa a errores y carece de una función de corrección de pruebas, la mutación es frecuente y ocurre en aproximadamente tres bases de cada replicación de longitud completa (9 300 pares de bases) (Coffin, 1995). El DNA derivado del virus se transporta al núcleo, donde se integra en un cromosoma del huésped mediante la integrasa viral en una ubicación aleatoria o cuasi aleatoria (Greene y Peterlin, 2002).

Después de la integración, el virus puede permanecer inactivo, no produciendo RNA o proteínas, sino que se replica a medida que la célula se divide. Cuando se activa una célula que alberga el DNA viral, se producen RNA viral y proteínas. Las proteínas estructurales se ensamblan alrededor del RNA genómico de longitud completa para formar una nucleocápside. La envoltura y las proteínas estructurales se ensamblan en la superficie de la célula y se concentran en balsas lipídicas ricas en colesterol. Los núcleos de nucleocápside se dirigen a estos sitios y brotan a través de la membrana celular, creando nuevas partículas de VIH envueltas que contienen dos genomas completos de RNA monocatenario. La transcriptasa inversa se incorpora a partículas de virus para que la replicación pueda comenzar inmediatamente después que el virus ingresa en una nueva célula.

Mecanismos por los cuales el virus origina la enfermedad

La adquisición sexual de la infección por VIH probablemente esté mediada por uno o, como máximo, un puñado de partículas de virus infecciosas. Poco después de la infección, hay un rápido estallido de replicación que alcanza un máximo a las 2-4 semanas, con 10⁹ células o más que se infectan. Este pico se asocia con una disminución transitoria en el número de linfocitos T CD4+ periféricos (auxiliadores). Como resultado de las nuevas respuestas inmunitarias del huésped y el agotamiento de las células blanco, la cantidad de viriones infecciosos reflejados por la concentración plasmática de RNA del VIH (también conocida como carga viral) disminuye a un estado casi estable. Este punto de ajuste refleja la interacción entre la inmunidad del huésped y la patogenicidad del virus infeccioso (Coffin, 1995).

En el individuo infectado promedio, varios millones de partículas de virus infecciosas se producen cada pocos días. Finalmente, el recuento de linfocitos T CD4+ del huésped comienza una disminución constante, acompañada de un aumento en la concentración plasmática del RNA del VIH. Una vez que el recuento de células CD4 periféricas cae por debajo de 200 células/mm³, existe un riesgo creciente de enfermedades oportunistas y, en última instancia, la muerte. La adquisición sexual de CCR5-trópico VIH-1 se asocia con un tiempo medio para el comienzo de sida clínico de 8-10 años si el paciente no recibe tratamiento. Algunos pacientes, denominados no progresores a largo plazo, pueden albergar VIH durante más de dos décadas sin un descenso significativo en el recuento de células CD4 periféricas o inmunodepresión clínica; esto puede reflejar una combinación de inmunogenética favorable del huésped y respuestas inmunes.

Una pregunta relevante para el tratamiento es si la enfermedad por VIH es consecuencia única de la disminución de linfocitos CD4+. La mayoría de los datos de la historia natural sugiere que esto es cierto. El éxito de la terapia, por su parte, se basa en la inhibición de la replicación del VIH; las intervenciones diseñadas específicamente para potenciar la respuesta inmune del huésped, sin ejercer un efecto antiviral directo, no han tenido un beneficio clínico confiable (Deeks et al., 2015).

El tratamiento actual supone que todos los aspectos de la enfermedad se derivan de los efectos tóxicos directos del VIH sobre las células huésped, sobre todo los linfocitos T CD4+. El objetivo de la terapia es suprimir la replicación del virus tanto y durante el mayor tiempo que sea posible. El estándar actual de atención es usar al menos tres medicamentos a la vez a lo largo del tratamiento (Departamento de Salud y Servicios Humanos, 2016). Dos grandes ensayos clínicos aleatorizados encontraron un beneficio clínico sustancial al iniciar la terapia antirretroviral independientemente del recuento basal de CD4 (INSIGHT START Study Group, 2015; TEMPRANO ANRS 12136 Study Group, 2015); por tanto, el estándar de atención actual a nivel mundial es ofrecer tratamiento a todas las personas infectadas, siempre que sea posible (Organización Mundial de la Salud, 2015). La creciente evidencia también confirma el valor de la terapia antirretroviral para prevenir la transmisión del virus de persona a persona (Cohen et al., 2011). La resistencia a los medicamentos sigue siendo un problema clave. Existe una alta probabilidad de que todas las personas infectadas no tratadas alberguen virus con mutaciones de un solo aminoácido que confieren cierto grado de resistencia a cada fármaco antirretroviral conocido debido a la alta tasa de mutación del VIH y a la tremenda cantidad de viriones infecciosos (Coffin, 1995). Por tanto, se requiere una combinación de agentes activos para prevenir la resistencia a los medicamentos, análoga a las estrategias empleadas en el tratamiento de la tuberculosis (véase capítulo 60). Las interrupciones prolongadas de los fármacos pueden permitir que el virus se replique de nuevo, lo que aumenta el riesgo de resistencia a los medicamentos y la progresión de la enfermedad; tales interrupciones en el tratamiento se asocian con una mayor morbilidad y mortalidad y, por lo general, no se recomiendan (Lawrence et al., 2003).

El resultado esperado del tratamiento inicial en un paciente no tratado previamente es una carga viral indetectable (RNA del VIH en plasma <50 copias/mL dentro de las 24 semanas de iniciado el tratamiento). Los modelos matemáticos de replicación del VIH sugieren que tres es el número mínimo de agentes necesarios para garantizar la supresión efectiva a largo plazo de la replicación del VIH sin resistencia (Muller y Bonhoeffer, 2003). Sin embargo, los modelos anteriores pueden no predecir de manera adecuada los efectos de los antirretrovirales más nuevos y potentes.

En pacientes sin tratamiento previo, un régimen que contiene un no nucleósido más dos NRTI es tan efectivo como un régimen que contiene un nucleósido adicional (Shafer et al., 2003), lo que indica la equivalencia de estos regímenes de tres y cuatro fármacos. Se pueden usar cuatro o más medicamentos simultáneamente en pacientes que albergan virus resistentes a los medicamentos, pero la cantidad de agentes que un paciente puede tomar está limitada por la toxicidad y la inconveniencia.

El fracaso de un régimen antirretroviral se define como un aumento persistente en las concentraciones plasmáticas de RNA del VIH en un paciente con virus previamente no detectable, a pesar del tratamiento continuo con ese régimen. Esto indica resistencia a uno o más medicamentos en el régimen y necesita un cambio en el tratamiento. La selección de nuevos agentes está, en consecuencia, informada por el historial de tratamiento del paciente y las pruebas de resistencia viral. El fracaso del tratamiento por lo general requiere la puesta en práctica de una combinación completamente nueva de medicamentos (Departamento de Salud y Servicios Humanos, 2016). Agregar un único agente activo a un régimen fallido es monoterapia funcional si el paciente es resistente a todos los otros medicamentos en el régimen. El riesgo de fracasar en un régimen también depende del porcentaje de dosis prescritas tomadas durante un periodo de tratamiento determinado.

A medida que la terapia antirretroviral se vuelve más efectiva y más fácil de tomar, la toxicidad a largo plazo de estos medicamentos es de mayor importancia. Afortunadamente, varios agentes antirretrovirales aprobados (lamivudina, emtricitabina, raltegravir, y quizás dolutegravir) en lo esencial no tienen toxicidades clínicas significativas a corto o largo plazo. Una posible preocupación que se aplica a todos los PI y NNRTI es la interacción farmacocinética clínicamente significativa. La mayoría de los agentes en estas dos clases de fármacos pueden actuar como inhibidores y/o inductores de CYP hepáticos, otras enzimas metabolizadoras de fármacos y transportadores de fármacos (Piscitelli y Gallicano, 2001; véase también capítulo 5).

Una complicación cada vez más reconocida de iniciar la terapia antirretroviral es la reacción inflamatoria acelerada a infecciones oportunistas o malignidades manifiestas o subclínicas. Este síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI) se observa con mayor frecuencia al iniciar la terapia en individuos con recuentos bajos de CD4 o enfermedad avanzada por VIH. Las infecciones comúnmente asociadas con SIRI incluyen la tuberculosis y otras enfermedades micobacteriales, la criptococosis, las infecciones por el virus de la hepatitis y la neumonía por Pneumocystis (Manabe et al., 2007).

Inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa

Visión general

La polimerasa del DNA dependiente de RNA codificada por el VIH, también llamada transcriptasa inversa, convierte el RNA viral en DNA proviral, que luego se incorpora en un cromosoma de la célula huésped. Los inhibidores disponibles de esta enzima son análogos nucleósidos/nucleótidos o inhibidores no nucleósidos (tabla 64-1). Los NRTI previenen la infección de células susceptibles pero no borran el virus de las células que ya albergan DNA proviral integrado. Casi todos los pacientes que comienzan el tratamiento antirretroviral lo hacen con al menos un agente de esta clase. La figura 64-2 muestra el mecanismo de acción de los NRTI, que implica la fosforilación de las células huésped a la forma inhibidora activa. Todos menos uno de los fármacos de esta clase (véanse las estructuras en la figura 64-3) son nucleósidos que deben estar trifosforilados en el 5'-hidroxilo para ejercer actividad. La única excepción, tenofovir, es un análogo de nucleótido monofosfato que requiere dos fosfatos adicionales para adquirir actividad completa. Estos compuestos inhiben tanto el VIH-1 como el VIH-2, y varios tienen actividad de amplio espectro contra otros retrovirus humanos y animales; la emtricitabina, la lamivudina y el tenofovir son activos contra el HBV, y el tenofovir también tiene actividad contra los virus del herpes (véase capítulo 63). La toxicidad selectiva de estos fármacos depende de su capacidad para inhibir la transcriptasa inversa del VIH sin inhibir las polimerasas de DNA de la célula huésped. Aunque los trifosfatos intracelulares para todos estos fármacos tienen baja afinidad por la polimerasa de DNAα y la polimerasaβ humana, algunos inhiben la polimerasa del DNAγ humana, que es la enzima mitocondrial. Como resultado, las importantes toxicidades comunes a esta clase de fármacos resultan en parte de la inhibición de la síntesis de DNA mitocondrial (Lee et al., 2003). Estas toxicidades incluyen anemia, granulocitopenia, miopatía, neuropatía periférica y pancreatitis. La acidosis láctica con o sin hepatomegalia y esteatosis hepática es una complicación rara pero potencialmente mortal observada con la estavudina, la zidovudina y la didanosina. La emtricitabina fosforilada, la lamivudina y el tenofovir tienen baja afinidad por la polimerasa de DNA γ y carecen en gran medida de toxicidad mitocondrial. La tabla 64-2 resume las propiedades farmacocinéticas de los NRTI aprobados para tratar la infección por VIH. Una característica farmacológica notable de estos agentes es la formación del nucleósido di o trifosfato intracelular, que es la forma activa. La figura 64-4 muestra las rutas celulares que catalizan la activación de NRTI. En general, los anabolitos fosforilados se eliminan de las células de forma mucho más gradual que el fármaco original que se elimina del plasma. Como resultado, los NRTI disponibles se dosifican una o dos veces al día. Estos medicamentos no son sustratos principales para los CYP hepáticos. Las interacciones farmacocinéticas entre el tenofovir y los PI se explican probablemente por la inhibición de los transportadores de fármacos OATP (Chapman et al., 2003; véase capítulo 5). La resistencia de alto nivel a los NNTRI, en especial los análogos de la timidina, se produce lentamente en comparación con los NNTRI y los PI de primera generación. La resistencia de alto nivel puede ocurrir muy rápido con la lamivudina y la emtricitabina. La resistencia cruzada es común, pero a menudo se limita a medicamentos que tienen estructuras químicas similares. Varios análogos de nucleósidos tienen perfiles de seguridad y tolerabilidad favora-bles y son útiles para suprimir la aparición de cepas de VIH resistentes a los fármacos más potentes en los regímenes combinados (Kuritzkes, 2011).

Zidovudina

La zidovudina es un análogo sintético de la timidina (figura 64-3) con potente actividad contra un amplio espectro de retrovirus, incluidos VIH-1, VIH-2 y HTLV I y II. La zidovudina es activa en líneas celulares linfoblásticas y monocíticas pero no tiene impacto en las células ya infectadas con VIH. La zidovudina parece ser más activa en los linfocitos activados que en los de reposo porque la enzima fosforilante, la timidina cinasa, es específica de la fase S (Cihlar y Ray, 2010).

