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La farmacología de los estrógenos y los andrógenos se describe en detalle en los capítulos 44 y 45. Estos agentes son valiosos en ciertos tipos de cáncer, especialmente en los de próstata y mama, porque estos órganos son dependientes de las hormonas para su crecimiento, función e integridad morfológica.
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Terapia hormonal del cáncer de mama
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Históricamente, las altas dosis de estrógeno se han reconocido como un tratamiento eficaz del cáncer de mama. Estudios más recientes han sugerido que dosis más bajas de estrógeno pueden ser efectivas en el tratamiento de la enfermedad endocrino resistente (Ellis et al., 2009). El efecto inhibidor del crecimiento de los estrógenos puede estar relacionado con su capacidad para inducir la apoptosis en el cáncer de mama endocrino resistente (Jordan, 2015; Song y Santen, 2003). Sin embargo, se ha encontrado que la interrupción de la señalización inducida por estrógenos con antiestrógenos como el tamoxifeno y los medicamentos, que reducen la producción de estrógenos como el inhibidor de aromatasa (AI) y los análogos de la GnRH, es más efectiva y mejor tolerada. Estos medicamentos han reemplazado en gran medida a los estrógenos o a los andrógenos para el tratamiento del cáncer de mama.
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La presencia del receptor de estrógenos (ER) y del receptor de progesterona (PR) en el tejido del cáncer de mama identifica al subconjunto de pacientes con receptores de hormonas positivos (HR+) con más de 60% de probabilidad de responder a la terapia hormonal. La tasa de respuesta al tratamiento antiestrógeno es algo menor en el subconjunto de pacientes con tumores que son ER+ o PR+, pero también positivos para la amplificación del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano HER2/neu. Por el contrario, los carcinomas ER negativos y PR negativos no responden a la terapia hormonal. En pacientes con cáncer metastásico, las respuestas a la terapia hormonal pueden no ser aparentes clínicamente o por imágenes durante 8-12 semanas. La medicación por lo general debe continuarse hasta que la enfermedad progrese o se desarrollen toxicidades no deseadas.
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Los enfoques antiestrogénicos para la terapia del cáncer de mama HR+ incluyen el uso de moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), reguladores descendentes selectivos de los receptores de estrógenos (SERD) y los AI (tabla 68-1).
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Fármacos que actúan sobre el receptor de estrógeno
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Moduladores selectivos del receptor de estrógeno
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Los SERM se unen al ER y ejercen efectos estrogénicos o antiestrogénicos, según el órgano específico (capítulo 44). El tamoxifeno es el medicamento antiestrogénico más ampliamente estudiado que se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama. El tamoxifeno también ejerce efectos agonistas estrogénicos en los tejidos no mamarios, lo que influye en el índice terapéutico general del fármaco. Por tanto, se han desarrollado varios nuevos compuestos antiestrogénicos que ofrecen el potencial para una mayor eficacia y toxicidad reducida en comparación con el tamoxifeno. Estos nuevos antiestrogénicos se pueden dividir en análogos del tamoxifeno (p. ej., el toremifeno, el droloxifeno, el idoxifeno); compuestos de "anillo fijo" (p. ej., el raloxifeno, el bazedoxifeno, el lasofoxifeno, el arzoxifeno, el miproxifeno, el levormeloxifeno), y los SERD (p. ej., el fulvestrant), estos últimos también denominados "antiestrógenos puros" (Howell et al., 2004; McDonnell y Wardell, 2010).
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El tamoxifeno se desarrolló como un anticonceptivo oral, pero se descubrió que induce la ovulación y tiene efectos antiproliferativos sobre las líneas celulares del cáncer de mama dependiente de estrógenos (Jordan, 2006). El tamoxifeno se prescribe para la terapia adyuvante del cáncer de mama en etapa inicial (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group, 2011) y para el tratamiento del cáncer de mama avanzado (Burstein et al., 2010). El tamoxifeno y otros SERM como el raloxifeno también se usan para la prevención del cáncer de mama en pacientes de alto riesgo, como aquellos con un historial familiar fuerte o una patología mamaria no maligna previa (Visvanathan et al., 2013). Los usos, la farmacología y el mecanismo de acción del raloxifeno se analizan en el capítulo 44.
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Mecanismo de acción. El tamoxifeno es un inhibidor competitivo de los estrógenos (p. ej., 17β-estradiol), se une al ER y antagoniza la proliferación del cáncer de mama humano inducida por estrógeno. Existen dos subtipos de ER: ERα y ERβ, que tienen diferentes distribuciones de tejido y pueden homo- o heterodimerizar. La unión de los estrógenos y los SERM a los sitios de unión de estrógenos de los ER inicia un cambio en la conformación del ER, la disociación del ER de las proteínas de choque térmico y la dimerización del ER. La dimerización facilita la unión del ER a los ERE de DNA específicos en la vecindad de genes regulados por estrógenos. Las proteínas correguladoras interactúan con el receptor ligante para actuar como correpresores o coactivadores de la expresión génica (capítulo 44). Los excelentes estudios de la estructura cristalina del ERα unido a ligandos diferentes indican que, cuando un agonista ER se une al dominio de unión del ligando del ER, la hélice 12 permite el reclutamiento de coactivadores. Por el contrario, con un antagonista de estrógenos como el 4-hidroxitamoxifeno unido al ER, la hélice 12 se desplaza, la unión de los coactivadores se interrumpe y se inhibe la posterior transcripción génica inducida por estrógenos (Nettles y Greene, 2005). Las diferencias en la distribución tisular de los subtipos de ER y la función y las cantidades relativas de diferentes proteínas correguladoras transcripcionales probablemente explican la respuesta antagonista del tamoxifeno en el cáncer de mama ER+ y las actividades agonistas parciales en los tejidos no cancerosos. Los órganos que muestran los efectos agonistas del tamoxifeno incluyen el endometrio uterino (hipertrofia endometrial, hemorragia vaginal y cáncer de endometrio); el sistema de coagulación (tromboembolismo); el metabolismo óseo (aumento de la densidad mineral ósea, que puede retrasar el desarrollo de la osteoporosis); y el hígado (el tamoxifeno reduce el colesterol sérico total, el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad y las lipoproteínas y aumenta los niveles de apolipoproteína A-I).
