Capítulo 69: Farmacología ocular

El ojo es un órgano sensorial especializado que está relativamente aislado de la circulación sistémica por las barreras hematomarretinianas, hematoacuosas y hematovítreas. Como consecuencia, el ojo presenta algunas propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas inusuales.

El ojo está protegido por los párpados y por la órbita, una cavidad ósea del cráneo que tiene múltiples fisuras y agujeros por donde pasan nervios, músculos y vasos (figura 69-1). En la órbita, los tejidos conectivos (es decir, la cápsula de Tenon) y adiposos, junto a los seis músculos extraoculares sostienen y alinean los ojos para la visión. La región retrobulbar se encuentra inmediatamente detrás del ojo (o globo). Comprender la anatomía ocular y orbital es importante para la administración segura de fármacos perioculares, incluyendo las inyecciones subconjuntivales, las que se suministran debajo de la cápsula de Tenon y retrobulbares.

La superficie externa de los párpados está cubierta por una capa delgada de piel; la superficie interna está revestida con la porción palpebral de la conjuntiva, que es una membrana mucosa vascularizada continua a la conjuntiva bulbar. En la zona de repliegue de la conjuntiva palpebral y bulbar hay un espacio llamado fondo de saco, ubicado en la parte superior e inferior detrás de los párpados superior e inferior, respectivamente. Los fármacos tópicos por lo general se colocan en el fórnix inferior, también conocido como fondo de saco inferior.

El sistema lagrimal consiste en elementos glandulares secretores y ductales excretores (figura 69-2). El sistema secretor se compone de la glándula lagrimal principal, que se encuentra en la porción temporal externa de la órbita, y las glándulas accesorias ubicadas en la conjuntiva. La glándula lagrimal está inervada por el sistema nervioso autónomo (tabla 69-1 y capítulo 8). La inervación parasimpática es clínicamente relevante porque un paciente puede quejarse de síntomas de ojo seco mientras toma fármacos con efectos secundarios anticolinérgicos, como los antidepresivos tricíclicos (véase capítulo 15), antihistamínicos (véase capítulo 39) y fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (véase capítulo 18). Los receptores muscarínicos colinérgicos y alfa-adrenérgicos, que median las respuestas de varios músculos pupilares inervados por los nervios autónomos, también ayudan en el proceso de dilatación de la pupila, necesario para el examen de las estructuras posteriores.

Las lágrimas constituyen una barrera de lubricación trilaminar que cubre la conjuntiva y la córnea. La capa lagrimal anterior está compuesta principalmente de lípidos; la capa acuosa media, producida por la glándula lagrimal principal y las glándulas lagrimales accesorias, constituye aproximadamente el 98% de la película lagrimal. La capa posterior unida al epitelio corneal es una mezcla de mucinas producidas por células caliciformes de la conjuntiva. Las lágrimas también contienen nutrientes, enzimas e inmunoglobulinas para apoyar y proteger la córnea. El sistema de drenaje lagrimal comienza a través de pequeños puntos ubicados en las partes mediales de los párpados superior e inferior (véase figura 69-2). Con un parpadeo, las lágrimas ingresan a los puntos y continúan drenando a través de los canalículos, el saco lagrimal, el conducto nasolagrimal y luego hacia la nariz. La nariz está revestida por un epitelio de mucosa altamente vascular; en consecuencia, los fármacos que se aplican por vía tópica que pasan a través de este sistema nasolagrimal tienen acceso directo a la circulación sistémica.

El ojo se divide en los segmentos anterior y posterior (figura 69-3A). Las estructuras del segmento anterior incluyen la córnea, el limbo, las cámaras anterior y posterior, la red trabecular, el conducto de Schlemm (canal de Schlemm), el iris, el cristalino, la zónula y el cuerpo ciliar. El segmento posterior incluye el humor vítreo, la retina, la coroides, la esclerótica y el nervio óptico.

Segmento anterior

La córnea y el acceso a fármacos

La córnea es un tejido transparente y avascular organizado en cinco (o seis) capas (figura 69-3B). La capa epitelial hidrófoba, que representa una barrera importante para la materia extraña, incluyendo los fármacos, comprende cinco o seis capas de células. Las células epiteliales basales se ubican en una membrana basal que se encuentra junto a la capa de Bowman, una lámina distinta de fibras de colágeno. El estroma, una capa hidrófila que constituye alrededor del 90% del espesor corneal, se organiza con laminillas de colágeno sintetizadas por queratocitos. Detrás del estroma se encuentra la membrana de Descemet, que es la membrana basal del endotelio corneal. La capa de Dua, una nueva propuesta de capa corneal de colágeno, delgada pero fuerte, se localiza entre el estroma y la membrana de Descemet (Dua et al., 2013). Ubicado más atrás, el endotelio es una monocapa de células que se adhieren entre sí por uniones estrechas. Estas células mantienen la deshidratación corneal mediante procesos de transporte activo y sirven como una barrera hidrófoba. Por tanto, la absorción del fármaco a través de la córnea requiere la penetración de los dominios trilaminares hidrófobos-hidrófilos-hidrófobos de las diversas capas anatómicas.

En la periferia de la córnea y adyacente a la esclerótica se encuentra una zona transitoria (de 1-2 mm de ancho) denominada limbo. Las estructuras del limbo incluyen el epitelio conjuntival, que contiene las células blásticas del epitelio corneal, la cápsula de Tenon, la epiesclerótica, el estroma corneoescleral, el conduto de Schlemm, y la red trabecular (véase figura 69-3B). Los vasos sanguíneos limbares, así como las lágrimas, proporcionan nutrientes importantes y mecanismos de defensa inmunológicos para la córnea. La cámara anterior contiene cerca de 250 μL de humor acuoso. El ángulo periférico de la cámara anterior está formado por la córnea y la raíz del iris. La red trabecular y el canal de Schlemm se encuentran justo encima del vértice de este ángulo. La cámara posterior, con aproximadamente 50 μL de humor acuoso, se define por los límites de los procesos del cuerpo ciliar, la superficie posterior del iris y la superficie del cristalino.

Dinámica del humor acuoso y regulación de la presión intraocular

El humor acuoso es secretado por los procesos ciliares y fluye desde la cámara posterior, a través de la pupila, hacia la cámara anterior y sale del ojo sobre todo por la red trabecular y el canal de Schlemm, de ahí a un plexo venoso epiescleral y a la circulación sistémica. Esta vía convencional representa el 80-95% del flujo de salida de humor acuoso y es el objetivo principal de los fármacos colinérgicos utilizados en la terapia del glaucoma. Otra vía de salida es la vía uveoescleral (es decir, el líquido fluye a través de los músculos ciliares y hacia el espacio supracoroideo), que es el objetivo de los prostanoides selectivos (véase "Glaucoma" en este capítulo).

El ángulo periférico de la cámara anterior es una estructura anatómica importante para diferenciar dos formas de glaucoma: el glaucoma de ángulo abierto, que es por mucho la forma más común de glaucoma en Estados Unidos, y el glaucoma de ángulo cerrado. El tratamiento médico actual del glaucoma de ángulo abierto tiene como objetivo disminuir la producción de humor acuoso o aumentar la salida acuosa. El tratamiento preferido para el glaucoma de ángulo cerrado es la iridectomía quirúrgica, ya sea por láser o incisional, pero puede ser necesario el tratamiento médico a corto plazo para reducir la elevación aguda de la IOP y despejar la córnea antes de la cirugía. La reducción de la IOP a largo plazo puede ser necesaria, en especial si el iris periférico ha cubierto de forma permanente la malla trabecular.

En ojos anatómicamente susceptibles, los fármacos anticolinérgicos, simpaticomiméticos y antihistamínicos pueden conducir a la dilatación parcial de la pupila y a un cambio en los vectores de fuerza entre el iris y el cristalino. Entonces se evita que el humor acuoso pase desde la cámara posterior a través de la pupila hacia la cámara anterior. El cambio de la relación entre el cristalino y el iris conduce a un aumento de la presión en la cámara posterior y por tanto a una inclinación anterior del iris, lo que hace que la raíz del mismo sea empujada contra la pared angular, así cubre la red trabecular y cierra la filtración del ángulo lo cual eleva notablemente la IOP. El resultado se conoce como una crisis aguda de glaucoma de bloqueo pupilar/ángulo cerrado.

Iris y pupila

El iris es la porción más anterior de la úvea, que también incluye el cuerpo ciliar y la coroides. La superficie anterior del iris es el estroma, una estructura flexiblemente organizada que contiene melanocitos, vasos sanguíneos, músculo liso y nervios simpático y parasimpático. Las diferencias en el color del iris reflejan la variación individual en la cantidad de melanocitos localizados en el estroma. La variación individual puede ser una consideración importante para la distribución de un fármaco ocular debido a su unión con la melanina (véase "Distribución"). La superficie posterior del iris es una bicapa densamente pigmentada de células epiteliales. Anterior al epitelio pigmentado, el músculo liso del dilatador está orientado en forma radial e inervado por el sistema nervioso simpático (fig. 69-4), lo que causa midriasis (dilatación). En el margen pupilar, el músculo liso del esfínter está organizado en una banda circular con inervación parasimpática, cuando se estimula, causa miosis (constricción). El uso de agentes farmacológicos para dilatar las pupilas normales y evaluar la respuesta farmacológica de la pupila se resume en la tabla 69-2. Los agentes que afectan la neurotransmisión simpática en el ojo también se usan para la evaluación diagnóstica del síndrome de Horner y la anisocoria.

Cuerpo ciliar

El cuerpo ciliar cumple dos funciones muy especializadas:

• Producción y secreción de humor acuoso por la bicapa epitelial.

• Acomodación por el músculo ciliar.

La porción anterior del cuerpo ciliar (pars plicata) comprende 70-80 procesos ciliares con diminutos pliegues intrincados. La porción posterior es la pars plana. El músculo ciliar se organiza en las capas longitudinal externa, radial media y circular interna. La contracción coordinada de este equipo de músculo liso por el sistema nervioso parasimpático hace que las fibras zonulares que suspenden el cristalino se relajen, lo cual permite que este último se vuelva más convexo y se desplace de manera ligera hacia adelante. Este proceso, conocido como acomodación, permite enfocarse en objetos cercanos y puede ser bloqueado farmacológicamente por antagonistas muscarínicos colinérgicos a través de un proceso llamado cicloplejía. La contracción del músculo ciliar también ejerce tracción sobre el espolón de la esclerótica y, por tanto, amplía los espacios dentro de la red trabecular. Este último efecto explica parte del efecto reductor de la IOP de los fármacos parasimpaticomiméticos de acción directa y de acción indirecta. El bloqueo de los receptores betaadrenérgicos del epitelio ciliar disminuye la producción de humor acuoso.

