Capítulo 70: Farmacología dermatológica

La piel es un órgano biológicamente activo, multifuncional y multicompartimental. Los fármacos se aplican en la piel con dos propósitos: tratar directamente los trastornos de dicho órgano y administrar fármacos a otros tejidos. El uso eficaz y seguro de las terapias farmacológicas tópicas requiere una comprensión de la fisiología de la piel y de los factores que influyen en la absorción y el metabolismo percutáneos del fármaco (Hwa et al., 2011; Wolff et al., 2008). Las características generales de la estructura de la piel y las vías de absorción percutánea se exponen en la figura 70-1.

También se emplea terapia no farmacológica para el tratamiento de enfermedades de la piel. Esto incluye el uso de partes del espectro electromagnético aplicadas a través de diversos recursos, como el láser, los rayos X, la luz visible y los rayos infrarrojos. Estas variedades pueden usarse solas o para mejorar la penetración o alterar la naturaleza de fármacos y profármacos. La congelación y el ultrasonido son otras terapias físicas que alteran la estructura epidérmica para el tratamiento directo o para mejorar la absorción percutánea de los fármacos. Para disminuir el efecto de varias longitudes de onda de luz UV y la radiación ionizante sobre la piel también se usan productos químicos.

Estructura de la piel

Estrato córneo

El estrato córneo es la principal barrera para la absorción percutánea de fármacos y la pérdida de agua del cuerpo. Se puede considerar la porción "no viviente" de la epidermis. El estrato córneo tiene diferente grosor en los diferentes sitios del cuerpo; es más grueso en las palmas de las manos y las plantas de los pies, le sigue el estrato córneo del cuerpo en general, el área facial y posauricular, el párpado y el escroto.

Un fármaco puede dividirse en el estrato córneo y formar un reservorio que se difundirá en el resto de la piel incluso después de que haya cesado la aplicación tópica del fármaco.

Epidermis viable

Las capas viables de la epidermis (estrato basal, estrato espinoso, y estrato granuloso) con células metabólicamente activas comprenden una capa de aproximadamente 100 μm de grosor (véase figura 70-1). Intercalados en la epidermis viviente están las células productoras de pigmento (melanocitos), las células neuroendocrinas (células de Merkel), las APC dendríticas (células de Langerhans) y otras células inmunitarias (células T γ-δ). En la epidermis afectada pueden aparecer innumerables células inmunitarias, como linfocitos y leucocitos polimorfonucleares, que se ven directamente afectadas por los fármacos aplicados.

Dermis y vasos sanguíneos

La dermis proporciona resistencia mecánica y flexibilidad a la piel. Está compuesta principalmente de fibroblastos y una matriz extracelular que incluye colágeno, proteoglucanos, glucoproteínas y, en la dermis superior, fibras elásticas. Las células de la dermis que pueden ser blancos para los fármacos incluyen los mastocitos (residentes permanentes y productores de muchos mediadores inflamatorios) y células inmunes infiltrantes que producen citocinas. La dermis también contiene redes de nervios, vasos sanguíneos y estructuras anexas. El plexo capilar superficial entre la epidermis y la dermis es el sitio donde se produce la mayor parte de la absorción sistémica de fármacos cutáneos (véase figura 70-1). También hay un gran número de capilares linfáticos. Los folículos pilosos forman una vía rica en lípidos para la absorción del fármaco, pero sólo constituyen 0.1% del área total de la piel, por lo que no es esta la principal vía de absorción. Se sabe que las glándulas sudoríparas no constituyen un camino para la absorción de medicamentos, pero algunos (p. ej., la griseofulvina) se excretan de la piel por esta vía. Debajo de la dermis está la hipodermis o tejido subcutáneo, que proporciona aislamiento, amortiguación y un depósito de energía.

Mecanismos de absorción percutánea

La absorción percutánea ocurre principalmente a través de una vía intercelular tortuosa, con vías transcelulares o apendiculares que desempeñan un papel mucho más pequeño. El paso a través del estrato córneo es el paso limitante de la velocidad para la absorción percutánea. Las características distintivas de los fármacos tópicos incluyen:

• Baja masa molecular (≤500 Da).

• Adecuada solubilidad tanto en aceite como en agua.

• Alto coeficiente de partición, por lo que el fármaco se dividirá selectivamente del vehículo al estrato córneo (Hwa et al., 2011; Tran, 2013).

A excepción de partículas muy pequeñas, los iones solubles en agua y las moléculas polares no penetran significativamente a través del estrato córneo intacto. Por lo general, no se mide la cantidad exacta de fármaco que ingresa o sale de la piel en situaciones clínicas; más bien, el punto final clínico (p. ej., la reducción de la inflamación) habitualmente es el efecto deseado.

Un estrato córneo hidratado permite una mayor absorción percutánea, la cual a menudo se logra mediante la selección de fármacos preparados en vehículos oclusivos como las pomadas y el uso de capas de plástico, envolturas o bolsas para manos y pies y gorros de baño para el cuero cabelludo. Una alternativa es el uso de fármacos impregnados en parches o cintas. La oclusión puede estar asociada con un mayor crecimiento de bacterias, con infección resultante (foliculitis) o maceración y descomposición de la epidermis. La absorción de la mayoría de los fármacos a través de la piel es un proceso pasivo; el calor suele aumentar la penetración. Para aumentar la absorción percutánea puede utilizarse la energía ultrasónica, las corrientes eléctricas (iontoforesis), las microagujas mínimamente invasivas y los láseres fraccionarios o ablativos también (Tran, 2013).

La administración transdérmica de fármacos evita el metabolismo de primer paso hepático; sin embargo, la epidermis contiene una variedad de sistemas enzimáticos capaces de metabolizar fármacos que alcanzan este compartimento. Una isoforma CYP específica, CYP26A1, metaboliza el ácido retinoico y puede controlar su nivel en la piel (Baron et al., 2001). Además, las proteínas transportadoras que influyen en la afluencia (OATP) o eflujo (transportador de resistencia a multifármacos [MDR, multidrug resistance transporter], P-glucoproteína) de ciertos xenobióticos están presentes en los queratinocitos humanos (Baron et al., 2001). Las variantes genéticas de las enzimas que regulan el influjo celular y el flujo de salida del metotrexato se han asociado con la toxicidad y la eficacia en pacientes con psoriasis (Warren et al., 2008).

Implicaciones farmacológicas de la estructura epidérmica

Cuando el proveedor de atención médica propone la aplicación tópica de medicamentos, debe tener en cuenta varios factores, entre ellos la dosis adecuada y la frecuencia de aplicación, extensión y estado de la barrera de permeabilidad, edad y peso del paciente, la forma física de la preparación que se aplicará y si debe usarse administración intralesional o sistémica (véase 70-1). Los diversos vehículos de fármacos tienen sus ventajas y desventajas específicas (véase tabla 70-2). Los más recientes, como los liposomas y las formulaciones de microgel, pueden mejorar la solubilidad de ciertos fármacos, lo cual optimiza la penetración tópica y disminuye la irritación (Rosen et al., 2014). Los niños tienen una proporción entre área superficial y masa mayor que los adultos, por lo que la misma cantidad de fármaco tópico puede ocasionar una mayor exposición sistémica. Los lactantes prematuros tienen una función de barrera marcadamente deteriorada hasta que la epidermis se queratiniza por completo (Hwa et al., 2011). Muchas enfermedades dermatológicas también comprometen la función de barrera, lo que lleva a una mayor absorción percutánea.

Los glucocorticoides tienen propiedades inmunodepresoras y antiinflamatorias. Se administran localmente a través de vías tópicas e intralesionales, y sistémicamente por medio de vías intramusculares, intravenosas y orales. Los mecanismos de acción de glucocorticoides se analizan en el capítulo 46.

Glucocorticoides tópicos

Los glucocorticoides tópicos se han agrupado en siete clases en orden decreciente de potencia (véase tabla 70-3). La potencia tradicionalmente se mide con un ensayo vasoconstrictor en el que se aplica un agente a la piel bajo oclusión, y se evalúa el área de palidez cutánea. Otros ensayos de la potencia de los glucocorticoides implican la supresión del eritema y el edema después de la inflamación inducida experimentalmente y el bioensayo de la psoriasis, en el que se cuantifica el efecto del esteroide sobre las lesiones psoriásicas.

Usos terapéuticos

Muchas enfermedades inflamatorias de la piel responden a la administración tópica o intralesional de glucocorticoides. La absorción varía según el área del cuerpo y el vehículo de la formulación. El esteroide se selecciona en función de su potencia, el sitio de la afección y la gravedad de la enfermedad de la piel. A menudo, se usa un esteroide más potente en el comienzo, seguido de un agente menos fuerte. Dos veces al día es suficiente para la aplicación de glucocorticoides tópicos; la respuesta no mejora con una aplicación más frecuente. Los corticosteroides tópicos de moderados a muy potentes son efectivos con aplicación una vez al día versus dos veces al día en la dermatitis atópica; puede mejorar la adherencia del paciente con regímenes de una vez al día (Williams, 2007). En general, en la cara o en áreas ocluidas como las axilas o la ingle sólo deben usarse los glucocorticoides no fluorados. Las preparaciones intralesionales de glucocorticoides incluyen preparaciones insolubles de acetónido de triamcinolona y hexacetonida de triamcinolona, que se solubilizan gradualmente y, por tanto, tienen una acción prolongada.

Toxicidad

El uso crónico de glucocorticoides tópicos de clase 1 puede causar atrofia de la piel, estrías, telangiectasias, púrpura y erupciones acneiformes. Los compuestos fluorados no deben usarse en la cara ya que puede desarrollarse dermatitis peribucal y rosácea. La oclusión aumenta el riesgo de supresión del eje HPA.

Glucocorticoides sistémicos

La terapia sistémica con glucocorticoides se usa para enfermedades dermatológicas severas y, en general, está reservada para la dermatitis de contacto alérgica a plantas (p. ej., hiedra venenosa) y para dermatosis vesiculobulosas potencialmente mortales como pénfigo vulgar y pénfigo bulloso. La administración crónica de glucocorticoides orales es problemática, dados los efectos secundarios asociados con su uso a largo plazo (véase capítulo 46).

En general, se prefiere administrar todos los días por la mañana la dosis de prednisona, aunque en ocasiones se divide para mejorar la eficacia. Se observan menos efectos secundarios con la dosificación de días alternos; si se requiere terapia permanente, suele reducirse la prednisona a una dosificación cada dos días tan pronto como sea posible. La terapia de pulso con grandes dosis intravenosas de succinato de metilprednisolona sódica es una opción para pioderma gangrenoso resistente severo, pénfigo vulgar, lupus eritematoso sistémico con enfermedad multisistémica y dermatomiositis. La dosis de metilprednisolona por vía intravenosa generalmente es de 0.5-1 g administrada durante 2-3 horas. La infusión más rápida se ha asociado con mayores tasas de hipotensión, cambios electrolíticos y arritmias cardiacas.

Toxicidad y vigilancia

Los glucocorticoides orales tienen numerosos efectos sistémicos, como se analizó en el capítulo 46. La mayoría de los efectos secundarios dependen de la dosis.

Los retinoides comprenden compuestos naturales y sintéticos que exhiben actividad biológica similar a la vitamina A o se unen a receptores nucleares para retinoides. Las características de los retinoides tópicos y sistémicos se resumen en las tablas 70-4 y 70-5, respectivamente.

Los retinoides de primera generación incluyen retinol (vitamina A), tretinoína (ácido holo-transretinoico, ácido de vitamina A), isotretinoína (ácido 13-cis retinoico) y alitretinoína (ácido 9-cis retinoico). Entre los retinoides de segunda generación, también conocidos como retinoides aromáticos, está la acitretina. Los retinoides de tercera generación se diseñaron para optimizar la unión selectiva al receptor e incluyen tazaroteno, bexaroteno y adapaleno.

• Mecanismo de acción. Los retinoides ejercen sus efectos sobre la expresión génica al activar dos familias de receptores, RAR y RXR, que son miembros de la superfamilia de receptores de esteroides. Ambas familias de receptores de retinoides tienen tres isoformas (α, β y γ), que se expresan en combinaciones únicas en tejidos y células individuales. Al unirse a un retinoide, RAR y RXR forman heterodímeros (RAR-RXR) que posteriormente unen secuencias de DNA específicas llamadas RARE que activan la transcripción de genes cuyos productos generan los efectos farmacológicos deseables y los efectos secundarios no deseados de estos fármacos (véanse tablas 6-5, 70-4 y 70-5, y figura 6-13).

• Acciones terapéuticas dirigidas. Los retinoides que se dirigen a los RAR afectan predominantemente la diferenciación y proliferación celular, mientras que los retinoides que se dirigen a los RXR inducen predominantemente la apoptosis. Por tanto, la tretinoína, el adapaleno y el tazaroteno, que se dirigen a los RAR, se usan en el acné, la psoriasis y el fotoenvejecimiento (trastornos de diferenciación y proliferación), mientras que el bexaroteno y la alitretinoína, que se usan como RXR, se emplean en el CTCL y el sarcoma de Kaposi, respectivamente, para inducir apoptosis de células malignas.

• Toxicidad retinoidea. La toxicidad aguda de los retinoides es similar a la intoxicación por vitamina A. Entre los efectos secundarios de los retinoides sistémicos se encuentran piel seca, hemorragia nasal de las membranas mucosas, conjuntivitis, reducción de la visión nocturna, pérdida de cabello, alteraciones en los lípidos y transaminasas séricas, hipotiroidismo, exacerbación de la enfermedad inflamatoria intestinal, dolor musculoesquelético, pseudotumor cerebral y alteraciones del estado de ánimo. Los retinoides selectivos RAR están más asociados con los síntomas mucocutáneos y musculoesqueléticos, mientras que los retinoides selectivos RXR inducen más cambios fisicoquímicos. Los retinoides orales deben usarse con precaución en mujeres en edad fértil puesto que todos son teratógenos potentes; no deben usarse en pacientes embarazadas.

Retinoides tópicos

A través de mecanismos no conocidos en su totalidad, los retinoides tópicos corrigen la queratinización folicular anormal, reducen los recuentos de Propionibacterium acnes y reducen la inflamación, lo que los convierte en la piedra angular de la terapia del acné. Los retinoides tópicos son agentes de primera línea para el acné no inflamatorio (comedónico) y a menudo se combinan con otros agentes en el tratamiento del acné inflamatorio.