ADME. El tamoxifeno se absorbe muy fácil después de la administración oral, con concentraciones máximas mensurables después de 3-7 h y los niveles de estado estacionario se alcanzan a las 4-6 semanas. El metabolismo del tamoxifeno es complejo y principalmente implica a los CYP 3A4/5 y 2D6 en la formación de N-desmetilotamoxifeno y al CYP2D6 para formar 4-hidroxitamoxifeno, un metabolito más potente (figura 68-1). Ambos metabolitos se pueden convertir más adelante en más 4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno (endoxifeno), que conserva una gran afinidad por el ER. El medicamento original tiene una t1/2 terminal de 7 días. Después de la circulación enterohepática, los glucurónidos y otros metabolitos se excretan en las heces; la excreción en la orina es mínima. Los polimorfismos en el CYP2D6 que reducen su actividad conducen a niveles plasmáticos más bajos de los metabolitos potentes 4-OH tamoxifeno y endoxifeno, pero si esto conduce a una eficacia inferior del tratamiento con tamoxifeno y mayores riesgos de recaída de la enfermedad no está claro (Hertz y Rae, 2016). Mientras que los medicamentos que inhiben la actividad del CYP2D6, como los antidepresivos, se han postulado para minimizar la actividad del tamoxifeno en el cáncer de mama, estudios más recientes no sugieren un impacto clínicamente significativo (Haque et al., 2016).
Usos terapéuticos. El tamoxifeno se administra por vía oral una vez al día. El tamoxifeno se usa para el tratamiento de las mujeres con cáncer de mama metastásico ER+, o después de la escisión primaria de un tumor ER+ como un tratamiento adyuvante para prevenir la recurrencia y extender la supervivencia general. Para el tratamiento adyuvante de mujeres premenopáusicas, el tamoxifeno se administra durante al menos 5 años (tabla 68-1). El tamoxifeno también se puede usar para las mujeres posmenopáusicas, pero se prefieren los AI, debido a que están asociadas con mayores reducciones en el riesgo de recurrencia (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group, 2015). Estudios recientes indicaron que los pacientes con cáncer de mama obtienen un beneficio adicional modesto, en términos de supervivencia libre de enfermedad, supervivencia general y disminución del riesgo de cáncer de mama contralateral, si se toma tamoxifeno hasta 10 años o si se continúa los AI durante 5-10 años después de completar 5 años de tamoxifeno (Davies et al., 2013; Goss et al., 2016). Es de destacar que, aunque se toma por tiempo limitado, se ha demostrado que el tamoxifeno tiene beneficios persistentes a largo plazo (Ekholm et al., 2016). El tamoxifeno se puede tomar como única terapia adyuvante o después de la quimioterapia adyuvante (tabla 68-1). Las estrategias antiestrogénicas alternativas o adicionales en el tratamiento adyuvante de las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama ER+ incluyen la ooforectomía o la supresión de la función ovárica con análogos de la GnRH (tabla 68-2), que se administran en combinación con tamoxifeno o un AI. Estas combinaciones utilizadas en mujeres premenopáusicas reducen aún más la estimulación de estrógeno del cáncer de mama y dan lugar a tasas más bajas de recurrencia de la enfermedad en mujeres muy jóvenes y en pacientes que reciben quimioterapia (Francis et al., 2015). Algunos estudios sugirieron mejores tasas de respuesta con estas combinaciones en pacientes con enfermedad metastásica. El tamoxifeno también ha demostrado efectividad (una reducción de 40-50% en la incidencia de tumores) en la prevención del cáncer de mama en mujeres con riesgo mayor (Fisher et al., 1998). En el contexto preventivo, el tamoxifeno reduce sólo los tumores ER+, no los tumores ER negativos, y no afecta la mortalidad general.
Toxicidad. Las reacciones adversas comunes al tamoxifeno incluyen síntomas vasomotores (sofocos), atrofia del revestimiento de la vagina, irregularidades menstruales, hemorragia y secreciones vaginales, prurito de la vulva y ocurren con una creciente gravedad en mujeres posmenopáusicas. Debido a la actividad agonista parcial, el tamoxifeno también aumenta la incidencia del cáncer de endometrio de dos a tres veces, particularmente en las mujeres posmenopáusicas, quienes reciben tamoxifeno por más de 2 años. El tamoxifeno incrementa de forma leve el riesgo de eventos tromboembólicos, que aumentan con la edad del paciente y también en el periodo perioperatorio. Por tanto, a menudo es recomendable suspender temporalmente el tamoxifeno antes de la cirugía electiva. El tamoxifeno puede causar depósitos retinianos, la disminución de la agudeza visual y cataratas, aunque estos cambios son poco frecuentes.