La zidovudina está aprobada por la FDA para el tratamiento de adultos y niños con infección por VIH y para prevenir la transmisión de madre a hijo; también se recomendó anteriormente para la profilaxis posexposición en trabajadores de la salud expuestos al VIH. La zidovudina se comercializa en comprimidos orales, cápsulas y solución, así como una solución para inyección intravenosa. La zidovudina está disponible en comprimidos coformulados con lamivudina o con lamivudina y abacavir.

Mecanismos de acción y resistencia

La zidovudina intracelular se fosforila en zidovudina 5'-trifosfato. La zidovudina-trifosfato termina la elongación del DNA proviral porque se incorpora mediante transcriptasa inversa en el DNA naciente pero carece de un grupo 3'-hidroxilo. El monofosfato inhibe competitivamente la timidilato cinasa celular, y esto puede reducir la cantidad de timidina trifosfato intracelular formada. La zidovudina-trifosfato sólo inhibe débilmente la polimerasa de DNA α celular, pero es un inhibidor más potente de la polimerasa mitocondrial γ. Debido a que la conversión de zidovudina-monofosfato a difosfato es ineficiente, se acumulan altas concentraciones de monofosfato dentro de las células y pueden servir como un depósito precursor para la formación de trifosfato. Como consecuencia, existe poca correlación entre las concentraciones extracelulares del fármaco parental y las concentraciones intracelulares de trifosfato, y las concentraciones plasmáticas más altas de zidovudina no aumentan las concentraciones intracelulares de trifosfato proporcionalmente.

La resistencia a la zidovudina está asociada con mutaciones en los codones de transcriptasa inversa 41, 44, 67, 70, 210, 215 y 219. Estas mutaciones se denominan TAM debido a su capacidad para conferir resistencia cruzada a otros análogos de timidina, tales como la estavudina. La sustitución de M184V en el gen de la transcriptasa inversa asociada con el uso de lamivudina o emtricitabina restaura en gran medida la sensibilidad a la zidovudina (Kuritzkes, 2011). La combinación de zidovudina y lamivudina produce una mayor supresión a largo plazo del RNA del VIH en plasma que la zidovudina sola.

ADME

La zidovudina se absorbe rápidamente y alcanza las concentraciones plasmáticas máximas en 1 h. La tabla 64-2 resume el perfil farmacocinético del fármaco, que no se altera de manera significativa durante el embarazo; las concentraciones de fármacos en el recién nacido se aproximan a las de la madre. El fármaco parental cruza la barrera hematoencefálica relativamente bien y también es detectable en la leche materna, el semen y el tejido fetal.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

Los pacientes que inician el tratamiento con zidovudina a menudo se quejan de fatiga, malestar, mialgia, náuseas, anorexia, dolor de cabeza e insomnio; estos síntomas por lo general se resuelven en unas pocas semanas. La macrocitosis eritrocítica se observa en cerca de 90% de los pacientes, pero generalmente no se asocia con anemia. La administración crónica de zidovudina se ha asociado con hiperpigmentación ungueal. La miopatía del músculo esquelético puede ocurrir y se asocia con la depleción del DNA mitocondrial, quizás como consecuencia de la inhibición de la polimerasa γ de DNA. La toxicidad hepática grave, con o sin esteatosis y acidosis láctica, es rara pero puede ser fatal. El probenecid, el fluconazol, la atovacuona y el ácido valproico pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de zidovudina, probablemente a través de la inhibición de las glucuronosiltransferasas. La zidovudina no es sustrato ni inhibidor de los CYP. La zidovudina puede causar supresión de la médula ósea y debe usarse con precaución en pacientes con anemia preexistente o granulocitopenia y en aquellos que toman otros medicamentos supresores de la médula ósea. La estavudina y la zidovudina compiten por la fosforilación intracelular y no deben usarse de forma concomitante.

Estavudina

La estavudina es un análogo sintético de la timidina que está activo in vitro contra el VIH-1 y el VIH-2. La estavudina está aprobada para su uso en adultos y niños infectados por el VIH, incluidos los recién nacidos. Este medicamento ya no se prescribe de manera amplia debido a la disponibilidad de agentes con menos toxicidad.

Mecanismos de acción y resistencia

La estavudina intracelular se fosforila secuencialmente para formar estavudina 5'-trifosfato. Al igual que la zidovudina, la estavudina es más potente en las células activadas, quizás porque la timidina cinasa, que produce el monofosfato, es una enzima específica de la fase S. La resistencia a estavudina se observa con mayor frecuencia con mutaciones en los codones de la transcriptasa inversa 41, 44, 67, 70, 210, 215 y 219, que son mutaciones asociadas con la resistencia a la zidovudina. Las mutaciones de resistencia para la estavudina parecen acumularse lentamente. Se ha informado resistencia cruzada a múltiples análogos de nucleósidos luego de una terapia prolongada (Martin et al., 2010).

ADME

La tabla 64-2 resume los datos farmacocinéticos del agente. La estavudina se absorbe bien y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 1 h; la biodisponibilidad no se ve afectada por los alimentos. El fármaco penetra bien en el CFS, alcanzando concentraciones que son alrededor del 40% de las del plasma. Las concentraciones placentarias de la estavudina son aproximadamente la mitad que las de zidovudina. El fármaco experimenta secreción tubular activa, y la eliminación renal representa alrededor del 40% del fármaco original; por tanto, la dosis debe ajustarse en pacientes con insuficiencia renal.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

La toxicidad seriada más común de la estavudina es la neuropatía periférica. Aunque esto puede reflejar toxicidad mitocondrial, la estavudina es un inhibidor menos potente que la polimerasa de DNA γ, que la didanosina o la zalcitabina, lo que sugiere que pueden estar involucrados otros mecanismos. La estavudina también se asocia con una neuropatía motora progresiva caracterizada por debilidad y, en algunos casos, insuficiencia respiratoria, similar al síndrome de Guillain-Barré.

La acidosis láctica y la esteatosis hepática se asocian con el uso de estavudina y pueden ser más comunes cuando se combinan estavudina y didanosina. La pancreatitis aguda no está muy asociada con la estavudina, pero es más común cuando la estavudina se combina con didanosina que cuando la didanosina se administra sola. De todos los análogos de nucleósidos, el uso de estavudina está asociado más fuertemente con la pérdida de grasa (lipoatrofia). La estavudina ha caído en desgracia en gran parte debido a esta toxicidad.

La estavudina se depura principalmente por vía renal y no está sujeta a interacciones metabólicas entre medicamentos. La incidencia y la gravedad de la neuropatía periférica pueden aumentar cuando la estavudina se combina con otras medicaciones neuropáticas; por tanto, se deben evitar los medicamentos como etambutol, isoniazida, fenitoína y vincristina. La combinación de estavudina con didanosina conduce a un aumento del riesgo y la gravedad de la neuropatía periférica y la pancreatitis potencialmente mortal; por tanto, estos dos medicamentos no deben usarse juntos. La estavudina y la zidovudina compiten por la fosforilación intracelular y no se deben usar concomitantemente (Martin et al., 2010).

Lamivudina

La lamivudina es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de la citidina que es activo contra el VIH-1, el VIH-2 y el HBV. La lamivudina está aprobada para el VIH en adultos y niños de 3 meses o más. La lamivudina ha sido eficaz en combinación con otros fármacos antirretrovirales tanto en pacientes no tratados previamente como en pacientes con experiencia y es un componente común de la terapia, dada su seguridad, conveniencia y eficacia (Cihlar y Ray, 2010). La lamivudina también está aprobada para el tratamiento de la hepatitis B crónica.

Mecanismos de acción y resistencia

La lamivudina ingresa a las células por difusión pasiva y se fosforila secuencialmente a lamivudina 5'-trifosfato, que es el anabolito activo. La lamivudina tiene baja afinidad por las polimerasas de DNA humanas, lo que explica su baja toxicidad para el huésped. La resistencia de alto nivel a lamivudina se produce con sustituciones de un único aminoácido, M184V o M184I. Estas mutaciones pueden reducir la sensibilidad in vitro a la lamivudina hasta 1 000 veces. La mutación M184V restaura la susceptibilidad a la zidovudina en el VIH resistente a zidovudina y también restablece parcialmente la susceptibilidad al tenofovir en el VIH resistente a tenofovir que causa la mutación K65R (Kuritzkes, 2011).

Este efecto puede contribuir a los beneficios virológicos sostenidos de la terapia de combinación de zidovudina y lamivudina.

ADME

La tabla 64-2 resume los parámetros farmacocinéticos de este medicamento. La lamivudina se excreta sobre todo sin cambios en la orina; se recomienda ajuste de la dosis para pacientes con un aclaramiento de creatinina de menos de 50 mL/min. La lamivudina atraviesa libremente la placenta hacia la circulación fetal.

Efectos secundarios y precauciones

La lamivudina es uno de los medicamentos antirretrovirales menos tóxicos. Se han reportado neutropenia, dolor de cabeza y náuseas en dosis más altas que las recomendadas. La pancreatitis ha sido reportada en pacientes pediátricos. Debido a que la lamivudina también tiene actividad contra el HBV, se debe tener precaución al usar este medicamento en pacientes coinfectados con HBV o en áreas endémicas del HBV: la interrupción brusca de la lamivudina puede asociarse con un rebote de la replicación del HBV y la exacerbación de la hepatitis.

Abacavir

El abacavir, un análogo purínico sintético, está aprobado para el tratamiento de la infección por VIH-1, en combinación con otros agentes antirretrovirales. El abacavir está disponible en una coformulación con la zidovudina y la lamivudina para la dosificación dos veces al día y en una coformulación con lamivudina, o lamivudina y dolutegravir, para la administración una vez al día. El abacavir está aprobado para su uso en pacientes adultos y pediátricos de 3 meses o más, con dosificación en este último en función del peso corporal.

Mecanismos de acción y resistencia

El abacavir es el único antirretroviral aprobado que es activo como análogo de guanosina. Se fosforila secuencialmente en la célula huésped al carbovir 5'-trifosfato, que termina el alargamiento del DNA proviral porque se incorpora mediante trans-criptasa inversa en el DNA naciente pero carece de un grupo 3'-hidroxilo (Cihlar y Ray, 2010). La resistencia clínica al abacavir se asocia con cuatro sustituciones específicas: K65R, L74V, Y115F y M184V. En combinación, estas sustituciones pueden reducir la susceptibilidad hasta 10 veces. El K65R confiere resistencia cruzada a todos los nucleósidos excepto zidovudina. Un camino alternativo para la resistencia al abacavir implica mutaciones en los codones 41, 210 y 215 (Kuritzkes, 2011).

ADME

La tabla 64-2 resume los parámetros de la farmacocinética para este agente. La presencia de alimentos no afecta la biodisponibilidad oral del abacavir. El abacavir no es un sustrato ni un inhibidor de los CYP. Su relación CSF/AUC plasmático es de cerca de 0.3.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

El efecto secundario más importante del abacavir es un síndrome de hipersensibilidad único, potencialmente mortal, caracterizado por fiebre, dolor abdominal y otras dolencias gastrointestinales; una erupción maculopapular leve y malestar o fatiga. Los síntomas respiratorios (tos, faringitis, disnea); síntomas musculoesqueléticos; dolor de cabeza, y parestesias son menos comunes. La presencia de fiebre concurrente, dolor abdominal y sarpullido dentro de las 6 semanas posteriores al inicio del tratamiento con abacavir es diagnóstica y requiere la interrupción inmediata del medicamento. Una vez descontinuado por la hipersensibilidad, el abacavir nunca debe reiniciarse. El síndrome de hipersensibilidad (2-9% de los pacientes) es el resultado de una respuesta inmune mediada genéticamente relacionada con el locus HLA-B*5701 y el alelo M493T en el locus de choque térmico Hsp70-Hom. El gen Hsp está implicado en la presentación del antígeno, y este haplotipo está asociado con la liberación aberrante del factor de necrosis tumoral α después de la exposición de linfocitos humanos al abacavir ex vivo (White et al., 2015). El abacavir no debe usarse en personas conocidas por portar el locus HLA-B*5701 (alrededor de 10% de los caucásicos).

El abacavir no está asociado con ningunas interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas. Sin embargo, una gran dosis de etanol (0.7 g/kg) aumenta el AUC plasmática de abacavir en un 41% y prolonga la t_1/2 de eliminación en un 26%, en lo posible debido a la competencia por la alcohol deshidrogenasa, que produce el metabolito deshidrogenado del fármaco (véase tabla 64-2).