Las arrugas finas y la despigmentación, dos características importantes del fotoenvejecimiento, también mejoran con retinoides tópicos. En la dermis, se cree que son el resultado de la inhibición de AP-1, que normalmente activa la síntesis de metaloproteinasas de la matriz en respuesta a la radiación UV (Thielitz y Gollnick, 2008). En la epidermis, los retinoides inducen hiperplasia epidérmica en la piel atrófica y reducen la atipia de los queratinocitos.

Toxicidad y vigilancia

Los efectos adversos de todos los retinoides tópicos incluyen eritema, descamación, ardor y escozor (véase irritación relativa en la tabla 70-4). Estos efectos a menudo disminuyen con el tiempo y se reducen con el uso concomitante de emolientes. Los pacientes también pueden experimentar reacciones de fotosensibilidad (reactividad intensificada a la radiación UV) y tienen un riesgo significativo de quemaduras solares severas. A pesar de su poca absorción sistémica y de no alterar los niveles plasmáticos de vitamina A con su uso, los retinoides tópicos deben evitarse durante el embarazo.

Agentes disponibles; uso clínico

La tretinoína (ácido holo-transretinoico) es fotolábil y se debe aplicar una vez por la noche para el acné y el fotoenvejecimiento. El peróxido de benzoilo también inactiva la tretinoína y no debe aplicarse a la vez. Se encuentran disponibles formulaciones con microesferas de copolímero o prepoliolprepolímero 2 que liberan gradualmente tretinoína para disminuir la irritación y son menos susceptibles a la oxidación por peróxido de benzoilo y fotodegradación.

El adapaleno tiene una eficacia similar a la tretinoína, pero a diferencia de esta, es estable en la luz solar, estable en presencia de peróxido de benzoilo y tiende a ser menos irritante.

El tazaroteno está aprobado para el tratamiento de la psoriasis, el fotoenvejecimiento, las arrugas faciales y el acné vulgar. El gel de tazaroteno, aplicado una vez al día, se puede usar como monoterapia o en combinación con otros medicamentos, como corticosteroides tópicos, para el tratamiento de la psoriasis en placa localizada. Los corticosteroides tópicos mejoran la eficacia del tratamiento y reducen los efectos secundarios de ardor, prurito e irritación cutánea que comúnmente se asocian con el tazaroteno.

La alitretinoína es un retinoide que se une a todos los tipos de receptores de retinoides, tanto RAR como RXR. Está aprobada para el tratamiento de las lesiones cutáneas del sarcoma de Kaposi, y su aplicación se ajusta a dos, tres, o cuatro veces diarias según se tolere. No debe aplicarse dicho fármaco junto con repelentes de insectos que contengan dietiltoluamida (DEET) debido a que puede aumentar la absorción de DEET.

El bexaroteno está aprobado para CTCL en etapa temprana (IA e IB). Su aplicación se ajusta de días alternos a dos a cuatro veces diarias durante varias semanas para mejorar la tolerancia del paciente. No se recomienda su aplicación concurrente con repelentes de insectos que contengan DEET debido a que puede aumentar la absorción de esta última.

Retinoides sistémicos

Los retinoides sistémicos (véase tabla 70-5) están aprobados para el tratamiento del acné, la psoriasis y el CTCL (Desai et al., 2007).

Usos terapéuticos y contraindicaciones

Los usos no indicados en la etiqueta incluyen ictiosis, enfermedad de Darier, pitiriasis rubra pilaris, rosácea, hidradenitis supurativa, quimioprevención de malignidad, liquen escleroso, lupus eritematoso subagudo y lupus eritematoso discoide. El fármaco está contraindicado de forma absoluta en mujeres embarazadas, que planifican quedar embarazadas o están amamantando. La leucopenia, el alcoholismo, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, el hipotiroidismo y la enfermedad hepática o renal significativa son contraindicaciones relativas.

Toxicidad y vigilancia

Entre los efectos toxicos agudos están las anomalías mucocutáneas o de laboratorio; pueden ocurrir cambios óseos después del uso permanente en dosis altas. Los efectos secundarios mucocutáneos incluyen queilitis, xerosis, blefaroconjuntivitis, fotosensibilidad cutánea, fotofobia, mialgia, artralgias, dolores de cabeza, alopecia, fragilidad de las uñas y una mayor susceptibilidad a las infecciones estafilocócicas. Algunos pacientes desarrollan una "dermatitis retinoide" caracterizada por eritema, prurito y descamación. En muy contadas ocasiones, los pacientes desarrollan pseudotumor cerebral, en particular cuando los retinoides sistémicos se combinan con tetraciclinas. Existen informes de que la administración permanente en dosis más altas puede causar síndrome de hiperostosis esquelética idiopática difusa (DISH, difuse idiopathic skeletal hyperostosis), cierre prematuro de la epífisis y otras anomalías esqueléticas (Desai et al., 2007).

Los retinoides sistémicos son altamente teratogénicos. No hay una dosis segura durante el embarazo. La prescripción de isotretinoína en Estados Unidos está restringida a través del sistema iPLEDGE de mitigación de riesgos.

La elevación de lípidos en suero es la anomalía de laboratorio más frecuente. Las menos comunes son aumento de las transaminasas, disminución de la hormona tiroidea y leucopenia. Antes de iniciar cualquier retinoide sistémico debe obtenerse una evaluación de lípidos séricos, transaminasas séricas y CBC. Estos valores de laboratorio generalmente se revisan mensualmente durante los primeros 3-6 meses y una vez cada 3 meses a partir de entonces. Además, se requieren dos pruebas de embarazo negativas en ocasiones separadas para las mujeres en edad fértil antes de comenzar a tomar acitretina o isotretinoína; el bexaroteno requiere una prueba de embarazo negativa en la semana anterior al inicio de la terapia. Se deben obtener pruebas de embarazo mensuales para las mujeres en edad fértil.

Agentes disponibles y uso clínico

La isotretinoína está aprobada para el tratamiento del acné vulgar recalcitrante y nodular. El fármaco tiene una eficacia notable en el acné severo y puede inducir remisiones prolongadas después de un solo ciclo terapéutico. Los efectos clínicos generalmente se observan al cabo de 1-3 meses de comenzar la terapia. Aproximadamente un tercio de los pacientes recaerá, por lo general, en el lapso de los 3 años posteriores a la suspensión de la terapia. Aunque la mayoría de las recaídas son leves y responden al tratamiento convencional con agentes antiacné tópicos y sistémicos, algunas pueden requerir un segundo ciclo de isotretinoína. La absorción sistémica mejora cuando se toma con una comida rica en grasas. Se puede administrar una formulación de isotretinoína-lidosa (una mezcla eutéctica de fármaco y lípidos en una cápsula de gelatina dura) sin importar las comidas.

La acitretina está aprobada para su uso en las manifestaciones cutáneas de la psoriasis. El efecto clínico puede comenzar en el lapso de 4-6 semanas, con beneficio clínico completo que ocurre a los 3-6 meses. La acitretina tiene una t_1/2 de aproximadamente 50 h; sin embargo, cuando se combina con alcohol, la acitretina se esterifica in vivo para producir etretinato, que tiene una t_1/2 de más de 3 meses. No se sabe qué cantidad de alcohol (es decir, jarabe para la tos u otros medicamentos a base de alcohol) se requiere para inducir esta conversión. Por tanto, las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante 3 años después de recibir acitretina para evitar la embriopatía inducida por retinoides.

El bexaroteno es un retinoide que se une selectivamente a los RXR. Las formulaciones orales y tópicas de bexaroteno están aprobadas para su uso en pacientes con CTCL. Se informa que el bexaroteno induce apoptosis de células malignas (Jawed et al., 2014). Debido a que CYP3A4 metaboliza el bexaroteno, los inhibidores de CYP3A4 (p. ej., imidazol antifúngicos, antibióticos macrólidos) aumentarán y los inductores de CYP3A4 (p. ej., rifamicinas, carbamazepina, dexametasona, efavirenz, fenobarbital) disminuirán los niveles plasmáticos de bexaroteno. Los efectos secundarios son más comunes que con otros retinoides, con una mayor incidencia de anomalías significativas de los lípidos e hipotiroidismo secundario a una supresión reversible mediada por RXR de la expresión del gen de la TSH, pancreatitis, leucopenia y síntomas GI. La función tiroidea debe medirse antes de iniciar la terapia y periódicamente a partir de entonces.

Calcipotrieno

El calcipotrieno es un análogo tópico de la vitamina D que se usa en el tratamiento de la psoriasis.

Mecanismo de acción

El calcipotrieno ejerce sus efectos a través del VDR (véase capítulo 48). Al unirse al VDR, el complejo fármaco-receptor se asocia con el RXR-α y se une a elementos de respuesta de vitamina D en el DNA, aumenta la expresión de genes que modulan la diferenciación epidérmica y la inflamación, lo que conduce a un mejoramiento de las placas psoriásicas (Menter et al., 2009a).

Uso terapéutico

El calcipotrieno se aplica dos veces al día en las placas de psoriasis, a menudo en combinación con corticosteroides tópicos. Cuando la dosis semanal acumulada excede el límite recomendado de 100 g/semana pueden aparecer hipercalcemia e hipercalciuria, que se resuelven a los pocos días de la interrupción del tratamiento (Menter et al., 2009a). El calcipotrieno también causa irritación perilesional y fotosensibilidad leve. La administración concomitante de corticosteroides tópicos reducirá la irritación. El calcipotrieno se ha utilizado sin indicación médica para múltiples afecciones, que incluyen morfea, vitiligo e ictiosis congénita.

Betacaroteno

El betacaroteno es un precursor de la vitamina A que se encuentra en los vegetales verdes y amarillos. No hay productos de betacaroteno aprobados actualmente por la FDA. En dermatología se usa la suplementación dietética con betacaroteno para reducir la fotosensibilidad de la piel en pacientes con protoporfiria eritropoyética. El mecanismo de acción no está establecido pero puede implicar un efecto antioxidante que disminuye la producción de radicales libres o de oxígeno monoatómico. Un metaanálisis concluyó que el betacaroteno, la vitamina A y la vitamina E, administrados por separado o combinados con otros suplementos antioxidantes, no proporcionaron ningún beneficio para disminuir la mortalidad o disminuir el riesgo de accidente cerebrovascular. Además, el uso de betacaroteno y vitamina E condujo a un aumento en todas las causas de mortalidad (Bjelakovic et al., 2012). La dosis terapéutica máxima recomendada (MRTD, maximum recommended therapeutic dose) de la FDA para el betacaroteno es de 0.05 mg/kg/d.

La fototerapia y la fotoquimioterapia son métodos de tratamiento en los que se usa radiación UV o radiación visible para inducir una respuesta terapéutica sola (fototerapia) o en presencia de un fármaco fotosensibilizador exógeno (fotoquimioterapia) (véase tabla 70-6). Los pacientes tratados con estas modalidades deben controlarse para el uso concomitante de otros medicamentos fotosensibles potenciales, como fenotiazinas, tiazidas, sulfonamidas, NSAID, sulfonilureas, tetraciclinas y benzodiazepinas.

La región de radiación UV puede subdividirse en UVA1 (340-400 nm), UVA2 (320-340 nm), UVB (290-320 nm) y UVC (100-290 nm). La capa de ozono y la atmósfera absorben casi por completo la radiación UVC, de modo que las cantidades mensurables no llegan a la superficie de la Tierra. La exposición a los rayos UVA y UVB puede causar quemaduras solares, fotoenvejecimiento y desarrollo de cáncer de piel. La UVB es la más eritrogénica y melanogénica, y es el principal espectro de acción para las quemaduras solares, el bronceado, el cáncer de piel, el fotoenvejecimiento y la síntesis cutánea de vitamina D. Los rayos UVA son solamente una milésima parte tan eritrogénicos como los UVB, pero penetran más profundamente en la piel y contribuyen sustancialmente a las enfermedades por fotoenvejecimiento y fotosensibilidad. Los UVA también pueden penetrar las nubes y el vidrio, por lo que la exposición puede ocurrir incluso a la sombra o en el interior. Tanto UVA como UVB causan supresión fotoinmune, un efecto que se utiliza para la terapia de ciertas afecciones dermatológicas.

PUVA: psoralenos y UVA

El PUVA combina la luz UVA con compuestos fotosensibilizantes llamados psoralenos. El metoxsaleno administrado por vía oral (8-metoxipsoraleno) seguido de UVA (PUVA) está aprobado por la FDA para el tratamiento del vitiligo y la psoriasis. También se utiliza sin indicación del fabricante en otros trastornos cutáneos inflamatorios o linfoproliferativos (Totonchy y Chiu, 2014).

Química y mecanismo de acción

Los psoralenos son furocumarinas lipófilas de origen natural que se encuentran en algunas plantas. También están disponibles versiones sintéticas. El espectro de acción para PUVA está entre 320 y 340 nm. Los psoralenos se intercalan en la cadena de DNA y se producen dos fotorreacciones distintas en la exposición a los rayos UVA. Las reacciones de tipo I implican la fotoadición de psoralenos independiente de oxígeno a las bases de pirimidina en el DNA. Las reacciones de tipo II dependen del oxígeno e implican la transferencia de energía al oxígeno molecular, con lo cual surgen especies reactivas de oxígeno. A través de mecanismos no conocidos a cabalidad, estas reacciones fototóxicas estimulan los melanocitos e inducen efectos antiproliferativos, inmunodepresores y antiinflamatorios.

Farmacocinética

Las formulaciones de metoxsaleno solubilizado en una matriz de gel se absorben rápidamente después de la administración oral, mientras que las formas microcristalinas más antiguas se absorben lenta e incompletamente. Los alimentos grasos disminuyen la absorción y disminuyen los niveles máximos en sangre. Hay una eliminación importante, aunque saturable, de primer paso en el hígado. La fotosensibilidad máxima varía significativamente entre los individuos, pero por lo general es máxima 1-2 horas después de la ingestión. El metoxsaleno tiene una t_1/2 en suero de aproximadamente 1 h, pero la piel permanece sensible a la luz durante 8-12 h.

Usos terapéuticos

El metoxsaleno oral está disponible como una única concentración de 10 mg ya sea como cápsulas de gelatina blanda (solubilizadas) o cápsulas de gelatina dura (cristales micronizados). La dosis es de 10-70 mg, en dependencia del peso (0.4-0.6 mg/kg), tomada aproximadamente 1.5-2 h antes de la exposición a UVA. La administración con alimentos puede disminuir la absorción, pero minimiza las náuseas. La aplicación tópica de psoralenos seguida de exposición a UVA (PUVA tópico) también se usa para el tratamiento. Está disponible una loción que contiene 1% de metoxsaleno para la aplicación tópica en el vitiligo. La loción o las cápsulas de metoxsaleno pueden diluirse en agua de baño y usarse tópicamente para zonas palmoplantares localizadas (PUVA húmedo) o más difusas (baño de PUVA) para minimizar la absorción sistémica. Una solución extracorpórea está disponible para CTCL (véase "Fotoféresis").