Cristalino

El cristalino está suspendido por la zónula ciliar, fibras especializadas que emanan del cuerpo ciliar. El cristalino tiene cerca de 10 mm de diámetro y está encerrado en una cápsula. La mayor parte del cristalino está compuesta de fibras derivadas de células epiteliales del cristalino proliferante que se localizan debajo de la porción anterior de la cápsula del cristalino. Estas fibras de cristalino se producen continuamente durante toda la vida. El envejecimiento, además de ciertos fármacos como los corticosteroides, y algunas enfermedades, como la diabetes mellitus, hacen que el cristalino se vuelva opaco, lo cual se denomina catarata.

Segmento posterior

Debido a las barreras anatómicas y vasculares tanto para el acceso local como sistémico, la administración de fármacos al polo posterior del ojo constituye un reto.

Esclerótica y coroides

La capa más externa del ojo, la esclerótica, cubre la parte posterior del globo. La superficie externa de la cubierta esclerótica está envuelta por un recubrimiento vascular epiescleral, la cápsula de Tenon y la conjuntiva. Los tendones de los seis músculos extraoculares insertan fibras de colágeno en la superficie escleral. Numerosos vasos sanguíneos perforan la esclerótica a través de emisarios para suministrar y drenar la coroides, el cuerpo ciliar, el nervio óptico y el iris. Dentro de la cubierta esclerótica, una red capilar (coroides vascular) nutre la retina externa. Entre la retina externa y la red capilar se encuentran la membrana de Bruch y el epitelio pigmentado de la retina, cuyas uniones estrechas proporcionan una barrera externa entre la retina y la coroides. El epitelio pigmentado de la retina cumple muchas funciones, incluyendo el metabolismo de la vitamina A, la fagocitosis de los segmentos externos de los bastones y múltiples procesos de transporte.

Retina

La retina es una estructura delgada, transparente, altamente organizada de neuronas, células gliales y vasos sanguíneos; contiene los fotorreceptores y la rodopsina en el sistema de señalización acopladas a la proteína G. La IOP elevada del glaucoma daña y causa la muerte de las células ganglionares (el nervio óptico) que conectan la retina y el cerebro. El glutamato, que actúa sobre los receptores NMDA, puede estimular este proceso (Sucher et al., 1997). En teoría, esto ofrece un objetivo para los agentes neuroprotectores para proteger contra la muerte celular, pero hasta la fecha ningún otro tratamiento aparte de la disminución de la IOP ha demostrado algún beneficio en el tratamiento del glaucoma.

Vítreo

Aproximadamente 80% del volumen del ojo es el vítreo, un medio transparente que contiene colágeno tipo II, ácido hialurónico, proteoglucanos, glucosa, ácido ascórbico, aminoácidos y varias sales inorgánicas.

Nervio óptico

El nervio óptico es un tronco mielínico que conduce la salida de la retina al CNS. Comprende una porción intraocular, que se visualiza en la retina como papila o disco óptico; una porción intraorbitaria; una porción intracanalicular, y un segmento intracraneal. El nervio, al igual que el cerebro, se encuentra envuelto en las meninges. Es susceptible a una variedad de lesiones, desde traumáticas a tóxicas (el etambutol, metanol, etanol), nutricionales (la vitamina B₁₂ y deficiencia de ácido fólico), infecciosas, neoplásicas e inflamatorias. En la actualidad el tratamiento farmacológico de las neuropatías ópticas por lo general se basa en el tratamiento de las enfermedades subyacentes. Por ejemplo, la neuropatía óptica isquémica arterítica (arteritis de células gigantes) se trata mejor con glucocorticoides sistémicos y la neuritis óptica con glucocorticoides intravenosos (Beck y Gal, 2008; Volpe, 2008). La neuropatía glaucomatosa del óptico se trata con conductas médicas que disminuyen la IOP.

Estrategias de administración de fármacos

Hay varias formulaciones de agentes y rutas de administración de fármacos que son únicas para el ojo (figuras 69-1 y tabla 69-3).

Varias formulaciones prolongan el tiempo que un medicamento permanece en la superficie del ojo. Éstos incluyen geles, ungüentos, insertos sólidos, lentes de contacto blandos y protectores de colágeno. La prolongación del tiempo en el fondo de saco debajo del ojo aumenta la absorción del fármaco. Los geles oftálmicos (p. ej., el gel de pilocarpina al 4%) liberan fármacos por difusión después de la erosión de polímeros solubles. Los ungüentos por lo regular contienen aceite mineral y una base de petrolato y son útiles para administrar antibióticos, fármacos ciclopléjicos o agentes mióticos. Las inserciones sólidas, como el implante intravítreo de ganciclovir, proporcionan una tasa de administración de orden cero mediante difusión en estado de equilibrio, por lo que el fármaco se libera a una tasa más constante durante un periodo prolongado en lugar de como un bolo. Las moléculas de fármaco también pueden estar encapsuladas en nanopartículas para una liberación controlada en la superficie ocular.

ADME

Los principios farmacocinéticos de ADME determinan el curso temporal de la acción del fármaco en el ojo; sin embargo, las rutas de administración de fármacos oculares, el flujo de fluidos oculares y la arquitectura del órgano, introducen otras variantes específicas del ojo. La mayoría de los fármacos oftálmicos están formulados para aplicarse por vía tópica. Los fármacos también se pueden inyectar por vía subconjuntival, debajo de la cápsula de Tenon, intracorneal, intracameral, intravítrea y retrobulbar.

Absorción

Después de la instilación tópica de un fármaco, la velocidad y el grado de absorción se determinan por el tiempo de permanencia del fármaco en el fondo del saco y la película precorneal, la eliminación por drenaje nasolagrimal, la unión del fármaco a proteínas lagrimales, el metabolismo del fármaco por lágrimas y proteínas tisulares y la difusión a través de la córnea y la conjuntiva. El tiempo de permanencia de un medicamento puede prolongarse al cambiar su formulación o vehículo. También puede extenderse bloqueando la salida de lágrimas del ojo mediante el cierre de los conductos de drenaje de lágrimas con tapones flexibles de silicona (para el punto lagrimal). El drenaje nasolagrimal contribuye a la absorción sistémica de fármacos oftálmicos administrados por vía tópica. La absorción de la mucosa nasal evita el metabolismo de primer paso en el hígado; por tanto, los fármacos oftálmicos tópicos pueden causar efectos secundarios sistémicos significativos, en especial cuando se usan con frecuencia o crónicamente. Las posibles vías de absorción de un fármaco oftálmico después de la aplicación tópica en el ojo se muestran de forma esquemática en la figura 69-5.

La absorción transcorneal y transconjuntival/escleral son las rutas deseadas para los efectos de fármacos oculares localizados. El gradiente de concentración del fármaco entre la película lagrimal y la córnea y el epitelio conjuntival proporciona la fuerza motriz para la difusión pasiva a través de estos tejidos. Otros factores que afectan la difusión de un medicamento son el tamaño de la molécula, la estructura química y la configuración estérica. La penetración transcorneal de fármacos es un proceso de solubilidad diferencial; la córnea se asemeja a una estructura trilaminar de "grasa-agua-grasa" que corresponde a las capas epitelial, estromal y endotelial, respectivamente. El epitelio y el endotelio representan barreras para sustancias hidrófilas, mientras que el estroma lo es para compuestos hidrófobos. Por tanto, un agente anfipático con propiedades hidrófilas y lipófilas resulta el más adecuado para la absorción transcorneal. La penetración del fármaco en el ojo está aproximadamente relacionada de forma lineal con su concentración en la película lagrimal. Ciertos estados de enfermedad, como defectos epiteliales corneales y úlceras corneales, pueden alterar la penetración del fármaco. La absorción de medicación por lo común aumenta cuando una barrera anatómica se ve comprometida o eliminada.

Distribución

Los fármacos de administración tópica pueden experimentar distribución sistémica principalmente por absorción de la mucosa nasal y tal vez a través de la distribución ocular local por absorción transcorneal/transconjuntival. Luego de la absorción transcorneal, el humor acuoso acumula al fármaco, el cual más tarde se distribuye a las estructuras intra-oculares y de manera eventual a la circulación sistémica por la red trabecular (véase figura 69-3B). La unión de ciertos fármacos a la melanina es un factor importante en algunos compartimentos oculares. Por ejemplo, el efecto midriático de los agonistas alfaadrenérgicos en un inicio es más lento en voluntarios humanos con el iris de pigmentación oscura, en comparación con aquellos con pigmentación más clara; la unión del fármaco y la melanina es un reservorio potencial para la liberación sostenida del primero. Otra consideración clínica importante de esta unión implica al epitelio pigmentado de la retina. En el epitelio pigmentado de la retina, la acumulación de cloroquina (véase capítulo 49) causa una lesión retiniana tóxica conocida como maculopatía en "ojo de buey", que se asocia con una disminución de la agudeza visual. Para reducir el riesgo de toxicidad retinal por cloroquina y sustancias relacionadas (p. ej., hidroxicloroquina), los pacientes que reciben terapia crónica deben recibir exámenes oculares periódicos y las dosis acumuladas de por vida deben limitarse por lo general a 460 g de cloroquina y 1 000 g de hidroxicloroquina.

Metabolismo

La biotransformación de fármacos oculares puede ser significativa; en el ojo se encuentran varias enzimas, incluyendo esterasas, oxidorreductasas, enzimas lisosomales, peptidasas, glucurónido y sulfato transferasas, enzimas conjugadoras de GSH, COMT, MAO y 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Las esterasas son de particular interés, ya que permiten el desarrollo de profármacos de éster para mejorar la permeabilidad corneal (p. ej., el latanoprost es un profármaco para PGF_2α utilizado para el tratamiento del glaucoma; el loteprednol es un análogo de la prednisolona diseñado para tener efectos sistémicos limitados debido a la inactivación metabólica dentro del ojo).