Resistencia endocrina. La resistencia inicial o adquirida a las terapias endocrinas (el tamoxifeno o los AI) ocurre con frecuencia (Moy y Goss, 2006). Múltiples mecanismos contribuyen a la resistencia endocrina en el cáncer de mama (Clarke et al., 2015); estos mecanismos incluyen la pérdida de la expresión del ER, los cambios en la expresión correguladora, y la activación independiente de hormona del ER por la cinasa de estrés o las vías del factor de crecimiento celular activado por cinasa. En particular, el intercambio entre el ER y la vía HER2/neu ha sido implicado en la resistencia al tamoxifeno. En una porción significativa de los cánceres de mama metastásicos, la terapia de privación de estrógenos puede conducir a la selección de células cancerosas que expresan un ER con mutaciones que permiten la activación independiente de la hormona. Las mutaciones del ER adquiridas también contribuyen al crecimiento del cáncer de mama endocrino resistente (Jeselsohn et al., 2015).
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El toremifeno es un trifeniletileno derivado del tamoxifeno y tiene un perfil farmacológico, eficacia clínica y seguridad similar (Howell et al., 2004). El toremifeno se usa ocasionalmente en el entorno metastásico para el tratamiento del cáncer de mama en mujeres con tumores que son ER+ o de estado de receptor desconocido. En casos raros, el toremifeno puede causar problemas del ritmo cardiaco a través de la prolongación del intervalo QT.
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Reguladores descendentes selectivos de receptores de estrógenos
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Los SERD, también denominados antiestrógenos puros, incluyen el fulvestrant y varios agentes en ensayos experimentales. Los SERD, a diferencia de los SERM, carecen de actividad agonista de estrógenos.
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El fulvestrant es actualmente el único SERD aprobado por la FDA, ya sea como agente único o en combinación con el palboci-clib, un inhibidor CDK4/6 (capítulo 67), para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico HR+, que han progresado en la terapia antiestrógeno.
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El fulvestrant es un antiestrógeno esteroideo que se une al ER con una afinidad 100 veces mayor que el tamoxifeno. El fármaco no sólo inhibe la unión del estrógeno, sino que también altera la estructura del receptor de modo que el receptor es focalizado para la degradación proteosomal; el fulvestrant también puede inhibir la dimerización del receptor. A diferencia del tamoxifeno, el cual estabiliza e incluso aumenta la expresión del ER, el fulvestrant reduce el número de moléculas de ER en las células; como consecuencia de esta regulación descendente de ER, el fármaco anula la transcripción mediada por el ER de genes dependientes de estrógenos.
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El fulvestrant se administra por vía intramuscular con una dosis de carga inicial quincenal en el primer mes, seguida de inyecciones una vez al mes. Con el uso de este régimen de dosificación, los niveles de estado estacionario se alcanzan dentro del primer mes (Robertson et al., 2014) (tabla 68-1). Las concentraciones plasmáticas máximas se logran en unos 7 días después de la administración intramuscular del fulvestrant y la t1/2 en el plasma es de cerca de 40 días. Existe una distribución rápida y una unión extensa a las proteínas de este fármaco altamente lipofílico. Varias vías, similares a las del metabolismo de los esteroides (la oxidación, la hidroxilación aromática y la conjugación), metabolizan el fulvestrant. El CYP3A4 parece ser la principal isoenzima CYP implicada en el metabolismo del fulvestrant. Los metabolitos putativos no poseen actividad estrogénica y sólo el compuesto 17-ceto demuestra un nivel de actividad antiestrogénica (∼22% del fulvestrant). Menos del 1% del fármaco original se excreta intacto en la orina.
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El fulvestrant se usa en mujeres posmenopáusicas como terapia antiestrógeno del cáncer de mama metastásico HR+ después de la progresión en la terapia antiestrógeno de primera línea, como el tamoxifeno o un AI. El fulvestrant es al menos tan efectivo en este entorno como el AI de tercera generación anastrozol. En fecha reciente, la adición de un inhibidor CDK4/6 (véase capítulo 67) al tratamiento del fulvestrant se ha demostrado que prolonga la supervivencia libre de la enfermedad (Turner et al., 2015).
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Toxicidad y efectos adversos
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El fulvestrant generalmente es bien tolerado, los efectos adversos más comunes son náuseas, astenia, dolor, sofocos, artralgias y dolor de cabeza. El riesgo de reacciones en el lugar de la inyección, que se observa en casi 10% de los pacientes, se reduce al administrar la inyección de forma lenta.
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Fármacos que disminuyen los niveles de estrógeno
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Inhibidores de la aromatasa
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La aromatasa convierte los andrógenos en estrógenos (p. ej., la androstenediona en estrona). Los AI (figura 68-2) bloquean esta actividad enzimática, lo que reduce la producción de estrógenos (figura 67-3). Ahora se considera que los AI son el estándar de cuidado para el tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama ER+, ya sea como terapia inicial o después del tamoxifeno (Dowsett et al., 2010). Los AI también se aprobaron en el tratamiento inicial del cáncer de mama metastásico HR+, a menudo en combinación con los inhibidores del CDK4/6, y para la enfermedad que ha progresado en mujeres posmenopáusicas después del tratamiento con el tamoxifeno.