Alrededor de 70-100% de los pacientes con psoriasis tienen limpieza o eliminación virtual de la enfermedad de la piel en aproximadamente 24 tratamientos con PUVA. Lo habitual es que la remisión dure de 3-6 meses; por tanto, los pacientes a menudo requieren terapia de mantenimiento con PUVA intermitente u otros agentes. El vitiligo generalmente requiere entre 150 y 300 tratamientos. El vitiligo localizado se puede tratar con PUVA tópico y en el caso de la enfermedad más extensa con administración sistémica. El PUVA también se utiliza sin indicación del fabricante en el tratamiento de la dermatitis atópica, la alopecia areata, el liquen plano y la urticaria pigmentosa.

Toxicidad y vigilancia

Los principales efectos secundarios del PUVA se enumeran en la tabla 70-6. La fototoxicidad se caracteriza por eritema, edema, ampollas y prurito. Puede evitarse la toxicidad ocular con el uso gafas con bloqueo UVA el día del tratamiento. El riesgo de cáncer de piel no melanoma depende de la dosis, con el mayor peligro en aquellos que reciben más de 200-250 tratamientos (Totonchy y Chiu, 2014). Existe una posible asociación entre la exposición extensiva al PUVA y el melanoma, pero las pruebas son contradictorias con respecto a esta asociación.

Fotoféresis

La fotoféresis extracorpórea (ECP, extracorporeal photopheresis) es un proceso en el cual las células mononucleares extracorpóreas de sangre periférica se separan mediante un método basado en leucoféresis y luego se exponen a la radiación UVA en presencia de metoxsaleno (Perotti y Sniecinski, 2015). El metoxsaleno se inyecta directamente en el plasma extracorpóreo antes de la radiación y la reinfusión. Los linfocitos tratados se devuelven al paciente y experimentan apoptosis en un lapso de 48-72 h. La ECP se usa para CTCL y, sin indicación del fabricante, para otras enfermedades mediadas por células T, que incluyen la enfermedad injerto vs. huésped, el rechazo de trasplantes y la esclerodermia. Los pacientes reciben terapia de ECP en dos días consecutivos cada 2-4 semanas, y los intervalos aumentan a medida que el paciente mejora (Jawed et al., 2014). La ECP se puede combinar con terapias complementarias, como PUVA, quimioterapia tópica, quimioterapia sistémica, radiación, agentes biológicos y retinoides.

Terapia fotodinámica

La terapia fotodinámica combina el uso de fármacos fotosensibilizantes y luz visible para el tratamiento de los trastornos dermatológicos. Dos fármacos están aprobados para la PDT tópica: ácido aminolevulínico y metilaminolevulinato. Sin embargo, el metilaminolevulinato actualmente no está disponible comercialmente en Estados Unidos. Ambos son profármacos que se convierten en protoporfirina IX dentro de las células vivas (véase figura 70-2). En presencia de longitudes de onda de luz específicas (véase tabla 70-6) y O₂, la protoporfirina produce especies reactivas de oxígeno que oxidan las membranas celulares, las proteínas y las estructuras mitocondriales, lo que conduce a la apoptosis. La epidermis, las glándulas sebáceas y las células neoplásicas acumulan más porfirina que otras células y estructuras cutáneas, lo cual proporciona una orientación preferencial de la terapia (Rkein y Ozog, 2014). La PDT está aprobada para su uso en la queratosis actínica precancerosa. También se usa, sin indicación del fabricante, para cánceres de piel superficiales no melanoma, acné y fotorrejuvenecimiento. La luz incoherente (no láser) y fuentes de luz láser se han utilizado para la PDT. Las longitudes de onda elegidas deben incluir aquellas dentro del espectro de acción de la protoporfirina (véase tabla 70-6) e idealmente aquellas que permitan una penetración máxima en la piel. Las fuentes de luz en uso emiten energía predominantemente en la porción azul (absorción máxima de porfirina) o la porción roja (mejor penetración en el tejido) del espectro visible. Debido a que la t_1/2 de las porfirinas acumuladas es de aproximadamente 30 h, después del tratamiento los pacientes deben proteger su piel de la luz solar y de la luz intensa durante al menos 48 h para evitar reacciones fototóxicas.

Los protectores solares proporcionan fotoprotección temporal contra los efectos agudos y crónicos de la exposición al sol. Son un componente importante de un enfoque integral de protección solar junto con la minimización de la exposición al sol y el uso de equipo fotoprotector. El uso regular de protector solar es eficaz para reducir la fotocarcinogénesis y el fotoenvejecimiento (Mancebo et al., 2014). El SPF se define como la proporción de dosis mínima de luz solar incidente que producirá eritema (quemaduras solares) en la piel con protector solar, frente a la dosis que evoca la misma reacción en la piel sin protector. El SPF es principalmente una medida de protección UVB y no proporciona información con respecto a la cobertura UVA. En 2011, la FDA publicó nuevas pautas para el etiquetado y las pruebas de efectividad de los protectores solares (Mancebo et al., 2014). La protección UVA se evalúa ahora mediante el método de CW; los productos con una CW de 370 nm o superior pueden etiquetarse como de "amplio espectro". Los protectores solares que proporcionan cobertura de amplio espectro con un SPF 15 o superior pueden incluir una nota sobre su uso "Disminuye el riesgo de cáncer de piel y el envejecimiento prematuro causado por el sol". Los protectores solares deben aplicarse generosamente 15-30 minutos antes de la exposición al sol y volverse a aplicar cada 2 h. Si las actividades implican nadar o sudar, se recomiendan protectores solares resistentes al agua y repetir la aplicación cada 40 u 80 minutos según su etiquetado.

Los principales ingredientes activos de los protectores solares disponibles son agentes orgánicos ("bloqueadores químicos") que absorben la radiación UV en los rangos de UVB o UVA, luego la convierten en energía térmica, y agentes inorgánicos ("bloqueadores físicos") que contienen materiales particulados que actúan por dispersión o reflejando radiación visible, UV e infrarroja, para reducir su transmisión a la piel. A continuación se enumeran los ingredientes activos actuales de protección solar aprobados por la FDA.

Agentes inorgánicos

Los dos agentes inorgánicos disponibles en Estados Unidos son óxido de zinc y dióxido de titanio. Proporcionan protección UVA y UVB. Las más recientes formulaciones de micropartículas y de nanopartículas son menos opacas y más atractivas desde el punto de vista estético.

Filtros UVA orgánicos

Los filtros UVA actualmente disponibles en Estados Unidos incluyen benzofenonas (oxibenzona, dioxibenzona, sulisobenzona); dibenzoilmetanos (avobenzona); antralatos (meradimato), y alcanfor (ecamsule). En otros países se usan más filtros UVA, pero actualmente no están disponibles en Estados Unidos.

Filtros UVB orgánicos

Hay numerosos filtros UVB, incluidos aminobenzoatos (PABA y padimato O); cinamatos (cinoxato, octinoxato); salicilatos (salicilato de trolamina, homosalato, octisalato); octocrileno, y ensulizol.

La histamina (véase capítulo 39) es un potente vasodilatador, constrictor del músculo liso bronquial y estimulante de los receptores del prurito nociceptivo. Otros mediadores químicos del prurito que actúan como pruritogénicos en las fibras C incluyen neuropéptidos, prostaglandinas, serotonina, acetilcolina y bradicinina. Además, los sistemas de receptores (p. ej., receptores vaniloides, opioides y cannabinoides) en las fibras nerviosas sensoriales cutáneas pueden modular el prurito y ser un futuro blanco para el tratamiento antiprurítico.

La histamina se encuentra en los mastocitos, los basófilos y las plaquetas. Los mastocitos de la piel humana expresan los receptores H₁, H₂ y H₄, pero no los receptores H₃. Tanto los receptores H₁ como H₂ están implicados en la formación de ronchas y el eritema, mientras que sólo los agonistas del receptor H₁ causan prurito (véase capítulo 39). Sin embargo, el bloqueo de los receptores H₁ no alivia totalmente el prurito, y el tratamiento combinado con antagonistas H₁ y H₂ puede ser superior al uso de antagonistas H₁ solos.

Los antihistamínicos orales, particularmente los antagonistas de los receptores H₁, tienen actividad anticolinérgica y efectos sedantes (véase capítulo 39), lo que los hace útiles para el control del prurito. Los antagonistas del receptor H₁ sedantes de primera generación incluyen hidroxicina, difenhidramina, prometazina y ciproheptadina (Simons y Simons, 2008). La doxepina es una alternativa satisfactoria a los antihistamínicos orales tradicionales para el prurito severo. También se encuentra disponible una formulación de crema tópica a 5% de doxepina, que puede usarse junto con glucocorticoides tópicos de potencia baja a moderada. El efecto antipruriginoso de la doxepina tópica es comparable al de la dosis baja de doxepina oral. Se ha reportado dermatitis alérgica por contacto a doxepina. Las formulaciones tópicas de difenhidramina disponibles OTC también conllevan un riesgo significativo de dermatitis alérgica por contacto. Los antagonistas del receptor H₁ de segunda generación carecen de efectos secundarios anticolinérgicos y se describen como no sedantes en gran parte porque no cruzan la barrera hematoencefálica (Simons y Simons, 2008). Incluyen cetirizina, levocetirizina, loratadina, desloratadina y fexofenadina.

Antibióticos

Los agentes antibióticos se utilizan con frecuencia para tratar SSTI. Varios agentes antimicrobianos, como tetraciclinas, macrólidos y dapsona, también tienen propiedades antiinflamatorias que los hacen útiles para afecciones no infecciosas, como acné vulgar, rosácea, enfermedades granulomatosas, dermatosis neutrofílicas y enfermedades ampollosas autoinmunes (Bhatia, 2009).

Los agentes tópicos son muy efectivos para el tratamiento de infecciones bacterianas superficiales y acné vulgar (Drucker, 2012). También suelen recetarse antibióticos sistémicos para el acné y las infecciones bacterianas más profundas. La farmacología de los agentes antibacterianos individuales se trata en la sección VI, Quimioterapia de enfermedades microbianas. Aquí se analizan sólo los agentes antibacterianos tópicos y sistémicos usados principalmente en dermatología.

Acné

El acné vulgar es el trastorno dermatológico más común, que se trata con antibióticos tópicos o sistémicos (Eichenfield et al., 2013). El anaerobio grampositivo Propionibacterium acnes es un componente de la flora cutánea normal que prolifera en el lumen obstruido y rico en lípidos de la unidad pilosebácea, donde la tensión de O₂ es baja. El Propionibacterium acnes genera ácidos grasos libres a partir del sebo e interactúa con receptores tipo toll, que promueven la formación de microcomedón y lesiones inflamatorias (Das y Reynolds, 2014). La supresión de P. acnes cutáneo con terapia antibiótica se correlaciona con la mejoría clínica.

Los antimicrobianos tópicos usados comúnmente en el acné incluyen peróxido de benzoilo, clindamicina, eritromicina y combinaciones de antibiótico y peróxido de benzoilo. No se recomienda la monoterapia tópica con clindamicina o eritromicina debido a un inicio de acción más lento y al potencial de desarrollo de resistencia bacteriana; por tanto, se recomienda la adición de peróxido de benzoilo o el uso de productos combinados de peróxido de benzoilo para mejorar la eficacia y disminuir la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos (Eichenfield et al., 2013). Otros antimicrobianos tópicos usados en el tratamiento del acné incluyen combinaciones de ácido azelaico, dapsona, metronidazol, sulfacetamida y sulfacetamida/azufre.

La terapia sistémica se prescribe para pacientes con acné vulgar más extendido o resistente a la terapia tópica. Existe información para apoyar el uso de tetraciclinas (doxiciclina, minociclina, tetraciclina); macrólidos (azitromicina, eritromicina), y trimetoprim-sulfametoxazol. Asimismo, pueden ser efectivos otros antibióticos que disminuyen la extensión de la infección o la respuesta inflamatoria a P. acnes. Por lo general, los antibióticos se administran una o dos veces al día, y se requieren de 6-8 semanas para obtener resultados clínicos visibles, con un efecto máximo que a veces requiere de 3-6 meses (Eichenfield et al., 2013). Las dosis se reducen una vez logrado el control. El uso concomitante con peróxido de benzoilo tópico puede disminuir el desarrollo de bacterias resistentes a los antibióticos.

Las tetraciclinas son los antibióticos más comúnmente empleados porque son económicos, efectivos y seguros. No deben usarse durante el embarazo o en pacientes menores de 8 años. A pesar de ser antimicrobianos, su efcacia en el acné puede depender más de su actividad antiinfamatoria. La minociclina y la doxiciclina tienen una mejor absorción GI que la tetraciclina y pueden administrarse con alimentos para minimizar los efectos GI secundarios. La minociclina puede ser menos fotosensibilizadora que la tetraciclina o la doxiciclina. Entre los efectos adversos de la minociclina están toxicidad vestibular, hiperpigmentación de la piel y la mucosa, reacciones similares a la enfermedad del suero y lupus eritematoso inducido por medicamentos. La candidiasis vaginal es una complicación común con todas las tetraciclinas, que se trata fácilmente con la administración de fármacos antifúngicos.

Infecciones bacterianas cutáneas

Numerosos organismos pueden causar infecciones cutáneas que van desde benignas hasta potencialmente mortales. La presentación clínica y el tratamiento dependen de la profundidad de la afectación cutánea, el estado inmunitario del paciente, el organismo causante y los patrones locales de resistencia a los antibióticos (Rajan, 2012; Stevens et al., 2014). Los organismos grampositivos, incluidos Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes, son la causa más común de SSTI. Los pacientes diabéticos o inmunodeprimidos corren el riesgo de sufrir infecciones graves, recurrentes o atípicas.

Terapia tópica

La terapia tópica se usa con frecuencia para infecciones bacterianas superficiales, heridas y quemaduras. No se recomienda el uso de antibióticos tópicos en heridas quirúrgicas limpias sin signos de infección, ya que no reduce la tasa de infección en comparación con la pomada no antibiótica o sin pomada, y existe un riesgo de dermatitis de contacto con antibióticos tópicos (Levender et al. 2012) y selección contraproducente de cepas bacterianas resistentes.