Toxicidad

La mayoría de los efectos tóxicos locales se deben a reacciones de hipersensibilidad o a efectos tóxicos directos sobre la córnea, la conjuntiva, la piel periocular y la mucosa nasal. Las gotas para los ojos y las soluciones para lentes de contacto contienen, por lo regular, conservantes antimicrobianos como el cloruro de benzalconio, el clorobutanol, que causan una queratopatía puntiforme u otra ulcerosa tóxica. Todos los fármacos oftálmicos se absorben potencialmente en la circulación sistémica (figura 69-5), por lo que pueden ocurrir efectos secundarios sistémicos.

Quimioterapia de enfermedades microbianas en el ojo

Infecciones bacterianas

Las enfermedades infecciosas de la piel, los párpados, las conjuntivas y el sistema de excreción lagrimal son encontradas con regularidad. Las infecciones cutáneas perioculares se dividen en celulitis preseptal y postseptal u orbital. En dependencia de la situación clínica (p. ej., trauma precedente, sinusitis, edad del paciente, estado inmunocomprometido relativo), se pueden administrar antibióticos orales o parenterales además de los fármacos tópicos. Un número de antibióticos son formulados para el uso ocular tópico (tabla 69-4).

La dacrioadenitis, una infección de la glándula lagrimal, es más común en niños y adultos jóvenes; puede ser bacteriana (muy a menudo por Staphylococcus aureus, Streptococcus spp.) o viral (se observa en las paperas, la mononucleosis infecciosa, la gripe y el herpes zóster). Cuando se sospecha una infección bacteriana, comúnmente están indicados antibióticos sistémicos.

La dacriocistitis es una infección del saco lagrimal. En bebés y niños, la enfermedad es por lo regular unilateral y secundaria a una obstrucción del conducto nasolagrimal. En adultos, la dacriocistitis y las infecciones canaliculares pueden ser causadas por S. aureus, Streptococcus spp., difteroides, Candida spp., y Actinomyces israelii. Cualquier secreción del saco lagrimal debe enviarse para frotis y cultivos. Los antibióticos sistémicos están típicamente indicados.

Los procesos infecciosos de los párpados incluyen el orzuelo y la blefaritis. Un orzuelo es una infección de las glándulas de Meibomio, Zeis o Moll en los bordes palpebrales. La bacteria ofensiva típica es S. aureus, y el tratamiento habitual consiste en compresas tibias y antibióticos tópicos (gel, gotas o ungüento). La blefaritis es un proceso inflamatorio bilateral común en los párpados caracterizado por irritación y ardor, y también se asocia con un Staphylococcus sp. La higiene local es el pilar de la terapia; con frecuencia se utilizan antibióticos tópicos. La tetraciclina sistémica, la doxiciclina, la minociclina, la eritromicina y la azitromicina a menudo son eficaces para reducir la inflamación severa de los párpados, pero se deben emplear durante semanas o meses.

La conjuntivitis es un proceso inflamatorio o infeccioso de la conjuntiva que varía en severidad de hiperemia leve a secreción purulenta severa. Las causas más comunes de conjuntivitis incluyen virus, alergias, irritantes ambientales, cristalinos de contacto y productos químicos. Las causas menos comunes incluyen otros patógenos infecciosos, reacciones inmunitarias, enfermedades sistémicas asociadas y tumores de la conjuntiva o el párpado. Los agentes infecciosos que han sido comúnmente reportados son adenovirus y virus del herpes simple, seguidos por otros virus (p. ej., el enterovirus, el coxsackievirus, el virus del sarampión, el virus varicela zóster) y bacterias (p. ej., Neisseria spp., Streptococcus pneumoniae, Haemophilus spp., S. aureus, Moraxella lacunata y especies de clamidias). La rickettsia, los hongos y parásitos, tanto en forma quística como de trofozoíto, son causas raras de conjuntivitis. La manipulación eficaz se basa en la selección de un antibiótico apropiado para los patógenos bacterianos sospechosos. A menos que se sospeche de un organismo causante inusual, la conjuntivitis bacteriana se trata empíricamente con un antibiótico tópico de amplio espectro sin obtener un cultivo.

La queratitis o inflamación o infección de la córnea puede ocurrir en cualquier nivel de la córnea. Múltiples agentes microbianos pueden causar queratitis infecciosa, incluyendo bacterias, virus, hongos, espiroquetas y parásitos. Las infecciones graves con pérdida de tejido (úlceras corneales) por lo común se tratan de forma más intensa que las infecciones sin pérdida de tejido (infiltrados corneales). Las infecciones leves, pequeñas y más periféricas generalmente no se cultivan, y los ojos se tratan con antibióticos tópicos de amplio espectro. En infecciones más graves, centrales o más grandes, se realizan raspados de córneas para cultivos y sensibilidades, y el paciente comienza de inmediato con el tratamiento intensivo por hora con antibióticos tópicos las 24 horas del día. Se puede administrar un antibiótico de amplio espectro disponible en el mercado, pero en las infecciones graves, a menudo se usan antibióticos fortificados especialmente formulados. El objetivo del tratamiento es erradicar la infección y reducir la cantidad de cicatrices en la córnea y la posibilidad de perforación corneal y disminución severa de la visión o ceguera. La selección y la dosificación inicial del medicamento se ajustan de acuerdo con la respuesta clínica y los resultados de cultivo y los antibioticogramas. En el caso de la queratitis bacteriana comprobada por cultivo que ha sido tratada con antibióticos tópicos apropiados durante varios días, pero aún tiene una inflamación significativa, se pueden usar esteroides tópicos acertados con un seguimiento minucioso para disminuir la cicatrización de la córnea.

La endoftalmitis es un proceso inflamatorio, potencialmente infeccioso, grave y devastador que afecta a los tejidos intraoculares. Cuando el proceso inflamatorio abarca todo el globo, se denomina panoftalmitis. La endoftalmitis por lo general es causada por bacterias u hongos o en pocas ocasiones por espiroquetas. El caso típico ocurre durante el curso posoperatorio temprano después de una cirugía intraocular, posterior a un traumatismo o, raramente, mediante la siembra endógena en un huésped inmunocomprometido o un usuario de drogas intravenosas. La endoftalmitis posoperatoria aguda obliga a la punción inmediata del vítreo para obtener material para frotis y cultivos, y la inyección de antibióticos intravítreos sobre bases empíricas. En casos de siembra endógena, los antibióticos parenterales tienen un papel en la eliminación de la fuente infecciosa; los antibióticos sistémicos son útiles para reducir el riesgo de endoftalmitis después de una lesión traumática de globo abierto (Ahmed et al., 2012). La vitrectomía (es decir, la extirpación quirúrgica especializada del vítreo) está indicada en algunos casos (Endophthalmitis Vitrectomy Study Group, 1995; Schiedler et al., 2004).

Infecciones virales

Los fármacos antivirales usados en oftalmología se resumen en la tabla 69-5 (véase el capítulo 62 para obtener detalles sobre estos agentes). Los principales indicios para el uso de fármacos antivirales en oftalmología son la queratitis viral, el herpes zóster oftálmico y la retinitis. En la actualidad no hay agentes antivirales indicados para el tratamiento de la conjuntivitis viral causada por adenovirus, la cual tiene normalmente un curso autolimitado y por lo común se trata mediante el alivio sintomático de la irritación, pero el gel tópico de ganciclovir puede aportar algún beneficio (Yabiku et al., 2011).

La queratitis viral, una infección de la córnea que puede involucrar el epitelio o el estroma, es causada con mayor frecuencia por los virus herpes simple tipo I y varicela zóster. Las etiologías virales menos comunes incluyen herpes simple tipo II, virus de Epstein-Barr y CMV. Los agentes antivirales tópicos trifluridina y ganciclovir están indicados para el tratamiento de la enfermedad epitelial debido a la infección por herpes simple, pero la trifluridina es más tóxica para el epitelio corneal. Los glucocorticoides tópicos están contraindicados en la queratitis epitelial herpética debido a la replicación viral activa. En contraste, para la queratitis discoide herpética (predominio de una reacción inmune mediada por células), los glucocorticoides tópicos a menudo aceleran la recuperación. Para la queratitis herpética recurrente del estroma, existe un claro beneficio del tratamiento con antivirales orales como el aciclovir para reducir el riesgo de recurrencia (Herpetic Eye Disease Study Group, 1997, 1998; Young et al., 2010).

El herpes zóster oftálmico es una reactivación latente de una infección por varicela zóster en la primera división del nervio craneal trigémino. El aciclovir, el valaciclovir y el famciclovir sistémicos son efectivos para reducir la gravedad y las complicaciones del herpes zóster oftálmico (Cohen and Kessler, 2016).

La retinitis viral puede ser causada por el virus del herpes simple, CMV, adenovirus y virus varicela zóster. Con la terapia antirretroviral (véase capítulo 64), la retinitis por CMV no parece progresar cuando se suspende el tratamiento específico contra el CMV, pero algunos pacientes desarrollan una uveítis de recuperación inmunitaria. El tratamiento por lo regular implica la administración parenteral a largo plazo de fármacos antivirales. El ganciclovir intravítreo, inyectado o implantado como un añadido, es una alternativa efectiva al uso sistémico. La necrosis retiniana aguda y la necrosis progresiva de la retina externa, causadas con mayor frecuencia por el virus varicela zóster, pueden tratarse mediante combinaciones de fármacos antivirales orales, intravenosos e intravítreos (Newman y Gooding, 2013).

Infecciones por hongos

La única preparación oftálmica tópica antifúngica en la actualidad disponible es la natamicina, un antibiótico poliénico. Otros agentes antifúngicos pueden combinarse extemporáneamente para las vías de administración tópica, subconjuntival, intraestromal corneal, intracameral o intravítrea (tabla 69-6, véase también el capítulo 61). Al igual que con las infecciones fúngicas sistémicas, la incidencia de infecciones fúngicas oftálmicas ha aumentado con el número creciente de huéspedes inmunocomprometidos. Las infecciones fúngicas pueden afectar la córnea, la esclerótica, las estructuras intraoculares, los canalículos y la órbita. Los factores de riesgo para la queratitis fúngica incluyen traumatismo, enfermedad crónica de la superficie ocular, desgaste de los cristalinos de contacto e inmunodepresión (incluyendo el uso tópico de esteroides). Cuando se sospecha de una infección fúngica, se obtienen muestras de los tejidos afectados para frotis, cultivos y antibioticogramas, y esta información se usa para guiar la selección del fármaco.