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La aromatasa (CYP19A1) es responsable de la conversión de los andrógenos suprarrenales y de la androstenediona gonadal y testosterona en los estrógenos estrona (E1) y el estradiol (E2), respectivamente (figura 68-3; las reacciones catalizadas por la aromatasa se observan con una A verde junto a la flecha de reacción). En las mujeres posmenopáusicas, esta conversión ocurre en tejidos no ováricos (grasa, hígado, músculos, cerebro, mama y tumores de mama) y es la principal fuente de estrógenos circulantes. En las mujeres premenopáusicas, el estrógeno se produce sobre todo en los ovarios. Los AI aumentan la producción de gonadotropinas en las mujeres premenopáusicas, lo que reduce su capacidad para inhibir la producción de estrógenos ováricos. Como resultado, los AI no son efectivos en mujeres premenopáusicas sin supresión ovárica adicional (p. ej., con análogos de la GnRH; véanse la sección siguiente y la tabla 68-2). En las mujeres posmenopáusicas, los AI suprimen la mayor parte de la actividad de la aromatasa periférica, lo que conduce a una profunda privación de los estrógenos. Los AI se clasifican como de primera, segunda o tercera generación. Además, se clasifican a su vez como AI tipo 1 (esteroideo) o AI tipo 2 (no esteroideo) de acuerdo con su estructura y mecanismo de acción (figura 68-2). Los inhibidores de tipo 1 son análogos esteroideos de la androstenediona, que se unen covalente e irreversiblemente al mismo sitio en la molécula de la aromatasa. Por tanto, de forma usual se conocen como inactivadores de la aromatasa. Los inhibidores de tipo 2 son no esteroideos y se unen de manera reversible al grupo hem de la enzima, produciendo inhibición reversible.
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Inhibidores de la aromatasa de tercera generación
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Los AI de primera y segunda generación (p. ej., la aminoglutetimida, el formestano) ya no se utilizan para el tratamiento del cáncer de mama debido a sus efectos secundarios. Los inhibidores de tercera generación incluyen al agente esteroideo tipo 1 exemestano y los imidazoles no esteroideos tipo 2 anastrozol y letrozol, y están aprobados para su uso en las mujeres posmenopáusicas (Brodie y Njar, 2000). Los AI de tercera generación se utilizan como parte del tratamiento del cáncer de mama en etapa temprana y avanzada en mujeres posmenopáusicas y para la quimioprevención (tabla 68-1). Los AI de tipo 1 y 2 tienen una eficacia clínica y perfiles de toxicidad similares (Goss et al., 2013), y estos para los AI que usan el anastrozol como prototipo. Para el letrozol y el exemestano, se brinda información adicional específica del fármaco.
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Anastrozol. El anastrozol es un AI triazólico potente y selectivo. El anastrozol, al igual que el letrozol, se une competitiva y específicamente al hem del CYP19. La administración diaria de los AI reduce la aromatización total en el cuerpo de los andrógenos en más de 95% después de 1 mes de tratamiento. Los AI también reducen la aromatización en tumores de mama grandes ER+.
ADME. El anastrozol se absorbe de manera rápida después de la administración oral. El estado estable se alcanza después de 7 días de dosificación repetida. El anastrozol se metaboliza por N-desalquilación, la hidroxilación y la glucuronidación. El metabolito principal del anastrozol es un triazólico. Menos de 10% del fármaco se excreta como compuesto original no metabolizado. La vía principal de excreción es a través del hígado y el tracto biliar. La t1/2 de eliminación es de aproximadamente 50 h. La farmacocinética del anastrozol, que puede verse afectada por interacciones medicamentosas a través del sistema CYP, no se ven alteradas por la administración conjunta del tamoxifeno o la cimetidina.
Usos terapéuticos. Los AI están aprobados para la terapia hormonal adyuvante inicial durante 5-10 años o después del tratamiento con el tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en etapa temprana y como tratamiento de cáncer de mama avanzado y metastásico. En el cáncer de mama en etapa temprana, el anastrozol es significativamente más efectivo que el tamoxifeno para retrasar el tiempo de recurrencia del tumor y disminuir las probabilidades de un tumor primario contralateral. En el cáncer de mama avanzado, las mujeres posmenopáusicas con progresión de la enfermedad mientras tomaban el tamoxifeno mostró una ventaja de supervivencia significativa con el anastrozol versus acetato de megesterol (véase "Progestinas", en la próxima sección). Además, en mujeres con cáncer de mama metastásico ER+ o PR+, el anastrozol fue significativamente mejor que el tamoxifeno en el tiempo medio de progresión de la enfermedad. Los AI se usan en mujeres premenopáusicas combinados con la supresión ovárica, como tratamiento adyuvante del cáncer de mama en mujeres premenopáusicas menores de 35 años y en mujeres que requieren quimioterapia, en las que el uso del AI se asocia con una reducción significativa del riesgo de recurrencia.
Efectos adversos y toxicidad. La mayoría de los efectos adversos están relacionados con la depleción de los estrógenos. En mujeres posmenopáusicas, en comparación con el tamoxifeno, el anastrozol se ha asociado con una menor incidencia de sofocos, sangrado vaginal, flujo vaginal, cáncer de endometrio, eventos cerebrovasculares isquémicos, eventos tromboembólicos venosos y trombosis venosa profunda, incluida la embolia pulmonar. El anastrozol se asocia con una mayor incidencia de artralgias sintomáticas, sequedad vaginal y disfunción sexual que el tamoxifeno. Además, la depleción de estrógenos causada por los AI da como resultado la pérdida de la densidad mineral ósea. En comparación con el tamoxifeno, el tratamiento con anastrozol produce una densidad mineral ósea significativamente menor en la columna lumbar y la cadera total y se ha asociado con un mayor riesgo de fracturas. Los bisfosfonatos (capítulo 48) previenen la pérdida de la densidad mineral ósea inducida por el AI en mujeres posmenopáusicas.