Tenofovir

El tenofovir es un derivado de 5'-AMP que carece de un anillo completo de ribosa; es el único análogo de nucleótido actualmente comercializado para el tratamiento de la infección por VIH. El tenofovir está disponible en forma de disoproxilo o alanfenamida, que mejoran sustancialmente la absorción oral. El tenofovir es activo contra el VIH-1, el VIH-2 y el HBV. El TDF está aprobado por la FDA para tratar la infección por VIH en adultos y niños mayores de 2 años en combinación con otros agentes antirretrovirales y para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos y niños mayores de 12 años. También está aprobado para profilaxis preexposición al VIH (en combinación con emtricitabina) en adultos con alto riesgo de contraer la infección. Un nuevo profármaco oral de tenofovir, TAF, está aprobado por la FDA para el tratamiento del VIH y el HBV. Sus ventajas sobre TDF incluyen dosis más bajas y menos toxicidad renal y ósea (Sax et al., 2015); actualmente está disponible en coformulación con elvitegravir, cobicistat y emtricitabina; rilpivirina y emtricitabina; o emtricitabina.

Mecanismos de acción y resistencia

El tenofovir disoproxilo es hidrolizado rápidamente a tenofovir, que es fosforilado por las cinasas celulares a su metabolito activo, el tenofovir difosfato, que en realidad es un trifosfato: el fármaco original es un monofosfato (figura 64-3) (Cihlar y Ray, 2010). La disposición de tenofovir alafenamida oral es similar, pero circula en gran medida como el profármaco no escindido, que se absorbe en las células y luego se convierte en el nucleótido original; como consecuencia, las concentraciones circulantes de tenofovir, que pueden contribuir a la toxicidad renal, son mucho menores que las producidas por el profármaco fumarato disoproxilo. El tenofovir difosfato es un inhibidor competitivo de las transcriptasas inversas virales y se incorpora en el DNA del VIH para causar la terminación de la cadena porque tiene un anillo de ribosa incompleto. Aunque el difosfato de tenofovir tiene una actividad de amplio espectro contra las polimerasas virales de DNA, tiene baja afinidad por la polimerasa α de DNA, la polimerasa β y la polimerasa γ humana, que es la base de su toxicidad selectiva.

La resistencia específica se produce con una sustitución de K65R que se ha relacionado con una falla clínica de los regímenes que contienen tenofovir. La sensibilidad y la eficacia virológica del tenofovir también se reducen en pacientes que tienen aislados de VIH con resistencia de alto nivel a zidovudina o estavudina. La mutación M184V asociada con resistencia a lamivudina o emtricitabina restaura parcialmente la susceptibilidad en el VIH resistente a tenofovir que alberga la mutación K65R (Kuritzkes, 2011).

ADME

La tabla 64-2 muestra los datos farmacocinéticos del tenofovir. Después de una dosis intravenosa, 70-80% del fármaco se recupera sin cambios en la orina; por tanto, las dosis deben disminuir en aquellos pacientes con insuficiencia renal. El tenofovir no inhibe o induce CYP.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

El tenofovir generalmente es bien tolerado, con pocos síntomas significativos informados a excepción de la flatulencia. Se han notificado episodios raros de insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi, y este fármaco debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad renal preexistente. El uso de tenofovir se asocia con pequeñas disminuciones en la Cl_Cr después de meses de tratamiento en algunos pacientes. Debido a que la dosis debe reducirse en la insuficiencia renal, la función renal (creatinina y fósforo) debe controlarse regularmente. Debido a que el tenofovir también tiene actividad contra el HBV, se debe tener precaución al usar este medicamento en pacientes coinfectados con HBV: la interrupción brusca del tenofovir puede estar asociada con un rebote de la replicación del HBV y la exacerbación de la hepatitis. El tenofovir puede aumentar el AUC de didanosina, y los dos medicamentos no deben usarse juntos (Cihlar y Ray, 2010). Las concentraciones plasmáticas de tenofovir se incrementan en un 30-50% si se combinan con los potenciadores farmacocinéticos de ritonavir o cobicistat debido a la inhibición de los transportadores de fármacos renales. Se observan efectos similares con los inhibidores de HB5 NS5A, ledipasvir y velpatasvir (véase capítulo 63). Estas combinaciones generalmente son bien toleradas, sin producir una lesión renal significativa. Sin embargo, se ha informado insuficiencia renal aguda cuando el TDF se combina con el diclofenaco oral.

Emtricitabina

La emtricitabina es un análogo de citidina químicamente relacionado con lamivudina y comparte muchas de sus propiedades. La emtricitabina es activa contra el VIH-1, el VIH-2 y el HBV. El medicamento está aprobado por la FDA para tratar la infección por VIH en adultos, niños y bebés, en combinación con otros agentes antirretrovirales, y está disponible en forma de comprimidos con tenofovir con o sin efavirenz o con tenofovir, elvitegravir y cobicistat. La emtricitabina está también aprobada para la profilaxis de preexposición al VIH (en combinación con tenofovir) en adultos con alto riesgo de contraer la infección.

Mecanismos de acción y resistencia

La emtricitabina entra en las células por difusión pasiva y se fosforila secuencialmente a su metabolito activo, emtricitabina 5'-trifosfato. La resistencia de alto nivel a emtricitabina se produce con las mismas mutaciones que afectan a la lamivudina (sobre todo M184I/V), aunque éstas parecen ocurrir con menos frecuencia con emtricitabina. La mutación M184V restablece la sensibilidad a la zidovudina en el VIH resistente a zidovudina y restablece parcialmente la sensibilidad a tenofovir en el VIH resistente a tenofovir que alberga la mutación K65R (Kuritzkes, 2011). La misma mutación K65R confiere resistencia a emtricitabina y al otro análogo de citidina, lamiduvina, así como didanosina, estavudina y abacavir.

ADME

La tabla 64-2 resume los datos farmacocinéticos de la emtricitabina. El medicamento administrado por vía oral se absorbe muy rápido y bien; el medicamento se puede tomar sin importar las comidas. La emtricitabina se excreta en lo esencial sin cambios en la orina; por tanto, la dosis debe reducirse en pacientes con CL_Cr por debajo de 50 mL/min.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

La emtricitabina es uno de los medicamentos antirretrovirales menos tóxicos y tiene pocos efectos secundarios significativos (Cihlar y Ray, 2010). La exposición prolongada se ha asociado con hiperpigmentación de la piel, especialmente en áreas expuestas al sol. Debido a que la emtricitabina también tiene actividad in vitro contra el HBV, se debe tener precaución al usar este fármaco en pacientes coinfectados con HBV y en regiones con alta seroprevalencia de HBV; la interrupción abrupta de emtricitabina puede asociarse con un rebote de la replicación del HBV y la exacerbación de la hepatitis. La emtricitabina no se metaboliza en gran medida por los CYP, y no es susceptible a las interacciones metabólicas conocidas.

Didanosina

La didanosina (2',3'-didesoxiinosina) es un análogo nucleósido de la purina que es activo contra el VIH-1, el VIH-2 y otros retrovirus, incluido el HTLV-1. El medicamento está aprobado por la FDA para adultos y niños con infección por VIH en combinación con otros agentes antirretrovirales. La didanosina ya no se prescribe ampliamente debido a la disponibilidad de agentes con menos toxicidad (Martin et al., 2010).

Mecanismos de acción y resistencia

La didanosina ingresa a las células a través de un transportador de nucleósidos y es fosforilada secuencialmente por enzimas celulares al trifosfato, el anabolito activo que funciona como un análogo de adenosina antiviral. La resistencia a la didanosina está asociada con mutaciones en los codones de transcriptasa inversa 65 y 74. La sustitución L74V, que reduce la susceptibilidad de cinco a 26 veces in vitro, se observa con mayor frecuencia en pacientes que no responden a la didanosina (Kuritzkes, 2011). Otras mutaciones del análogo de nucleósido, que incluyen las TAM, pueden contribuir a la resistencia a la didanosina aunque el fármaco no parece seleccionar estas mutaciones de novo. Las mutaciones de inserción de transcriptasa inversa en el codón 69 producen resistencia cruzada a todos los análogos de nucleósidos actuales, incluida la didanosina.

ADME

La tabla 64-2 resume los principales parámetros farmacocinéticos para la didanosina. El fármaco es ácido lábil y, por tanto, se administra con un tampón antiácido. Los alimentos disminuyen la biodisponibilidad de didanosina; todas las formulaciones de didanosina deben administrarse al menos 30 minutos antes o 2 horas después de comer. Esto complica la dosificación de didanosina en combinación con medicamentos antirretrovirales que se deben administrar con alimentos, como es el caso de la mayoría de los PI de VIH. La didanosina se excreta por filtración glomerular y secreción tubular; por tanto, las dosis deben ajustarse en pacientes con insuficiencia renal.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

Las toxicidades más graves asociadas con la didanosina incluyen la neuropatía periférica y la pancreatitis, que se cree son consecuencia de la toxicidad mitocondrial. La didanosina debe evitarse en pacientes con antecedentes de pancreatitis o neuropatía. Los pacientes se quejan de dolor, entumecimiento y hormigueo en las extremidades afectadas. Si el medicamento se suspende tan pronto como aparezcan los síntomas, la neuropatía debería mejorar o resolverse. Sin embargo, la neuropatía irreversible puede ocurrir con el uso continuado. También se han informado cambios en la retina y neuritis óptica. La administración conjunta de otros medicamentos que causan pancreatitis o neuropatía (es decir, estavudina) aumentará el riesgo y la gravedad de estos síntomas. El etambutol, la isoniazida, la vincristina, el cisplatino y la pentamidina deben evitarse. La toxicidad hepática grave ocurre con poca frecuencia pero puede ser fatal (Martin et al., 2010). Otros efectos secundarios informados incluyen transaminasas hepáticas elevadas, cefalea e hiperuricemia asintomática; la hipertensión portal no cirrótica puede presentarse años después de la exposición a la didanosina.

Los agentes tampones incluidos en las formulaciones de didanosina pueden interferir con la biodisponibilidad de algunos fármacos coadministrados debido al pH alterado o la quelación con cationes en el tampón. Por ejemplo, la didanosina reduce en gran medida las AUC de ciprofloxacina e indinavir; las concentraciones de ketoconazol e itraconazol, cuya absorción depende del pH, también están disminuidas. Generalmente, estas interacciones se pueden evitar separando la administración de didanosina de la de otros agentes al menos 2 h después o 6 h antes del fármaco que interactúa. La formulación con revestimiento entérico de didanosina no altera la absorción de ciprofloxacina o indinavir. La didanosina se excreta por vía renal, y los mecanismos de excreción renal compartidos proporcionan una base para las interacciones con el ganciclovir oral, el alopurinol y el tenofovir. La metadona disminuye el AUC de didanosina en aproximadamente un 60%.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa

Visión general

Los NNRTI incluyen una variedad de sustratos químicos que se unen a una depresión hidrofóbica en la subunidad p66 de la transcriptasa inversa del VIH-1, en un sitio distante del sitio activo (figura 64-5). Estos compuestos inducen un cambio conformacional en la estructura tridimensional de la enzima que reduce enormemente su actividad y, por tanto, actúan como inhibidores no competitivos. Debido a que el sitio de unión para los NNRTI es específico de la cepa del virus, los agentes aprobados son activos contra el VIH-1 pero no contra el VIH-2 u otros retrovirus y no deben usarse para tratar la infección por VIH-2. Estos compuestos tampoco tienen actividad contra las polimerasas de DNA de la célula huésped (de Bethune, 2010). Los cinco NNRTI aprobados son nevirapina, efavirenz, etravirina, rilpivirina y delavirdina. La tabla 64-3 resume sus propiedades farmacocinéticas.

Los agentes en esta clase comparten varias propiedades. Todos los NNRTI aprobados se eliminan por metabolismo hepático. El efavirenz, la etravirina y la nevirapina son inductores moderadamente potentes de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos, incluido el CYP3A4; la delavirdina es sobre todo un inhibidor de CYP3A4. Las interacciones medicamentosas farmacocinéticas son, por tanto, una consideración importante con esta clase de compuestos. Todos los NNRTI, excepto la etravirina y la rilpivirina, son susceptibles a la resistencia a los medicamentos de alto nivel causada por cambios de un solo aminoácido en el sitio de unión a NNRTI de manera usual en los codones 103 o 181 (Kuritzkes, 2011). La exposición a incluso una sola dosis de nevirapina en ausencia de otros fármacos antirretrovirales se asocia con mutaciones de resistencia en hasta un tercio de los pacientes (Eshleman et al., 2004). Estos agentes son potentes y altamente efectivos, pero se deben combinar con otros agentes activos para evitar la resistencia. Los NNRTI nunca deben usarse como agentes únicos en monoterapia o como la única adición a un régimen fallido.