Infecciones por protozoos

Las infecciones parasitarias que afectan al ojo generalmente se manifiestan como una forma de uveítis, un proceso inflamatorio de los segmentos anterior o posterior y, con menos frecuencia, como conjuntivitis, queratitis y retinitis. En Estados Unidos., las infecciones por protozoos más frecuentes incluyen Acanthamoeba y Toxoplasma gondii. En los usuarios de lentes de contacto que desarrollan queratitis, los médicos deben sospechar mucho de la presencia de Acanthamoeba. Los factores de riesgo para la queratitis por Acanthamoeba incluyen una higiene deficiente de cristalinos de contacto, el uso de cristalinos de contacto en una piscina o bañera de hidromasaje y traumatismo ocular. El tratamiento, por lo común, consiste en una combinación de agentes tópicos. Los diamínicos aromáticos —isetionato de propamidina en formas tópicas acuosas y en pomada (no disponible comercialmente en Estados Unidos)— se han usado con éxito para tratar esta queratitis infecciosa, relativamente resistente. El agente antiséptico catiónico biguanida de polihexametileno también se usa en forma de gotas para la queratitis por Acanthamoeba; con alternancia, se puede emplear la clorhexidina tópica, aunque ambos fármacos deben ser preparados por una farmacia especializada en compuestos. Los imidazoles orales (p. ej., el itraconazol, fluconazol, ketoconazol, voriconazol) a menudo se usan además de los fármacos tópicos. La resolución de la queratitis por Acanthamoeba a menudo requiere muchos meses de tratamiento (Chew et al., 2011; Hoti y Tandon, 2011).

El tratamiento de la toxoplasmosis está indicado cuando las lesiones inflamatorias invaden la mácula y amenazan la agudeza visual central. Se han recomendado varios regímenes con el uso concomitante de esteroides sistémicos: 1) la pirimetamina, la sulfadiazina y el ácido folínico (leucovorina); 2) la pirimetamina, la sulfadiazina, la clindamicina y el ácido folínico; 3) la sulfadiazina y la clindamicina; 4) la clindamicina, y 5) el trimetoprim-sulfametoxazol con o sin clindamicina. Otras infecciones por protozoos (p. ej., giardiasis, leishmaniosis, malaria) y las infecciones por helmintos son patógenos oculares menos comunes en Estados Unidos. El tratamiento farmacológico sistémico y la vitrectomía pueden estar indicados para infecciones parasitarias seleccionadas (Maenz et al., 2014).

Uso oftálmico de agentes autonómicos, eicosanoides e inhibidores de la anhidrasa carbónica

Los fármacos autonómicos se usan ampliamente para fines diagnósticos y quirúrgicos y para el tratamiento del glaucoma, la uveítis y el estrabismo. Los agentes autonómicos utilizados en oftalmología y las respuestas (es decir, la midriasis, la cicloplejía) a antagonistas colinérgicos muscarínicos se compendian en la tabla 69-7. La tabla 69-8 presenta algunas características de los eicosanoides utilizados en oftalmología.

Glaucoma

El glaucoma se caracteriza por la pérdida progresiva del tejido de la capa de fibra nerviosa de la retina y pérdida progresiva del campo visual. El nervio óptico adquiere una pérdida característica del anillo neurorretiniano, a menudo denominada "ventosas". La prevalencia de la enfermedad está aumentando a medida que las poblaciones envejecen y crecen en todo el mundo (Tham et al., 2014). Los factores de riesgo incluyen aumento de la IOP, historia familiar positiva de glaucoma, herencia afroamericana y posiblemente miopía, diabetes e hipertensión. La reducción de la IOP puede retrasar el daño del nervio glaucomatoso o del campo visual. Aunque las IOP elevadas en exceso (p. ej., >30 mm Hg) por lo general suelen ocasionar un daño al nervio óptico, en ciertos pacientes (hipertensos oculares) dicho nervio aparentemente puede tolerar las IOP en el rango medio-alto de los 20. Otros pacientes tienen daño progresivo del nervio óptico glaucomatoso a pesar de tener IOP en el rango normal; esta forma de la enfermedad a veces se llama glaucoma de tensión normal o hipotenso. Con independencia del nivel inicial, la reducción de la IOP retrasa o evita la progresión de la enfermedad (Collaborative Normal-Tension Study Group, 1998a, 1998b; Ederer et al., 2004; Heijl et al., 2002; Kass et al., 2002; Miglior et al., 2005). En la actualidad, no se comprenden los procesos fisiopatológicos involucrados en el daño del nervio óptico glaucomatoso y la relación con la dinámica del humor acuoso. Las farmacoterapias actuales están dirigidas a disminuir la producción de humor acuoso en el cuerpo ciliar e incrementar el flujo de salida a través de la red trabecular y las vías uveoesclerales. No hay consenso sobre la mejor técnica de reducción de la IOP (Musch et al., 2011).

Un enfoque médico escalonado depende de la salud, edad y estado ocular del paciente, con conocimiento de los efectos sistémicos y contraindicaciones para todos los fármacos. Un enfoque médico escalonado puede comenzar con un análogo de PG tópico (tabla 69-8).

Debido a su dosificación una vez al día, a la baja incidencia de efectos secundarios sistémicos y al potente efecto reductor de la IOP, los análogos de PG han reemplazado en gran medida a los antagonistas del receptor betaadrenérgico como terapia médica de primera línea para el glaucoma. Los análogos de PG consisten en los latanoprost (figura 69-6), travoprost, bimatoprost, tafluprost y la unoprostona (suspendido en Estados Unidos). La PGF_2α reduce la IOP, pero tiene efectos secundarios locales intolerables. Las modificaciones de la estructura química de la PGF_2α han producido análogos con un perfil de efectos secundarios más aceptable. La PGF_2α y sus análogos (profármacos que se hidrolizan a PGF_2α) se unen a receptores para PGF_2α (receptores FP) que se unen a la ruta G_q/11-PLC-IP₃-Ca²⁺. Esta vía está activa en células musculares ciliares humanas aisladas. Otras células en el ojo también pueden expresar receptores FP. Las teorías sobre la disminución de la IOP con el uso de PGF_2α van desde la modificación de la tensión del músculo ciliar hasta los efectos en las células de la red trabecular para la liberación de metaloproteinasas de la matriz y la digestión de los materiales de la matriz extracelular que pueden interferir con los tractos de salida.

Los antagonistas del betarreceptor (tabla 69-7) son en la actualidad el tratamiento médico tópico de segunda línea. Los betabloqueadores no selectivos se unen a los receptores β₁ y β₂ e incluyen el timolol, levobunolol, metipranolol y carteolol. El betaxolol, antagonista selectivo de β₁, está disponible para uso oftálmico, pero es menos eficaz que los betabloqueadores no selectivos porque los betarreceptores del ojo son en gran medida del subtipo β₂. Sin embargo, es menos probable que el betaxolol cause dificultad respiratoria debido al bloqueo de los receptores β₂ pulmonares. En el ojo, los tejidos blancos son el epitelio del cuerpo ciliar y los vasos sanguíneos, donde los receptores β₂ representan el 75-90% de la población total. No se sabe con claridad cómo el betabloqueo conduce a una producción acuosa disminuida y una IOP reducida. La producción de humor acuoso parece estar activada por una ruta cíclica de AMP-PKA mediada por el receptor β; el betabloqueo debilita la activación adrenérgica de esta vía. Otra hipótesis es que los betabloqueadores disminuyen el flujo sanguíneo ocular, lo que disminuye la ultrafiltración responsable de la producción acuosa.

Cuando hay contraindicaciones médicas para el uso de análogos de PG o antagonistas del receptor β, se pueden usar otros agentes como un agonista del receptor α₂ adrenérgico (véase tabla 69-7) o CAI tópico (tabla 69-9) en la terapia de primera línea. Los agonistas adrenérgicos α₂ parecen disminuir la IOP reduciendo la producción de humor acuoso y mejorando tanto el flujo de salida convencional (a través de un mecanismo del receptor α₂) como uveoescleral (tal vez a través de la producción de PG) del ojo. El agonista adrenérgico α₂ y la apraclonidina derivada de clonidina es un agonista adrenérgico α₂ con relativa selectividad que está altamente ionizado a un pH fisiológico, no cruza la barrera hematoencefálica y, por tanto, a menudo está libre de los efectos del CNS de la clonidina. La brimonidina es un agonista adrenérgico α₂ selectivo que es lipofílico, lo cual permite una fácil penetración corneal. Tanto la apraclonidina como la brimonidina reducen la producción acuosa y pueden mejorar el flujo de salida uveoescleral. Ambos parecen unirse a los receptores α₂ pre y postsinápticos. Al combinarse a los receptores presinápticos, estos fármacos reducen la cantidad de liberación de neurotransmisores de la estimulación simpática del nervio y, por tanto, disminuyen la IOP. La vincu-lación de estos fármacos a los receptores α₂ postsinápticos estimula la vía G_i, al mismo tiempo reduce la producción de AMP cíclico celular y así, la producción de humor acuoso.

El desarrollo de un CAI tópico fue provocado por el pobre perfil de efectos secundarios de los CAI orales. La dorsolamida y la brinzolamida funcionan inhibiendo la CA (isoenzima II), que se encuentra en el epitelio del cuerpo ciliar. La inhibición de la CA reduce la formación de iones de bicarbonato, lo que reduce el transporte de fluidos y, por tanto, la IOP (tabla 69-9).

Cualquiera de estas cuatro clases de fármacos se puede usar como terapia aditiva de segunda o tercera línea. De hecho, el antagonista del betarreceptor timolol se ha combinado con el CAI dorsolamida en un único medicamento y con el agonista adrenérgico α₂ brimonidina. Una combinación lanzada en fecha reciente de brinzolamida/brimonidina es otra opción. Una unión de latanoprost/timolol está ampliamente disponible. Dichas conjunciones reducen la cantidad de gotas necesarias y pueden mejorar el cumplimiento.