Letrozol. Los usos clínicos y el perfil de efectos secundarios del AI tipo 2 letrozol son similares a los detallados en la sección anterior para el anastrozol (tabla 68-1). La información específica del letrozol es la siguiente:
ADME. El letrozol se absorbe rápidamente después de la administración oral, con una biodisponibilidad de 99.9%. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de letrozol se alcanzan después de 2-6 semanas de tratamiento. Siguiendo el metabolismo por el CYP2A6 y el CYP3A4, el letrozol se elimina como un metabolito inactivo principalmente a través de los riñones y tiene una t1/2 de alrededor de 41 horas.
Usos terapéuticos. Las indicaciones clínicas para el uso del letrozol en el tratamiento del cáncer de mama son las mismas que para el anastrozol (tabla 68-1). Además, se observa una mejor supervivencia libre de progresión cuando el cáncer de mama HR+ en etapa avanzada se trata con el letrozol en combinación con un inhibidor de CDK4/6 (capítulo 67) (Finn et al., 2015; Hortobagyi et al., 2016).
Exemestano. El exemestano es un análogo del sustrato de aromatasa natural androstenediona, administrado oralmente es más potente y reduce los niveles de estrógeno de manera más eficaz que su predecesor, el formestano. El exemestano inactiva de manera irreversible la aromatasa y es un inhibidor de tipo 1 "substrato suicida" de la aromatasa. Los usos clínicos y el perfil de efectos secundarios del exemestano son similares a los detallados en la sección para el AI anastrozol. La información específica del exemestano es la siguiente:
ADME. El exemestano administrado por vía oral se absorbe rápidamente en el tracto GI; su absorción se incrementa en 40% después de una comida rica en grasas. El exemestano tiene una t1/2 terminal de unas 24 h. Se metaboliza ampliamente en el hígado, en lo fundamental a metabolitos inactivos. Un metabolito, el 17-hidroxiexemestano, tiene actividad androgénica débil que puede contribuir a la actividad antitumoral. Aunque los metabolitos activos se excretan en la orina, no se recomiendan ajustes de la dosis en pacientes con disfunción renal.
Usos terapéuticos. Las indicaciones clínicas para el uso del exemestano en el tratamiento del cáncer de mama son las mismas que para el anastrozol (tabla 68-1). Además, el uso del inhibidor mTOR, everolimús (capítulo 67) con exemestano se aprobó para el tratamiento del cáncer de mama en etapa avanzada, que ha progresado en los AI no esteroideos tipo 2 (Yardley et al., 2013).
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Los análogos sintéticos de la GnRH (p. ej., la triptorelina, la goserelina, la leuprolida; tabla 68-2) tienen una mayor afinidad por el receptor y una susceptibilidad reducida a la degradación enzimática, que el decapéptido de la molécula de la GnRH que ocurre de forma natural, y son agonistas 100 veces más potentes de la GnRH que el decapéptido nativo. Se usan en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama o la enfermedad metastásica en mujeres que tienen ovarios en funcionamiento; típicamente, se usan en combinación con el tamoxifeno o los AI. La administración continua de agonistas de la GnRH disminuye los receptores de la GnRH en la glándula hipofisaria. Esto suprime la liberación de las gonadotropinas FSH y LH de la hipófisis, e impide la maduración folicular en el ovario. Los niveles séricos de estrógeno se reducen a los observados en las mujeres posmenopáusicas o en mujeres después de la ooforectomía.
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Los agonistas de la GnRH se administran en inyección una vez al mes, o cada 3 o 6 meses. Existe un aumento inicial en los niveles de la LH y la FSH, pero después de 14-21 días de tratamiento, se observa una disminución sostenida en la LH sérica y el estrógeno.
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En el entorno adyuvante, estudios recientes han demostrado un beneficio de los agonistas de la GnRH cuando se administran junto con los AI o el tamoxifeno en mujeres premenopáusicas muy jóvenes o de mayor riesgo (Regan et al., 2016). Además, estos medicamentos se pueden administrar con el tamoxifeno, los AI o el fulvestrant en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama metastásico.
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Los efectos secundarios generalmente están relacionados con el hipoestrogenismo (es decir, sofocos, sequedad vaginal, disminución de la libido, osteoporosis, amenorrea y dispareunia). Los efectos secundarios de los agonistas de la GnRH son reversibles en potencia al cesar la terapia. El uso del AI en las mujeres premenopáusicas combinado con la supresión ovárica con análogos de la GnRH aumenta los síntomas de la menopausia y la disfunción sexual y, por tanto, los beneficios y riesgos deben considerarse cuidadosamente (Burstein et al., 2016).
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Fármacos que actúan sobre el receptor de la progesterona
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Los compuestos progestacionales (véase capítulo 44 para más detalles) se usan sobre todo como agentes secundarios en la terapia hormonal para el cáncer de mama metastásico dependiente de hormonas, y también se usan en el tratamiento del carcinoma endometrial previamente tratado por cirugía y radioterapia. La progesterona se une al PR presente en los tejidos blanco, como la mama y el endometrio (capítulo 44). La activación del PR por las progestinas en el endometrio es antiproliferativa.