El uso de efavirenz o nevirapina en combinación con otros medicamentos antirretrovirales se asocia con una supresión favorable a largo plazo de la viremia y la elevación de los recuentos de linfocitos CD4+. Las erupciones ocurren con frecuencia con todos los NNRTI por lo general durante las primeras 4 semanas de tratamiento. Se han notificado casos raros de DRESS potencialmente mortal o síndrome de Stevens-Johnson con nevirapina, efavirenz, rilpivirina y etravirina. Se puede observar acumulación de grasa después del uso a largo plazo de los NNRTI y la hepatitis mortal se ha asociado con el uso de nevirapina (de Bethune, 2010).

Nevirapina

La nevirapina, una dipiridodiazapinona, es un NNRTI con potente actividad contra el VIH-1. El medicamento está aprobado por la FDA para el tratamiento de la infección por VIH-1 en adultos y niños en combinación con otros agentes antirretrovirales. La nevirapina está aprobada para su uso en bebés y niños de 15 días o más, con dosificación basada en el área de la superficie corporal. La dosis única de nevirapina se utilizó ampliamente en mujeres embarazadas infectadas por VIH para prevenir la transmisión de madre a hijo, pero esta práctica está disminuyendo a medida que más mujeres embarazadas infectadas por el VIH reciben regímenes antirretrovirales multifármacos permanentes (de Bethune, 2010).

ADME

La tabla 64-3 resume los datos farmacocinéticos de este agente. El fármaco cruza fácilmente la placenta y se ha encontrado en la leche materna. La nevirapina es un inductor moderado de los CYP e induce su propio metabolismo. Para compensar esto, el medicamento debe iniciarse con una dosis de 200 mg una vez al día durante 14 días, y luego la dosis aumentará a 200 mg dos veces al día si no se han producido reacciones adversas.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

Los eventos secundarios más frecuentes asociados con la nevirapina son erupción cutánea (en ∼16% de los pacientes) y prurito. En la mayoría de los pacientes, la erupción se resuelve con la administración continuada del fármaco; la administración de glucocorticoides puede causar una erupción más grave. El síndrome de Stevens-Johnson que pone en peligro la vida es raro, pero ocurre en hasta 0.3% de los pacientes. La hepatitis clínica ocurre en hasta 1% de los pacientes. La hepatitis grave y mortal se ha asociado con el uso de nevirapina, y esto puede ser más común en mujeres con recuentos de CD4 superiores a 250 células/mm³, especialmente durante el embarazo (de Bethune, 2010). Otros efectos secundarios informados incluyen fiebre, fatiga, dolor de cabeza, somnolencia y náuseas.

Debido a que la nevirapina induce CYP3A4, este fármaco puede reducir las concentraciones plasmáticas de sustratos de CYP3A4 coadministrados. Se ha informado sobre el uso de metadona en pacientes que reciben nevirapina, presumiblemente como consecuencia de la depuración mejorada de metadona. Las concentraciones plasmáticas de etinil estradiol y noretindrona disminuyen en un 20% con nevirapina; se recomiendan métodos alternativos de control de la natalidad.

Efavirenz

El efavirenz (véase estructura en figura 64-5) es un NNRTI con actividad potente contra el VIH-1. El medicamento debe usarse sólo en combinación con otros agentes efectivos y no debe agregarse como el único agente nuevo a un régimen fallido. El efavirenz se ha usado de manera amplia debido a su conveniencia, eficacia y tolerabilidad a largo plazo. Especialmente popular es la coformulación de una sola dosis de efavirenz, TDF y emtricitabina. El efavirenz más dos NRTI fue un régimen preferido para los pacientes que no habían recibido tratamiento previo, pero está siendo reemplazado en muchas partes del mundo por regímenes con mejor tolerabilidad. Una dosis diaria de 400 mg de efavirenz puede ser al igual de eficaz y mejor tolerada que la dosis estándar de 600 mg (ENCORE1 Study Group, 2014).

El efavirenz se puede combinar de manera segura con rifampicina y es útil en pacientes que también están siendo tratados por tuberculosis. El efavirenz está aprobado para pacientes adultos y pediátricos de 3 años en adelante que pesen al menos 10 kg.

ADME

La tabla 64-3 resume los datos farmacocinéticos de este agente. El efavirenz se absorbe bien en el tracto GI, pero disminuye la absorción del fármaco con dosis crecientes. La biodisponibilidad (AUC) aumenta en un 22% con una comida rica en grasas. El efavirenz se une en más del 99% a las proteínas plasmáticas y, como consecuencia, tiene una proporción baja de CSF-plasma de 0.01. El medicamento debe tomarse inicialmente con el estómago vacío a la hora de acostarse para reducir los efectos secundarios. La t_1/2 de eliminación prolongada permite la dosificación una vez al día.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

Los efectos secundarios más importantes del efavirenz involucran al CNS. Hasta 53% de los pacientes informan algunos efectos secundarios en el CNS o psiquiátricos, pero menos del 5% interrumpe el fármaco por este motivo. Los pacientes comúnmente reportan mareos, problemas de concentración, disforia, sueños vívidos o perturbadores e insomnio. Los efectos secundarios del CNS de modo general se vuelven más tolerables y se resuelven dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento. Una erupción aparece con frecuencia con efavirenz (27%), por lo general en las primeras semanas de tratamiento, desapareciendo espontáneamente, y rara vez requiriendo la interrupción del tratamiento. Las erupciones cutáneas mortales en potencia, como el síndrome de Stevens-Johnson, son raras (de Bethune, 2010). Otros efectos secundarios informados con efavirenz incluyen dolor de cabeza, aumento de las transaminasas hepáticas y colesterol sérico elevado. El efavirenz es el único fármaco antirretroviral que es teratogénico en primates, pero los estudios clínicos cuidadosos sugirieron que no es más teratogénico en humanos que otros medicamentos antirretrovirales (Ford et al., 2014).

El efavirenz es un inductor moderado de enzimas hepáticas, especialmente CYP3A4, pero también un inhibidor de la CYP de débil a moderado. El efavirenz disminuye las concentraciones de fenobarbital, fenitoína y carbamazepina; el AUC de metadona se reduce en un 33-66% en estado de equilibrio. El efavirenz reduce el AUC de rifabutina en cerca de un 38%. El efavirenz tiene un efecto variable sobre los PI de VIH: las concentraciones de indinavir, saquinavir y amprenavir son reducidas; las concentraciones de ritonavir y nelfinavir están aumentadas. Se esperaría que los fármacos que inducen los CYP 2B6 o 3A4 (p. ej., fenobarbital, fenitoína y carbamazepina) aumenten la depuración de efavirenz y deben evitarse (de Bethune, 2010).

Rilpivirina

La rilpivirina, una diarilpirimidina, es un NNRTI con potente actividad contra el VIH-1; la tabla 64-3 presenta algunos de los valores farmacocinéticos del fármaco. El medicamento debe usarse sólo en combinación con otros agentes efectivos y no debe agregarse como el único agente nuevo a un régimen fallido. La rilpivirina tiene el mejor perfil de efectos secundarios de los NNRTI disponibles y tiene pocos efectos secundarios o ninguno en comparación con efavirenz. La rilpivirina conserva la eficacia contra muchas cepas de VIH que son resistentes a efavirenz y otros NNRTI anteriores. Sin embargo, las concentraciones más altas de rilpivirina están asociadas con la prolongación del intervalo QT_c y, a la dosis aprobada de 25 mg por día, son menos efectivas que efavirenz en pacientes con carga viral inicial mayor a 100 000 copias/mL o recuento de CD4 por debajo de 200 células/mm³ (Sharma y Saravolatz, 2013). El fracaso de un régimen que contiene rilpivirina generalmente da como resultado una resistencia que impide el uso de otros NNRTI. La rilpivirina está aprobada para pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más y que pesen al menos 35 kg. La rilpivirina también está disponible como coformulación de una sola tableta una vez al día con TDF y emtricitabina o tenofovir alafenamida y emtricitabina.

ADME

La tabla 64-3 resume los datos farmacocinéticos de rilpivirina. La absorción de rilpivirina depende de los alimentos y del pH. La biodisponibilidad (AUC) disminuye en un 40% en ayunas o en un 50% con una comida rica en proteínas y baja en grasas; el medicamento sólo debe administrarse con alimentos y no con suplementos ricos en proteínas y bajos en grasa. La rilpivirina no debe administrarse con inhibidores de la bomba de protones, y los antagonistas del receptor H₂ deben administrarse 12 horas antes o 4 horas después de la administración (Sharma y Saravolatz, 2013). La prolongada t_1/2 de eliminación permite la dosificación una vez al día.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

La erupción (<5%) se presenta con menos frecuencia con rilpivirina que con otros NNRTI. Aunque los efectos secundarios del CNS son mucho menos frecuentes con rilpivirina que con efavirenz, se han notificado síntomas depresivos, incluso en pacientes pediátricos y adolescentes. Puede producirse elevación de transaminasas hepáticas, especialmente en aquellos con infección por el HBV o virus de la hepatitis C subyacente. La rilpivirina se considera categoría B de embarazo por la FDA.

Las concentraciones de rilpivirina pueden reducirse mediante inductores de CYP coadministrados, y este fármaco no debe administrarse con rifampicina; anticonvulsivos tales como carbamazepina, fenobarbital o fenitoína; o cualquier producto que contenga la hierba de San Juan. En la dosis diaria de 25 mg, la rilpivirina no es un inhibidor o inductor clínicamente significativo de las enzimas hepáticas. Como la rilpivirina puede prolongar el QT_c de una manera dependiente de la concentración, se recomienda precaución al combinar este medicamento con cualquier inhibidor conocido del CYP3A4 u otros medicamentos que puedan aumentar las concentraciones de rilpivirina o con otros medicamentos conocidos por prolongar el QT_c.

Etravirina

La etravirina, una diarilpirimidina, es un NNRTI que es activo contra el VIH-1. El fármaco es único en su capacidad para inhibir la transcriptasa inversa que es resistente a otros NNRTI. La etravirina parece tener flexibilidad conformacional y posicional en el sitio de unión a NNRTI que le permite inhibir la función de la transcriptasa inversa del VIH-1 en presencia de mutaciones usuales de resistencia a NNRTI (de Bethune, 2010). La etravirina está aprobada para su uso sólo en adultos con experiencia en el tratamiento y en niños de 6 años o más con cepas virales resistentes a otro NNRTI. Los pacientes con experiencia en NNRTI no deben recibir etravirina más NRTI solo.

ADME

La tabla 64-3 resume los datos farmacocinéticos de este agente. Los alimentos aumentan el AUC de etravirina en aproximadamente un 50%; por tanto, el fármaco debe administrarse con alimentos. Los metabolitos metil y dimetilhidroxilados se producen en el hígado principalmente por los CYP 3A4, 2C9 y 2C19, lo que representa la mayor parte de la eliminación de este fármaco.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

El único efecto secundario notable de la etravirina es la erupción cutánea (17% frente a un valor de placebo del 9%), que generalmente ocurre unas pocas semanas después de comenzar la terapia y se resuelve en 1-3 semanas. Se ha informado de una erupción cutánea grave, que incluye el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (de Bethune, 2010). La etravirina es un inductor de CYP3A4 y glucuronosiltransferasa y un inhibidor de CYP 2C9 y 2C19; por tanto, puede estar involucrado en una serie de interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas. La etravirina puede combinarse con darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir y saquinavir/ritonavir sin la necesidad de ajustes de dosis. La dosis de maraviroc debe duplicarse cuando se combinan estos dos medicamentos. La etravirina no debe administrarse con tipranavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir en ausencia de mejores datos para guiar la dosificación. La etravirina no se debe combinar con otros NNRTI. A diferencia de otros NNRTI, la etravirina no parece alterar la depuración de la metadona.

Delavirdina

La delavirdina, una bisheteroarilpiperazina, es un NNRTI que inhibe selectivamente el VIH-1. Este agente comparte mutaciones de resistencia con efavirenz y nevirapina.