Los agentes mióticos tópicos (véase tabla 69-7) se usan con menos frecuencia hoy en día debido a sus numerosos efectos secundarios y a la dosificación inconveniente. Los mióticos disminuyen la IOP al provocar la contracción muscarínica inducida del músculo ciliar, lo que facilita la salida acuosa. No afectan la producción acuosa. La pilocarpina y el carbacol son colinomiméticos que estimulan los receptores muscarínicos y son conocidos por tener un mecanismo de acción directo. Los agentes indirectos como el ecotiofato son inhibidores organofosforados de la acetilcolinesterasa. El ecotiofato es casi siempre estable en solución acuosa y, en virtud de su estructura de amonio cuaternario, está cargado positivamente y se absorbe muy poco. Si la terapia tópica combinada no logra la IOP objetivo o no detiene el daño del nervio óptico glaucomatoso, la terapia sistémica con CAI es una opción final de medicación antes de recurrir al tratamiento quirúrgico con láser o a una incisión. La mejor preparación oral tolerada es la acetazolamida en cápsulas de liberación sostenida (véase capítulo 25), seguida de la metazolamida. Las menos toleradas son las tabletas de acetazolamida.

Toxicidad de los agentes antiglaucoma

El espasmo del cuerpo ciliar es un efecto colinérgico iónico muscarínico que puede provocar miopía inducida y una refracción cambiante debido a la contracción del iris y el cuerpo ciliar a medida que el efecto del fármaco aumenta y disminuye entre las dosis. Pueden ocurrir dolores de cabeza a partir de la contracción del iris y del cuerpo ciliar. Los agonistas α₂, efectivos en la reducción de la IOP, pueden causar un fenómeno de rebote de vasoconstricción-vasodilatación, que da lugar a un ojo rojo. Las alergias oculares y cutáneas a partir de la epinefrina, la apraclonidina y la brimonidina tópicas son comunes (la epinefrina para uso oftálmico ya no se comercializa en Estados Unidos). La brimonidina tiene menos probabilidades de causar alergia ocular y, por tanto, se usa con más frecuencia. Estos agentes pueden causar depresión del CNS y apnea en recién nacidos y están contraindicados en niños menores de 2 años. La absorción sistémica de agonistas α₂ y antagonistas betaadrenérgicos puede provocar todos los efectos secundarios de la administración sistémica. El empleo sistemático de CAI puede dar a algunos pacientes problemas considerables de malestar, fatiga, depresión, parestesias y nefrolitiasis; los CAI tópicos pueden minimizar estos efectos secundarios por lo general frecuentes.

Uveítis

La inflamación de la úvea, o uveítis, tiene causas tanto infecciosas como no infecciosas, y el tratamiento médico de la causa subyacente (si se conoce), además del uso de la terapia tópica, es esencial. El ciclopentolato, la tropicamida, o incluso, agentes antimuscarínicos de acción más prolongada como la atropina, la escopolamina y la homatropina se usan con frecuencia para prevenir la formación de sinequias en el plano posterior, entre el cristalino y el margen del iris, y aliviar el espasmo del músculo ciliar que es responsable de gran parte del dolor asociado con la uveítis anterior.

Si ya se han formado sinequias posteriores, se puede usar un agonista alfaadrenérgico para romper las sinequias aumentando la dilatación pupilar. Una solución de escopolamina al 0.3% en combinación con 10% de fenilefrina está disponible para este propósito. Otros dos, 1% de bromhidrato de hidroxianfetamina combinado con 0.25% de tropicamida y 1% de fenilefrina en combinación con 0.2% de ciclopentolato, están indicados sólo para la inducción de la midriasis. Los esteroides tópicos por lo regular son adecuados para disminuir la inflamación, pero a veces deben complementarse con esteroides sistémicos.

Estrabismo

El estrabismo o desalineación ocular tiene numerosas causas y puede ocurrir a cualquier edad. Además de causar diplopía (visión doble), el estrabismo en niños puede provocar ambliopía (visión reducida). Entre los esfuerzos no quirúrgicos para tratar la ambliopía se incluyen la terapia de oclusión, ortópticos, dispositivos ópticos y agentes farmacológicos.

Un ojo con hipermetropía debe acomodarse constantemente para enfocar imágenes cercanas. En algunos niños hipermétropes, la respuesta sin cinética de acomodación/convergencia conduce a una convergencia excesiva y a una esotropía manifiesta (ojo desviado hacia adentro). El cerebro rechaza la diplopía y suprime la imagen del ojo desviado. Si la visión adecuada no se restablece antes de los 6-8 años de edad, el cerebro nunca aprende a procesar información visual de ese ojo. El resultado es que el ojo parece estructuralmente normal, pero no desarrolla una agudeza visual normal y, por tanto, es ambliope. Ésta es una causa bastante común de discapacidad visual. En este contexto, la atropina (1%) instilada en el ojo sano produce cicloplejía y la incapacidad de este ojo para acomodarse, lo que obliga al niño a usar el ojo ambliope (Pediatric Eye Disease Investigator Group, 2002, 2003). El yoduro de ecotiofato también se ha utilizado en el contexto del estrabismo acomodativo. La acomodación induce el reflejo de lo cercano, la tríada de miosis, acomodación y convergencia. Un inhibidor de la colinesterasa irreversible como el ecotiofato causa miosis y un cambio acomodativo en la forma del cristalino; por tanto, el impulso acomodativo para iniciar el reflejo cercano se reduce y produce menos convergencia.

Usos quirúrgicos y diagnósticos

Para ciertos procedimientos quirúrgicos y para un examen clínico de fondo de ojo, es deseable maximizar la vista de la retina y el cristalino. Los antagonistas colinérgicos muscarínicos y los agentes simpaticomiméticos se usan con frecuencia solos o en combinación para este fin (véase tabla 69-7). Durante la intervención quirúrgica acontecen eventos en los que se prefiere la miosis, y dos agonistas colinérgicos están disponibles para uso intraocular, la acetilcolina y el carbacol. Los pacientes con miastenia grave pueden presentarse primero ante un oftalmólogo con quejas de visión doble (diplopía) o caída de párpados (ptosis); la prueba de edrofonio es útil para diagnosticar a estos pacientes (véase capítulo 10). Para la cirugía de catarata, el azul de tripano se comercializa (como soluciones oftálmicas al 0.06 y 0.15%) con el fin de facilitar la visualización de la cápsula anterior y también para teñir la superficie de la retina durante la vitrectomía quirúrgica con el objetivo de guiar la extirpación del tejido.

Fármacos antiinflamatorios, inmunomoduladores y antimitóticos

Glucocorticoides

Los glucocorticoides tienen un papel importante en el manejo de enfermedades inflamatorias oculares (tabla 69-10 y tabla 69-11). La química y la farmacología de los glucocorticoides se describen en el capítulo 46.

Usos terapéuticos

Los glucocorticoides formulados para la administración tópica en el ojo son la dexametasona, la prednisolona, la fluorometolona, el loteprednol, la rimexolona y el difluprednato. Debido a sus efectos antiinflamatorios, los corticosteroides tópicos se emplean en el manejo de la alergia ocular sintomática, las enfermedades inflamatorias del ojo externo asociadas con algunas infecciones y el penfigoide cicatrizal ocular, la uveítis anterior y la inflamación posoperatoria después de la cirugía refractiva, corneal e intraocular. Después de la intervención quirúrgica de filtración del glaucoma, los esteroides tópicos pueden retrasar el proceso de curación de la herida al disminuir la infiltración de fibroblastos, lo que reduce la posible cicatrización del sitio quirúrgico. Por lo general, los esteroides se administran por vía sistémica y mediante la inyección por vía subtenoniana para tratar la uveítis posterior. La inyección intravítrea de esteroides se usa para tratar la ARMD, la retinopatía diabética y el edema macular cistoide. Una formulación de triamcinolona intravítrea se encuentra aprobada para afecciones inflamatorias oculares que no responden a los corticosteroides tópicos ni a la visualización durante la vitrectomía. Los esteroides parenterales seguidos de dosis orales decrecientes es el tratamiento preferido de la neuritis óptica. Dos implantes oftálmicos, la fluocinolona y la dexametasona, se comercializan para el tratamiento de la uveítis crónica no infecciosa; un implante de dexametasona también está indicado para el tratamiento del edema macular.

Toxicidad

Las complicaciones oculares incluyen el desarrollo de cataratas subcapsulares posteriores, infecciones secundarias y glaucoma secundario de ángulo abierto. Hay un aumento significativo en el riesgo de desarrollar glaucoma secundario cuando hay antecedentes familiares positivos de glaucoma. En ausencia de antecedentes familiares de glaucoma de ángulo abierto, sólo alrededor del 5% de las personas normales responden a los esteroides sistémicos tópicos o a largo plazo con un aumento marcado de la IOP. Sin embargo, con una historia familiar positiva, pueden aparecer elevaciones de la IOP inducidas por esteroides de moderadas a notables hasta en 90% de los pacientes. Se han desarrollado algunos esteroides tópicos (p. ej., el loteprednol) que reducen, pero no eliminan, el riesgo de IOP elevada.

Agentes antiinflamatorios no esteroideos

Las propiedades farmacológicas de los NSAID se presentan en el capítulo 38. Están aprobados cinco NSAID tópicos para uso ocular: el flurbiprofeno, el ketorolaco, el diclofenaco, el bromfenaco y el nepafenaco.

Los NSAID se suministran como soluciones y suspensiones para uso ocular tópico con el objetivo de reducir la inflamación ocular y el edema macular cistoide. El flurbiprofeno se usa para contrarrestar la miosis intraoperatoria no deseada durante la cirugía de cataratas. El ketorolaco, por su parte, se administra para la conjuntivitis alérgica estacional. Se encuentra disponible una combinación de solución intraocular de ketorolaco/fenilefrina para agregar a las soluciones de irrigación oftálmica intraoperatoria con el objetivo de disminuir la miosis durante la intervención quirúrgica de cataratas. El diclofenaco se emplea para la inflamación y el dolor posoperatorios. Tanto el ketorolaco como el diclofenaco son efectivos en el tratamiento del edema macular cistoide que ocurre después de la cirugía de cataratas, y en el control del dolor luego de la cirugía refractiva corneal. El bromfenaco y nepafenaco están indicados para tratar el dolor posoperatorio y la inflamación después de la operación de cataratas. A veces, los NSAID tópicos y sistémicos se han asociado con derretimientos y perforaciones corneales estériles, especialmente en pacientes mayores con enfermedad de la superficie ocular, como el síndrome del ojo seco.