Mupirocina

La mupirocina inhibe la síntesis de proteínas al unirse a la isoleucil t-RNA sintetasa bacteriana. Es efectiva para el tratamiento de S. aureus y S. pyogenes, pero es inactiva contra la flora normal de la piel o los anaerobios. La mupirocina está disponible como pomada o crema a 2%, se aplica dos o tres veces al día durante 5-10 días. El régimen recomendado para el impétigo es dos veces al día durante 5 días (Stevens et al., 2014). Está indicada una formulación nasal para erradicar la colonización nasal de MRSA. Se aplica por vía intranasal dos veces al día durante 5 días y a menudo se combina con clorhexidina diaria o lavados diluidos de hipoclorito de sodio para el cuerpo. La supresión prolongada puede lograrse con ciclos mensuales repetidos.

Retapamulina

La retapamulina inhibe selectivamente la síntesis de proteínas bacterianas al interactuar en un sitio único en la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos. Es activa contra múltiples organismos grampositivos, incluidos S. aureus y S. pyogenes, y contra anaerobios. La pomada de retapamulina a 1% está aprobada por la FDA para el tratamiento tópico del impétigo causado por cepas sensibles de S. aureus o S. pyogenes en pacientes mayores de 9 meses. El régimen recomendado para el impétigo es dos veces al día durante 5 días (Stevens et al., 2014).

Bacitracina, neomicina y polimixina B

Estos agentes se comercializan solos o en diversas combinaciones con otros ingredientes (p. ej., hidrocortisona, lidocaína o pramoxina) en varias formulaciones de OTC. La bacitracina inhibe los estafilococos, los estreptococos y los bacilos grampositivos. La neomicina es activa contra los estafilococos y la mayoría de los bacilos gramnegativos. La polimixina B es activa contra bacilos gramnegativos aerobios, entre ellos Pseudomonas aeruginosa. Tanto la bacitracina como la neomicina son causas relativamente comunes de dermatitis alérgica por contacto, especialmente en pacientes con dermatitis por estasis u otras alteraciones en la piel (Drucker, 2012).

Gentamicina

La gentamicina es un aminoglucósido que inhibe la síntesis de proteínas uniéndose a la subunidad 30S de los ribosomas bacterianos. Tiene actividad para ciertas bacterias grampositivas, como S. aureus, y bacterias gramnegativas, como P. aeruginosa. Se puede aplicar crema o pomada de gentamicina sulfato a 0.1% tres o cuatro veces al día en las áreas afectadas.

Sulfadiazina de plata

La sulfadiazina de plata se une al DNA bacteriano e inhibe la replicación. Es bactericida contra bacterias grampositivas, que incluyen MRSA, y bacterias gramnegativas, incluida P. aeruginosa. La sulfadiazina de plata se usa con mayor frecuencia en el tratamiento de quemaduras de espesor parcial o úlceras por estasis venosa de las extremidades inferiores. Sin embargo, estudios recientes no han demostrado eficacia en estos entornos (Miller et al., 2012). En raras ocasiones se ha desarrollado argiria en pacientes que usan sulfadiazina de plata en extensas áreas del cuerpo (Browning y Levy, 2008).

Mafenida

El acetato de mafenida es una sulfonamida tópica, aunque su mecanismo de acción puede ser distinto de otras sulfonamidas. La mafenida está aprobada como terapia adyuvante para quemaduras y está disponible como una crema de 85 mg/g o como una solución tópica a 5% suministrada en paquetes de 50 g de polvo que deben reconstituirse. Ejerce una amplia acción bacteriostática contra muchos organismos grampositivos y gramnegativos, incluidos P. aeruginosa y algunos anaerobios. La alta solubilidad de la mafenida permite que se difunda fácilmente a través de la escara y el tejido desvascularizado, lo que es beneficioso para tratar la infección por quemaduras subescarales. La mafenida y sus metabolitos inhiben la anhidrasa carbónica, por lo que los pacientes tratados pueden estar en riesgo de acidosis metabólica, especialmente si tienen insuficiencia renal o si se aplica mafenida en áreas de gran superficie. Otros efectos adversos potenciales incluyen dolor o sensación de ardor con la aplicación, edema facial, dermatitis alérgica por contacto y, en raras ocasiones, anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de G6PD.

Terapia sistémica

Las SSTI más profundas o complicadas generalmente requieren la administración sistémica de antimicrobianos, que también son útiles para las infecciones superficiales con afectación difusa o que no responden a la terapia tópica. Las penicilinas (especialmente las betalactámicas resistentes a las betalactamasas), y las cefalosporinas son los antibióticos sistémicos más utilizados en el tratamiento de las SSTI, ya que estas se deben, por lo general, a especies estreptocócicas y estafilocócicas. Una preocupación creciente es la mayor incidencia de SSTI con MRSA adquirido en el hospital y en la comunidad y con neumococos resistentes a los medicamentos. Las opciones comunes de tratamiento ambulatorio para MRSA incluyen clindamicina, doxiciclina y trimetoprim-sulfametoxazol. Cuando se necesita cobertura para MRSA y estreptococos, se puede utilizar clindamicina sola o la combinación de doxiciclina o trimetoprim-sulfametoxazol con un betalactámico (Stevens et al., 2014). La clindamicina no debe usarse como terapia empírica si las tasas de resistencia local son superiores a 10-15% (Stevens et al., 2014). Las opciones de tratamiento para las SSTI más severas o complicadas que brindan cobertura para MRSA comprenden vancomicina, linezolid, quinupristina-dalfopristina y daptomicina. Las más recientes adiciones a este armamento son dalbavancina, oritavancina, telavancina, tedizolid y ceftarolina.

Agentes antifúngicos

Las infecciones fúngicas se encuentran entre las causas más comunes de enfermedad de la piel en Estados Unidos y se han desarrollado numerosos agentes antimicóticos tópicos y orales eficaces. La farmacología, los usos y las toxicidades de los fármacos antimicóticos se analizan en el capítulo 61. Esta sección aborda el tratamiento de las micosis cutáneas superficiales frecuentes. Las recomendaciones para la terapia antifúngica cutánea se resumen en la tabla 70-7. Los agentes antimicóticos tópicos utilizados para las micosis mucocutáneas superficiales se enumeran en la tabla 70-8.

Infecciones por dermatofitos de la piel (tinea corporis, crurus y pedis)

Las infecciones por dermatofitos (tiña corporal, crural y pedia) generalmente responden a los antifúngicos tópicos como alilaminas (naftifina, terbinafina), bencilaminas (butenafina), azoles (econazol, luliconazol) y ciclopirox (Rotta et al., 2013). Las alilaminas y las bencilaminas proporcionan una curación clínica más sostenida que los antifúngicos azoles (Rotta et al., 2013). Puede producirse una sobreinfección bacteriana de la tinea pedis, para lo cual también proporcionan cierta cobertura bacteriana los agentes antimicóticos como el econazol y el ciclopirox. La terapia sistémica con terbinafina, fluconazol, itraconazol o griseofulvina se usa cuando hay una afectación cutánea más extensa o una respuesta deficiente a la terapia tópica.

Infecciones por dermatofitos del cabello y folículos

Las infecciones por dermatofitos del cabello (tinea capitis) o las infecciones foliculares de la piel (granuloma de Majocchi) requieren terapia sistémica. El medicamento tradicional para la tinea capitis ha sido la griseofulvina, y el fracaso del tratamiento a menudo se relaciona con una dosificación inadecuada o la duración del tratamiento. La terbinafina puede ser más efectiva para Trichophyton tonsurans, que es la causa más común de tinea capitis en Estados Unidos (Elewski et al., 2008). El fluconazol y el itraconazol también son efectivos (Gupta y Paquet, 2013).

Onicomicosis

La onicomicosis es una infección fúngica de las uñas comúnmente causada por dermatofitos o cándida. La onicomicosis se trata de manera más efectiva con la terapia sistémica (De Sa et al., 2014). La infección fúngica debe confirmarse antes de iniciar la terapia oral. Existen otras causas de distrofia ungueal; aproximadamente un tercio de las uñas con onicomicosis sospechada clínicamente no tienen infección por hongos (Mehregan y Gee, 1999). La terbinafina es el tratamiento más efectivo de la onicomicosis por dermatofitos, con dosis típicas en adultos de 250 mg al día durante 6 semanas para las uñas de las manos y 12 semanas para las uñas de los pies. La terbinafina permanece en las uñas durante varias semanas después de que la administración del medicamento ha cesado, y algunos estudios han utilizado la dosificación pulsada de terbinafina con 500 mg al día durante 1 semana por mes durante 3 meses sobre la base de este hallazgo. El itraconazol, otra opción efectiva para la onicomicosis por dermatofitos, es más activo que la terbinafina para la onicomicosis por cándida. El itraconazol permanece en la uña durante 6-9 meses después de que la administración ha cesado. La dosis tradicional de itraconazol para adultos es de 200 mg diariamente durante 12 semanas; sin embargo, la dosificación pulsada es una opción alternativa debido a la larga permanencia del itraconazol una vez terminada la administración. La dosis pulsada de itraconazol es de 400 mg diariamente, por 1 semana al mes, durante 2 meses para las uñas de las manos y 3 meses para las uñas de los pies, que puede ser más eficaz que la dosis tradicional con menos efectos secundarios. El fluconazol es una opción alternativa que puede ser útil en pacientes que no pueden usar terbinafina o itraconazol. La griseofulvina, usada en el pasado, es menos eficaz y requiere ciclos de tratamiento mucho más largos; ya no es una opción preferida. Los antifúngicos tópicos aprobados para onicomicosis incluyen ciclopirox laca, efinaconazol y tavaborol. Estos antifúngicos tópicos requieren un ciclo de tratamiento de 48 semanas. Pueden ser útiles para pacientes con onicomicosis de leve a moderada que no involucra la matriz ungueal o en pacientes que no son candidatos para terapia sistémica (Gupta et al., 2014).

Candidiasis cutánea

La candidiasis cutánea generalmente se trata con antifúngicos azoles tópicos o nistatina cuando se localiza. Los antifúngicos azoles sistémicos como fluconazol o itraconazol pueden ser necesarios para casos más recalcitrantes o graves.

Infecciones por Malassezia

La pitiriasis versicolor y la dermatitis seborreica son causadas por especies de Malassezia (pityrosporum) y frecuentemente son tratadas con antifúngicos azoles en formulaciones de crema o champú. También están aprobados el ciclopirox tópico y la terbinafina. Otras terapias tópicas adicionales incluyen sulfuro de selenio, piritiona de zinc, sulfacetamida de sodio y azufre con o sin ácido salicílico. El fluconazol oral o el itraconazol a veces se usan para la pitiriasis versicolor cuando es difusa o resistente. La terbinafina oral no alcanza concentraciones adecuadas en el estrato córneo superficial para ser efectiva.

Agentes antivirales

Las infecciones virales de la piel causadas por el HPV, el HSV, el virus del molusco contagioso y el VZV son comunes y producen una variedad de lesiones, tales como verrugas o ampollas. El aciclovir, el famciclovir y el valaciclovir se usan a menudo por vía sistémica para tratar las infecciones por HSV y VVZ (véase capítulo 62). Para tratar el HSV resistente al aciclovir son útiles el cidofovir y el foscarnet. Por vía tópica, aciclovir, docosanol, penciclovir y la combinación de aciclovir/hidrocortisona están disponibles para tratar el HSV mucocutáneo; sin embargo, son menos efectivos que las terapias sistémicas (Sarnoff, 2014). Asimismo, el aciclovir está disponible como una tableta bucal de 50 mg para el herpes labial que se aplicará como una dosis única en la encía superior justo por encima del diente incisivo a partir de 1 h de los síntomas prodrómicos.

El cidofovir se usa fuera de indicación, tópico o intralesional, como tratamiento de las verrugas anogenitales causadas por el HPV. El gel o la crema de cidofovir tópico a 1% se adquieren a través de una farmacia de compuestos. Se aplica una vez al día durante 5 días consecutivos en semanas alternas con un máximo de seis ciclos. Los tratamientos adicionales para las verrugas genitales son terapias citodestructivas o inmunomoduladoras inespecíficas, que se analizan con mayor detalle en otras secciones. Las modalidades citodestructivas incluyen el uso tópico de crioterapia, podofilina (resina de podófilo) o podofilox (podofilotoxina) y ácido tricloroacético. El imiquimod y las sinecatequinas forman parte de los tratamientos inmunomoduladores tópicos. Además, los interferones intra-lesionales o sistémicos α_2b, α_n3 y β pueden ser útiles para tratar verrugas genitales refractarias o recurrentes, pero su uso está limitado por el dolor que provocan las múltiples inyecciones para uso intralesional y por el potencial de efectos secundarios graves con el uso sistémico (Smith et al., 2007).

Fármacos para tratar infestaciones

Las infestaciones con ectoparásitos como piojos y escabiosis son comunes en todo el mundo. Estas afecciones tienen un impacto significativo en la salud pública en forma de prurito incapacitante, infección secundaria y, en el caso del piojo del cuerpo, transmisión de enfermedades potencialmente mortales como el tifus. Los medicamentos tópicos y orales están disponibles para tratar estas infestaciones (Diamantis et al., 2009).

• La permetrina es un piretroide sintético que interfiere con las proteínas de transporte de Na⁺ de los insectos, y causa neurotoxicidad y parálisis. Se ha informado acerca de la resistencia debida a mutaciones en la proteína de transporte, la cual parece estar en aumento. Está disponible por prescripción una crema a 5% para el tratamiento de la escabiosis; de igual forma, una loción OTC a 1% o lavado con crema para el tratamiento de piojos. La permetrina está aprobada para su uso en bebés mayores de 2 meses. Otros agentes OTC utilizados en el tratamiento de piojos son piretrinas más butóxido de piperonilo en diversas formulaciones y champú de ácido acético más isopropanol.

• El lindano es un compuesto organoclorado que induce hiperestimulación neuronal y eventual parálisis de parásitos. Debido a varios casos de neurotoxicidad en humanos, la FDA ha etiquetado el lindano como un fármaco de segunda línea para el tratamiento de la pediculosis y la escabiosis y ha alertado acerca de la posibilidad de neurotoxicidad en niños y adultos con un peso inferior a 50 kg y pacientes con trastornos cutáneos subyacentes como dermatitis atópica y psoriasis. El lindano está contraindicado en bebés prematuros y pacientes con trastornos convulsivos.

• El malatión es un organofosfato que inhibe la acetilcolinesterasa en los piojos, causa parálisis y muerte. Está aprobado para el tratamiento de piojos en niños de 6 años en adelante. La formulación actual de la loción de malatión contiene 78% de alcohol isopropílico y es inflamable. La información detallada sobre la actividad del malatión y los efectos adversos se puede encontrar en el capítulo 10.

• La loción de alcohol bencílico a 5% está aprobada para el tratamiento de piojos en pacientes de 6 meses en adelante. El alcohol bencílico impide que los piojos cierren sus espiráculos respiratorios, estos se obstruyen, lo cual hace que los piojos se asfixien. Puede haber menos potencial para el desarrollo de la resistencia con este mecanismo de acción en comparación con los pesticidas tradicionales.

• La ivermectina es un fármaco antihelmíntico (véase capítulo 55) aprobado para el tratamiento oral de la oncocercosis y la estrongiloidiasis. Recientemente, se aprobó la loción tópica de ivermectina a 0.5% para tratar piojos en pacientes mayores de 6 meses y crema a 1% para tratar la rosácea. La ivermectina también es efectiva en el tratamiento sin indicación del fabricante de la escabiosis. Debido a que el fármaco no cruza la barrera hematoencefálica humana, no hay mayor toxicidad en el CNS; los efectos secundarios menores del CNS con la administración oral pueden incluir mareos, somnolencia, vértigo y temblor. La administración tópica puede causar efectos irritantes locales, como conjuntivitis, irritación ocular, piel seca o sensación de quemazón en la piel, aunque éstos ocurrieron en menos de 1% de los pacientes durante los ensayos clínicos. Tanto para la escabiosis como para los piojos, la ivermectina generalmente se administra a una dosis oral de 200 μg/kg, que puede repetirse en 1 semana. En los casos de escabiosis con costra, es posible que se necesiten ciclos de tratamiento más largos con ivermectina oral, a veces con adición de queratolíticos y escabicidas tópicos (Ortega-Loayza et al., 2013). No debe usarse en niños que pesen menos de 15 kg.

• La suspensión tópica spinosad a 0.9% está aprobada para el tratamiento de piojos en pacientes mayores de 6 meses. La spinosad causa excitación del CNS y contracciones musculares involuntarias, lo que lleva a la parálisis de los insectos y la muerte.

Los tratamientos tópicos menos efectivos para la escabiosis y los piojos incluyen crema y loción de crotamitón a 10% y extemporáneamente compuestos de azufre precipitado a 5-10% en petrolato. El azufre precipitado puede ser útil para pacientes para quienes otras terapias están contraindicadas o no aprobadas; generalmente se aplica una vez al día durante 3-5 días consecutivos.

Agentes antipalúdicos

Los agentes antipalúdicos cloroquina, hidroxicloroquina y quinacrina se usan en dermatología para tratar dermatosis como lupus eritematoso cutáneo, dermatomiositis cutánea, erupción polimorfa leve, porfiria cutánea tardía y sarcoidosis (sólo la hidroxicloroquina está aprobada por la FDA para tratar el lupus eritematoso). El mecanismo por el cual los agentes antipalúdicos ejercen sus efectos terapéuticos antiinflamatorios es incierto, pero puede implicar la inhibición de la señalización endosomal del receptor tipo toll, lo que trae como resultado una activación reducida de células B y dendríticas (Kalia y Dutz, 2007). Las dosis habituales de antipalúdicos son hidroxicloroquina 200 mg dos veces al día (máximo de 6.5 mg/kg/d); cloroquina 250-500 mg/d (máximo de 3 mg/kg/d); y quinacrina 100-200 mg/d. Los pacientes con porfiria cutánea tardía requieren dosis más bajas de antipalúdicos para evitar una hepatotoxicidad grave. Existe una fuerte evidencia de que el tabaquismo disminuye la efectividad de los antipalúdicos en el tratamiento del lupus eritematoso cutáneo, por lo que es importante el abandono del hábito de fumar (Chasset et al., 2015). La mejoría clínica puede retrasarse por varios meses. Si no mejora después de 3 meses de hidroxicloroquina, se puede agregar quinacrina (en Estados Unidos, la quinacrina debe obtenerse a través de farmacias de compuestos). La toxicidad ocular dependiente de la dosis ocurre con la cloroquina con mayor frecuencia que con hidroxicloroquina y es rara o inexistente con quinacrina. Los posibles efectos tóxicos de los agentes antipalúdicos se analizan con más detalle en el capítulo 53.

Los fármacos citotóxicos e inmunodepresores se usan en dermatología para enfermedades inmunológicamente mediadas, tales como psoriasis, enfermedades ampollosas autoinmunes y vasculitis leucocitoclástica. Véase la tabla 70-9 para conocer sus mecanismos de acción.

Antimetabolitos

El metotrexato se usa para la psoriasis de moderada a severa. Suprime las células inmunocompetentes de la piel, y también disminuye la expresión de células T CLA-positivas y la selectina E de células endoteliales, lo que puede explicar su eficacia. El metotrexato es útil en el tratamiento de otras afecciones dermatológicas, como dermatitis atópica, pitiriasis liquenoide y varioliforme, papulosis linfomatoide, sarcoidosis, pénfigo vulgar, pitiriasis rubra pilaris, lupus eritematoso, dermatomiositis y CTCL.

El metotrexato a menudo se usa en combinación con fototerapia y fotoquimioterapia u otros agentes sistémicos. Los regímenes orales ampliamente utilizados incluyen 10-25 mg una vez a la semana como dosis única o como tres dosis divididas administradas a intervalos de 12 h, con efectividad similar con cualquiera de los regímenes o administración intramuscular de 10-25 mg inyectados una vez a la semana (máximo de 30 mg/semana) (Menter et al., 2009b).

Las dosis deben disminuirse para los pacientes con un aclaramiento renal alterado. El metotrexato no debe administrarse con probenecid, trimetoprim-sulfametoxazol, salicilatos u otros fármacos que puedan competir con él por la unión a proteínas y elevar así las concentraciones plasmáticas a niveles que pueden dar como resultado la supresión de la médula ósea. El tratamiento concomitante con metotrexato y NSAID ha provocado defunciones. El metotrexato ejerce efectos antiproliferativos significativos sobre la médula ósea; es por ello que los CBC deben monitorizarse en serie. Los proveedores que administren metotrexato deben estar familiarizados con el uso de ácido folínico (leucovorina) para asistir a los pacientes con crisis hematológicas causadas por la supresión de la médula ósea inducida por el metotrexato. Es necesario un control cuidadoso de las pruebas de función hepática para evaluar la hepatotoxicidad inducida por metotrexato. Se puede recomendar una biopsia hepática después de una dosis acumulada de 3.5-4 g en pacientes sin otros factores de riesgo versus 1-1.5 g en pacientes con mayor riesgo (p. ej., obesidad, diabetes) (Menter et al., 2009b). Los pacientes con pruebas de función hepática anormal, enfermedad hepática sintomática o evidencia de fibrosis hepática no deben usar este fármaco. El metotrexato está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. Muchos médicos administran rutinariamente ácido fólico para mejorar los efectos secundarios del metotrexato.

El fluorouracilo se usa por vía tópica en queratosis actínica múltiple, queilitis actínica, enfermedad de Bowen y BCC superficiales no susceptibles a otros tratamientos (Micali et al., 2014). 5FU se aplica una o dos veces al día durante 2-8 semanas, en dependencia de la indicación. Las áreas tratadas pueden inflamarse gravemente durante el tratamiento, pero la inflamación disminuye después de suspender el fármaco. La inyección intralesional de 5FU se ha utilizado sin indicación del fabricante para los queratoacantomas, las verrugas y la poroqueratosis (Good et al., 2011).

Agentes alquilantes

La ciclofosfamida es un agente citotóxico e inmunosupresor eficaz. Tanto la preparación oral de ciclofosfamida como la intravenosa se usan en dermatología. La ciclofosfamida está aprobada por la FDA para el tratamiento de CTCL avanzado (Jawed et al., 2014).

Otros usos comprenden el tratamiento de pénfigo vulgar, penfigoide bulloso, penfigoide cicatrizal, pénfigo paraneoplásico, pioderma gangrenoso, necrólisis epidérmica tóxica, granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodosa, angitis de Churg-Strauss, enfermedad de Behçet, escleromixedema y paniculitis histiocítica citofágica. La dosis oral habitual es de 2-2.5 mg/kg/d en dosis divididas, y a menudo hay un retraso de 4-6 semanas en el inicio de la acción (Meurer, 2012). La administración de ciclofosfamida por vía intravenosa es una alternativa que ofrece ventajas, que incluyen una menor dosis acumulada y una disminución del riesgo de cáncer de vejiga.

La ciclofosfamida tiene muchos efectos adversos (véase capítulo 66), entre ellos riesgo de malignidad secundaria y mielosupresión; se usa sólo en las enfermedades dermatológicas más severas y recalcitrantes.

El clorhidrato de mecloretamina y la carmustina se usan por vía tópica para tratar CTCL (Jawed et al., 2014). Es importante controlar los CBC y las pruebas de función hepática porque la absorción sistémica puede causar supresión de la médula ósea y hepatitis. Otros efectos secundarios incluyen dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritativa, neoplasias cutáneas secundarias y cambios pigmentarios. La carmustina también puede causar eritema y telangiectasias postratamiento.

Inhibidores de microtúbulos

La vinblastina está aprobada para uso sistémico en sarcoma de Kaposi y CTCL avanzado. La aplicación intralesional también se usa para tratar el sarcoma de Kaposi (Regnier-Rosencher et al., 2013).

La podofilina (resina de podófilo) es una mezcla de sustancias químicas de la planta Podophyllum peltatum (mandrágora o manzana de mayo) que contiene podofilotoxina (podofilox), que se une a los microtúbulos y provoca la detención mitótica en metafase (Fathi y Tsoukas, 2014). En Estados Unidos se debe obtener a través de una farmacia de compuestos. Un médico aplica la resina de podófilo a 25% por vía tópica y esta se deja en su lugar por no más de 2-6 horas por semana para el tratamiento de las verrugas anogenitales. La irritación y las reacciones locales ulcerativas son los principales efectos secundarios. No debe usarse en la boca o durante el embarazo. Se recomienda que el uso de la resina de podófilo administrada por el proveedor sea reemplazada por la podofilotoxina purificada (podofilox) para el uso administrado por el paciente. El podofilox está disponible como un gel o solución a 0.5% para su aplicación en el hogar dos veces al día durante 3 días consecutivos, repetido semanalmente según sea necesario hasta cuatro ciclos.

Otros agentes citotóxicos

La bleomicina se usa sin indicación del fabricante intralesionalmente para el tratamiento paliativo del carcinoma de células escamosas y las verrugas recalcitrantes y tiene efectos citotóxicos y proinflamatorios. La inyección intralesional de bleomicina en los dedos se ha asociado con una respuesta vasoespástica que imita el fenómeno de Reynaud. Otras reacciones adversas potenciales incluyen necrosis cutánea local e hiperpigmentación de flagelados. La bleomicina sistémica se ha utilizado sin indicación del fabricante para el sarcoma de Kaposi (véase capítulo 66) (Regnier-Rosencher et al., 2013).

Las antraciclinas liposómicas (específicamente la doxorrubicina) pueden proporcionar monoterapia de primera línea para el sarcoma de Kaposi avanzado (Regnier-Rosencher et al., 2013).

El gel de mebutato de ingenol, un extracto de la planta Euphorbia peplus, está aprobado por la FDA para la queratosis actínica (Micali et al., 2014). En estudios experimentales, se informó que causaba rápidamente la inflamación mitocondrial y la apoptosis de los queratinocitos displásicos. El gel se aplica una vez al día durante 2-3 días consecutivos. Los efectos adversos pueden incluir irritación local de la piel, dolor, prurito e infección en el sitio de la aplicación, edema periorbital, nasofaringitis y dolor de cabeza. Se han reportado casos de dermatitis alérgica de contacto y reactivación de herpes zóster.

Azatioprina y micofenolato de mofetilo

La azatioprina se analiza en el capítulo 35. En la práctica dermatológica, el fármaco se utiliza sin indicación del fabricante como agente conservador de esteroides para dermatosis inflamatorias y autoinmunes, como pénfigo vulgar, penfigoide bulloso, dermatomiositis, dermatitis atópica, dermatitis actínica crónica, lupus eritematoso, psoriasis, pioderma gangrenoso y enfermedad de Behçet.

La azatioprina se segmenta a 6MP, que a su vez se convierte en metabolitos adicionales que inhiben la síntesis de novo de purina (véanse figura 51-5 y capítulo 66). Se debe medir el nivel de actividad de la enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) antes de iniciar el tratamiento con azatioprina, ya que los niveles bajos de actividad de TMPT se asocian con una mayor toxicidad del fármaco (véase capítulo 66). En general, la dosis inicial es de 1-2 mg/kg/d. La vigilancia cuidadosa del laboratorio es importante, especialmente en aquellos con una actividad de TPMT disminuida.

El micofenolato de mofetilo y el micofenolato sódico son inmunodepresores aprobados para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes con trasplante renal, cardiaco y hepático (véase capítulo 35). El micofenolato de mofetilo es un profármaco que se hidroliza a ácido micofenólico mediante esterasas plasmáticas; la sal del ácido, micofenolato de sodio, está disponible en una formulación con recubrimiento entérico. El ácido micofenólico funciona como un inhibidor específico de la activación y proliferación de los linfocitos T y B a través de la inhibición de monofosfato de inosina deshidrogenasa, lo que reduce la síntesis de GMP mediante la vía de síntesis de novo de purina. Los linfocitos son vulnerables debido a su falta de la vía de rescate para la síntesis de purinas. El fármaco también puede aumentar la apoptosis.

El micofenolato de mofetilo se usa cada vez menos para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias en dermatología; las dosificaciones suelen oscilar entre 2 y 3 g/d por vía oral en adultos o 30-50 mg/kg/d en pacientes pediátricos, administrados en dosis divididas dos veces al día. Este agente es particularmente útil como agente ahorrador de corticosteroides en el tratamiento de trastornos ampollosos autoinmunes y se ha usado con eficacia en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como psoriasis, dermatitis atópica y pioderma gangrenoso. Se han notificado casos aislados de PML y aplasia pura de glóbulos rojos en pacientes con trasplante de órgano sólido que recibieron micofenolato de mofetilo. Los efectos secundarios más comunes de este fármaco son los síntomas GI dependientes de la dosis (p. ej., diarrea, náuseas y dolor abdominal). El micofenolato de sodio con recubrimiento entérico mejora la tolerabilidad GI; el recubrimiento entérico retrasa la absorción hasta que el medicamento llega al intestino delgado en lugar de que ésta ocurra en el estómago.

Inhibidores de la calcineurina

Los mecanismos de acción y la farmacología clínica de los inhibidores de la calcineurina se explican en el capítulo 35, y la figura 35-2 muestra sus principales efectos moleculares como inmunodepresores.

La ciclosporina es un potente inmunodepresor aislado del hongo Tolypocladium inflatum. La ciclosporina está aprobada por la FDA para el tratamiento de la psoriasis. Una formulación de microemulsión modificada tiene una mayor biodisponibilidad y una absorción más consistente que el preparado original. Otros trastornos cutáneos que suelen responder bien a la ciclosporina son la dermatitis atópica, la alopecia areata, la epidermólisis ampollosa adquirida, el pénfigo vulgar, el penfigoide bulloso, el liquen plano y el pioderma gangrenoso. La dosis oral habitual de la formulación modificada es de 2.5-5 mg/kg/d, a menudo administrada en dos dosis divididas (Menter et al., 2009b, Sidbury et al., 2014).

La hipertensión y la disfunción renal son los principales efectos adversos asociados con el uso de ciclosporina. Estos riesgos se minimizan con el control de la creatinina sérica (que no debe aumentar más de 30% por encima del valor inicial), con cálculos del aclaramiento de creatinina o la tasa de filtración glomerular en pacientes bajo tratamiento prolongado o con una creatinina en aumento, con una dosis diaria de menos de 5 mg/kg y con el chequeo regular de la presión sanguínea. La alternancia con otras modalidades terapéuticas puede disminuir la toxicidad de la ciclosporina. Los pacientes con psoriasis tratados con ciclosporina tienen un mayor riesgo de neoplasias cutáneas, de órganos sólidos y linfoproliferativas. Este riesgo se agrava en pacientes que han recibido fototerapia con PUVA.

El tacrolimús está disponible en la presentación tópica para el tratamiento de dermatosis y también se comercializa en formulaciones orales e inyectables. El tacrolimús sistémico ha demostrado cierta eficacia en el tratamiento no indicado de enfermedades inflamatorias de la piel como la psoriasis, el pioderma gangrenoso y la enfermedad de Behçet. Cuando el tacrolimús se administra sistémicamente, los efectos secundarios más comunes son hipertensión, nefrotoxicidad, neurotoxicidad, síntomas GI, hiperglucemia e hiperlipidemia.

Las formulaciones tópicas (0.03% y 0.1%) de pomada de tacrolimús están aprobadas para el tratamiento de la dermatitis atópica en adultos y en niños mayores de 2 años con pomada a 0.03% y pomada a 0.1% para mayores de 16 años. Otros usos incluyen el tratamiento de la psoriasis intertriginosa, el vitiligo, el liquen plano de la mucosa, la enfermedad del hospedador versus injerto, la dermatitis alérgica por contacto y la rosácea. La pomada se aplica en el área afectada dos veces al día y suele tolerarse bien. Los efectos secundarios comunes en el sitio de aplicación son eritema transitorio, ardor y prurito. Otros efectos adversos incluyen hormigueo en la piel, síntomas parecidos a la gripe, cefalea, intolerancia al alcohol, foliculitis, acné e hiperestesia. La absorción sistémica por lo general es muy baja y disminuye con la resolución de la dermatitis. El tacrolimús tópico se debe usar con extrema precaución en pacientes con síndrome de Netherton; estos individuos pueden desarrollar niveles sanguíneos elevados del fármaco después de la aplicación tópica (Eichenfield et al., 2014).

El pimecrolimús (como crema a 1%) está aprobado para el tratamiento de la dermatitis atópica en pacientes mayores de 2 años. Su mecanismo de acción y perfil de efectos secundarios son similares a los del tacrolimús. Después de la aplicación tópica tiene absorción sistémica de baja a insignificante.

El tacrolimús y el pimecrolimús están aprobados como agentes de segunda línea para el tratamiento a corto plazo e intermitente de la dermatitis atópica en pacientes que no responden o son intolerantes a otros tratamientos. A diferencia de los corticosteroides tópicos, no conllevan riesgo de atrofia cutánea y pueden ser especialmente útiles como agentes ahorradores de esteroides o para uso en sitios sensibles de la piel (p. ej., párpados, cara, pliegues cutáneos) o áreas con atrofia inducida por esteroides.

Inhibidores de mTor

El sirolimús causa efectos inmunodepresores y antiproliferativos a través de la inhibición de mTOR como parte de la ruta PI3 cinasa/Akt/mTOR (véanse figuras 3-16, 35-2 y 67-4). Los inhibidores de mTOR son tratamientos establecidos para la inmunodepresión postrasplante (véase capítulo 35) y como agentes antineoplásicos para enfermedades malignas como el carcinoma renal y hepatocelular (véase capítulo 67). El uso no indicado de los inhibidores de mTOR en dermatología incluye el tratamiento del complejo de esclerosis tuberosa, paquioniquia congénita, anomalías vasculares complejas y dermatosis inflamatorias como la esclerosis sistémica (Fogel et al., 2015). Los inhibidores sistémicos de mTOR pueden estar asociados con varios efectos secundarios dermatológicos, entre los más comunes aparecen la estomatitis, mucositis, erupciones cutáneas inflamatorias y cambios en las uñas, como la paroniquia (Fogel et al., 2015). Las formulaciones tópicas se han usado para disminuir el riesgo de efectos secundarios asociados con la terapia sistémica. Se encuentran disponibles análogos semisintéticos más recientes de sirolimús, como everolimús y temsirolimús, con mejor solubilidad en agua y mayor eficacia.

El imiquimod ejerce efectos inmunomoduladores al actuar como un ligando en receptores similares al toll y en el sistema inmune e inducir las citocinas IFN-α, TNF-α e IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 e IL-12.

La crema de imiquimod está disponible en 2.5%, 3.75% y 5% de concentración. Aprobada para el tratamiento de verrugas genitales, se aplica crema de imiquimod a 5% a las lesiones genitales o perianales tres veces por semana hasta la resolución de las verrugas o durante un periodo de 16 semanas (y se repite según sea necesario) (Fathi y Tsoukas, 2014). El imiquimod también está aprobado para tratar la queratosis actínica, con utilización de varios regímenes (Micali et al., 2014). No deben prescribirse más de 36 paquetes de un solo uso para un ciclo terapéutico de 16 semanas para la queratosis actínica. La crema a 5% también está aprobada por la FDA para el tratamiento de BCC superficiales a una dosis de cinco aplicaciones/semana durante 6 semanas. Las aplicaciones sin indicación del fabricante incluyen el tratamiento de verrugas no genitales, molusco contagioso, enfermedad de Paget extramamaria y enfermedad de Bowen. En prácticamente todos los pacientes ocurren reacciones irritantes; el grado de inflamación se corresponde con la eficacia terapéutica.

Las sinecatequinas son extractos de té verde parcialmente purificados que contienen una mezcla de 85-95% de catequinas y otros componentes de té verde. Están aprobadas para el tratamiento tópico de las verrugas genitales y perianales externas en pacientes inmunocompetentes mayores de 18 años. El mecanismo de acción no está claro, pero puede abarcar una combinación de actividades antioxidantes, antivirales, antiangiogénicas, proapoptóticas e inmunomoduladoras. La pomada de sinecatequina a 15% se aplica tres veces al día por un lapso no superior a 16 semanas hasta la eliminación de las verrugas. Los efectos secundarios más comunes son reacciones cutáneas locales, que incluyen eritema, prurito o ardor, dolor, ulceración superficial y edema, con una intensidad de reacciones locales que alcanza un máximo entre 2 y 4 semanas de uso. Las reacciones locales en el sitio pueden indicar una respuesta clínica positiva, y se estimula a los pacientes emplear estos fármacos hasta donde los puedan tolerar.

La dapsona se utiliza en dermatología por sus propiedades antiinflamatorias, particularmente en trastornos pustulosos estériles (no infecciosos) de la piel (Zhu y Stiller, 2001). Previene el estallido respiratorio de la mieloperoxidasa, suprime la migración de neutrófilos al bloquear la adherencia mediada por integrinas, inhibe la adherencia de anticuerpos a los neutrófilos y disminuye la liberación de eicosanoides y bloquea sus efectos inflamatorios. La dapsona se analiza con más detalle en el capítulo 60.

El fármaco está aprobado para uso oral en dermatitis herpetiforme y lepra y para uso tópico en el acné vulgar. También es particularmente útil en el tratamiento no indicado de dermatosis IgA lineal, lupus eritematoso sistémico bulloso, eritema elevado persistente y dermatosis pustular subcorneal. Además, los informes indican eficacia en pacientes con acné fulminante, psoriasis pustulosa, liquen plano, enfermedad de Hailey-Hailey, pénfigo vulgar, penfigoide bulloso, penfigoide cicatrizal, vasculitis leucocitoclástica, síndrome de Sweet, granuloma facial, policondritis recidivante, enfermedad de Behçet, vasculitis urticarial, pioderma gangrenoso y granuloma anular.

La dosificación oral inicial es de 50 mg/día, seguida de aumentos de 25 mg/día a intervalos semanales, con ajuste a la dosis mínima necesaria para el efecto. Los posibles efectos secundarios de la dapsona incluyen metahemoglobinemia y hemólisis (se debe controlar el nivel de G6PD en todos los pacientes). El bloqueador H₂ cimetidina inhibe numerosos CYP y por tanto reduce la N-hidroxilación de dapsona al metabolito de hidroxilamina que causa la metahemoglobinemia. Otras toxicidades de la dapsona incluyen agranulocitosis, neuropatía periférica y psicosis.

La talidomida es un agente antiinflamatorio, inmunomodulador y antiangiogénico que experimenta un resurgimiento en el tratamiento de enfermedades dermatológicas (Wu et al., 2005). Para detalles de sus acciones, véase el capítulo 36 "Inmunoestimulantes" y la figura 66-2 y el texto asociado.

Este fármaco está aprobado por la FDA para el tratamiento del eritema nodoso leproso. Los informes también sugieren su eficacia en el prurigo actínico, la estomatitis aftosa, la enfermedad de Behçet, el sarcoma de Kaposi, las manifestaciones cutáneas del lupus eritematoso y el prurigo nodular y el prurigo urémico. La talidomida se ha asociado a un incremento de la mortalidad cuando se ha usado para tratar la necrólisis epidérmica tóxica. La exposición en el útero puede causar anomalías de extremidades (focomelia), así como otras anomalías congénitas. La talidomina nunca se administrará a mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas en el periodo en que tomarían el fármaco. También puede causar una neuropatía irreversible. Debido a sus efectos teratogénicos, el uso de la talidomina está restringido y requiere que tanto farmacéuticos como médicos se registren en un programa estratégico de evaluación y mitigación de riesgo (REMS). Están disponibles análogos más recientes de talidomina, tales como lenalidomida y pomalidomida.

Las inmunoterapias dirigidas, incluidos los agentes biológicos, evolucionan rápidamente para el tratamiento de la psoriasis, ya que la patogénesis subyacente se comprende mejor (véase tabla 70-10). Además, en el horizonte está la terapia biológica para la dermatitis atópica. El atractivo de estas terapias dirigidas es que tienen como blanco específico las actividades de los linfocitos T y las citocinas que median la inflamación, mientras que las terapias sistémicas tradicionales son ampliamente inmunodepresoras o citotóxicas. La patogénesis de la psoriasis y la dermatitis atópica se analiza brevemente a continuación, seguida de las terapias dirigidas relevantes. En el capítulo 35 se analizan con más detalle las terapias dirigidas.

La psoriasis es un trastorno inflamatorio crónico de tipo inmune que involucra el sistema inmune innato y adaptativo, con la consiguiente proliferación anormal de queratinocitos (véase figura 70-3). La psoriasis no se limita a la piel, ya que puede haber artritis psoriásica y otras manifestaciones sistémicas. Con anterioridad se pensaba que esta enfermedad era principalmente mediada por Th1; las investigaciones más recientes demuestran que la vía Th17/IL-17 desempeña el papel más significativo (Girolomoni et al., 2012). Los mediadores de la inflamación, como IL-23, TNF-α e IL-17, son objetivos clave para la terapia (Girolomoni et al., 2012; Sobell y Leonardi, 2014). Además, las terapias como los inhibidores de Jak y las PDE de nucleótidos cíclicos son útiles para disminuir la expresión o la transducción de señales de las citocinas inflamatorias (Sobell y Leonardi, 2014).

La dermatitis atópica es un trastorno crónico de la piel que se caracteriza por una disfunción de la barrera epidérmica y una inflamación de origen inmune. Los pacientes a menudo desarrollan asma, así como rinitis alérgica. La dermatitis atópica aguda está mediada por células Th2, asociada con citocinas IL-4, IL-5 e IL-13, mientras que la dermatitis atópica crónica también implica actividad mediada por células Th1, asociada con citocinas IL-12 e IFN-γ. Los corticosteroides tópicos y los inhibidores de la calcineurina son terapias comunes, y varios de los inmunodepresores tradicionales se han usado para casos más severos o resistentes (Eichenfield et al., 2014; Sidbury et al., 2014). Las terapias dirigidas son prometedoras para el tratamiento futuro de la dermatitis atópica (Beck et al., 2014).

Inhibidores del factor de necrosis tumoral

El bloqueo del TNF-α reduce la inflamación, disminuye la proliferación de queratinocitos y disminuye la adhesión vascular, lo que mejora las lesiones psoriásicas. Debido a que los inhibidores de TNF-α alteran la respuesta inmunitaria, todos los pacientes con los agentes antiTNF-α tienen un mayor riesgo de infección grave y de tumores malignos. Otros eventos adversos incluyen la exacerbación de la insuficiencia cardiaca congestiva y la enfermedad desmielinizante en pacientes predispuestos. Todos los pacientes deben someterse antes del tratamiento a exámenes de detección de tuberculosis, antecedentes de trastorno desmielinizante, insuficiencia cardiaca, infección activa o malignidad. Los inhibidores de TNF-α incluyen anticuerpos monoclonales dirigidos contra TNF-α (adalimumab, infliximab) o un receptor soluble de TNF que puede unirse a TNF-α (etanercept) (véase capítulo 35). Todos los inhibidores de TNF-α son capaces de unirse tanto a TNF soluble como a membrana, pero los anticuerpos monoclonales contra TNF-α con una porción IgG₁ Fc también pueden activar la citotoxicidad dependiente del complemento sobre la unión del TNF-α unido a la membrana. Ello puede explicar el aumento de la eficacia de estos agentes en comparación con el etanercept para tratar condiciones granulomatosas, así como el mayor riesgo de infección con su uso.