ADME

La delavirdina rara vez se usa porque debe dosificarse tres veces al día (de Bethune, 2010). El fármaco se absorbe bien, sobre todo a pH ácido (pH <2). Los antiácidos, los antagonistas del receptor de histamina H₂, los inhibidores de la bomba de protones y la aclorhidria pueden disminuir su absorción. El medicamento puede administrarse con independencia de la comida concurrente.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

El efecto secundario más frecuente de la delavirdina es la erupción cutánea (18-36%), generalmente en las primeras semanas de tratamiento y, a menudo, se resuelve a pesar de la continuación de la terapia. La dermatitis extrema, que incluye el eritema multiforme y el síndrome de Stevens-Johnson, es rara. También se han notificado transaminasas hepáticas elevadas e insuficiencia hepática, así como neutropenia (rara). La delavirdina es a la vez un sustrato y un inhibidor de CYP3A4 y puede alterar el metabolismo de otros sustratos de CYP3A4. La delavirdina aumenta las concentraciones plasmáticas de la mayoría de los PI de VIH.

Inhibidores de la proteasa del VIH

Visión general

Los PI del VIH son sustancias químicas similares a los péptidos que inhiben competitivamente la acción de la aspartil proteasa del virus (figura 64-6). Esta proteasa es un homodímero que consiste en dos monómeros de 99 aminoácidos; cada monómero contribuye con un residuo de ácido aspártico que es esencial para la catálisis. El sitio de escisión preferido para esta enzima es el lado N-terminal de los residuos prolínicos, especialmente entre fenilalanina y prolina. Las aspartil proteasas humanas (es decir, renina, pepsina, gastricsina y catepsinas D y E) contienen sólo una cadena polipeptídica y no son significativamente inhibidas por los PI del VIH (Wensing et al., 2010).

La tabla 64-4 resume los datos farmacocinéticos de estos agentes. La depuración es principalmente a través del metabolismo oxidativo hepático. Todos, excepto el nelfinavir, se metabolizan predominantemente por CYP3A4 (y el principal metabolito de nelfinavir es eliminado por CYP3A4). Todos los PI de VIH aprobados tienen el potencial de interacciones metabólicas entre medicamentos. La mayoría de estos fármacos inhiben el CYP3A4 a concentraciones clínicamente alcanzadas, aunque la magnitud de la inhibición varía mucho, siendo el ritonavir el más potente. En la actualidad, es una práctica común combinar PI de VIH con una dosis baja de ritonavir o cobicistat para aprovechar al máximo la capacidad notable de cualesquiera de los fármacos para inhibir el metabolismo del CYP3A4.

"Reforzando" los PI con un inhibidor de CYP

La depuración metabólica de los PI del VIH es inhibida por el cobicistat, un análogo del ritonavir que carece de actividad antirretroviral y que se desarrolló para uso exclusivo como potenciador farmacocinético (Sherman et al., 2015). El cobicistat es un inhibidor potente y selectivo de CYP 3A4 pero se tolera mejor que ritonavir y no es un inductor de enzimas CYP. Las dosis de ritonavir de 100 o 200 mg una o dos veces al día, o cobicistat 150 mg al día, son suficientes para inhibir CYP3A4 y aumentar ("reforzar") las concentraciones de la mayoría de los sustratos de CYP3A4 administrados simultáneamente. El perfil farmacocinético aumentado de los PI del VIH administrados con ritonavir o cobicistat refleja la inhibición de la depuración tanto sistémica como de primer paso, dando como resultado una biodisponibilidad oral mejorada y una t_1/2 de eliminación más prolongada del fármaco administrado conjuntamente. Esto permite una reducción en la dosis del fármaco y la frecuencia de dosificación al tiempo que aumenta las concentraciones sistémicas. Las combinaciones de atazanavir, darunavir, fosamprenavir, lopinavir con ritonavir o cobicistat con atazanavir o darunavir están aprobadas para administración una vez al día.

Otras propiedades compartidas de PI

La mayoría de los PI de VIH son sustratos para la bomba de eflujo de la glucoproteína P (véase capítulo 5). Por lo general, estos agentes no penetran tan satisfactoriamnete en el semen como los NRTI ni los NNRTI. Los PI del VIH tienen una alta variabilidad interindividual en la concentración sérica que puede reflejar la actividad diferencial de los CYP intestinales y hepáticos. La velocidad con la que el VIH desarrolla resistencia a PI no potenciados es intermedia entre la de los análogos de nucleósidos y los NNRTI. Las mutaciones de resistencia inicial (primaria) en el sitio activo enzimático confieren sólo una disminución de 3 a 5 veces en la sensibilidad a la mayoría de los medicamentos; éstos son seguidos por mutaciones secundarias a menudo distantes del sitio activo que compensan la reducción de la eficacia proteolítica. La acumulación de mutaciones de resistencia secundaria aumenta la probabilidad de resistencia cruzada a otros PI. Este perfil de resistencia relativamente favorable hace que los PI de VIH sean agentes atractivos para su uso como terapia de segunda línea en pacientes que han fracasado con regímenes antirretrovirales previos (Wensing et al., 2010).

Los efectos secundarios gastrointestinales, que incluyen náuseas, vómitos y diarrea, eran comunes con los PI más antiguos, pero es mucho menos probable que ocurran con los medicamentos más nuevos, atazanavir y darunavir.

Saquinavir

El saquinavir es una hidroxietilamina peptidomimética que inhibe la replicación tanto del VIH-1 como del VIH-2 (figura 64-6). Una característica de los PI del VIH es que para que ocurra la resistencia de alto nivel requiere la acumulación de mutaciones de resistencia múltiple. El medicamento está disponible como una cápsula de gelatina dura. Cuando se combina con ritonavir y análogos de nucleósidos, el saquinavir produce reducciones de la carga viral comparables con las de otros regímenes de PI del VIH (Wensing et al., 2010).

ADME

Consulte la tabla 64-4 para conocer el perfil farmacocinético de este agente. La biodisponibilidad oral fraccional es baja debido principalmente al metabolismo de primer paso, por lo que este medicamento siempre debe administrarse en combinación con ritonavir. Las dosis bajas de ritonavir aumentan el AUC en estado de equilibrio de saquinavir de 20 a 30 veces. Las sustancias que inhiben el CYP3A4 intestinal pero no hepático (p. ej., el jugo de pomelo) pueden aumentar el AUC de saquinavir en aproximadamente tres veces.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

Los efectos secundarios más frecuentes del saquinavir son GI: náuseas, vómitos, diarrea y molestias abdominales. La mayoría de los efectos secundarios del saquinavir son leves y de corta duración, aunque el uso a largo plazo está asociado con la lipodistrofia.

La depuración de saquinavir aumenta con la inducción de CYP3A4. La administración simultánea de inductores de CYP3A4, como la rifampicina, la fenitoína o la carbamazepina, reduce las concentraciones de saquinavir y debe evitarse. El efecto de nevirapina o efavirenz sobre saquinavir puede revertirse con ritonavir.

Ritonavir

El ritonavir es un PI de VIH peptidomimético diseñado para complementar el eje de simetría C2 del sitio activo de la enzima. El ritonavir es activo tanto contra VIH-1 como contra VIH-2 (quizás un poco menos activo contra VIH-2). Se usa principalmente como potenciador farmacocinético (inhibidor de CYP3A4); las dosis bajas usadas para este propósito no son conocidas por inducir mutaciones de resistencia a ritonavir. El medicamento se usa con poca frecuencia como el único PI en los regímenes de combinación debido a la toxicidad GI (Wensing et al., 2010).

ADME

La tabla 64-4 resume el perfil farmacocinético de este agente. La variabilidad interindividual en la farmacocinética es alta, con una variabilidad que excede seis veces en las concentraciones mínimas entre los pacientes que recibieron 600 mg de ritonavir cada 12 horas en forma de cápsulas.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

Los principales efectos secundarios del ritonavir son GI e incluyen náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, dolor abdominal y trastornos del gusto dependientes de la dosis. La toxicidad GI puede reducirse si el medicamento se toma con las comidas. Las parestesias periféricas y periorales pueden ocurrir con la dosis terapéutica de 600 mg dos veces al día. Estos efectos secundarios generalmente disminuyen a las pocas semanas de comenzar la terapia. El ritonavir también causa elevaciones dependientes de la dosis en el colesterol sérico total y los triglicéridos, así como otros signos de lipodistrofia. El ritonavir es uno de los inhibidores conocidos más potentes de CYP3A4; por tanto, se debe usar con precaución en combinación con cualquier sustrato de CYP3A4 y no se debe combinar con medicamentos que tengan un índice terapéutico estrecho, como midazolam, triazolam, fentanilo y los derivados del cornezuelo de centeno. También es un inhibidor competitivo e irreversible mixto de CYP3A4; sus efectos pueden persistir durante 2-3 días después de suspender el medicamento (Washington et al., 2003). El ritonavir es también un inhibidor débil de CYP2D6. Los inductores potentes de la actividad del CYP3A4, como la rifampicina, pueden reducir las concentraciones de ritonavir y deben evitarse o usarse las dosis ajustadas. Las formulaciones en cápsulas y en solución de este fármaco contienen alcohol y no deben administrarse con disulfiram o metronidazol. El ritonavir también es un inductor moderado de CYP3A4, glucuronosil-S-transferasa y posiblemente otras enzimas hepáticas y proteínas de transporte de fármacos. Por tanto, las concentraciones de algunos medicamentos disminuirán en su presencia. Este medicamento reduce el AUC de etinilestradiol en un 40%; por tanto, se deben usar formas alternativas de anticoncepción.

Uso del ritonavir como inhibidor de CYP3A4

El ritonavir inhibe el metabolismo de todos los PI actuales y con frecuencia se usa en combinación con la mayoría de estos fármacos (con la excepción de nelfinavir) para mejorar sus perfiles farmacocinéticos y permitir una reducción en sus dosis y frecuencias de dosificación. Este medicamento también supera el efecto nocivo de los alimentos sobre la biodisponibilidad de indinavir. Dosis bajas de ritonavir (100 o 200 mg una o dos veces al día) son igual de efectivas para inhibir el CYP3A4 y son mucho mejor toleradas que la dosis de 600 mg dos veces al día (Wensing et al., 2010).

Fosamprenavir

El fosamprenavir es un profármaco fosfonooxi del amprenavir que ha aumentado la solubilidad en agua y mejorado la biodisponibilidad oral. El fosamprenavir es tan eficaz, y en general se tolera mejor que el amprenavir, y como resultado, el amprenavir ya no se comercializa (Wensing et al., 2010). El medicamento es activo contra el VIH-1 y el VIH-2. El fosamprenavir tiene un beneficio virológico a largo plazo en pacientes que no han recibido tratamiento previo y que han recibido tratamiento, con o sin ritonavir, en combinación con análogos de nucleósidos. Dos veces al día fosamprenavir/ritonavir produce resultados virológicos equivalentes o lopinavir/ritonavir tanto en pacientes sin tratamiento previo como en pacientes con experiencia en el tratamiento. El fosamprenavir está aprobado para su uso en pacientes pediátricos no tratados previamente de 2 años o más y pacientes con experiencia de tratamiento de 6 o más años de edad, a una dosis de 30 mg/kg dos veces al día o 18 mg/kg más ritonavir 3 mg/kg dos veces al día. La mutación de resistencia primaria de amprenavir se produce en el codón 50 de la proteasa del VIH. La resistencia primaria se produce con menos frecuencia en el codón 84.

ADME

La tabla 64-4 resume el perfil farmacocinético de este agente. El profármaco fosforilado es aproximadamente 2 000 veces más soluble en agua que el amprenavir. El fosamprenavir se defosforila rápidamente a amprenavir en la mucosa intestinal (Wensing et al., 2010). Las comidas no tienen un efecto significativo en la farmacocinética de fosamprenavir.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

Los efectos secundarios más comunes involucran el tracto gastrointestinal e incluyen diarrea, náuseas y vómitos. También se han reportado hiperglucemia, fatiga, parestesias y dolor de cabeza. El fosamprenavir puede producir erupciones en la piel; exantema moderado a extremo (en hasta 8% de los receptores) puede ocurrir dentro de las 2 semanas de comenzar la terapia. El fosamprenavir tiene menos efectos en los perfiles de lípidos en plasma que los regímenes basados en lopinavir.

Los inductores de la actividad hepática de CYP3A4 (p. ej., rifampicina y efavirenz) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Debido a que el amprenavir es tanto un inhibidor como un inductor de CYP3A4, las interacciones farmacocinéticas entre medicamentos pueden ocurrir y ser impredecibles, especialmente si el medicamento se administra sin ritonavir.