Antihistamínicos y estabilizadores de mastocitos

Los antagonistas de H₁ (véase capítulo 32) y los estabilizadores de mastocitos se usan para tratar las manifestaciones de alergias oculares. La feniramina (véase capítulo 32) y la antazolina (suspendida en Estados Unidos) están formuladas en combinación con la nafazolina, un vasoconstrictor, para el alivio de la conjuntivitis alérgica; el difumarato de emedastina también se emplea. Al cromolín sódico se le ha encontrado algún uso en el tratamiento de la conjuntivitis que se considera mediada por alérgenos, como la conjuntivitis vernal. La lodoxamida trometamina, estabilizadora de mastocitos, está disponible para uso oftálmico en el tratamiento de estados inflamatorios oculares como la conjuntivitis vernal y la queratitis. El nedocromil, principalmente un estabilizador de mastocitos con algunas propiedades antihistamínicas, también se utiliza. Del mismo modo, el hidrocloruro de olopatadina, el fumarato de ketotifeno, la bepotastina, la azelastina y la alcaftadina son antagonistas de H₁ con propiedades estabilizadoras de mastocitos. La epinastina antagoniza los receptores H₁ y H₂ y exhibe actividad estabilizadora de mastocitos.

Inmunosupresores

La ciclosporina tópica (tabla 69-12) está aprobada para el tratamiento del ojo seco crónico relacionado con la inflamación. El uso de la ciclosporina se asocia con una disminución de los marcadores inflamatorios en la glándula lagrimal, aumento de la producción de lágrimas y mejora de la visión y el bienestar. El lifitegrast tópico (tabla 69-12) está aprobado para tratar los signos y síntomas de la enfermedad del ojo seco. Este fármaco inhibe a una integrina, el antígeno asociado a la función de los linfocitos 1 (LFA-1), de unirse a la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) que se cree que regule negativamente la inflamación mediada por los linfocitos T. El interferón α_2b se utiliza fuera de indicación en el tratamiento del papiloma conjuntival y ciertos tumores conjuntivales.

Agentes antimitóticos

En la cirugía de glaucoma, los agentes antineoplásicos 5FU y la mitomicina (tabla 69-12, consúltese los detalles del mecanismo en el capítulo 66) mejoran el éxito de la cirugía de filtración al limitar el proceso posoperatorio de cicatrización de heridas.

Usos terapéuticos

La mitomicina se usa durante la cirugía como una sola aplicación subconjuntival en el sitio de la trabeculectomía. El 5FU puede emplearse intraoperatoriamente en el sitio de la trabeculectomía o en la subconjuntiva durante el curso posoperatorio (Fluorouracil Filtering Surgery Study Group, 1996). Ambos agentes funcionan al limitar el proceso de cicatrización; a veces, esto puede dar como resultado un tejido delgado, isquémico y avascular que es propenso a la ruptura. Las fugas resultantes pueden causar hipotonía (baja IOP) y aumentar el riesgo de infección. En la cirugía corneal, la mitomicina se ha usado por vía tópica. Este fármaco también se maneja para reducir el riesgo de cicatrización después de los procedimientos, eliminar las opacidades corneales y, como profilaxis, prevenir la cicatrización de la córnea después de la queratectomía fotorrefractiva y fototerapéutica. La mitomicina también se aplica en el tratamiento de tumores conjuntivales y corneales y para disminuir la recurrencia después de la escisión del pterigión. Se recomienda precaución cuando se usa mitomicina por su potencial para provocar complicaciones oculares tardías graves.

Agentes utilizados en la cirugía oftálmica

Antisépticos prequirúrgicos

La yodopovidona está formulada como una solución oftálmica estéril al 5% para su uso antes de la cirugía al preparar la piel periocular e irrigar las superficies oculares, incluyendo la córnea, la conjuntiva y los fondos de saco palpebrales. Después de la irrigación, los tejidos expuestos se lavan con solución salina estéril. La hipersensibilidad al yodo es una de sus contraindicaciones.

Sustancias viscoelásticas

Las sustancias viscoelásticas son agentes que ayudan en la cirugía ocular manteniendo espacios, moviendo el tejido y protegiendo las superficies. Estas sustancias se preparan a partir de hialuronato, sulfato de condroitina o hidroxipropilmetilcelulosa y comparten diversos grados de las siguientes características físicas importantes: viscosidad, flujo tangencial, elasticidad, cohesión y capacidad de recubrimiento. Las complicaciones asociadas a las sustancias viscoelásticas están relacionadas con la elevación transitoria de la IOP después de la cirugía.

Pegamento oftálmico

El adhesivo tisular de cianoacrilato, aunque no está aprobado por la FDA para el ojo, se aplica ampliamente en el tratamiento de las úlceras y perforaciones corneales. Los selladores de fibrina se utilizan cada vez más en la superficie ocular para asegurar tejidos como la conjuntiva, la membrana amniótica y los injertos corneales lamelares.

Gases del segmento anterior

El hexafluoruro de azufre (SF₆) y los gases de perfluoropropano se destinan como sustitutos del vítreo durante la cirugía de retina. En el segmento anterior, se usan en concentraciones no expansivas para tratar los desprendimientos de la membrana de Descemet, casi siempre después de una cirugía de cataratas. Estos desprendimientos pueden causar edema corneal de leve a severo. El gas se inyecta en la cámara anterior para empujar la membrana de Descemet contra el estroma, donde idealmente se vuelve a unir y elimina el edema corneal. De manera similar, estos gases pueden emplearse después de la queratoplastia endotelial para ayudar a que el injerto lamelar se adhiera a la córnea posterior. El SF₆ es una molécula interesante: una geometría octaédrica alrededor de la S central; un gas denso (6.1 g/mL); inodoro y no inflamable; uso industrial, y un potente gas de efecto invernadero con una larga t_1/2 atmosférica.

Sustitutos del vítreo

Varios compuestos, incluyendo gases, líquidos de perfluorocarbono y aceites de silicona, están disponibles como sustitutos del vítreo (tabla 69-13). Su aplicación principal es la reabsorción de la retina después de vitrectomía y de procedimientos de desprendimiento de membrana por vitreorretinopatía proliferativa complicada y desprendimientos retinianos por tracción. El uso de gases expansibles conlleva al riesgo de complicaciones por aumento de la IOP, gas subretiniano, edema corneal y formación de catarata. Los gases se absorben durante un periodo de días (por aire) a 2 meses (por perfluoropropano).

Los perfluorocarbonos líquidos (gravedad específica 1.76-1.94) son más densos que el vítreo y son útiles para allanar la retina cuando hay vítreo presente. El aceite de silicona (polidimetilsiloxano) se utiliza para el taponamiento a largo plazo de la retina. Las complicaciones del manejo del aceite de silicona incluyen glaucoma, formación de cataratas, edema corneal, queratopatía de la banda corneal y toxicidad retiniana.

Hemostasia quirúrgica y agentes trombolíticos

La hemostasia tiene un papel importante en la mayoría de los procedimientos quirúrgicos y por lo general se logra mediante la coagulación mediada por la temperatura. La administración intravítrea de trombina puede ayudar a controlar la hemorragia intraocular durante la vitrectomía. Cuando se utiliza intraocularmente, puede producirse una respuesta inflamatoria muy significativa que se puede minimizar mediante una irrigación completa después de lograr la hemostasia.

Durante las cirugías intraoculares para ayudar a la evacuación de un hifema, coágulo subretinal o hemorragia vítrea no clara, se ha recurrido al tPA (capítulo 27) fuera de indicación. El tPA también se ha administrado por vía subconjuntival e intracameral (es decir, administración intra-ocular controlada en el segmento anterior) para producir la lisis de coágulos sanguíneos que obstruyen un sitio de filtración de glaucoma. La principal complicación relacionada con el uso de tPA es la hemorragia.

Toxina botulínica tipo A en el tratamiento del estrabismo, el blefaroespasmo y los trastornos relacionados

Dos preparaciones de toxina botulínica tipo A se comercializan en Estados Unidos: la onabotulinumtoxinA y abobotulinumtoxinA. La onabotulinumtoxin A está aprobada por la FDA para el tratamiento del estrabismo y el blefaroespasmo asociados con distonía, arrugas faciales (líneas glabelares), disfunción de la vejiga e incontinencia urinaria, espasticidad de las extremidades superiores, hiperhidrosis axilar, tortícolis espasmódica (distonía cervical) y migraña crónica. Al prevenir la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular, la toxina botulínica A causa por lo general una parálisis temporal de los músculos localmente inyectados. Las complicaciones relacionadas con esta toxina incluyen doble visión (diplopía), caída del párpado (ptosis) y a veces, propagación a distancia potencialmente letal del efecto de la toxina desde el sitio de la inyección (horas o semanas después de la administración).

Agentes utilizados para tratar el ojo ciego y doloroso

La inyección retrobulbar de etanol absoluto o de etanol al 95% puede proporcionar un alivio del dolor crónico asociado con un ojo ciego y doloroso. La clorpromazina retrobulbar también se ha empleado fuera de su indicación. Este tratamiento está precedido por la administración de anestesia local. La infiltración local de los nervios ciliares proporciona un alivio sintomático del dolor, pero otras fibras nerviosas pueden dañarse, causando parálisis de los músculos extraoculares que incluye a los párpados, o queratitis neuroparalítica. Las fibras sensoriales de los nervios ciliares pueden regenerarse, y algunas veces se necesitan inyecciones repetidas para controlar el dolor.

Efectos secundarios oculares de agentes sistémicos

Ciertos fármacos sistémicos tienen efectos secundarios oculares. Éstos pueden variar de leves e insignificantes a graves y amenazadores para la visión (Li et al., 2008; Pula et al., 2013). Los ejemplos se enumeran en las secciones que siguen.

IOP y glaucoma

El fármaco anticonvulsivo topiramato puede causar derrames coroideos que conducen al glaucoma de ángulo cerrado.