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El acetato de medroxiprogesterona está disponible para la administración oral; un agente progestacional oral alternativo es el acetato de megesterol. Se han observado efectos beneficiosos en un tercio de los pacientes con cáncer de endometrio. La respuesta del cáncer de mama al megesterol se predice por la presencia de los HR (el ER y el PR) y la evidencia de la respuesta a un tratamiento hormonal previo. El efecto de la terapia con progestina en el cáncer de mama parece ser dependiente de la dosis, y algunos pacientes presentan segundas respuestas después de la escalada de dosis de megesterol. El uso clínico de las progestinas en el cáncer de mama ha sido reemplazado en gran medida por el advenimiento del tamoxifeno y el AI. Un uso adicional de las progestinas es estimular el apetito y restaurar la sensación de bienestar en pacientes caquécticos en etapas avanzadas del cáncer y sida.
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Terapia hormonal del cáncer de próstata
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Los andrógenos estimulan el crecimiento de las células prostáticas normales y cancerosas. La función primordial de los andrógenos para el crecimiento del cáncer de próstata se estableció en 1941 y condujo a la concesión de un Premio Nobel en 1966 al Dr. Charles Huggins. Estos hallazgos establecieron la terapia de privación de andrógenos (ADT) como el pilar del tratamiento para pacientes con cáncer de próstata avanzado. La ADT también se administra junto con la radioterapia o después de la cirugía para algunos hombres con enfermedad localizada regionalmente de riesgo intermedio —a alto—. En pacientes con metástasis, la ADT es el tratamiento típico estándar de primera línea. La ADT se realiza a través de la castración quirúrgica (orquiectomía bilateral) o la castración médica (con el uso de agonistas o antagonistas de la GnRH). Otros enfoques de terapia hormonal que se usan como tratamiento de segunda línea incluyen los antiandrógenos, los estrógenos y los inhibidores de la esteroidogénesis. En el entorno avanzado, la ADT no es un tratamiento curativo, pero prolonga la supervivencia. La ADT alivia los síntomas relacionados con el cáncer y proporciona importantes beneficios de calidad de vida, incluida la reducción del dolor óseo y la reducción de las tasas de fractura patológica, la compresión de la médula espinal y la obstrucción uretral.
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La progresión de la enfermedad a pesar de la ADT significa el desarrollo de cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). En el CRPC, el AR puede estar sobreexpresado o mutado, y puede ser activado por los andrógenos suprarrenales débiles o de andrógenos producidos localmente en tumores. Por tanto, los antiandrógenos (los antagonistas competitivos de los andrógenos en el AR), los inhibidores de la esteroidogénesis o estrógenos se emplean con frecuencia como terapias hormonales de segunda línea y se asocian con mejoras en los síntomas y la calidad de vida, y con la prolongación de la supervivencia (Ritch y Cookson, 2016). Los antiandrógenos se administran por lo general junto con análogos de la GnRH o en hombres que se han sometido a una orquiectomía. Cuando los pacientes se vuelven refractarios a más terapias hormonales, su enfermedad se considera independiente de andrógeno.
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Los efectos secundarios comunes de la privación de andrógenos incluyen la inestabilidad vasomotora, la pérdida de la libido, impotencia, ginecomastia, fatiga, anemia, aumento de peso, disminución de la sensibilidad a la insulina, alteración de perfiles de lipídicos, osteoporosis, fracturas y pérdida de masa muscular. La ADT se asocia con un incremento leve pero significativo del riesgo de diabetes y enfermedad coronaria. Los eventos relacionados con el esqueleto debido a la ADT pueden mitigarse con la terapia con bisfosfonatos (véase capítulo 48). Los antiandrógenos, en comparación con los agonistas de la GnRH, causan más ginecomastia, mastodinia y hepatotoxicidad, pero menos sofocos vasomotores y pérdida de la densidad mineral ósea. Los estrógenos causan un estado de hipercoagulabilidad e incrementan la mortalidad cardiovascular en pacientes con cáncer de próstata, y ya no son considerados opciones del tratamiento estándar.
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Terapia de privación de andrógenos
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Agonistas y antagonistas de la GnRH
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La forma más común de la ADT implica la supresión química de la glándula hipofisaria con agonistas de la GnRH (véase la sección anterior). Los agonistas de la GnRH de uso común para el cáncer de próstata incluyen la leuprolida, la goserelina, la triptorelina, la histrelina y la nafarelina (tabla 68-2). Las preparaciones de acción prolongada están disponibles en dosis que están aprobadas para administraciones de 3, 4 y 6 meses.
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Los agonistas de la GnRH se unen a los receptores de la GnRH en las células hipofisarias productoras de gonadotropina, causando una liberación inicial de la LH y la FSH y un posterior incremento de la producción de testosterona de las células testiculares de Leydig. Después de 1 semana de tratamiento, los receptores de la GnRH se regulan hacia abajo en las células productoras de gonadotropina, lo que causa una disminución en la respuesta de la hipófisis. La caída sérica de la LH conduce a una disminución en la producción de testosterona a niveles de castración dentro de las 3-4 semanas posteriores al primer tratamiento. Los tratamientos posteriores mantienen la testosterona a niveles de castración.