Lopinavir

El lopinavir es estructuralmente similar al ritonavir pero es de tres a 10 veces más potente contra el VIH-1. Este agente es activo contra VIH-1 y VIH-2. El lopinavir está disponible sólo en coformulación con dosis bajas de ritonavir utilizado como inhibidor de CYP3A4. El lopinavir tiene una actividad antirretroviral comparable a la de otros PI potentes contra el VIH y mejor que la del nelfinavir. El lopinavir también tiene una actividad antirretroviral considerable y sostenida en pacientes que han fallado a regímenes previos que contienen PI (Wensing et al., 2010). Los pacientes sin tratamiento previo que fracasan con un primer régimen que contiene lopinavir generalmente no tienen mutaciones detectables de la proteasa del VIH pero pueden tener resistencia genética a los otros medicamentos en el régimen (Wensing et al., 2010). Para los pacientes con experiencia en el tratamiento, la acumulación de cuatro o más mutaciones de resistencia al PI del VIH se asocia con una menor probabilidad de supresión del virus después de comenzar con lopinavir.

ADME

La tabla 64-4 resume el perfil farmacocinético de este agente. La dosis de lopinavir/ritonavir en adultos es de 400/100 mg (2 tabletas) dos veces al día, u 800/200 mg (cuatro tabletas) una vez al día. El lopinavir/ritonavir no debe administrarse una vez al día en pacientes con experiencia en el tratamiento. El lopinavir/ritonavir está aprobado para su uso en pacientes pediátricos de 14 días o más, con dosificación basada en el peso o el área de superficie corporal. Una formulación de tableta pediátrica está disponible para su uso en niños de más de 6 meses de edad. El lopinavir se absorbe rápidamente después de la administración oral. La comida tiene un efecto mínimo sobre la biodisponibilidad. Aunque las tabletas contienen lopinavir/ritonavir en una proporción fija de 4:1, la relación de concentración plasmática observada para estos dos fármacos después de la administración oral es de casi 20:1, lo que refleja la sensibilidad de lopinavir al efecto inhibidor de ritonavir en CYP3A4. Tanto el lopinavir como el ritonavir están muy unidos a las proteínas plasmáticas, principalmente a la glucoproteína ácida α1, y tienen una baja penetración fraccional en el líquido cefalorraquídeo y el semen.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

Los eventos adversos más comunes informados con la coformulación de lopinavir/ritonavir son GI: heces blandas, diarrea, náuseas y vómitos. Las anormalidades de laboratorio incluyen niveles elevados de colesterol y triglicéridos. No está claro si estos efectos secundarios se deben al ritonavir, lopinavir o a ambos.

La administración concomitante de agentes que inducen CYP3A4, como la rifampicina, puede reducir considerablemente las concentraciones plasmáticas de lopinavir. La hierba de San Juan es un inductor conocido de CYP3A4, que conduce a concentraciones más bajas de lopinavir y una posible pérdida de eficacia antiviral. La coadministración de otros antirretrovirales que pueden inducir CYP3A4 (p. ej., amprenavir, nevirapina o efavirenz) puede requerir el aumento de la dosis de lopinavir. La formulación líquida de lopinavir contiene 42% de etanol y no debe administrarse con disulfiram o metronidazol. El ritonavir también es un inductor de CYP moderado a la dosis empleada en la coformulación y puede disminuir adversamente las concentraciones de algunos fármacos coadministrados (p. ej., anticonceptivos orales). No hay pruebas directas de que el lopinavir sea un inductor de CYP in vivo; sin embargo, las concentraciones de algunos fármacos coadministrados (p. ej., amprenavir y fenitoína) son menores con la coformulación con lopinavir/ritonavir de lo que se hubiera esperado con dosis bajas de ritonavir solo.

Atazanavir

El atazanavir es un PI azapéptido que es activo tanto contra el VIH-1 como contra el VIH-2. Una coformulación con cobicistat (EVOTAZ) también está disponible.

Uso terapéutico

El atazanavir, con o sin ritonavir, está aprobado para el tratamiento de adultos y pacientes pediátricos de más de 3 meses de edad y que pesen al menos 5 kg; en la población pediátrica, la dosificación se basa en el peso. En pacientes adultos con experiencia en el tratamiento, el atazanavir 400 mg una vez al día sin ritonavir fue inferior a la coformulación de lopinavir/ritonavir administrada dos veces al día. La combinación de atazanavir y dosis bajas de ritonavir tuvo un efecto de carga viral similar a la coformulación de lopinavir/ritonavir en un estudio, lo que sugiere que este fármaco se debe combinar con ritonavir o cobicistat en pacientes con tratamiento previo y tal vez en pacientes sin tratamiento previo con altas cargas virales basales. La mutación primaria de resistencia a atazanavir se produce en el codón 50 de la proteasa del VIH y confiere una susceptibilidad disminuida de aproximadamente nueve veces. La resistencia de alto nivel es más probable si hay presentes cinco o más mutaciones adicionales (Wensing et al., 2010).

ADME

La tabla 64-4 resume el perfil farmacocinético de este agente. El atazanavir se absorbe rápidamente después de la administración oral. Una comida ligera aumenta el AUC; por tanto, el fármaco debe administrarse con alimentos. La absorción depende del pH, y los inhibidores de la bomba de protones u otros agentes reductores del ácido reducen sustancialmente las concentraciones de atazanavir después de la administración oral (Wensing et al., 2010). La t_1/2 de eliminación promedio del atazanavir aumenta con la dosis, desde 7 horas con la dosis estándar de 400 mg una vez al día hasta casi 10 horas con una dosis de 600 mg. La dosis de atazanavir es de 400 mg una vez al día en adultos si se administra sin un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat) y 300 mg si se administra con ritonavir 100 mg o cobicistat 150 mg. El fármaco está presente en el CSF a menos del 3% de las concentraciones plasmáticas pero tiene una penetración excelente en el líquido seminal.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

El atazanavir frecuentemente causa hiperbilirrubinemia no conjugada, aunque esto no está asociado con hepatotoxicidad. Los informes posteriores a la comercialización incluyen reacciones hepáticas adversas de colecistitis, colelitiasis, colestasis y otras anormalidades de la función hepática. El atazanavir puede precipitarse en la orina, causando un mayor riesgo de cálculos renales. Otros efectos secundarios informados con atazanavir incluyen diarrea y náuseas, principalmente durante las primeras semanas de tratamiento. En general, 6% de los pacientes descontinuó el atazanavir debido a los efectos secundarios durante las 48 semanas de tratamiento. Los pacientes tratados con atazanavir tienen un concentrado de triglicéridos y colesterol en ayunas significativamente menor que los pacientes tratados con nelfinavir, lopinavir o efavirenz.

Debido a que el atazanavir se metaboliza por CYP3A4, la administración concomitante de agentes que inducen CYP3A4 (p. ej., rifampicina) está contraindicada. El atazanavir es también un inhibidor moderado de CYP3A4 y puede alterar las concentraciones plasmáticas de otros sustratos de CYP3A4. El atazanavir es un inhibidor UGT1A1 moderado y aumenta el AUC de raltegravir desde 41 a 72%. El ritonavir aumenta significativamente el AUC de atazanavir y reduce la depuración sistémica de atazanavir. Los inhibidores de la bomba de protones administrados de manera concomitante reducen de forma sustancial las concentraciones de atazanavir. Se deben evitar los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas del receptor H₂ en pacientes que reciben atazanavir sin ritonavir (Wensing et al., 2010).

Darunavir

El darunavir es un PI no peptídico que es activo contra el VIH-1 y el VIH-2. El darunavir se une fuertemente pero de forma reversible al sitio activo de la proteasa del VIH, pero también se ha demostrado que previene la dimerización de la proteasa. Se requieren al menos tres mutaciones de resistencia asociadas con darunavir para conferir resistencia (Wensing et al., 2010). El darunavir en combinación con ritonavir está aprobado para su uso en adultos infectados por el VIH y en niños mayores de 3 años. Una coformulación con cobicistat también está disponible.

ADME

La tabla 64-4 presenta algunos datos farmacocinéticos sobre este agente. El darunavir/ritonavir se puede usar como un régimen de una vez al día (800-100 mg) con nucleósidos en adultos sin tratamiento previo o como un régimen dos veces al día (600-100 mg) en adultos con experiencia en el tratamiento con al menos una mutación de resistencia asociada a darunavir; este fármaco debe tomarse con comida. La dosificación pediátrica se basa en el peso corporal. El darunavir se absorbe rápidamente después de la administración oral con ritonavir, con concentraciones pico que ocurren después de 2-4 h. El ritonavir aumenta la biodisponibilidad de darunavir hasta en 14 veces. Cuando se combina con ritonavir, la t_1/2 de eliminación media de darunavir es de unas 15 h, y el AUC se incrementa en un orden de magnitud.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

Dado que el darunavir se debe combinar con cobicistat o con una dosis baja de ritonavir, la administración del medicamento puede ir acompañada de todos los efectos secundarios causados por dichos agentes, incluidas las interacciones farmacológicas y los síntomas gastrointestinales en hasta 20% de los pacientes que toman ritonavir. El darunavir, como fosamprenavir, contiene un resto de sulfa, y se ha informado sarpullido en hasta 10% de los receptores. El darunavir/ritonavir se asocia con aumentos en los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol, aunque la magnitud del aumento es menor que la observada con lopinavir/ritonavir. El darunavir se ha asociado con episodios de hepatotoxicidad.

Debido a que el darunavir es metabolizado por CYP3A4, la administración concomitante de agentes que inducen CYP3A4 (p. ej., rifampicina) está contraindicada. Los perfiles de interacción medicamentosa de darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat están dominados por los esperados con el potenciador farmacocinético. El darunavir/ritonavir 600/100 dos veces al día aumenta el AUC de maraviroc en un 340%; la dosis de maraviroc debe reducirse a 150 mg dos veces al día cuando se combina con darunavir (Wensing et al., 2010).

Indinavir

El indinavir, un PI peptidomimético del VIH, carece de ventajas significativas sobre otros PI de VIH y ya no se prescribe ampliamente al asociarse con nefrolitiasis y otras nefrotoxicidades (Wensing et al., 2010).

ADME

La tabla 64-4 resume el perfil farmacocinético del indinavir. El fármaco se absorbe muy rápido después de la administración oral, alcanzándose concentraciones máximas en aproximadamente 1 h. Las comidas altas en calorías y grasas reducen el C_P en un 75%; por tanto, el indinavir se debe tomar con ritonavir o en ayunas o con una comida liviana baja en grasa. El indinavir tiene la unión a proteínas más baja de los PI del VIH; como consecuencia, el indinavir tiene una fracción de líquido cefalorraquídeo fraccional más alta que otros fármacos de esta clase. La t_1/2 corta de indinavir hace necesaria una dosificación tres veces al día (cada 8 h), a menos que el medicamento se combine con ritonavir, lo que reduce la depuración del indinavir, permitiendo una dosificación dos veces al día independientemente de las comidas.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

El único efecto adverso del indinavir es la cristaluria y la nefrolitiasis, que se debe a la escasa solubilidad del fármaco (menor a un pH de 7.4 que a un pH de 3.5). La nefrolitiasis ocurre en aproximadamente 3% de los pacientes. Éstos deben beber suficientes líquidos para mantener la orina diluida y prevenir las complicaciones renales. El riesgo de nefrolitiasis se relaciona con concentraciones más altas de fármacos en el plasma. Los pacientes que toman indinavir deben tomar al menos 2 L de agua al día para prevenir complicaciones renales. Esto es especialmente problemático para quienes viven en climas cálidos. Debido a que la solubilidad del indinavir disminuye a un pH más alto, los antiácidos u otros agentes tampones no deben tomarse al mismo tiempo. Las formulaciones de didanosina que contienen un tampón antiácido no deben tomarse dentro de las 2 h antes o 1 h después de indinavir. Este agente es metabolizado por CYP3A4 y es un inhibidor de CYP3A4 moderadamente potente; por tanto, el indinavir no se debe administrar conjuntamente con otros sustratos de CYP3A4 que tengan índices terapéuticos estrechos.

El indinavir frecuentemente causa hiperbilirrubinemia no conjugada. Esto es generalmente asintomático y no se asocia con secuelas graves a largo plazo. El indinavir se ha asociado con hiperglucemia y puede inducir resistencia a la insulina. Se han reportado complicaciones dermatológicas, que incluyen pérdida de cabello, piel seca, labios secos y agrietados y uñas encarnadas.

Nelfinavir

El nelfinavir es un PI no peptídico que es activo contra el VIH-1 y el VIH-2. El nelfinavir está aprobado para el tratamiento de la infección por VIH en adultos y niños en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. La supresión virológica a largo plazo con regímenes de combinación basados en nelfinavir es inferior, de manera significativa, a los regímenes basados en lopinavir/ritonavir, atazanavir o efavirenz. El nelfinavir se usa raramente debido a la disponibilidad de PI mejor tolerados y más eficaces (Wensing et al., 2010).

La mutación primaria de resistencia al nelfinavir (D30N) es exclusiva de este fármaco y da como resultado una disminución de siete veces en la susceptibilidad. Las cepas con esta única mutación conservan una sensibilidad total a otros PI de VIH. Con menos frecuencia, se produce una mutación de resistencia primaria en la posición 90, que puede conferir resistencia cruzada. Las mutaciones secundarias de resistencia pueden acumularse, y se asocian con mayor resistencia al nelfinavir, así como con resistencia cruzada a otros PI de VIH.

ADME

El perfil farmacocinético de este agente aparece en la tabla 64-4. Una comida con un contenido moderado de grasa aumenta el AUC de dos a tres veces; concentraciones más altas se logran con comidas altas en grasa. Las variabilidades intra e interindividuales en las concentraciones plasmáticas de nelfinavir son grandes como consecuencia de una absorción variable. El nelfinavir es el único PI del VIH cuya farmacocinética no mejora sustancialmente con ritonavir. Su principal metabolito hidroxi-t-butilamida, M8, el único metabolito activo conocido de cualquier PI de VIH, está formado por CYP2C19; su actividad antirretroviral compite con la del fármaco original. El nelfinavir induce su propio metabolismo.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

Los efectos secundarios más importantes del nelfinavir son diarrea y heces blandas, que se resuelven en la mayoría de los pacientes dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento. De lo contrario, el nelfinavir es generalmente bien tolerado. Se ha asociado con intolerancia a la glucosa, niveles elevados de colesterol y triglicéridos elevados.

Debido a que el nelfinavir es metabolizado por los CYP 2C19 y 3A4, la administración concomitante de agentes que inducen estas enzimas puede estar contraindicada (como con la rifampicina) o puede requerir una dosis mayor de nelfinavir (como con la rifabutina). El nelfinavir es un inhibidor moderado de CYP3A4 y puede alterar las concentraciones plasmáticas de otros sustratos de CYP3A4. El nelfinavir también induce enzimas hepáticas que metabolizan los fármacos, reduciendo el AUC de etinilestradiol (↓47%) y noretindrona (↓18%). Por tanto, los anticonceptivos orales combinados no deben usarse como la única forma de contracepción en pacientes que toman nelfinavir. El nelfinavir reduce el AUC de zidovudina en un 35%.

Tipranavir

El tipranavir es un PI no peptídico que es activo contra el VIH-1 y el VIH-2. Está aprobado para su uso sólo en pacientes adultos y pediátricos con experiencia en el tratamiento cuyo VIH es resistente a uno o más PI. La combinación de tipranavir/ritonavir con al menos otro fármaco antirretroviral activo, por lo general enfuvirtida, mejora enormemente las respuestas virológicas. El tipranavir/ritonavir está aprobado para su uso en adultos y pacientes pediátricos mayores de 2 años de edad, con una dosificación pediátrica basada en el peso o el área de superficie corporal. Debido a que la mayoría de las cepas de VIH sensibles a tipranavir también son sensibles a darunavir, se prefiere darunavir para la mayoría de los pacientes con experiencia en el tratamiento debido a su mejor tolerabilidad y perfil de toxicidad (Wensing et al., 2010).

ADME

La tabla 64-4 resume el perfil farmacocinético de este agente. El tipranavir debe administrarse con ritonavir debido a la escasa biodisponibilidad oral. El régimen recomendado de tipranavir/ritonavir 500/200 mg dos veces al día incluye una dosis de ritonavir más alta que la de otros PI del VIH potenciados; no se deben usar dosis más bajas de ritonavir. Los alimentos no alteran la farmacocinética en presencia de ritonavir, pero pueden reducir los efectos secundarios GI.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

El uso del tipranavir se ha asociado raramente con hepatotoxicidad fatal y también con hemorragia intracraneal (incluidas las muertes) y episodios de hemorragia en pacientes con hemofilia. El fármaco tiene propiedades anticoagulantes in vitro y en modelos animales que son potenciados por la vitamina E. El tipranavir es más probable que cause elevación de lípidos y triglicéridos que otros PI potenciados, posiblemente debido a la dosis más alta de ritonavir con el que se administra. Este fármaco contiene un resto de sulfa, y alrededor de 10% de los pacientes tratados informa una erupción transitoria. La formulación actual contiene una gran cantidad de vitamina E; los pacientes no deben tomar suplementos que contengan esta vitamina. Al igual que el ritonavir, el tipranavir es un sustrato, inhibidor e inductor de las enzimas CYP. El tipranavir/ritonavir reduce las concentraciones (AUC) de todos los inhibidores de la proteasa coadministrados en un 44-76% y no debe administrarse con ninguno de estos agentes. Esto refleja el efecto combinado del aumento de la dosis de ritonavir, así como la capacidad única de tipranavir entre los PI para inducir la expresión del transportador de fármacos P-glucoproteína.

Inhibidores de entrada

Los dos medicamentos disponibles en esta clase, enfuvirtida y maraviroc, tienen diferentes mecanismos de acción (véase figura 64-1). La enfuvirtida inhibe la fusión de las membranas virales y celulares mediadas por las interacciones gp41 y CD4. El maraviroc es un antagonista del receptor de quimiocinas y se une al receptor CCR5 de la célula huésped para bloquear la unión de gp120 viral (Tilton y Doms, 2010).

Maraviroc

El maraviroc bloquea la unión de la proteína gp120 de la cubierta exterior del VIH al receptor de quimiocina CCR5 (figura 64-7). El maraviroc está aprobado para su uso en adultos infectados por el VIH que tienen evidencia inicial de virus predominantemente CCR5-trópico. El medicamento no tiene actividad contra virus que son CXCR4-trópico o dual-trópico (Tilton y Doms, 2010). El maraviroc conserva la actividad contra los virus que se han vuelto resistentes a los agentes antirretrovirales de otras clases debido a su mecanismo de acción único. El VIH puede desarrollar resistencia a este medicamento a través de dos vías distintas. Un paciente que inicie la terapia de maraviroc con VIH que es sobre todo CCR5-trópico puede experimentar un cambio en el tropismo a CXCR4 o predominio de tropismo dual/mixto. Esto es especialmente probable en pacientes que albergan CXCR4 de bajo nivel pero no detectado, o virus de tropismo doble o mixto antes del inicio de maraviroc. De forma alternativa, el VIH puede retener su tropismo CCR5 pero ganar resistencia al fármaco a través de mutaciones específicas en el asa V3 de gp120 que permiten la unión del virus en presencia de un inhibidor (Kuritzkes, 2011).

ADME

El maraviroc es el único medicamento antirretroviral aprobado en tres dosis iniciales diferentes, dependiendo de los medicamentos concomitantes. Cuando se combina con la mayoría de los inhibidores de CYP3A, la dosis inicial es de 150 mg dos veces al día; cuando se combina con la mayoría de los inductores de CYP3A, la dosis inicial es de 600 mg dos veces al día; para otros medicamentos concomitantes, la dosis inicial es de 300 mg dos veces al día. Se ha estudiado el maraviroc una vez al día, pero no ha sido aprobado por la FDA. La biodisponibilidad oral de maraviroc, 23-33%, es dependiente de la dosis. Los alimentos disminuyen la biodisponibilidad, pero no existen requerimientos de alimentos para la administración de medicamentos.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

El maraviroc generalmente es bien tolerado, pero puede causar hipotensión ortostática dependiente de la dosis y la concentración. Aunque se ha informado de un caso de hepatotoxicidad grave con características alérgicas, la hepatotoxicidad significativa (grado 3 o 4) no fue más frecuente con maraviroc que con placebo en ensayos controlados.

El maraviroc es un sustrato de CYP3A4 y susceptible a las interacciones farmacocinéticas de medicamentos que involucran inhibidores o inductores de CYP3A4. El maraviroc en sí no es un inhibidor de la CYP o un inductor in vivo, aunque las dosis altas de maraviroc (600 mg al día) pueden aumentar las concentraciones de la debrisoquina del sustrato CYP2D6.

Enfuvirtida

La enfuvirtida es un péptido sintético de 36 aminoácidos que no es activo contra el VIH-2, pero es ampliamente efectivo contra distintas cepas del VIH-1. La enfuvirtida está aprobada por la FDA para su uso sólo en adultos con experiencia en el tratamiento y niños de más de 6 años de edad que tienen evidencia de replicación del VIH a pesar de la terapia antirretroviral en curso. El costo y la vía de administración del fármaco (inyección subcutánea dos veces al día) limitan su uso a aquellos que no tienen otras opciones de tratamiento (Tilton y Doms, 2010).

Mecanismos de acción y resistencia

La secuencia de aminoácidos de enfuvirtida se deriva de la región gp41 transmembrana del VIH-1 que está implicada en la fusión de la bicapa lipídica de la membrana del virus con la de la membrana de la célula huésped. El péptido bloquea la interacción entre las secuencias N36 y C34 de la glucoproteína gp41 uniéndose a un surco hidrófobo en la bobina N36. Esto previene la formación de un paquete de seis hélices, crítico para la fusión de la membrana y la entrada viral en la célula huésped (Tilton y Doms, 2010). La enfuvirtida inhibe la infección de células CD4+ por partículas de virus libres. La enfuvirtida retiene actividad contra virus que se han vuelto resistentes a los agentes antirretrovirales de otras clases. El VIH puede desarrollar resistencia a este fármaco a través de mutaciones específicas en el dominio de unión a enfuvirtida de gp41.

ADME

La enfuvirtida es el único medicamento antirretroviral aprobado que debe administrarse por vía parenteral. La biodisponibilidad de la enfuvirtida subcutánea es del 84% en comparación con una dosis intravenosa. La farmacocinética del fármaco subcutáneo no se ve afectada por el sitio de inyección. La principal ruta de eliminación de la enfuvirtida no ha sido determinada. La vida media del fármaco parenteral es de 3.8 h, lo que requiere una administración dos veces al día; esto puede crear problemas de adherencia para el paciente.

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

Los efectos secundarios más destacados de la enfuvirtida son las reacciones en el sitio de la inyección. La mayoría de los pacientes (98%) desarrolla efectos secundarios locales, que incluyen dolor, eritema e induración en el sitio de la inyección; 80% de los pacientes desarrolla nódulos o quistes. El uso de enfuvirtida se ha asociado con una mayor incidencia de linfadenopatía y neumonía. La enfuvirtida no es conocida por alterar las concentraciones de cualquier fármaco coadministrado.

Inhibidores de integrasa

Visión general

La integración cromosómica es una característica definitoria de los ciclos de vida de los retrovirus y permite que el DNA viral permanezca en el núcleo de la célula huésped durante un periodo prolongado de inactividad o latencia (figura 64-1). Debido a que no se sabe que el DNA humano se someta a la escisión/reintegración, este proceso es un objetivo excelente para la intervención antiviral selectiva. Los inhibidores de la integrasa del VIH previenen la formación de enlaces covalentes entre el DNA del huésped y del virus, un proceso conocido como transferencia de cadena, supuestamente al interferir con los cationes divalentes esenciales en el núcleo catalítico de la enzima (véase figura 64-8). En ensayos clínicos, los inhibidores de la integrasa del VIH producen una disminución más rápida en el RNA viral en plasma durante los primeros 3-4 meses de tratamiento que otros agentes antirretrovirales y generalmente son mejor tolerados que los agentes de comparación (Hicks y Gulick, 2009).

Raltegravir

El raltegravir bloquea la actividad catalítica de la integrasa codificada por VIH, previniendo la integración del DNA viral en el cromosoma del huésped (figura 64-8). El raltegravir tiene una actividad potente contra el VIH-1 y el VIH-2. Debido a su mecanismo único de acción este agente conserva la actividad contra virus que se han vuelto resistentes a los agentes antirretrovirales de otras clases. El raltegravir está aprobado para su uso en adultos infectados por el VIH y niños mayores de 4 semanas de edad. Recientemente se aprobó una formulación oral de 1 200 mg una vez al día, eliminando la necesidad de una doble dosificación diaria.

ADME

Las concentraciones máximas de raltegravir ocurren cerca de 1 h después de la dosificación oral. La eliminación es bifásica, con una t_1/2 de fase α de aproximadamente 1 h y una t_1/2 de fase terminal β de unas 12 h, con la fase α predominante. La farmacocinética de raltegravir es muy variable. Las comidas moderadas y altas en grasa aumentan el AUC de raltegravir hasta dos veces; una comida baja en grasa disminuye el AUC modestamente (↓46%); sin embargo, no hay requisitos alimenticios para la administración de raltegravir.

El 83% del fármaco se encuentra unido a proteínas del plasma humano. El raltegravir se elimina principalmente a través de la glucuronidación por UGT1A1 (Hicks y Gulick, 2009).

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

El raltegravir de modo general es bien tolerado, con poca toxicidad clínica. Las quejas más comunes son dolor de cabeza, náuseas, astenia y fatiga, que también están asociadas con NRTI coadministrados. Se han notificado elevaciones de creatina cinasa, miopatía y rabdomiólisis, al igual que la exacerbación de la depresión, pero su relación con el uso de raltegravir no está clara (Hicks y Gulick, 2009). El raltegravir rara vez se asocia con DRESS (Ripamonti et al., 2014).

Como un sustrato UGT1A1, el raltegravir es susceptible a interacciones farmacocinéticas que involucran inhibidores o inductores de esta enzima. El atazanavir, un inhibidor moderado de UGT1A1, aumenta el AUC de raltegravir (41-72%). El tenofovir aumenta el AUC de raltegravir en un 49%, pero se desconoce el mecanismo para esta interacción. Cuando el raltegravir se combina con el inductor de CYP rifampicina, la dosis de raltegravir debe duplicarse a 800 mg dos veces al día. El raltegravir tiene poco efecto sobre la farmacocinética de los medicamentos coadministrados habituales. Debido a que el mecanismo de acción de los inhibidores de la integrasa del VIH implica la quelación con un catión divalente (Mg²⁺) en el sitio activo de la enzima, puede producirse la quelación de cationes divalentes en el tracto GI después de la administración oral. Por tanto, es necesario administrar antiácidos y sucralfato que contengan magnesio o aluminio 6 h antes o 2 h después del raltegravir. La administración de suplementos que contienen calcio y hierro también debe separarse del raltegravir por al menos 2 h.

Elvitegravir

El elvitegravir bloquea la actividad catalítica de la integrasa codificada por el VIH, lo que impide la integración del DNA viral en el cromosoma del huésped tanto para el VIH-1 como para el VIH-2. El elvitegravir conserva la actividad contra virus que se han vuelto resistentes a los agentes antirretrovirales de otras clases, pero comparte resistencia cruzada con mutaciones que afectan al inhibidor de la integrasa del VIH raltegravir (Johnson y Saravolatz, 2014). El elvitegravir sólo está disponible en coformulaciones de una sola tableta una vez al día con cobicistat, emtricitabina y fumarato de tenofovir disoproxilo (stribild) o tenofovir alafenamida (genvoya). Estas coformulaciones están aprobadas para su uso en adultos infectados por el VIH y en niños mayores de 12 años.

Una nota sobre cobicistat

El cobicistat inhibe selectivamente CYP3A4 con una potencia similar a la del ritonavir pero sin actividad anti-VIH (Sherman et al., 2015). Las ventajas potenciales adicionales en comparación con ritonavir incluyen una mayor especificidad para CYP3A4, una mejor tolerabilidad, un impacto reducido en los lípidos plasmáticos y la falta de inducción de la enzima P450. Sin embargo, el cobicistat puede inhibir algunas proteínas de transporte de fármacos y bloquea el transporte tubular de creatinina, dando como resultado un aumento pequeño pero reversible en la creatinina sérica. El cobicistat está disponible sólo en coformulación con elvitegravir, atazanavir o darunavir.

ADME

Las concentraciones máximas de elvitegravir ocurren unas 4 h después de la administración oral. La t_1/2 plasmática de elvitegravir (administrado como stribild) es de 13 h, poco más o menos. Debido a que las comidas ligeras o con alto contenido de grasa aumentan el AUC de elvitegravir en un 34 o 87%, respectivamente, las formulaciones de elvitegravir deben administrarse con alimentos. El fármaco está en gran parte (98-99%) unido a proteínas en el plasma humano. A diferencia del raltegravir y el dolutegravir, el elvitegravir se elimina en lo esencial por CYP 3A4, lo que explica el beneficio farmacocinético sustancial de combinarlo con el cobicistat. Las coformulaciones de elvitegravir no deben administrarse a pacientes con una depuración de creatinina estimada inferior a 70 mL/min (para stribild) o 30 mL/min (para genvoya) debido a los efectos potenciales sobre los componentes de NRTI de la tableta (Johnson y Saravolatz, 2014).

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

Al igual que otros inhibidores de la integrasa del VIH, el elvitegravir es bien tolerado. En ensayos clínicos, los únicos efectos secundarios informados en más del 10% de los pacientes con elvitegravir fueron náuseas y diarrea; menos de 1% de los pacientes suspendió el tratamiento debido a los efectos secundarios del fármaco. Aunque el elvitegravir en sí mismo no es probable que provoque reacciones medicamentosas clínicamente significativas, el impacto de las coformulaciones con otros fármacos es dominado por los efectos del cobicistat, que es un potente inhibidor de CYP3A4 y un inhibidor débil de CYP2D6. Se debe tener precaución al administrar coformulaciones de elvitegravir con otros sustratos de CYP3A4 con bajos índices terapéuticos o con inductores de CYP3A4 que podrían reducir las concentraciones de cobicistat o elvitegravir. Esto incluye rifamicinas y hierba de San Juan. Al igual que con el raltegravir, las coformulaciones de elvitegravir están sometidas a restricciones similares para la coadministración de cationes divalentes orales (Mg²⁺, Al²⁺, Ca²⁺, Fe²⁺). Debido a que el tenofovir más emtricitabina es una terapia supresora efectiva para la infección crónica por HBV (véase capítulo 63), estas coformulaciones pueden usarse en pacientes coinfectados con VIH-HBV, pero no deben interrumpirse abruptamente debido al riesgo de replicación del HBV y daño hepático agudo.

Dolutegravir

El dolutegravir bloquea la actividad catalítica de la integrasa de VIH-1 y VIH-2 codificada por VIH, lo que impide la integración del DNA viral en el cromosoma del huésped. El dolutegravir retiene la actividad contra los virus que se han vuelto resistentes a los agentes antirretrovirales de otras clases y también se mantiene activo contra algunos virus que son resistentes al raltegravir o al elvitegravir. El dolutegravir está aprobado para su uso en adultos infectados por el VIH y en niños mayores de 12 años que pesen al menos 40 kg. El dolutegravir también está disponible como una única tableta, una coformulación diaria con el abacavir y la lamivudina. Dada su alta eficacia, tolerabilidad y conveniencia, el dolutegravir es cada vez más popular como agente de partida en pacientes infectados por el VIH que no habían recibido tratamiento previo en países de altos ingresos (Osterholzer y Goldman, 2014).

ADME

Las concentraciones máximas de dolutegravir ocurren 3-4 h después de la administración oral, lo que puede hacerse sin tener en cuenta la comida concurrente. El fármaco está unido al 99% de proteína en plasma humano; su t_1/2 de eliminación plasmática es de unas 12 h. Al igual que el raltegravir, el dolutegravir es eliminado principalmente por UGT1A1. Los sujetos con genotipos de metabolismo lento UGT1A1 tenían una depuración 32% menor de dolutegravir y un AUC 46% más alta, aunque esto no se cree que tenga significación clínica (Osterholzer y Goldman, 2014).

Efectos secundarios e interacciones medicamentosas

Al igual que otros inhibidores de la integrasa del VIH, el dolutegravir es bien tolerado. Las reacciones de hipersensibilidad, como la erupción cutánea y la disfunción orgánica, se han notificado con poca frecuencia (<1% de los receptores). Debido a que el dolutegravir inhibe el transportador de cationes orgánicos renales OCT2, causa pequeños aumentos en la creatinina sérica (0.1-0.2 mg/dL) que persisten durante el tratamiento pero son de inmediato reversibles una vez que se suspende el medicamento. El dolutegravir tiene un bajo potencial de causar interacciones farmacológicas clínicamente significativas. Su capacidad para inhibir el transportador de cationes orgánicos renales OCT2 es probable que explique sus efectos a concentraciones dobles de metformina. El dolutegravir es susceptible a disminuciones en las concentraciones plasmáticas causadas por inductores de enzimas metabolizadoras de fármacos y no debe ser administrado conjuntamente con etravirina, nevirapina o hierba de San Juan. Para algunos inductores enzimáticos como la rifampicina, el efavirenz y los inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir, la dosis de dolutegravir puede aumentarse de 50 mg una vez al día a 50 mg dos veces al día para contrarrestar este efecto (Dooley et al., 2013). Al igual que otros inhibidores de la integrasa del VIH, el dolutegravir debe tomarse 2 horas antes o 6 horas después de los anti-ácidos o laxantes que contienen cationes, sucralfato o suplementos orales que contienen Fe²⁺ o Ca²⁺. Sin embargo, los suplementos que contienen Fe²⁺ o Ca²⁺ se pueden tomar al mismo tiempo que el dolutegravir si se administra con alimentos (Osterholzer y Goldman, 2014). La lamivudina ya no se considera una terapia supresora adecuada para la infección crónica por HBV; por tanto, la coformulación de dolutegravir con abacavir y lamivudina no debe considerarse un tratamiento adecuado del HBV en pacientes coinfectados (véase capítulo 63). Si un paciente está coinfectado con el HBV o se infecta durante el tratamiento, la suspensión abrupta de dolutegravir/abacavir/lamivudina puede provocar una replicación del HBV de rebote y daño hepático agudo. La combinación de dolutegravir/abacavir/lamivudina no debe administrarse a pacientes que son conocidos por portar el alelo HLA-B*5701 debido al riesgo de hipersensibilidad a abacavir.

Pautas futuras del tratamiento

Varios grupos de expertos emiten recomendaciones periódicas para el uso de medicamentos antirretrovirales para adultos y niños que no han recibido tratamiento. En Estados Unidos el Panel sobre Prácticas Clínicas para el Tratamiento de la Infección por VIH actualiza las pautas aproximadamente cada 6 meses; se puede acceder a sus directrices más recientes en línea (http://www.AIDSinfo.nih.gov/Guidelines) (Department of Health and Human Services, 2016).

Las recomendaciones de tratamiento comparan varios regímenes actualmente disponibles para pacientes sin tratamiento previo y también abordan cuándo cambiar la terapia en individuos que están fallando en su régimen actual. Los medicamentos específicos recomendados pueden cambiar a medida que se disponga de nuevas opciones y se acumulen los datos de investigación clínica. La selección de medicamentos en el mundo desarrollado será impulsada por pruebas de resistencia genotípica y fenotípica. Sin embargo, es probable que las pautas futuras de tratamiento sigan siendo impulsadas por tres principios:

• El uso de terapia de combinación para prevenir la aparición de virus resistentes.

• El énfasis en la conveniencia del régimen, tolerabilidad y adherencia para suprimir crónicamente la replicación del VIH.

• La comprensión de la necesidad de un tratamiento de por vida en la mayoría de las circunstancias.

Las pautas de tratamiento no son suficientes para dictar todos los aspectos del manejo del paciente. Los prescriptores de la terapia antirretroviral deben mantener un fondo de conocimiento completo y actual con respecto a esta enfermedad y su farmacoterapia. Debido a que el tratamiento de la infección por el VIH es un asunto complejo y duradero, y dado que los errores pueden tener consecuencias graves e irreversibles para el paciente, la prescripción de estos medicamentos debe limitarse a aquellos con capacitación especializada. Los prescriptores también deben saber que varios agentes antirretrovirales adicionales se encuentran en desarrollo clínico avanzado y podrían alterar las posibilidades de tratamiento. Éstos incluyen el NNRTI doravirina y el inhibidor de la transferencia de la cadena de integrasa (InSTI), cabotegravir y bictegravir (Flexner y Saag, 2013). Experimentalmente, el cabotegravir se ha formulado en nanopartículas que tienen una t_1/2 de 3 semanas, lo que plantea la posibilidad de una formulación de liberación sostenida que libere el fármaco durante varios meses.

Reconocimiento

Stephen P. Raffanti y David W. Haas contribuyeron a este capítulo en una edición anterior de este libro. Hemos conservado algunos de sus textos en la edición actual.