Retina

Numerosos fármacos tienen efectos secundarios tóxicos en la retina. Los medicamentos antiartríticos, los antipalúdicos hidroxicloroquina y cloroquina pueden causarlos en el centro de la retina por un mecanismo desconocido. Con las dosis normales, la toxicidad no aparece hasta aproximadamente 6 años después de que se inicia el medicamento. La suspensión del medicamento no revertirá el daño, pero por lo general evitará una mayor prolongación. El tamoxifeno puede causar maculopatía cristalina. El fármaco antiepiléptico vigabatrina causa constricción concéntrica del campo visual bilateral, progresiva y permanente en un alto porcentaje de pacientes.

Nervio óptico

Los inhibidores de PDE5, sildenafil, vardenafil y tadalafil inhiben PDE5 en el cuerpo cavernoso para ayudar a lograr y mantener la erección del pene (capítulo 45) y tratar la hipertensión arterial pulmonar (capítulo 31). Los fármacos también inhiben levemente la PDE6, que controla los niveles de GMP cíclico en la retina (consúltese la figura 69-9), causando una neblina azulada o sensibilidad a la luz. Múltiples fármacos, incluyendo el etambutol, el cloranfenicol y la rifampicina, pueden causar neuropatía óptica tóxica caracterizada por escotomas centrales bilaterales que progresan de forma gradual y pérdida de la visión. Los esteroides sistémicos u oculares pueden causar aumento de la IOP y glaucoma. Si los esteroides no pueden suspenderse, se requieren a menudo fármacos para el glaucoma e incluso cirugía de filtración.

Segmento anterior

Los esteroides han estado implicados en la formación de cataratas. El tamoxifeno, entre otros, también se ha asociado con las mismas. La rifabutina, si se usa junto con la claritromicina o el fluconazol para el tratamiento de las infecciones oportunistas del complejo Mycobacterium avium en personas HIV-positivas, se asocia con la iridociclitis e incluso con el hipopión. Estas condiciones se resuelven con esteroides o con la suspensión del medicamento.

Superficie ocular

La isotretinoína tiene un efecto secante sobre las membranas mucosas y está asociada con el ojo seco y la disfunción grave de las glándulas de Meibomio.

Córnea, conjuntiva y párpados

La córnea, la conjuntiva y los párpados pueden verse afectados por fármacos sistémicos. Uno de los depósitos de fármacos más comunes que se encuentran en la córnea corresponde al medicamento cardiaco amiodarona. Se deposita en la córnea inferior y central en un patrón similar a una espiral denominada córnea verticilada, que aparece como un bronceado fino o pigmento pardo en el epitelio. Los depósitos rara vez afectan la visión y en ocasiones son una causa para interrumpir la medicación. Los depósitos desaparecen con lentitud cuando se suspende el medicamento. Otros fármacos, como la indometacina, la atovacuona, la cloroquina y la hidroxicloroquina, pueden causar un patrón similar. Las fenotiazinas, incluyendo la clorpromazina y la tioridazina, pueden causar depósitos pigmentados en la córnea, la conjuntiva y los párpados. Por lo general, no afectan la visión. Los depósitos oculares persisten habitualmente después de la interrupción de la medicación e incluso pueden empeorar. Las tetraciclinas pueden causar una decoloración amarilla de la conjuntiva expuesta a la luz. La minociclina sistémica puede originar una pigmentación escleral azul-gris que es más prominente en la zona interpalpebral. Ciertos agentes quimioterapéuticos, como la citarabina, pueden ocasionar toxicidad corneal temporal.

Agentes utilizados para ayudar en el diagnóstico ocular

Varios agentes se utilizan en un examen ocular (p. ej., agentes midriáticos, anestésicos tópicos, colorantes en la evaluación de la integridad de la superficie corneal); para facilitar la cirugía intraocular (p. ej., agentes midriáticos y mióticos, anestésicos locales y tópicos), y colaborar con un diagnóstico en casos de anisocoria y anomalías retinianas (p. ej., agentes de contraste intravenosos). Sobre los agentes autonómicos se ha discutido con anterioridad. Los usos diagnósticos y terapéuticos de los colorantes tópicos e intravenosos y de los anestésicos tópicos se debaten en el material que sigue.

Segmento anterior y usos diagnósticos externos

La epífora (lagrimeo excesivo) y los problemas superficiales de la córnea y la conjuntiva suelen ser trastornos oculares externos. Los colorantes fluoresceína, rosa de Bengala y verde lisamina se emplean para evaluar estos problemas. La fluoresceína (figura 69-7, disponible como soluciones inyectables al 10 y 25%, y como una tira de papel impregnada) revela defectos epiteliales de la córnea y la conjuntiva, y la fuga de humor acuoso que puede ocurrir después de un trauma o cirugía ocular. En el contexto de la epífora, la fluoresceína se usa para determinar la permeabilidad del sistema nasolagrimal. Además, este colorante se utiliza en tonometría por aplanación (medición de IOP) y contribuye a determinar el ajuste apropiado de lentes de contacto rígidas y semirrígidas. La fluoresceína en combinación con la proparacaína o benoxinato está disponible para procedimientos en los que se necesita un agente revelador junto con un anestésico tópico. El fluorexón, una solución fluorescente de alto peso molecular, se aplica mientras la fluoresceína está contraindicada (como cuando están colocados lentes blandos de contacto). El rosa de Bengala y el verde de lisamina (disponible como tiras de papel saturado) tiñen el tejido desvitalizado en la córnea y la conjuntiva.

Usos para diagnóstico del segmento posterior

La integridad de las barreras del epitelio pigmentado retinal y hematorretiniana puede examinarse directamente mediante angiografía retiniana utilizando la administración intravenosa de la fluoresceína sódica o verde de indocianina. Estos agentes causan casi siempre náuseas y pueden precipitar reacciones alérgicas graves en individuos susceptibles.

Tratamiento de la neovascularización retiniana, la degeneración macular y la tracción vitreomacular

El tratamiento médico de la neovascularización de la retina ha estado cambiando con rapidez en los últimos años y probablemente continúe haciéndolo (Agarwal et al., 2015). El tratamiento actual emplea agentes que inhiben las acciones de VEGF (tabla 69-14).

La verteporfina está aprobada para la terapia fotodinámica de la forma exudativa de ARMD con membranas neovasculares coroidales predominantemente clásicas. La verteporfina también se emplea en el tratamiento de la neovascularización coroidea clásica causada por condiciones tales como la miopía patológica y el presunto síndrome de histoplasmosis ocular. Este fármaco se administra por vía intravenosa; una vez que alcanza la circulación coroidea es activado por una fuente de láser no térmica. La activación del fármaco en presencia de O₂ genera radicales libres, que causan daño vascular y posterior activación plaquetaria, trombosis y oclusión de la neovascularización coroidea. La t_1/2 del fármaco es de 5-6 h; se elimina sobre todo en las heces. Los posibles efectos secundarios incluyen fatiga cerebral, reacciones en el sitio de inyección y alteraciones visuales. El medicamento causa fotosensibilización temporal; los pacientes deben evitar la exposición de la piel o los ojos a la luz solar directa o luces interiores brillantes durante 5 días después de recibir la verteporfina.

El pegaptanib, un antagonista selectivo de VEGF, está aprobado para la ARMD neovascular (húmeda). El VEGF₁₆₅ provoca la angiogénesis y aumenta la permeabilidad vascular y la inflamación, acciones que probablemente contribuyen a la progresión de la forma neovascular (húmeda) de la ARMD, una de las principales causas de ceguera. El pegaptanib inhibe la unión del VEGF₁₆₅ a los receptores de VEGF. El pegaptanib (0.3 mg) se administra una vez cada 6 semanas mediante inyección intravítrea en el ojo a tratar. Después de la inyección, se debe controlar a los pacientes para determinar la elevación de la IOP y la endoftalmitis. Se han informado casos raros de anafilaxia/reacciones anafilactoides.

El aflibercept es una proteína de fusión recombinante, que consiste en porciones de receptores humanos de VEGF 1 y 2, el cual actúa como un receptor señuelo soluble para VEGF-A. Está aprobado para la forma neovascular (húmeda) de ARMD, así como para el edema macular posterior a la oclusión de la vena retiniana o asociado con la retinopatía diabética. Dependiendo de la enfermedad subyacente, el aflibercept (2 mg) se administra una vez al mes mediante inyección intravítrea en el ojo durante 3-5 meses, seguido de 2 mg una vez cada 8 semanas. Los efectos secundarios graves pueden incluir dolor o enrojecimiento de los ojos, hinchazón, problemas de visión, fotosensibilidad, dolores de cabeza, entumecimiento repentino en un lado del cuerpo, confusión y problemas con el habla y el equilibrio. El medicamento está contraindicado en pacientes que tienen una infección o inflamación ocular activa.

El bevacizumab es un anticuerpo murino monoclonal que actúa en el VEGF-A y, por tanto, inhibe la proliferación vascular y el crecimiento tumoral (capítulo 67). El uso intraocular se considera fuera de indicación, pero se realiza de forma rutinaria. El ranibizumab es una variante de bevacizumab que ha desarrollado la afinidad del dominio Fab. Ambos fármacos se administran mediante inyección intravítrea y, a menudo, se usan semanal o mensualmente para la terapia de mantenimiento. Este par también se ha asociado con el riesgo de accidentes vasculares cerebrales. La enorme diferencia de costos entre estos anticuerpos similares ha provocado un debate sobre la relación costo-efectividad de las estrategias de tratamiento (Shaikh et al., 2015; Stein et al., 2014), en especial a la luz de datos recientes que indican resultados de agudeza visual similares para cada medicamento (CATT Research Group, 2011).

La ocriplasmina es una enzima proteolítica que se usa para tratar la tracción vitreomacular. Funciona para disolver el vítreo y aliviar la tracción en la mácula en el centro de la retina. Un efecto secundario interesante es la posibilidad de subluxación del cristalino por dehiscencia zonular.

Anestésicos en procedimientos oftálmicos

Los agentes anestésicos tópicos utilizados clínicamente en oftalmología incluyen gotas de proparacaína y tetracaína, gel de lidocaína (véase capítulo 22) y cocaína intranasal. La cocaína se puede usar por vía intranasal en combinación con anestesia tópica para canular el sistema nasolagrimal. La lidocaína y la bupivacaína se disponen para la infiltración y bloqueo retrobulbar en operaciones quirúrgicas. Las posibles complicaciones y riesgos se relacionan con reacciones alérgicas, perforación del globo ocular, hemorragia e inyecciones vasculares y subdurales. Tanto la lidocaína libre de conservante (1%), que se introduce en la cámara anterior, como la jalea de lidocaína (2%), que se coloca sobre la superficie ocular durante la preparación preoperatoria del paciente, se utilizan para la cirugía de catarata realizada con anestesia tópica. La mayoría de los agentes inhalatorios y depresores del CNS se asocian con una reducción de la IOP. Una excepción es la ketamina, que se ha asociado con una elevación de la IOP. En el caso de un paciente con ruptura del globo, la anestesia debe seleccionarse con mucho cuidado para evitar los agentes que despolarizan los músculos extraoculares, lo que puede dar como resultado la expulsión del contenido intraocular.

Agentes humectantes, sustitutos de las lágrimas, agentes osmóticos

El tratamiento actual de los ojos secos usualmente incluye la instilación de lágrimas artificiales y otros lubricantes oftálmicos. En general, los sustitutos de las lágrimas son soluciones hipotónicas o isotónicas compuestas de electrolitos, surfactantes, conservantes y algún agente que aumenta la viscosidad y prolonga el tiempo de resistencia en el fondo del saco y la película lagrimal precorneal.

Los agentes de viscosidad comunes incluyen polímeros de celulosa, los alcoholes polivinílico, polietilénico, el polisorbato, aceite mineral, glicerina y dextrano. Los sustitutos de las lágrimas están disponibles como preparaciones que contienen o no conservantes. La viscosidad del sustituto de las lágrimas depende de su formulación exacta y puede variar de forma acuosa a gel. Algunas formulaciones de lágrimas también se combinan con un vasoconstrictor, como la nafazolina, la fenilefrina o la tetrahidrozolina. Los ungüentos lubricantes se componen de una mezcla de vaselina blanca, aceite mineral, lanolina líquida o alcohólica, y algunas veces un conservante. Estas formulaciones altamente viscosas causan una visión borrosa considerable; en consecuencia, se aplican sobre todo al acostarse, en pacientes enfermos críticos o en condiciones de ojo seco muy severas. Se encuentra disponible un inserto oftálmico de hidroxipropilcelulosa que se coloca en el fondo de saco inferior y se disuelve durante el día para tratar los ojos secos.

La enfermedad ocular local, como blefaritis, rosácea ocular, la penfigoide ocular, quemaduras químicas o distrofias corneales, puede alterar la superficie ocular y cambiar la composición de la lágrima. El procedimiento apropiado para el ojo seco sintomático incluye el tratamiento de la enfermedad acompañante y, de manera eventual, la adición de sustitutos de las lágrimas, tapones del punto lagrimal (véase "Absorción") o ciclosporina oftálmica (véase "Inmunosupresores"). También hay una serie de afecciones sistémicas que pueden manifestarse con ojos secos sintomáticos, como el síndrome de Sjögren, la artritis reumatoide, la deficiencia de vitamina A, el síndrome de Stevens-Johnson y el tracoma. El tratamiento de la enfermedad sistémica puede que no elimine las molestias sintomáticas del ojo seco; la terapia crónica con sustitutos lagrimales, la ciclosporina oftálmica, la inserción de tapones del punto lagrimal, la colocación de implantes de colágeno disolubles u oclusión quirúrgica del sistema de drenaje lagrimal puede estar indicada. La ciclosporina oftálmica se maneja para aumentar la producción de lágrimas en pacientes con inflamación ocular asociada a la queratoconjuntivitis seca.

Los principales fármacos osmóticos para el uso ocular son la glicerina, el manitol y la solución salina hipertónica. Los dos primeros se disponen para la administración a corto plazo de aumentos agudos en la IOP. Con poca frecuencia estos agentes se emplean durante la operación con el fin de deshidratar el vítreo antes de los procedimientos quirúrgicos del segmento anterior. Muchos pacientes con glaucoma agudo no toleran los fármacos orales debido a las náuseas; por tanto, la administración intravenosa de manitol o acetazolamida se prefiere a la administración oral de glicerina. Estos medicamentos deben emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o insuficiencia renal.

El edema corneal es un signo clínico de disfunción endotelial corneal y los agentes osmóticos tópicos pueden deshidratar la córnea de forma efectiva. El NaCl se provee en formulaciones acuosas o de pomadas. La glicerina tópica también está disponible; sin embargo, debido a que causa dolor al contacto con la córnea y la conjuntiva, su uso se limita a la evaluación urgente de estructuras de ángulo de filtración. En general, cuando se produce edema corneal secundario al glaucoma agudo, se prefiere la aplicación de un agente osmótico oral para ayudar a reducir la IOP sobre la glicerina tópica, que sólo aclara la córnea temporalmente. La reducción de la IOP ayudará a clarificar la córnea de forma más permanente para permitir tanto una visión del ángulo de filtración por gonioscopia como una visión clara del iris según se requiera para realizar la iridotomía con láser.

Las deficiencias de vitaminas pueden alterar la función del ojo, en especial una insuficiencia de vitamina A (tabla 69-15). En la visión, la forma funcional de la vitamina A es retinol; su deficiencia interfiere con la visión en luz tenue, lo que contribuye a una condición conocida como ceguera nocturna (nictalopía).

Química

Se denomina retinoide al compuesto químico retinol y a otros derivados naturales estrechamente relacionados. Los retinoides, que ejercen la mayoría de sus efectos uniéndose a receptores nucleares específicos y modulando la expresión génica, también incluyen análogos sintéticos con una estructura relacionada que no necesitan tener actividad tipo retinol (vitamina A). El pigmento vegetal purificado caroteno (provitamina A) es una fuente proteica de vitamina A. El betacaroteno es el carotenoide más activo que se encuentra en las plantas. Las fórmulas estructurales para el betacaroteno y la familia de retinoides de vitamina A se muestran en la figura 69-8. Los análogos del ácido retinoico utilizados clínicamente se discuten en detalle en el capítulo 70.

Células retinianas y el ciclo visual

La fotorrecepción se logra mediante dos tipos de células retinales especializados, bastones y conos. Los bastones son en especial sensibles a la luz de baja intensidad; los conos actúan como receptores de luz de alta intensidad y son responsables de la visión del color. El cromóforo de ambos bastones y conos es 11-cis-retinal. El holorreceptor en bastones se denomina rodopsina, una combinación de la proteína opsina y 11-cis-retinal unida como un grupo prostético. Los tres tipos diferentes de células de cono (rojo, verde y azul) contienen proteínas fotorreceptoras individuales relacionadas y responden óptimamente a la luz de diferentes longitudes de onda. Varios artículos de revisión resumieron el proceso de fotorrecepción (Kefalov, 2012; Saari, 2016). La figura 69-9 resume la ruta de señalización iniciada por absorción de un fotón por 11-cis-retinal en bastones.

Deficiencia de vitamina A

La vitamina A es un nutriente esencial con múltiples funciones en el cuerpo, incluyendo el ojo (Sommer y Vyas, 2012). Las personas con deficiencia de vitamina A pierden su capacidad de adaptación a la oscuridad. La visión de bastón se ve afectada más que la visión de cono. Al agotarse el retinol en el hígado y la sangre, por lo general a concentraciones plasmáticas de retinol inferiores a 0.2 mg/L (0.70 μM), disminuyen las concentraciones de retinol y rodopsina en la retina. A menos que se supere la deficiencia, la opsina, que carece del efecto estabilizador de la retina, se descompone y produce el deterioro anatómico del segmento externo del bastón.

Vitamina A y estructuras epiteliales

En presencia de retinol o ácido retinoico, las células epiteliales basales se estimulan para producir moco. Las concentraciones excesivas de los retinoides conducen a la producción de una capa gruesa de mucina, a la inhibición de la queratinización y exposición de células caliciformes. En ausencia de vitamina A, las células caliciformes de mucosas desaparecen y son reemplazadas por células basales que se han estimulado para que proliferen. Estas socavan y reemplazan el epitelio original con un epitelio estratificado queratinizante. La supresión de las secreciones normales conduce a irritación e infección. La reversión de estos cambios se logra mediante la administración de retinol, ácido retinoico u otros retinoides. Cuando este proceso ocurre en la córnea, la hiperqueratinización severa (xeroftalmía) puede conducir a la ceguera permanente (McLaren y Kraemer, 2012). Las causas comunes de la deficiencia de vitamina A incluyen la desnutrición y la cirugía bariátrica.

El ácido retinoico influye en la expresión génica al combinarse con receptores nucleares (véanse las figuras 3-12 y 6-8). Hay dos familias de receptores de retina: los RAR y los RXR. El ligando de RXR endógeno es el ácido 9-cis-retinoico.

Usos terapéuticos de la vitamina A

La deficiencia nutricional de vitamina A hace que la xeroftalmía, una enfermedad progresiva caracterizada por nictalopía (ceguera nocturna), xerosis (sequedad), y queratomalacia (adelgazamiento de la córnea), puede conducir a una perforación de la córnea. La terapia con vitamina A puede revertir la xeroftalmía; sin embargo, se produce una ceguera rápida e irreversible una vez que la córnea se perfora. La vitamina A también está involucrada en la diferenciación epitelial y puede tener un papel en la cicatrización de heridas del epitelio corneal. La recomendación actual para la retinosis pigmentaria es la administración diaria de 15 000 IU de palmitato de vitamina A bajo la supervisión de un oftalmólogo y evitar altas dosis de vitamina E. Los estudios clínicos sugirieron una reducción en el riesgo de progresión de algunos tipos de ARMD por altas dosis de vitamina C (500 mg), vitamina E (400 IU), betacaroteno (15 mg), óxido cúprico (2 mg) y zinc (80 mg) (Age-Related Eye Disease Research Group, 2001a, 2001b; Chew et al, 2014), aunque la sustitución de luteína/zeaxantina por betacaroteno puede ser más apropiada (Age-Related Eye Disease Study Research Group, 2007; Age-Related Eye Disease Study 2 [AREDS2] Research Group, 2014).