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La ADT se administra en pacientes con cáncer de próstata localizado de riesgo intermedio —alto— junto con radioterapia o en algunos casos después de la cirugía. En pacientes con metástasis, la ADT es generalmente el tratamiento estándar de primera línea, ya sea solo o en combinación con la quimioterapia. En pacientes con el CRPC, la ADT se usa junto con los antiandrógenos. Esta terapia combinada se conoce como bloqueo combinado de andrógenos. La ventaja teórica es que el agonista de la GnRH agotará los andrógenos testiculares, mientras que el componente antiandrógeno compite en el receptor con andrógenos residuales producidos por las glándulas suprarrenales. El bloqueo androgénico combinado proporciona un alivio máximo de la estimulación de los andrógenos. Varios ensayos sugirieron un beneficio en la supervivencia a 5 años, pero la toxicidad y los costos asociados son mayores que con la ADT sola.
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Durante la elevación transitoria de la LH, el resultante incremento de la testosterona puede inducir a una estimulación aguda del crecimiento del cáncer de próstata y un "estallido" de síntomas a partir de depósitos metastásicos. Los pacientes pueden experimentar un aumento del dolor óseo, la compresión de la médula espinal o los síntomas obstructivos de la vejiga, que duran de 2-3 semanas. El fenómeno del estallido puede contrarrestarse de manera efectiva con la administración simultánea de 2-4 semanas de terapia antiandrogénica oral, la cual puede inhibir la acción del aumento de los niveles séricos de la testosterona. Además de evitar el estallido inicial, la terapia con antagonistas de la GnRH no ofrece una ventaja aparente en comparación con los agonistas de la GnRH. Los primeros antagonistas de la GnRH cetrorelix y abarelix (que ya no se comercializan), aunque son efectivos, ahora rara vez se usan para el cáncer de próstata debido al riesgo de reacciones alérgicas sistémicas graves. Un antagonista de la GnRH más nuevo, el degarelix, no está asociado con reacciones alérgicas sistémicas y está aprobado para el cáncer de próstata en Estados Unidos.
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Fármacos que actúan sobre el receptor de andrógenos
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Los antiandrógenos se unen a los AR e inhiben competitivamente la unión de la testosterona y la dihidrotestosterona, evitando así la translocación nuclear del AR e inhibiendo la transcripción de genes sensibles a los andrógenos corriente abajo. A diferencia de la castración, la terapia antiandrogénica por sí sola no disminuye la producción de la LH, por tanto, los niveles de testosterona son normales o incrementados. Los hombres tratados con antiandrógeno mantienen un cierto grado de potencia y libido, y no tienen el mismo espectro de efectos secundarios que se observan con la castración. Sin embargo, la terapia antiandrogénica generalmente se administra en combinación con la ADT. Los antiandrógenos se clasifican en esteroideos, incluidos la ciproterona o no esteroideos, que incluyen la enzalutamida, la flutamida, la bicatulamida y la nilutamida.
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La enzalutamida es el antiandrógeno de segunda generación aprobado por la FDA en fecha más reciente. Prolonga la supervivencia en pacientes con el CRPC metastásico cuando se administra a pacientes que no han recibido quimioterapia o después del tratamiento con docetaxel (Beer et al., 2014; Scher et al., 2012). La enzalutamida es un antiandrógeno no esteroideo sintético que tiene una afinidad de unión de cinco a ocho veces mayor para el AR, en comparación con la bicatulamida (Tran et al., 2009). De forma similar a otros antiandrógenos, la enzalutamida evita la unión de los andrógenos al AR y reduce la unión de AR al DNA y a las proteínas coactivadoras del AR (véase capítulo 45). La enzalutamida también puede evitar la translocación del AR en el núcleo de la célula e inducir la apoptosis celular.
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ADME. La enzalutamida ha mejorado la eficacia y la potencia en comparación con los antiandrógenos más antiguos. La enzalutamida se administra por vía oral una vez al día con una t1/2 de cerca de 6 días. Los niveles de estado estable se alcanzan en 28 días. El CYP2C8 es el principal responsable de la formación del metabolito activo N-desmetil enzalutamida.
Toxicidad. Al igual que otros antiandrógenos, la enzalutamida tiene efectos negativos sobre la función sexual. Otros efectos secundarios notables incluyen ginecomastia, dolor de pecho, fatiga, diarrea, dolor de cabeza y sofocos. La enzalutamida cruza la barrera hematoencefálica, y las convulsiones ocurren con poca frecuencia en alrededor de 1% de los pacientes. La resistencia a los inhibidores del AR se desarrolla frecuentemente a través de mecanismos tales como la reorganización genética, la mutación y las variantes adquiridas de empalme del AR (Li et al., 2013). Los estudios están en curso con agentes bloqueadores de AR más nuevos que pueden superar la resistencia a las terapias antiandrógenas vigentes (Moilanen et al., 2015; Smith et al., 2016).
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El agente bicatulamida se administra una vez al día en conjunto con un agonista de la GnRH. La bicatulamida tiene una t1/2 de 5-6 días. La bicatulamida se somete a la glucuronidación a metabolitos inactivos, y el compuesto original y los metabolitos se eliminan en la bilis y la orina. La t1/2 de la bicatulamida aumenta en la insuficiencia hepática grave y no cambia en la insuficiencia renal. La bicatulamida se tolera bien a dosis más altas y ha reducido la toxicidad, y mejorado la tolerabilidad y los perfiles farmacocinéticos en relación con la flutamida y la nilutamida. La bicatulamida diaria es significativamente inferior en comparación con la castración quirúrgica o médica y no debe usarse como monoterapia del cáncer de próstata.