El etanercept es una proteína de fusión soluble, recombinante, totalmente humana del receptor de TNF, que consiste en dos moléculas del segmento de unión al ligando del receptor de TNF (p75) fusionado a la porción Fc de IgG₁. Se une tanto a TNF-α como a TNF-β. El etanercept está aprobado para la psoriasis en placa y la artritis psoriásica en adultos. Los estudios han demostrado que el etanercept es seguro y eficaz para la psoriasis pediátrica con una dosis de 0.8 mg/kg (máximo de 50 mg) una vez a la semana (Bellodi Schmidt y Shah, 2015).

El infliximab, un anticuerpo monoclonal IgG₁ quimérico de ratón dirigido contra el TNF-α humano, está aprobado para el tratamiento de la psoriasis crónica severa en placas y la artritis psoriásica. La administración de infliximab por infusión intravenosa puede ser un factor limitante; sin embargo, en comparación con otros inhibidores de TNF-α, su inicio de acción puede ser más rápido y su eficacia mayor. Pueden desarrollarse anticuerpos neutralizantes contra el infliximab y reducir la eficacia a lo largo del tiempo. La administración concomitante de metotrexato o glucocorticoides puede suprimir la formación de este anticuerpo neutralizante.

El adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG₁ dirigido contra TNF-α; por tanto, el riesgo de desarrollo de anticuerpos neutralizantes se reduce en comparación con el infliximab. El adalimumab está aprobado para el tratamiento de la psoriasis en placa y la artritis psoriásica en adultos. La seguridad del adalimumab en pacientes pediátricos para la psoriasis está respaldada por su uso en otras afecciones, como la artritis idiopática juvenil (Bellodi Schmidt y Shah, 2015). El adalimumab también está aprobado para el tratamiento de la hidradenitis supurativa.

El golimumab y certolizumab pegol son inhibidores del TNF-α que actualmente están aprobados para la artritis psoriásica pero no para la psoriasis. Sin embargo, los estudios de estos medicamentos para la artritis psoriásica también demostraron una mejoría de la psoriasis en placas, y un ensayo de fase III del certolizumab pegol para la psoriasis en placas demostró su eficacia. El golimumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano contra el TNF-α con una t_1/2 más prolongada que otros inhibidores del TNF-α. El certolizumab pegol es un fragmento Fab pegilado de un anticuerpo monoclonal humano contra el TNF-α. Debido a que el certolizumab pegol carece de la porción Fc, no puede activar la citotoxicidad mediada por el complemento.

Inhibidores de IL-12/23

El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG₁ humano dirigido contra la subunidad p40 común de IL-12 e IL-23. IL-12 promueve la actividad Th1 y la producción relacionada de TNF-α e IFN-γ, mientras que IL-23 activa células Th17 que producen IL-17A, reguladora de la inflamación tisular y las respuestas autoinmunes. El ustekinumab está aprobado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave y la artritis psoriásica. Después de las dosis iniciales en las semanas 0 y 4, se administra cada 12 semanas para la fase de mantenimiento de la terapia, que puede ser ideal para algunos pacientes. Los estudios han demostrado que el ustekinumab es seguro y eficaz en pacientes adolescentes con igual dosis que los adultos (Bellodi Schmidt y Shah, 2015).

Inhibidores de IL-17

Los queratinocitos son el objetivo principal de la IL-17 en la psoriasis, y la estimulación con IL-17 provoca una mayor expresión de queratinocitos de citocinas inflamatorias y otros efectos que contribuyen a la hiperproliferación epidérmica y la disfunción de barrera. Los ensayos clínicos han demostrado que los inhibidores de la IL-17 son muy eficaces para la psoriasis en placas.

El secukinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1κ completamente humano contra IL-17A aprobado para el tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave en adultos. Los inhibidores adicionales de IL-17 en ensayos clínicos de fase III incluyen ixekizumab, un anticuerpo monoclonal IgG₄ humanizado contra IL-17A, y brodalumab, un anticuerpo monoclonal humano contra el receptor IL-17 (antiIL-17RA), que impide la unión y actividad de IL-17. Los efectos adversos más comunes para los inhibidores de IL-17 son nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior y diarrea. Existe la posibilidad de un aumento de las infecciones por candidiasis mucocutánea, aunque esto no fue frecuente durante los ensayos clínicos.

Inhibidores de PDE4

El apremilast es un inhibidor oral de PDE4 que aumenta los niveles de AMP cíclica intracelular, con lo cual disminuye la expresión de citocinas inflamatorias tales como TNF-α e IL-23 y aumenta la expresión de citocinas antiinflamatorias como IL-10. El apremilast está aprobado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave y la artritis psoriásica en adultos. También ha demostrado eficacia para la dermatitis atópica en un estudio piloto. Los efectos secundarios más comunes son la pérdida de peso y la depresión.

Inhibidores de Jak

Las cinasas Janus son tirosinas cinasas implicadas en la señalización del receptor de citocinas, y la inhibición de Jak conduce a una actividad descendente de STAT, que modula la transcripción de genes implicados en el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celulares.

El tofacitinib es un inhibidor oral de Jak aprobado para uso en artritis reumatoide en adultos. Ha demostrado eficacia para la psoriasis en ensayos clínicos y para la dermatitis atópica en un estudio piloto.

Inhibidores de IL-4

El dupilumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano contra la subunidad alfa de IL-4R que inhibe la señalización de IL-4 e IL-13 ya que cada uno ejerce su acción a través de un complejo receptor IL-4Rα/IL-13Rα1 (Beck et al., 2014). IL-4 e IL-13 son importantes mediadores de la respuesta inmune Th2 que está involucrada en la dermatitis atópica aguda. El dupilumab ha mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos, con la verificación de una mejoría significativa en la gravedad de la enfermedad y menos infecciones cutáneas en comparación con el placebo (Beck et al., 2014). Los efectos adversos más frecuentes son nasofaringitis y dolor de cabeza.

La inmunoglobulina intravenosa se prepara a partir de sueros humanos agrupados fraccionados derivados de miles de donantes con diversas exposiciones antigénicas (véase capítulo 36). Las preparaciones de IVIG se componen de más de 90% de IgG, con cantidades mínimas de IgA, CD4 soluble, CD8, moléculas de HLA y citocinas. En dermatología, la IVIG se utiliza sin indicación del fabricante como un adyuvante o terapia de rescate para enfermedades bullosas autoinmunes, necrólisis epidérmica tóxica, enfermedades del tejido conjuntivo, vasculitis, urticaria, dermatitis atópica y enfermedad de injerto versus hospedador (Smith et al., 2007).

Aunque el mecanismo de acción de IVIG no se comprende completamente, los mecanismos propuestos incluyen supresión de la producción de IgG, catabolismo acelerado de IgG, neutralización de reacciones mediadas por complemento, neutralización de anticuerpos patógenos, regulación negativa de citocinas inflamatorias, inhibición de linfocitos T autorreactivos, inhibición del tráfico de células inmunitarias y bloqueo de las interacciones Fas-ligando/Fas-receptor (Smith et al., 2007). La IVIG está contraindicada en pacientes con deficiencia selectiva de IgA severa (IgA <0.05 g/L). Estos pacientes pueden poseer anticuerpos antiIgA que los ponen en riesgo de reacciones anafilácticas severas. Otras contraindicaciones relativas incluyen insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal.

Los recientes avances en la comprensión de las vías moleculares y las alteraciones genéticas subyacentes al desarrollo del cáncer han permitido la aparición rápida de agentes oncoterapéuticos dirigidos contra las moléculas específicas implicadas en la patogénesis del tumor (Jawed et al., 2014; John y Cowey, 2015). A menudo se toleran mejor que los medicamentos quimioterapéuticos convencionales; sin embargo, todavía ocurren efectos adversos, con toxicidades cutáneas entre las más comunes. Estas terapias se analizan en mayor detalle en el capítulo 67.

Terapias dirigidas para el carcinoma de células basales

El carcinoma de células basales es la neoplasia maligna más común en seres humanos, y la exposición a la radiación UV desempeña un papel importante en su desarrollo, con exposición intermitente e intensa aumentando el riesgo más que la exposición acumulativa. Algunos trastornos genéticos, como el síndrome de BCC nevoide, también predisponen al desarrollo de BCC. Por lo general, los BCC exhiben un patrón de crecimiento indolente con invasión local y destrucción tisular a lo largo del tiempo, pero la metástasis es extremadamente rara. Casi todos los BCC tienen señalización aberrante de la vía hedgehog, lo que conduce a la activación persistente y la proliferación incontrolada de células basales (Iwasaki et al., 2012).

El vismodegib y el sonidegib son inhibidores suavizados, que bloquean la activación de la vía hedgehog (Iwasaki et al., 2012). Están aprobados para su uso en pacientes con enfermedad localmente avanzada, metastásica o recurrente que no se pueden tratar adecuadamente con cirugía o radioterapia. También se han usado en pacientes con síndrome de BCC nevoide. Los efectos secundarios más comunes son espasmos musculares, disgeusia, alopecia y diarrea. La vía hedgehog es vital para el desarrollo fetal normal, por lo que se requiere extrema precaución en mujeres con potencial reproductivo, con advertencia a los hombres sobre la posibilidad de exposición y daño fetal a través del semen.

Terapias dirigidas para el linfoma cutáneo de células T

La denileucina diftitox es una proteína de fusión compuesta por fragmentos de toxina de la difteria A y B unidos a la porción de unión a receptor de IL-2. Está aprobada para el tratamiento de CTCL avanzado en pacientes con más de 20% de células T que expresan el marcador de superficie CD25 (subunidad α del IL-2R), pero en la actualidad no está comercialmente disponible (Jawed et al., 2014).

El IL-2R está presente en las células T malignas y activadas pero no en las células B y T en reposo. Después de la unión al IL-2R, la denileucina diftitox se internaliza por endocitosis. El fragmento activo de la toxina diftérica se libera en el citosol, donde inhibe la síntesis de proteínas a través de la ribosilación ADP del factor de elongación-2 (EF-2), lo que lleva a la muerte celular. La tasa de respuesta es de 30%. Los efectos adversos incluyen dolor, fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos y diarrea; reacción de hipersensibilidad inmediata en 60% de los pacientes, y síndrome de fuga capilar en 20-30% de los pacientes.

Los inhibidores de histona deacetilasa aprobados para el tratamiento de CTCL progresivo, persistente o recurrente refractario a otras terapias sistémicas incluyen vorinostat y romidepsina. El mecanismo exacto del efecto antineoplásico no está completamente caracterizado; sin embargo, la inhibición de HDAC puede restaurar la expresión del supresor tumoral o de los genes reguladores del ciclo celular con la detención del ciclo celular resultante, la diferenciación y la apoptosis de las células cancerosas (Jawed et al., 2014). La tasa de respuesta parcial es de aproximadamente 30-35%, con una respuesta completa poco común. Los efectos secundarios más comunes son síntomas GI, fatiga y anomalías hematológicas.

El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra CD52, que se encuentra en las células inmunitarias, incluidas las células T y B. La unión de alemtuzumab a CD52 causa toxicidad celular dependiente de anticuerpos mediada por neutrófilos (Jawed et al., 2014). Se ha utilizado eficazmente sin indicación del fabricante para CTCL y puede ser una opción de tratamiento secundario para pacientes con CTCL refractario a otras terapias. Se asocia comúnmente con reacciones a la infusión y causa inmunodepresión prolongada. Los primeros estudios reportaron infecciones oportunistas, por lo que se recomienda profilaxis antimicrobiana.

Terapias específicas para el melanoma

Hasta hace poco, las terapias para el melanoma metastásico tenían bajas tasas de respuesta junto con alta toxicidad o ningún efecto sobre la supervivencia a largo plazo. Se han desarrollado rápidamente varias opciones terapéuticas para el melanoma metastásico o irresecable, principalmente dirigidas a la inhibición de tirosinas cinasas activadas anormalmente y mutadas que impulsan el crecimiento o mejoran la función inmune para combatir células malignas al inhibir los puntos de control inmunológico (John y Cowey, 2015). Estas terapias incluyen inhibidores de BRAF (vemurafenib, dabrafenib), inhibidores de MEK [trametinib], inhibidores de CTLA4 [ipilimumab] e inhibidores de la muerte celular programada-1 (pembrolizumab, nivolumab). Estos tratamientos dirigidos se analizan más adelante en el capítulo 67. Una terapia novedosa adicional para el melanoma no resecable es talimogén laherparepvec (T-Vec), una inmunoterapia oncolítica derivada del HSV tipo 1 atenuado genéticamente modificado. Se administra por inyección intralesional y está diseñado para replicar selectivamente dentro de los tumores y producir GM-CSF para mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales sistémicas. El talimogén está contraindicado en el embarazo y en pacientes inmunodeprimidos.

El prurito (comezón) ocurre en una multitud de trastornos dermatológicos, que incluyen xerosis (piel seca), dermatitis atópica, urticaria e infestaciones. La comezón también puede ser un signo de trastornos internos, incluidos neoplasmas malignos, insuficiencia renal crónica y enfermedad hepatobiliar. Además de tratar el trastorno subyacente, se puede hacer un enfoque general del tratamiento del prurito mediante la clasificación del prurito en una de las cuatro categorías clínicas (véase tabla 70-11).

Los agentes queratolíticos reducen la hiperqueratosis a través de innumerables mecanismos (p. ej., ruptura de las uniones intercelulares, aumento del contenido de agua en el estrato córneo, aumento de la descamación). Entre los trastornos frecuentes tratados con queratolíticos están psoriasis, dermatitis seborreica, xerosis, ictiosis y verrugas.

Los alfahidroxiácidos disminuyen el espesor del estrato córneo al solubilizar los componentes del desmosoma, activar las enzimas hidrolíticas endógenas y extraer agua del estrato córneo, lo cual facilita así la separación celular. También parecen aumentar los glucosaminoglucanos, el colágeno y las fibras elásticas en la dermis y se usan en diversas formulaciones para revertir el fotoenvejecimiento. La FDA exige que los cosméticos que contienen alfahidroxiácidos se etiqueten con una alerta de quemadura de sol, que recuerde que el producto puede aumentar la sensibilidad. Los alfahidroxiácidos utilizados incluyen glicólico, láctico, málico, cítrico, hidroxicaprílico, hidroxicaprásico y mandélico.

El ácido salicílico funciona a través de la solubilización del "cemento" intercelular, lo que reduce la adhesión de los queratinocitos y suaviza el estrato córneo. El salicismo puede ocurrir con un uso extendido y prolongado, especialmente en niños y pacientes con insuficiencia renal o hepática. Se ha informado toxicidad de salicilato con la aplicación de tan sólo 1-2% de ácido salicílico en neonatos cuando se aplica varias veces al día sobre una gran superficie corporal (Madan y Levitt, 2014). El ácido salicílico, aunque químicamente no es un verdadero betahidroxiácido, a menudo se menciona como tal en las etiquetas de cosméticos. Otros ingredientes de betahidroxiácido en los cosméticos incluyen ácido betahidroxibutanoico, ácido δ-trópico y ácido tretocánico. La protección solar debe acompañar la aplicación tópica de estos agentes.

La urea, en bajas concentraciones, aumenta la absorción de la piel y la retención de agua, lo que lleva a una mayor flexibilidad y suavidad de la piel. A concentraciones superiores a 40%, la urea desnaturaliza y disuelve las proteínas y se usa para disolver los callos o avulsionar las uñas distróficas.

El azufre es queratolítico, antiséptico, antiparasitario y antiseborreico. Ejerce su efecto queratolítico al reaccionar con la cisteína en los queratinocitos, y produce cistina y sulfuro de hidrógeno (H₂S). El H₂S descompone la queratina, y causa la disolución del estrato córneo.

El propilenglicol (como solución acuosa a 60-100%) aumenta el contenido de agua del estrato córneo y mejora la descamación. Es más eficaz en los trastornos con hiperqueratosis de retención.

Alopecia androgénica

La alopecia androgénica, comúnmente conocida como calvicie de patrón masculino y femenino, es la causa más común de pérdida de cabello en adultos mayores de 40 años. La frecuencia y la gravedad aumentan con la edad y pueden comenzar durante la pubertad en algunos pacientes. Es un rasgo genéticamente heredado con expresión variable. En los folículos capilares susceptibles, la dihidrotestosterona (DHT, dihydrotestosterone) se une al receptor de andrógenos y el complejo hormona-receptor activa los genes responsables de la transformación gradual de los grandes fo-lículos terminales en folículos vellosos miniaturizados. El tratamiento de la alopecia androgenética tiene como objetivo reducir la pérdida de cabello y mantener el cabello existente (Varothai y Bergfeld, 2014).

El minoxidil, desarrollado originalmente como un agente antihipertensivo (véase capítulo 28), se observó que estaba asociado con hipertricosis en algunos pacientes. El minoxidil tópico está disponible como soluciones a 2% y 5% o como espuma. El minoxidil mejora el tamaño del folículo, lo que da como resultado tallos del cabello más gruesos, y estimula y prolonga la fase anágena del ciclo capilar, lo que trae como consecuencia una mayor cantidad de cabellos. El tratamiento debe mantenerse o se perderá cualquier crecimiento capilar inducido por fármacos. Puede aparecer dermatitis alérgica e irritante por contacto, y debe tenerse cuidado al aplicar el fármaco, ya que puede ocurrir crecimiento del cabello en lugares no deseados. Esto es reversible al suspender el fármaco. Los pacientes deben recibir instrucciones de lavarse las manos después de aplicar minoxidil. Aquellos individuos con mayor actividad de la enzima sulfotransferasa tienen más probabilidades de responder al tratamiento con minoxidil; esto puede ser una prueba predictiva útil en el futuro (Roberts et al., 2014).

La finasterida inhibe la isozima tipo II de la 5α-reductasa, la enzima que convierte la testosterona en DHT (véase figura 45-3) y que se encuentra en los folículos capilares. Las áreas de calvicie del cuero cabelludo se asocian con un aumento de los niveles de DHT y folículos pilosos más pequeños que las áreas que no se ven. La administración oral de finasterida (1 mg/día) aumenta de forma variable el crecimiento del cabello en los hombres durante un periodo de 2 años. La finasterida está aprobada para su uso sólo en hombres, pero se ha utilizado sin indicación del fabricante para la pérdida de cabello de patrón femenino (Varothai y Bergfeld, 2014). El uso de finasterida en mujeres está limitado por su teratogenicidad. Las mujeres embarazadas no deben estar expuestas al fármaco debido a la posibilidad de inducir anomalías genitales en los fetos masculinos. Los efectos adversos de finasterida incluyen disminución de la libido, disfunción eréctil, trastorno de eyaculación y disminución del volumen de eyaculación. Ha habido informes de vigilancia posterior a comercialización sobre disfunción sexual persistente después de suspender el medicamento. A semejanza del minoxidil, el tratamiento con finasterida debe ser ininterrumpido, pues si se interrumpe se perderá el crecimiento de cualquier cabello nuevo. La dutasterida (0.5 mg/día) es un inhibidor combinado de la isozima 5α-reductasa de tipo I y tipo II que tiene una eficacia similar o mayor, pero los efectos secundarios pueden ser más comunes (Varothai y Bergfeld, 2014).

La espironolactona es un antagonista de la aldosterona y un diurético ahorrador de K⁺; también tiene actividad antiandrógeno. Se utiliza sin indicación del fabricante para la alopecia de patrón femenino en dosis de 50-200 mg/día (Varothai y Bergfeld, 2014). Las mujeres con potencial reproductivo no deben recibir espironolactona sin anticonceptivos confiables porque la espironolactona puede causar la feminización del feto masculino.

Otros agentes

La eflornitina es un inhibidor de la ornitina descarboxilasa (ODC) aprobado para la reducción del vello facial excesivo y no deseado en las mujeres. La ODC es la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de poliaminas, que son importantes en la migración celular, la diferenciación y la proliferación. Los niveles de actividad de la ODC son mayores en las células en proliferación, como en las células de la matriz folicular en la fase anágena, y la inhibición de la ODC disminuye el crecimiento del cabello. La crema de eflornitina a 13.9% se aplica dos veces al día y está destinada a utilizarse junto con el método de depilación preferido del paciente para frenar el crecimiento del cabello.

El bimatoprost es un análogo de la prostaglandina aprobado para el tratamiento tópico de la hipotricosis de las pestañas mediante el aumento de su crecimiento, incluida la longitud, el grosor y la oscuridad. El aumento mediado por las prostaglandinas en el crecimiento de las pestañas se observó casualmente durante el uso de análogos de prostaglandinas intraoculares para el glaucoma. El mecanismo propuesto para el crecimiento de las pestañas es un aumento en la fracción capilar y la duración de la fase anágena. Se cree que aumenta la pigmentación capilar debido a la estimulación de la producción de melanina sin un aumento en el número de melanocitos. Es importante destacar que puede producirse una pigmentación marrón del iris y la piel del párpado, y que la pigmentación aumentada del iris puede ser permanente.

Los agentes analizados son más efectivos en la pigmentación hormonal o inducida por la luz dentro de la epidermis. Tienen una eficacia limitada en la pigmentación posinflamatoria dentro de la dermis. La protección solar o la evitación es un componente vital de cualquier régimen de tratamiento (Sheth y Pandya, 2011).

La hidroquinona (1,4-dihidroxibenceno) disminuye la producción de pigmento de los melanocitos mediante la inhibición de la tirosinasa, la enzima inicial en la ruta biosintética de la melanina. Además, causa la degradación de los melanosomas y la destrucción de los melanocitos mediante la producción de radicales de oxígeno reactivos. Las formulaciones que contienen 1.5-2% de hidroquinona están disponibles OTC; las formulaciones de hidroquinona a 3-4% están disponibles por prescripción. Los potenciadores de la penetración y los ingredientes de protección solar se agregan a algunas formulaciones. Se encuentra disponible un producto combinado de prescripción que consiste en hidroquinona a 4%, fluocinolona a 0.01% y tretinoína a 0.05%. Los efectos adversos comprenden dermatitis y ocronosis.

El ácido azelaico, un ácido dicarboxílico aislado de cultivos de Malassezia furfur, inhibe la actividad de la tirosinasa, pero es menos efectivo que la hidroquinona. Debido a que tiene propiedades comedolíticas, antimicrobianas y antiinflamatorias leves, también se usa a menudo en el acné y la rosácea papulopustulosa, especialmente en pacientes con hiperpigmentación posinflamatoria.

El mequinol (4-hidroxianisol) es un inhibidor competitivo de la tirosinasa. Se aprobó como un producto con receta a 2% en combinación con tretinoína a 0.01% y vitamina C para aclarar la piel, pero actualmente no está disponible comercialmente.

La monobenzona (monobencil éter de hidroquinona) causa despigmentación permanente y no debe usarse para la hiperpigmentación hormonal inducida o posinflamatoria de rutina. Se aprobó una crema a 20% para la terapia final de despigmentación del vitiligo extenso que afecta al menos más de 50% del área de la superficie corporal; rara vez se utiliza y no está actualmente disponible comercialmente.

El ácido glicólico es un alfahidroxiácido utilizado en los exfoliantes químicos para los trastornos de la pigmentación. Se cree que funciona al inhibir la tirosinasa de una manera independiente del pH y causar exfoliación al disminuir la adhesión de los queratinocitos. Los efectos secundarios potenciales son eritema, descamación e hiperpigmentación posinflamatoria. Los exfoliantes con ácido glicólico se usan mejor como terapia adjunta junto con otras terapias tópicas en pacientes con hiperpigmentación epidérmica refractaria (Sheth y Pandya, 2011).

La capsaicina es un alcaloide derivado de plantas de la familia de las solanáceas (como los pimientos picantes o chiles). La capsaicina interactúa con el receptor transitorio potencial vaniloide (TRPV1) en las neuronas sensoriales de la fibra C. El TRPV1 es un conducto catiónico no selectivo controlado por ligando de la familia TRP, modulado por una variedad de estímulos nocivos. La exposición crónica a la capsaicina primero estimula y luego insensibiliza este conducto a la capsaicina y a otros diversos estímulos nocivos. La capsaicina también causa depleción local de la sustancia P, un neuropéptido endógeno involucrado en la percepción sensorial y la transmisión del dolor. La capsaicina (crema, loción, gel, desodorante y parche transdérmico) está aprobada por la FDA para el alivio temporal de dolores menores asociados con dolor de espalda, distensiones y artritis. También está aprobado en forma de parche por prescripción para la neuralgia posherpética y se utiliza para el tratamiento sin indicación del fabricante de la neuropatía diabética dolorosa y algunas formas de prurito.

El bentoquatam (quaternium-18 bentonita) es una mezcla de quaternium-18 (sales de cloruro de amonio cuaternario hechas de los ácidos grasos de sebo) y arcilla de bentonita. Esta mezcla de organoarcilla está aprobada para su uso OTC como barrera tópica para prevenir la dermatitis alérgica por contacto con la resina de urushiol de la hiedra venenosa, el roble o el zumaque. La loción tópica a 5% se debe aplicar profilácticamente al menos 15 minutos antes del posible riesgo de exposición al urushiol y se vuelve a aplicar cada 4 horas.

El alquitrán de hulla es un producto de destilación del carbón, una mezcla de más de 10 000 compuestos. Se utiliza en dermatología principalmente para el tratamiento de afecciones inflamatorias de la piel como la psoriasis, la dermatitis seborreica y la dermatitis atópica u otras formas de dermatitis eccematosa. El mecanismo de acción es desconocido aunque se sabe que suprime la síntesis de DNA. El alquitrán de hulla tiene actividad antiinflamatoria, antimicrobiana y antipruriginosa. Además, tiene un efecto fotosensibilizador dentro de los rayos UVA y el espectro de luz visible entre longitudes de onda de 330 y 550 nm. Existen múltiples formulaciones y productos comercialmente disponibles o mediante compuestos, incluidos los que contienen alquitrán de hulla crudo, extractos de alquitrán de hulla o solución de alquitrán de hulla (Sandhu y Schwartz, 2011). La solución de alquitrán de hulla, también conocida como liquor carbonis detergens (LCD), es un extracto alcohólico de alquitrán de hulla emulsionado con polisorbato 80 para producir un producto cosméticamente más aceptable. El alquitrán de hulla puede usarse en combinación con fototerapia UVB (p. ej., régimen de Goeckerman), ácido salicílico tópico o corticosteroides tópicos. A menudo los pacientes no toleran bien los productos de alquitrán de hulla por su olor desagradable, su suciedad y porque puede manchar la ropa. También puede causar foliculitis o dermatitis de contacto irritante. Aunque las exposiciones ocupacionales al alquitrán de hulla se han asociado con tumores malignos (p. ej., cáncer de escroto), los pacientes con psoriasis o dermatitis atópica tratados con productos de alquitrán de hulla tópicos no han presentado un mayor riesgo de cáncer (Menter et al., 2009a).

La antralina (ditranol), una versión sintética de la crisarobina, se deriva de la corteza del árbol de araroba brasileño y se usa en el tratamiento de la psoriasis y la alopecia areata; no están esclarecidos sus mecanismos de acción (Menter et al., 2009a). El uso de antralina ha estado limitado por el potencial de causar dermatitis de contacto irritante y manchar la piel, el cabello, las uñas, las telas y los artículos del hogar.

La brimonidina (gel tópico a 0.33%) es un agonista adrenérgico α₂ aprobado para tratamiento una vez al día del eritema persistente de rosácea. Causa vasoconstricción temporal, y ha sido reportado eritema de rebote. Los agonistas adrenérgicos α₁ como la oximetazolina también se han utilizado sin prospecto médico para la rosácea eritematotelangiectásica. El propranolol y timolol son antagonistas betaadrenérgicos no selectivos tradicionalmente usados para la enfermedad cardiovascular. Estos agentes también son efectivos en el tratamiento de hemangiomas en niños y se ha convertido en el tratamiento preferido para hemangiomas infantiles que requieren intervención (Chen et al., 2013). Está disponible timolol tópico en gotas y en solución en forma de gel, pero no tratan adecuadamente las lesiones más profundas.

Agradecimientos

Eric L. Wyatt, Steven H. Sutter, Lynn A. Drake, Lindy P. Fox, Hans F. Merk, David R. Bickers, y Lowell Goldsmith contribuyeron a la realización de este capítulo en la primera edición de este libro. Hemos mantenido algunas de sus tesis en la presente edición.