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La nilutamida se administra por vía oral una vez al día. Tiene una t1/2 de eliminación de 45 h y se metaboliza a cinco productos que se excretan todos en la orina. Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas leves, intolerancia al alcohol (5-20%) y disminución de la adaptación ocular a la oscuridad (25-40%); en raras ocasiones se produce la neumonitis intersticial.
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La flutamida se administra por vía oral tres veces al día. Tiene una t1/2 de 5 h; su metabolito principal, la hidroxiflutamida, es biológicamente activo. Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea, sensibilidad en los senos y pezones. Con menos frecuencia, ocurren náuseas, vómitos y hepatotoxicidad. Se han observado casos raros de hepatotoxicidad fatal. Se usa con poca frecuencia debido a que tiene el perfil de toxicidad menos favorable de los antiandrógenos.
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Fármacos que inhiben la síntesis de andrógenos
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En el estado de castración, la señalización del AR, a pesar de los bajos niveles de esteroides, respalda el crecimiento continuo del cáncer de próstata. La señalización del AR puede ocurrir debido a andrógenos producidos a partir de las fuentes no gonadales, las mutaciones del gen AR o la amplificación del gen AR. Las fuentes no gonadales de andrógenos incluyen las glándulas suprarrenales y las células de cáncer de próstata en sí mismas (véase figura 68-3). La androstenediona, producida por las glándulas suprarrenales, se convierte en testosterona en los tejidos y tumores periféricos. La síntesis intratumoral de andrógenos de novo también puede proporcionar suficientes andrógenos para la proliferación celular inducida por el AR. Por tanto, los inhibidores de la síntesis de andrógenos pueden ser útiles como terapia secundaria para reducir la señalización del AR.
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El ketoconazol es un agente antifúngico que también inhibe tanto la esteroidogénesis testicular como la suprarrenal al bloquear el CYP11A y principalmente el CYP17 (17α-hidroxilasa). El ketoconazol se administra fuera de etiqueta como terapia hormonal secundaria para reducir la síntesis de andrógenos suprarrenales en el CRPC. La diarrea y las elevaciones de las enzimas hepáticas limitan su uso como terapia hormonal inicial; la consiguiente escasa conformidad del paciente reduce su eficacia. El ketoconazol oral se administra conjuntamente con la hidrocortisona para compensar la inhibición de la esteroidogénesis suprarrenal. El ketoconazol tiene un uso limitado en la práctica debido a su toxicidad.
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La abiraterona se usa con la prednisona para el tratamiento del CRPC en pacientes que no han recibido antes la quimioterapia o el docetaxel. En ambos entornos prolonga la supervivencia (De Bono et al., 2011; Ryan et al., 2015).
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Mecanismo de acción. La abiraterona es un inhibidor irreversible de la actividad de la 17α-hidroxilasa y la C-17,20-liasa (CYP17A1) en el tejido canceroso testicular, suprarrenal y prostático (figura 68-3). La inhibición de la abiraterona del CYP17A1 reduce la conversión de pregnenolona y progesterona a sus derivados 17α-hidroxi, y reduce la síntesis de la DHEA y la androstenediona. Por tanto, los niveles circulantes de la testosterona caen a niveles casi indetectables después de la administración de la abiraterona. La abiraterona también tiene cierta actividad como antagonista AR e inhibidor de otras enzimas sintéticas esteroides y los CYP450. En general, la abiraterona tiene una mayor potencia y selectividad que el ketoconazol.
ADME. La abiraterona es el metabolito activo del acetato de abiraterona. Con la administración continua, la abiraterona aumenta los niveles de ACTH, lo que trae consigo un exceso de mineralocorticoides. El acetato de abiraterona oral se administra con la prednisona para contrarrestar la supresión suprarrenal. La abiraterona debe ingerirse con el estómago vacío. La Cmáx de abiraterona y el área debajo de la curva (AUC, area under the curve) se incrementan más de 10 veces cuando una dosis única de acetato de abiraterona se administra después de los alimentos en comparación con un estado de ayuno.
Toxicidad. Los efectos secundarios incluyen la hepatotoxicidad, la hinchazón de las articulaciones, hipopotasemia, síntomas vasomotores, diarrea, tos, hipertensión, arritmia, frecuencia urinaria, dispepsia e infección del tracto respiratorio superior. La resistencia a la abiraterona, similar a la enzalutamida, puede ocurrir a través de la selección de células tumorales que expresan variantes de empalme del AR constitutivamente activas (Antonarakis et al., 2014).
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Los niveles altos de estrógeno pueden reducir la testosterona a niveles de castración en 1-2 semanas a través de la retroalimentación negativa en el eje hipotalámico-hipofisario. El estrógeno también puede competir con los andrógenos por los HR esteroideos y, por tanto, puede ejercer un efecto citotóxico sobre las células del cáncer de próstata. Aunque los estrógenos reducen la pérdida ósea y son tan efectivos como la orquiectomía para el cáncer de próstata metastásico, ya no se usan en la clínica debido a su riesgo de efectos secundarios graves y potencialmente fatales (p. ej., infartos de miocardio, infartos cerebrales, embolias pulmonares) así como impotencia y letargo.
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Agradecimientos
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Paul Calabresi, Bruce Chabner, Beverly Moy, Richard J. Lee y Matthew Smith contribuyeron a este capítulo en las últimas ediciones de este libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual.