Capítulo 71: Toxicología ambiental: cancerígenos y metales pesados

Los seres humanos están expuestos a diario a productos químicos de su entorno. Por fortuna, los mamíferos han desarrollado mecanismos para protegerse de los efectos tóxicos de muchos productos químicos exógenos, incluido el transporte xenobiótico y los mecanismos metabólicos descritos en los capítulos 4-7. Si bien el cuerpo humano está relativamente bien adaptado para tratar con xenobióticos, existen situaciones en las que dichos agentes ambientales pueden causar una toxicidad significativa. La revolución industrial y el desarrollo de las industrias químicas han aumentado la exposición humana a productos químicos que antes eran poco frecuentes o inexistentes. La preocupación por los tóxicos ambientales ha estimulado el interés y la investigación en toxicología ambiental, el estudio de cómo los químicos en nuestro ambiente afectan en sentido adverso la salud humana, y en toxicología ocupacional, el estudio de cómo los productos químicos en el lugar de trabajo afectan la salud humana. Muchos libros de texto autorizados están disponibles en estas áreas. Este capítulo no intenta una cobertura completa, más bien establece algunos principios básicos, analiza brevemente los carcinógenos y la quimioprevención, y luego se centra en la farmacoterapia de la intoxicación por metales pesados.

Las exposiciones ambientales a los xenobióticos involucran a grandes poblaciones expuestas a muchos tóxicos a dosis bajas durante largos periodos, lo que plantea un notable desafío para evaluar los riesgos de tales exposiciones. Por tanto, el foco de la evaluación del riesgo ambiental se encuentra en el extremo inferior de la curva dosis-respuesta, utilizando experimentos basados en exposiciones crónicas. A diferencia de los medicamentos, que se administran para tratar una enfermedad específica y deben tener beneficios que superan los riesgos, los tóxicos ambientales por lo general sólo producen daños. Además, las exposiciones a sustancias tóxicas ambientales en su mayoría son involuntarias, existe incertidumbre sobre la gravedad de sus efectos y las personas están menos dispuestas a aceptar los riesgos asociados.

La epidemiología y la toxicología proporcionan enfoques complementarios para predecir los efectos tóxicos de las exposiciones ambientales. Los epidemiólogos monitorizan los efectos en la salud de los humanos y usan estadísticas para asociar esos efectos con la exposición a un estrés ambiental, como podría ser tóxico. Los toxicólogos realizan estudios de laboratorio para examinar los posibles mecanismos tóxicos de un químico y para predecir si es probable que sea tóxico para los humanos. Cada uno de estos enfoques tiene fortalezas y debilidades, y la información de ambos se integra en la evaluación de riesgos ambientales. La evaluación de riesgos se usa para desarrollar enfoques de gestión, díganse leyes y regulaciones, para limitar la exposición a tóxicos ambientales a un nivel que se considera seguro.

Los epidemiólogos usan una variedad de diseños de estudio para buscar asociaciones estadísticas entre las exposiciones ambientales, incluidas las exposiciones químicas y los resultados de salud. Este enfoque tiene la ventaja de examinar los efectos de las exposiciones del mundo real sobre los seres humanos, pero puede ser costoso y estar sujeto a sesgos y efectos de confusión.

Estudios epidemiológicos

Varios tipos de estudios epidemiológicos se utilizan para evaluar los riesgos, cada uno con su propio conjunto de fortalezas y debilidades.

• Los estudios ecológicos correlacionan frecuencias de exposiciones y resultados de salud entre diferentes regiones geográficas. Estos estudios son de bajo costo y son efectivos para generar hipótesis, pero están sujetos a factores de confusión y no son efectivos para establecer la causalidad.

• Los estudios transversales examinan la prevalencia de exposiciones y resultados en un solo punto en el tiempo. Dichos estudios son una forma económica de determinar una asociación, pero no proporcionan una relación temporal y no son efectivos para establecer la causalidad. También pueden estar sujetos a prejuicios, ya que un resultado de salud sujeto a estudio puede hacer que alguien elimine su exposición.

• Los estudios de casos y controles comienzan con un grupo de individuos afectados por un trastorno; este grupo luego se combina con otro grupo de individuos no afectados por variables de confusión conocidas. Los cuestionarios a menudo se usan para evaluar exposiciones pasadas. Este método también es relativamente económico y es bueno para examinar resultados raros porque se conoce el punto final. Sin embargo, los estudios de casos y controles se basan en evaluaciones de exposiciones pasadas, que pueden ser poco confiables y estar sujetas a sesgos.

• Los estudios de cohortes miden las exposiciones en un gran grupo de personas y siguen a ese grupo durante mucho tiempo para medir los resultados de salud. Estos estudios no son tan susceptibles al sesgo y son mejores que los estudios de casos y controles para establecer la causalidad. Sin embargo, son caros, particularmente cuando se miden resultados raros, porque se requiere que una gran población de estudio padezca una enfermedad para obtener significación estadística suficiente.

• Los ensayos clínicos (véase capítulo 1) no se pueden usar para medir directamente los efectos de los tóxicos ambientales (por razones éticas obvias), pero se pueden usar para examinar la efectividad de una estrategia de intervención para reducir tanto la exposición como la enfermedad.

Biomarcadores

Debido a las dificultades para evaluar las exposiciones humanas y los largos tiempos requeridos para observar clínicamente los efectos sobre la salud, los epidemiólogos se basan a menudo en biomarcadores en la evaluación de riesgos. Cada tipo de biomarcador proporciona información diferente y útil para la evaluación de riesgos. Los biomarcadores tienden a ser específicos, detectando el cambio sólo en las personas afectadas, y sensibles, al detectar el cambio en todas las personas afectadas.

• Los biomarcadores de exposición proporcionan datos sobre la dosis o la duración de las exposiciones. Las concentraciones en sangre y orina de un producto químico o su metabolito, miden las exposiciones recientes; mientras que los niveles en el cabello y las uñas de los pies pueden medir la exposición durante un periodo de meses. Un ejemplo de biomarcador de exposición inusual es la medición fluorescente de rayos X de los niveles de plomo en los huesos, que estima la exposición de por vida al plomo.

• Los biomarcadores de toxicidad se usan para medir los efectos tóxicos a un nivel subclínico. Los ejemplos incluyen la medición de las enzimas hepáticas en el suero, los cambios en la cantidad o el contenido de la orina, y el rendimiento en los exámenes especializados para la función neurológica o cognitiva.

• Los biomarcadores de susceptibilidad se usan para predecir qué individuos es probable que desarrollen toxicidad en respuesta a un químico dado. Los ejemplos incluyen polimorfismos de un solo nucleótido en genes para metabolizar enzimas implicadas en la activación o desintoxicación de un tóxico.

• Algunos biomarcadores proporcionan simultáneamente información sobre la exposición, la toxicidad o la susceptibilidad. Por ejemplo, la medición en la orina de los aductos de N7-guanina de la aflatoxina B₁ proporciona evidencia tanto de exposición como de un efecto tóxico (en este caso, daño en el DNA).

Los toxicólogos usan sistemas modelo, incluidos animales de experimentación, para examinar la toxicidad de los productos químicos y predecir sus efectos en los humanos. Los toxicólogos generalmente deben analizar los productos químicos en dosis más altas que las que se observarán en el medio ambiente para ver suficientes casos de toxicidad como resultado de la obtención de significación estadística. Como resultado, a menudo hay incertidumbre sobre los efectos de dosis muy bajas de productos químicos. Para determinar la aplicabilidad de los sistemas modelo, los toxicólogos también estudian los mecanismos implicados en los efectos tóxicos de los productos químicos, con el objetivo de predecir si ese mecanismo podría ocurrir en humanos.

Para predecir los efectos tóxicos de los químicos ambientales, los toxicólogos realizan estudios subcrónicos (3 meses de tratamiento para roedores), y estudios crónicos (2 años para roedores), en al menos dos modelos animales diferentes. Las dosis para estos estudios se basan en estudios preliminares más cortos, con el objetivo de tener una concentración que no tenga un efecto significativo, una concentración que resulte en toxicidad estadísticamente significativa en el extremo inferior de la curva dosis-respuesta, y una o más concentraciones que tendrán niveles de toxicidad entre moderados y altos. En la figura 71-1 se muestra una curva teórica de respuesta a la dosis para un estudio con animales.

Un estudio en animales proporciona dos números que estiman el riesgo de un químico:

• El NOAEL es la dosis más alta utilizada que no produce un aumento estadísticamente significativo en resultados negativos para la salud.

• El LOAEL es la dosis más baja que produce un aumento significativo de la toxicidad.

El NOAEL se divide por 10 para cada fuente de incertidumbre para determinar una RfD, que se usa de forma común como punto de partida para determinar las regulaciones sobre la exposición humana a los productos químicos. Los modificadores usados para determinar la RfD se basan en las incertidumbres entre la exposición experimental y la humana. Los modificadores más comunes utilizados son para la variabilidad entre especies (de humano a animal) y la variabilidad interindividual (de humano a humano), en cuyo caso RfD = NOAEL/100. Se pueden usar otros modificadores para dar cuenta de incertidumbres experimentales específicas, como la falta de disponibilidad de datos de estudios crónicos. El uso de factores de 10 en el denominador para la determinación de RfD es una aplicación del "principio de precaución", que intenta limitar la exposición humana asumiendo el peor de los escenarios para cada variable desconocida.

Una gran preocupación con los estudios en animales es que no detectan efectos a bajas concentraciones. Por lo general, están diseñados para obtener significación estadística con un aumento de 10-15% en un resultado. Como consecuencia, existe una considerable incertidumbre sobre lo que ocurre por debajo de ese nivel, como se demuestra en la figura 71-1. Los toxicólogos suelen suponer que existe una dosis umbral por debajo de la cual no hay toxicidad. Sin embargo, la forma de la curva dosis-respuesta debajo del NOAEL no se conoce con certeza y representa un punto de partida (POD, point of departure). La existencia de una dosis de umbral supone que existen defensas celulares que evitan la toxicidad en concentraciones por debajo de un nivel dado, y que pueden verse abrumadas. Algunos carcinógenos pueden no presentar un umbral, mientras que otros para los que existen mecanismos de defensa y otros tóxicos con dianas moleculares específicas (p. ej., el plomo) no exhiben un umbral. Idealmente, deberían realizarse estudios sobre los mecanismos para predecir qué curva dosis-respuesta es más probable que se ajuste a un producto químico determinado.

Los toxicólogos realizan estudios mecanísticos para comprender cómo un químico puede causar toxicidad. Los modelos informáticos que utilizan la estructura tridimensional de un compuesto para determinar las relaciones cuantitativas de estructura y actividad (QSAR, quantitative structure-activity relationships) se realizan habitualmente tanto con medicamentos como con sustancias químicas ambientales. Los enfoques de QSAR pueden determinar qué sustancias químicas pueden presentar efectos tóxicos o unirse a objetivos moleculares específicos. Los enfoques basados en células procariotas y eucariotas se usan para determinar si un compuesto daña el DNA o causa citotoxicidad. El daño al DNA y la mutagénesis resultante a menudo se determinan con la prueba de Ames, que utiliza cepas de Salmonella typhimurium con mutaciones específicas en el gen necesario para sintetizar histidina. Estas cepas se tratan con productos químicos en presencia o ausencia de un sistema de activación metabólica (generalmente enzimas metabolizadoras de xenobióticos hepáticos). Si un compuesto es un mutágeno en la prueba de Ames, revierte la mutación en el segmento genético de histidina y permite que las bacterias formen colonias en placas con histidina limitada. Las micromatrices multigénicas evalúan la expresión de genes en células o tejidos de animales tratados con un agente tóxico y proporcionan una herramienta útil para identificar los objetivos moleculares y las vías alteradas por las exposiciones tóxicas. La susceptibilidad de ratones noqueados a un tóxico puede ayudar a determinar si los genes inactivados están implicados en el mecanismo de toxicidad.

Carcinogénesis

El IARC clasifica la carcinogenicidad de los compuestos en grupos que se basan en las evaluaciones de riesgos utilizando datos epidemiológicos, de exposición humana, animal y mecánicos. Los productos químicos en el grupo 1 son carcinógenos humanos conocidos; el grupo 2A son sustancias químicas que probablemente sean cancerígenas en las personas; el grupo 2B son sustancias químicas posiblemente cancerígenas en humanos; el grupo 3 son productos químicos de los que no existen datos que sugieran un papel en la carcinogénesis, y el grupo 4 son aquellos para los cuales los datos indican que es poco probable que sean carcinógenos. La tabla 71-1 proporciona ejemplos de carcinógenos del grupo 1.

La transformación de una célula normal en una maligna es un proceso de múltiples etapas, y las sustancias químicas exógenas pueden actuar en una o más de estas etapas. Un modelo clásico de carcinogénesis química es el inicio del tumor seguido de la promoción del tumor. En este modelo, un iniciador causa mutaciones genéticas que aumentan la capacidad de proliferación de las células y evitan la apoptosis. Un promotor no modifica directamente los genes sino que cambia las vías de señalización o el entorno extracelular para aumentar la supervivencia, la proliferación o la invasividad de las células precancerosas. Aunque este modelo es una simplificación excesiva de muchos procesos de carcinogénesis, demuestra los tipos de cambios que deben ocurrir para que una célula normal se transforme en cáncer. Los carcinógenos químicos causan cáncer a través de mecanismos genotóxicos y no genotóxicos (figura 71-2).

Los carcinógenos genotóxicos inician la formación de tumores por daño al DNA. Los carcinógenos genotóxicos típicamente experimentan metabolismo en un tejido blanco ante un intermediario reactivo. Este intermedio reactivo puede dañar de manera directa el DNA a través de una reacción covalente para formar un compuesto de DNA. Como alternativa, también puede dañar de forma indirecta el DNA mediante la formación de ROS, el cual puede oxidar al DNA o formar productos de peroxidación lipídica que reaccionan con el DNA (Mena et al., 2009). Si el daño en el DNA de un carcinógeno genotóxico no se repara antes de la replicación del DNA, puede producirse una mutación. Si esta mutación está en un gen supresor tumoral clave, o protooncogén, puede proporcionar ventajas en la proliferación o la supervivencia. Alternativamente, las mutaciones en los genes de reparación del DNA pueden aumentar la probabilidad de que ocurran mutaciones futuras. Con el entorno extracelular correcto, las mutaciones en genes clave permitirán que una célula prolifere más rápido que las células normales circundantes y es posible que se convierta en cáncer maligno.

El benzo[a]pireno, un carcinógeno clave en el humo del tabaco, es un ejemplo de carcinógeno genotóxico que forma compuestos directos de DNA y ROS. El benzo[a]pireno es oxidado por los citocromo P450 (CYP) a un 7,8-dihidrodiol, que representa un carcinógeno próximo (un metabolito más cancerígeno). Este metabolito puede someterse a un segundo paso de oxidación por un CYP para formar un diol epóxido, que reacciona fácilmente con el DNA, o puede sufrir oxidación por aldo-cetorreductasas para formar un catecol, que hará ciclo redox para formar ROS (Conney, 1982; Penning, 2009).

Los carcinógenos no genotóxicos aumentan la incidencia de cáncer sin dañar el DNA, y la mayoría de los agentes en esta categoría son promotores tumorales. Muchos carcinógenos no genotóxicos se unen a receptores que estimulan la proliferación u otros efectos promotores de tumores, como la invasión tisular o la angiogénesis. Por ejemplo, los ésteres de forbol imitan al diacilglicerol y activan las isoformas de PKC. Esto, a su vez, estimula las vías de MAPK, lo que conduce a proliferación, invasividad y angiogénesis (en el capítulo 3 se presentan estas vías de señalización). En la mayoría de las células normales, la activación prolongada de esta vía estimula la apoptosis, pero las células con mecanismos apoptóticos defectuosos debido a la(s) mutación(es) precedente(s) son resistentes a este efecto. Los carcinógenos estrogénicos activan ERα y estimulan la proliferación e invasión de las células que responden a los estrógenos. La inflamación crónica es otro mecanismo de carcinogénesis no genotóxica. Las citocinas inflamatorias estimulan la señalización de PKC, lo que lleva a la proliferación, invasividad y angiogénesis. Irritantes como el amianto son ejemplos de carcinógenos que funcionan a través de la inflamación. La exposición crónica a productos químicos hepatotóxicos (o enfermedades hepáticas crónicas) también causa carcinogénesis no genotóxica al estimular la proliferación compensatoria para reparar el daño hepático. Este daño y el proceso de reparación aumentan la probabilidad de que el daño en el DNA cause una mutación, cause inflamación crónica y seleccione células iniciadas que proliferan más rápido o son menos sensibles a la muerte celular. Muchos compuestos también pueden actuar como carcinógenos completos porque la exposición repetida puede causar la iniciación y promoción del tumor. Los ejemplos de carcinógenos completos incluyen benzo[a]pireno y radiación ultravioleta.

La iniciación del tumor también puede ocurrir a través de mecanismos no genotóxicos. Por ejemplo, algunos metales pesados no reaccionan directamente con el DNA, pero interfieren con las proteínas implicadas en la síntesis y reparación del DNA, lo que aumenta la probabilidad de que se produzca un error durante la replicación. Los carcinógenos no genotóxicos también pueden causar cambios hereditarios en la expresión génica al alterar el estado de metilación de las citosinas en islas 5'-CpG-3 'de promotores de genes. La metilación puede silenciar los genes supresores de tumores, mientras que la desmetilación de los protooncogenes puede aumentar su expresión. Estos efectos epigenéticos pueden ocurrir a través de la transcripción sostenida o el silenciamiento de un gen. Algunos productos químicos aumentan la carcinogénesis de otros productos químicos y actúan como agentes carcinógenos. Estos productos químicos pueden aumentar la absorción o cambiar el metabolismo de otras sustancias químicas, aumentando la probabilidad de que formen metabolitos activos en los tejidos blanco. También pueden interferir con la reparación del DNA, aumentando la aparición de mutaciones a partir de un segundo carcinógeno genotóxico. Por ejemplo, el etanol actúa como solvente y aumenta la absorción de carcinógenos del tabaco, aumentando el riesgo de cáncer de cabeza y cuello en personas que fuman y beben. El etanol también agota el GSH, lo que limita la capacidad de las células blanco de desintoxicar metabolitos reactivos de carcinógenos y ROS.

Quimioprevención

Los fármacos que interfieren con el proceso carcinogénico para prevenir el cáncer antes de su diagnóstico se denominan agentes quimiopreventivos (Szabo, 2006; William et al., 2009). El concepto de quimioprevención fue iniciado durante la década de 1960 por Wattenberg y otros, quienes observaron que los componentes de la dieta, como la t-butil hidroquinona, podían prevenir el cáncer en roedores (Wattenberg, 1966). Las estrategias de quimioprevención a menudo se basan en estudios epidemio-lógicos sobre nutrición, donde hay muchos ejemplos de claros efectos protectores en alimentos y bebidas con base en plantas sobre la incidencia de varios tipos de cáncer (Fahey y Kensler, 2007). Al aislar los compuestos activos de las plantas protectoras, los investigadores esperan comprender sus mecanismos de protección y desarrollar medicamentos para prevenir el cáncer. La quimioprevención es un campo emergente; una serie de compuestos para la prevención del cáncer se encuentran en ensayos clínicos (tabla 71-2). La mayoría de los químicos probados para quimioprevención no han mostrado un beneficio, y en algunos casos han aumentado el riesgo de cáncer (Potter, 2014). Actualmente no hay medicamentos aprobados para la quimioprevención de la carcinogénesis ambiental, pero existen medicamentos aprobados para prevenir la carcinogénesis debida a los estrógenos endógenos (tamoxifeno y raloxifeno) y a los virus (vacunas contra la hepatitis B y el virus del papiloma humano).

Los agentes quimiopreventivos pueden interferir con la iniciación o la promoción (figura 71-2). Un mecanismo de antiiniciación es la prevención de la activación carcinogénica. Los isotiocianatos inhiben los CYP implicados en la activación de muchos carcinógenos y también regulan al alza los genes controlados por el elemento de respuesta antioxidante (ARE); los genes sensibles a ARE incluyen la cadena ligera de glutamilcisteína γ sintasa (que cataliza la etapa de determinación de velocidad en la síntesis de GSH) y la quinona reductasa. Una mayor expresión de los genes regulados por ARE es predictiva al aumento de desintoxicación de carcinógenos inmediatos. Los isotiocianatos también estimulan la apoptosis de células deficientes en p53 a través de la formación de compuestos de DNA citotóxico.

Los compuestos que actúan como antioxidantes pueden proporcionar protección porque muchos carcinógenos funcionan a través de la generación de ROS. Algunos compuestos previenen simultáneamente la activación del carcinógeno y actúan como antioxidantes. Por ejemplo, los flavonoides y otros polifenoles que se encuentran en una amplia variedad de plantas son potentes antioxidantes que también inhiben los CYP e inducen la expresión de genes regulados por ARE. La clorofila y otros compuestos pueden proteger contra los carcinógenos uniéndose o reaccionando con carcinógenos o sus metabolitos, y evitando que alcancen su blanco molecular.

La inflamación es un objetivo potencial para la quimioprevención mediante la interferencia de la promoción. En estudios de fase 3, el inhibidor de la COX-2, celecoxib, demostró su eficacia para reducir el riesgo de cáncer colorrectal. Sin embargo, este beneficio se vio compensado por un mayor riesgo de muerte debido a eventos cardiovasculares, lo que obligó a la finalización anticipada del ensayo (William et al., 2009). Los estudios que examinaron el tratamiento a largo plazo con ácido acetilsalicílico para los beneficios cardiovasculares encontraron que el ácido acetilsalicílico también reduce la incidencia de adenomas colorrectales y la mortalidad general por cáncer. Se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase 3 para examinar este efecto. Los compuestos naturales, como el alfatocoferol, también han sido objeto de hipótesis en cuanto a ejercer quimioprevención al reducir la inflamación. Sin embargo, el alfatocoferol en realidad aumentó el riesgo de cáncer de próstata en un ensayo de fase 3 (Potter, 2014).

Otro enfoque para la quimioprevención es la interrupción de la señalización del receptor nuclear. Los retinoides reducen la incidencia de cánceres de cabeza y cuello, y son uno de los primeros usos exitosos de la quimioprevención en humanos (Evans y Kaye, 1999; William et al., 2009). Los retinoides también son efectivos para el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda (véase sección VII). Sin embargo, en grandes ensayos clínicos, los retinoides aumentaron la incidencia de cáncer de pulmón, particularmente entre las mujeres, y tuvieron otras toxicidades inaceptables (Omenn et al., 1996).

Los moduladores de ER selectivos tamoxifeno y raloxifeno redujeron la incidencia de cáncer de mama en mujeres con alto riesgo en grandes ensayos clínicos de fase 3, y están aprobados para quimioprevención en estas pacientes (Vogel et al., 2006). El éxito de los moduladores de ER selectivos para la quimioprevención proporciona una prueba de principio de que el desarrollo de compuestos basados en predicciones mecanicistas de la actividad antipromoción puede conducir a fármacos eficaces para la prevención del cáncer.

Aflatoxina B₁

Se están desarrollando agentes como quimiopreventivos de la hepatocarcinogénesis mediada por la aflatoxina B₁. Las aflatoxinas se producen en regiones con climas cálidos y húmedos por Aspergillus flavus, un hongo que es un contaminante común de alimentos, especialmente de maíz, maní, semilla de algodón y nueces. Como resultado de la exposición a aflatoxinas, el carcinoma hepatocelular humano es un problema grave en las regiones tropicales y subtropicales de América Latina, África y el sudeste asiático. La exposición humana a aflatoxinas en Estados Unidos es rara, y no se cree que tenga un impacto significativo sobre la salud (IARC, 2002).

ADME

La aflatoxina B₁ se absorbe de manera fácil en el tracto gastrointestinal y se distribuye inicialmente al hígado, donde se metaboliza con amplitud en el primer paso (Guengerich et al., 1996). La aflatoxina B₁ es metabolizada por los CYP 1A2 y 3A4 para producir un 8,9-epóxido o productos hidroxilados en la posición 9 (aflatoxina M₁) o en la posición 3 (aflatoxina Q₁; figura 71-3). Mientras que los productos de hidroxilación son productos de desintoxicación, el 8,9-epóxido reacciona con el DNA y es responsable de la carcinogénesis por aflatoxinas. El 8,9-epóxido tiene una vida corta y se desintoxica mediante hidrólisis no enzimática o conjugación con GSH. La aflatoxina M₁ ingresa a la circulación y se excreta en la orina y la leche.

Toxicidad

La aflatoxina B₁ se dirige principalmente al hígado, aunque también es tóxica para el tracto gastrointestinal y el sistema hematológico. Las exposiciones a altas dosis producen necrosis aguda del hígado, lo que provoca ictericia y, en muchos casos, la muerte. La toxicidad aguda de aflatoxinas es rara en humanos y requiere el consumo de cantidades de miligramos de aflatoxinas por día durante varias semanas. La exposición crónica a aflatoxinas produce cirrosis hepática e inmunodepresión.

Carcinogenicidad

Con base en una mayor incidencia de carcinoma hepatocelular en humanos expuestos a aflatoxinas y en el apoyo de datos animales y mecanicistas, IARC ha clasificado la aflatoxina B₁ como carcinógeno humano conocido (grupo 1) (IARC, 2002). La exposición a aflatoxinas y el virus de la hepatitis B funcionan de manera sinérgica para causar carcinoma hepatocelular. La exposición a la aflatoxina o a la hepatitis B sola, aumenta el riesgo de carcinoma hepatocelular 3.4 o 7.3 veces respectivamente; los expuestos a ambos tienen un riesgo 59 veces mayor de cáncer en comparación con los individuos no expuestos (Groopman et al., 2005).

La aflatoxina forma primariamente compuestos de DNA en residuos de desoxiguanosina, que reaccionan en la posición N1 o N7 (IARC, 2002); el 8,9-epóxido de la aflatoxina B₁ reacciona muy fácil con aminas. El aducto N7-guanina se combina mal con la adenina, lo que conduce a transversiones G → T. La exposición a aflatoxinas en humanos se asocia con carcinomas hepatocelulares que tienen una mutación AGG a AGT en el codón 249 del gen supresor tumoral p53, que da como resultado la sustitución de una arginina por cisteína (Hussain et al., 2007).

Se están investigando varios mecanismos para la interacción sinérgica entre la hepatitis B y las aflatoxinas (Sylla et al., 1999). El gen X del virus de la hepatitis B codifica una proteína, HBx, que se une e inhibe p53, lo que resulta en la supresión suprimida de la escisión de nucleótidos de los aductos de aflatoxina B₁ (Hussain et al., 2007). La hepatitis B también altera el metabolismo de la aflatoxina B₁ al regular positivamente los genes CYPs, incluido el CYP3A4, y disminuye la actividad de GSH S-transferasa. Además, la vida hepatocelular para reparar el daño causado por la infección de la hepatitis B aumenta la probabilidad de que los compuestos de DNA inducidos por aflatoxinas causen mutaciones. Los efectos hepatotóxicos y promotores de tumores de la hepatitis B también podrían proporcionar un entorno más favorable para la proliferación e invasión de las células iniciadas.

Quimioprevención del carcinoma hepatocelular inducido por aflatoxinas

La relación entre el metabolismo de las aflatoxinas y su carcinogenicidad lo convierte en un objetivo atractivo para estrategias quimiopreventivas que modifiquen su metabolismo (figura 71-3). Inhibir la actividad de CYP o aumentar la conjugación de GSH reducirá la concentración intracelular del 8,9-epóxido y evitará la formación de compuestos de DNA (Groopman et al., 2008; Kensler et al., 2004). El oltipraz, un fármaco antiesquistosómico, inhibe potentemente los CYP e induce genes regulados por ARE que están implicados en la síntesis de GSH. El oltipraz aumenta la excreción del conjugado de aflatoxina N-acetilcisteína, lo que indica una conjugación mejorada de GSH epóxido. Con 500 mg/semana, el oltipraz redujo los niveles de aflatoxina M₁, lo que concuerda con la inhibición de la actividad de CYP.

Los polifenoles del té verde (GTP, green tea polyphenols) también se han usado para modificar el metabolismo de las aflatoxinas en poblaciones humanas expuestas. Los individuos que recibieron una dosis diaria de 500 o 1 000 mg (equivalente a 1 o 2 L de té verde) demostraron una pequeña disminución en la formación de compuestos de aflatoxina-albúmina, y un gran aumento en la excreción del conjugado de aflatoxina N-acetilcisteína, en consonancia con un efecto protector.

Otro enfoque utilizado para la quimioprevención de la hepatocarcinogénesis por aflatoxinas es el uso de "moléculas interceptoras". La clorofilina, una mezcla de sales de clorofila solubles en agua, se une fuertemente a la aflatoxina en el tracto GI, formando un complejo que no se absorbe. In vitro, la clorofilina inhibe la actividad de CYP y actúa como un antioxidante. En un ensayo de fase 2, la administración de 100 mg de clorofilina con cada comida redujo los niveles de compuesto de aflatoxina-N7-guanina en la orina. Debido a la fuerte interacción entre la hepatitis B y la aflatoxina en la carcinogénesis, la vacuna contra la hepatitis B reduce la sensibilidad de las personas a la inducción de cáncer por aflatoxinas. La prevención primaria de la exposición a las aflatoxinas a través de la selección manual o fluorescente de cultivos para eliminar aquellos con contaminación por hongos también reduce la exposición humana. Un enfoque de prevención primaria rentable es mejorar el almacenamiento de alimentos para limitar la propagación de Aspergillus flavus, que requiere un ambiente cálido y húmedo.

En Estados Unidos la EPA protege a la población contra los contaminantes del agua y del aire mediante el cumplimiento de la Ley de Agua Limpia (Clean Water Act, protege al público y al medio ambiente de la contaminación del agua); la Ley de Agua Potable Segura (Safe Drinking Water Act, garantiza la calidad del agua potable), y la Ley de Aire Limpio (Clean Air Act, para proteger al público de los contaminantes del aire). Bajo estas leyes, la EPA consulta la evaluación de riesgos científicos con análisis económicos y otros factores para desarrollar regulaciones sobre la liberación o presencia de contaminantes específicos para limitar su efecto sobre la salud humana y el medio ambiente.

La detección de toxicidad de muchos contaminantes del agua ha llevado al desarrollo de niveles máximos de contaminantes (MCL) para el agua potable. Para protegerse de posibles efectos adversos para la salud, un MCL primario establece el nivel para un contaminante que no debe excederse. El MCL primario se basa en la consideración de la curva dosis-respuesta tóxica y en si existe un método analítico lo suficientemente sensible para medir el contaminante a los fines del cumplimiento. Un MCL secundario no se aplica, pero se establece por su valor sensorial (p. ej., sabor, color, olor) que puede no afectar la salud. En la actualidad, existe preocupación por los desechos farmacéuticos en el suministro de agua, pero no se han establecido MCL para estos compuestos.

La EPA también monitoriza seis contaminantes atmosféricos prioritarios (CO, Pb, NO_x, O₃, partículas, y SO₂) que han determinado que juegan el papel más importante en los efectos de la contaminación del aire en la salud humana. La EPA establece Estándares Nacionales de Calidad del Aire Ambiental (National Ambient Air Quality Standards) en los cuales los niveles locales de estos contaminantes no pueden excederse dentro de un marco de tiempo dado. Las mediciones realizadas por monitores de aire estacionarios proporcionan datos diarios sobre la calidad del aire y también dan lugar a advertencias (p. ej., días de concientización sobre el ozono), que aconsejan a los ciudadanos permanecer en el interior. Las partículas finas, más pequeñas que 2.5 μm de diámetro (PM2.5) son particularmente preocupantes ya que penetran con profundidad en el pulmón y pueden causar o exacerbar la enfermedad respiratoria o cardiovascular.

Los metales son una clase importante de tóxicos ambientales; son contaminantes ambientales ubicuos que provienen de fuentes tanto naturales como antropogénicas. El CDC enumera el arsénico, el mercurio y el plomo como los tres principales contaminantes que causan preocupación, con base en sus toxicidades y niveles de exposición humana. Aunque hace tiempo que se conoce la toxicidad de los altos niveles de exposición a los metales, en fecha reciente se han apreciado los efectos de la exposición crónica a bajas dosis a los metales. Muchos de los metales tóxicos en el medio ambiente también son cancerígenos (tabla 71-3). Además, varios metales esenciales también son tóxicos en condiciones de sobredosis. El cobre y el hierro están asociados con toxicidades, principalmente dirigidas al hígado a través de la generación de ROS.

Plomo

La exposición crónica a niveles muy bajos de plomo tiene importantes efectos nocivos, en especial en los niños.

Exposición

A pesar de las mejoras sustanciales en las últimas cuatro décadas, la exposición al plomo sigue siendo una gran preocupación, sobre todo para los niños. En Estados Unidos, la pintura de uso doméstico que contiene plomo se prohibió en 1978, mientras que el uso del plomo tetraetílico en la gasolina se eliminó gradualmente entre 1976 y 1996. A pesar de estas prohibiciones, el uso anterior de plomo y óxido de plomo en pintura, y de plomo tetraetílico en la gasolina sigue siendo la principal fuente de exposición al plomo. Este no es degradable y permanece en el polvo, el suelo y la pintura de las casas antiguas. Los niños pequeños están expuestos al plomo mordisqueando trozos de pintura de sabor dulce o ingiriendo polvo y tierra dentro y alrededor de las casas más viejas. La renovación o demolición de edificios antiguos puede causar una exposición sustancial al plomo. La eliminación del plomo de la gasolina redujo los niveles de plomo en el aire en más de 90% entre 1982 y 2002, pero las consecuencias del plomo por la contaminación del aire permanecen en los suelos, particularmente en los entornos urbanos. El plomo también se usa de manera común en la plomería y puede filtrarse al agua potable. La exposición al plomo también se remonta a otras fuentes, como la inhalación de polvos y humos en los campos de tiro, balas retenidas, pigmentos de pintura de artistas, cenizas y humos de madera pintada, cerámica vidriada con plomo, juguetes de plomo, medicinas populares no occidentales, cosméticos, desechos de joyeros, fabricación de baterías caseras y tipos de imprenta de plomo (ATSDR, 2007b). Los BLL en los niños han disminuido constantemente desde la década de 1970, cuando el nivel medio fue de 15 μg/dL. El promedio de BLL en niños es de 1.3 μg/dL en la actualidad.

El CDC actualizó sus recomendaciones para reflejar la comprensión de que no existe un nivel seguro de exposición al plomo para los niños (CDC, 2012). El CDC ya no proporciona un "nivel de preocupación", ya que cualquier exposición al plomo es preocupante en el caso de un niño. En cambio, el CDC enfatiza la prevención primaria de la exposición al plomo en todos los niños y recomienda que los niños con un BLL que los coloca en 2.5% superior (actualmente ≥ 5 μg/dL) se identifiquen como en necesidad de reducción de la exposición y detección adicional. No modificaron la recomendación existente de que los médicos consideren la terapia de quelación para los niños con un nivel de plomo en sangre superior a 45 μg/dL.

La exposición ocupacional al plomo también ha disminuido debido a las regulaciones protectoras. La exposición ocupacional por lo general es a través de la inhalación de polvo que contiene plomo y vapores de plomo. Los trabajadores de las fundiciones de plomo y las fábricas de baterías de almacenamiento corren el mayor riesgo de exposición al plomo. Otros trabajadores en riesgo de exposición al plomo son aquellos asociados con las industrias de soldadura o corte de acero, construcción, caucho y plástico, impresión, cocinas, talleres de reparación de radiadores y cualquier industria donde el plomo esté soldado por llama (ATSDR, 2007b).

Química y modo de acción

El plomo existe en su forma metálica y como cationes divalentes o tetravalentes. El plomo divalente es la forma ambiental primaria; los compuestos de plomo tetravalentes inorgánicos no se encuentran de forma natural. Los complejos de orgánicos de plomo se producen sobre todo con plomo tetravalente e incluyen el aditivo de gasolina plomo tetraetílico.

La toxicidad del plomo es el resultado del mimetismo molecular de otros metales divalentes (Garza et al., 2006), en lo fundamental zinc y calcio. Debido a su tamaño y afinidad electrónica, el plomo altera la estructura de las proteínas, y además puede activar o inhibir de manera inapropiada sus funciones.

ADME

La exposición al plomo ocurre por ingestión o inhalación. La absorción gastrointestinal del plomo varía de manera considerable con la edad y la dieta. Los niños absorben un porcentaje mucho mayor de plomo ingerido (∼40% como promedio) que los adultos (<20%). La absorción del plomo ingerido aumenta drásticamente al ayunar. Las deficiencias de calcio o hierro en la dieta aumentan la absorción de plomo, lo que sugiere que el plomo se absorbe a través de transportadores de metal divalente. La absorción de plomo inhalado (∼90%) por lo general es mucho más eficiente que a través de la ingesta dietética. El plomo tetraetílico se absorbe con facilidad a través de la piel, pero la absorción transdérmica no ocurre con el plomo inorgánico.

Cerca de 99% del plomo en el torrente sanguíneo se une a la hemoglobina. El plomo se distribuye inicialmente en los tejidos blandos, con particularidad en el epitelio tubular del riñón y el hígado. Con el tiempo, el plomo se redistribuye y se deposita en los huesos, los dientes y el cabello. Alrededor de 95% de la carga corporal de plomo del adulto se encuentra en el hueso. Los huesos en crecimiento acumularán niveles más altos de plomo y pueden formar líneas de plomo visibles por radiografía. El plomo óseo se reabsorbe con lentitud en el torrente sanguíneo, lo que se puede acelerar cuando se agotan los niveles de calcio, incluso durante el embarazo. Pequeñas cantidades de plomo se acumulan en el cerebro, principalmente en la materia gris y los ganglios basales. El plomo cruza con facilidad la placenta.

El plomo se excreta sobre todo en la orina. La concentración de plomo en la orina es directamente proporcional a su concentración libre en plasma (∼1% del total de BLL). El plomo se excreta en la leche y el sudor y se deposita en el cabello y las uñas. El suero t_1/2 de plomo es de 1-2 meses, con un estado estable logrado de alrededor de 6 meses. El plomo se acumula en los huesos, donde su t_1/2 se estima entre 20-30 años.

Efectos en la salud

Aunque los efectos de la intoxicación por plomo a altas dosis se conocen desde hace más de 2 000 años, recientemente se han descubierto toxicidades insidiosas de la intoxicación crónica por plomo a bajas dosis (BLL <20 μg/dL). El plomo es un tóxico inespecífico; los sistemas más sensibles son los sistemas nervioso, hematológico, cardiovascular y renal (tabla 71-4). El descubrimiento de los efectos de la exposición al plomo en niveles bajos en los resultados de salud complejos, como la función neuroconductual y la presión arterial, ha sido objeto de una amplia investigación y de considerable preocupación pública.

Efectos neurotóxicos

Las mayores preocupaciones con la exposición a niveles bajos de plomo son los retrasos cognitivos y los cambios de comportamiento en los niños (ATSDR, 2007b; Bellinger y Bellinger, 2006). El sistema nervioso en desarrollo es muy sensible a los efectos tóxicos del plomo, con efectos que persisten hasta los niveles más bajos de plomo medibles (Cranfield et al., 2003; Lanphear et al., 2005).

La neurotoxicidad del plomo se debe principalmente a la inhibición de los transportadores y canales de Ca²⁺ y a las actividades alteradas de las proteínas sensibles al Ca²⁺, incluidas la PKC y la calmodulina (Bellinger y Bellinger, 2006; Garza et al., 2006). Estas acciones limitan la activación normal de las neuronas en respuesta a la liberación de Ca²⁺ y causan una producción o liberación inapropiada de neurotransmisores. El plomo afecta múltiples vías neurotransmisoras, incluidos los sistemas dopaminérgico, colinérgico y glutaminérgico. A altas concentraciones, el plomo causa la disrupción de las membranas, incluida la barrera hematoencefálica, lo que aumenta su permeabilidad a los iones.

El plomo altera el desarrollo cerebral al interferir con la eliminación de sinapsis, la migración neuronal y las interacciones entre las neuronas y las células conectivas. La liberación de neurotransmisores y la señalización PKC determinan qué sinapsis se mantienen y cuáles se pierden durante el desarrollo cerebral; este proceso se ve interrumpido por el plomo. Las alteraciones inducidas por el plomo en el desarrollo cerebral pueden dar como resultado una disminución del cociente intelectual, rendimiento deficiente en los exámenes, deficiencias motoras y del lenguaje, y problemas de conducta tales como distracción, impulsividad, agresividad, corto lapso de atención e incapacidad para seguir secuencias simples de instrucciones (ATSDR , 2007b; CDC, 2014). No hay evidencia de un umbral; las asociaciones son evidentes incluso en el BLL de medida más baja (figura 71-4). Los cambios cognitivos y conductuales causados por el plomo varían considerablemente entre los niños y pueden depender del momento de la exposición.

Los niños con niveles muy altos de BLL (>70 μg/dL) tienen riesgo de encefalopatía. Los síntomas de la encefalopatía inducida por el plomo incluyen letargo, vómitos, irritabilidad, anorexia y vértigo, que pueden progresar a ataxia, delirio y, por último, coma y muerte. Las tasas de mortalidad por encefalopatía inducida por plomo son de alrededor de 25%, y la mayoría de los sobrevivientes desarrollan secuelas a largo plazo, como convulsiones y déficits cognitivos graves.

Los adultos también pueden desarrollar encefalopatía por exposición al plomo, aunque son menos sensibles que los niños. Los trabajadores expuestos crónicamente al plomo pueden desarrollar déficits neuromusculares, denominados parálisis del plomo. Los síntomas de parálisis del plomo, que incluyen la caída de la muñeca y la caída del pie, en épocas anteriores con frecuencia se asociaron a los pintores y otros trabajadores expuestos al plomo, pero hoy en día son raros. El plomo induce la degeneración de las neuronas motoras, generalmente sin afectar las neuronas sensoriales. Los estudios en adultos mayores han demostrado asociaciones entre la exposición al plomo y la disminución del rendimiento en las pruebas de función cognitiva, lo que sugiere que el plomo acelera la neurodegeneración debido al envejecimiento (ATSDR, 2007b).

Efectos cardiovasculares y renales

La presión arterial elevada es el último efecto de la exposición al plomo de bajo nivel (BLL <10 μg/dL). Los adultos que estuvieron expuestos al plomo durante la infancia y la niñez tienen presión arterial elevada incluso en ausencia de una exposición reciente (ATSDR, 2007b). La exposición al plomo se asocia con un mayor riesgo de muerte debido a enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares (Schober et al., 2006).

En el riñón, la exposición al plomo de bajo nivel (BLL <10 μg/dL) deprime la filtración glomerular. Los niveles más altos (>30 μg/dL) causan proteinuria y alteración del transporte, mientras que niveles muy altos (>50 μg/dL) causan daño físico permanente, incluida la nefropatía tubular proximal y la glomeruloesclerosis. La alteración de la filtración glomerular y la presión arterial elevada están estrechamente interrelacionadas y es probable que tengan efectos causantes entre sí (ATSDR, 2007b).

Se cree que los efectos cardiovasculares del plomo implican la producción de ROS, que reaccionan con el NO para prevenir la vasodilatación (Vaziri y Khan, 2007). No se sabe cómo el plomo reduce la tasa de filtración glomerular, aunque hay evidencia de que el plomo se dirige a las mitocondrias renales e interfiere con la cadena de transporte de electrones (ATSDR, 2007b).

Otros efectos

El plomo causa tanto inmunodepresión como aumento de la inflamación, principalmente a través de cambios en la señalización de los linfocitos T y macrófagos auxiliares; estos efectos pueden ocurrir a niveles bajos de BLL en niños (Dietert y Piepenbrink, 2006). El plomo inhibe la actividad de varias enzimas involucradas en la biosíntesis de hem; este efecto persiste hasta un nivel muy bajo de BLL (<10 μg/dL; figura 71-5). La intoxicación crónica por altas dosis de plomo está asociada con la anemia microcítica hipocrómica, que se observa con mayor frecuencia en los niños y es morfológicamente similar a la anemia por deficiencia de hierro. La exposición aguda a altas dosis de plomo afecta el músculo liso del intestino, produciendo síntomas intestinales, denominados cólicos del plomo.

Carcinogénesis

El IARC clasifica el plomo en el grupo 2A, "probablemente carcinógeno para humanos" (IARC, 2006). Los estudios epidemiológicos muestran asociaciones entre la exposición al plomo y los cánceres de pulmón, cerebro, riñón y estómago. Los roedores expuestos al plomo desarrollan tumores renales y algunas ratas desarrollan gliomas. El plomo no es mutágeno, pero aumenta los eventos clastógenos. La carcinogénesis del plomo puede ser el resultado de la inhibición de las proteínas de contacto con el zinc de enlace al DNA, incluidas las que participan en la reparación y síntesis del DNA. El plomo es un buen ejemplo de un carcinógeno no genotóxico.

Tratamiento

La respuesta más importante al envenenamiento por plomo es eliminar la fuente de exposición al plomo. Se deben tomar medidas de apoyo para aliviar los síntomas.

La terapia de quelación está garantizada para niños y adultos con muy alto nivel de plomo en sangre (>45 μg/dL y >60 μg/dL, respectivamente) o síntomas agudos de envenenamiento por plomo (Ibrahim et al., 2006). Para los niños con un BLL superior a 45 μg/dL, pero inferior a 70 μg/dL, se recomienda la quelación oral. Un BLL superior a 70 μg/dL en un niño es una emergencia médica que requiere hospitalización y quelación intravenosa inmediata (American Academy of Pediatrics, 2005). Aunque la terapia de quelación es eficaz para disminuir el BLL y aliviar los síntomas agudos de la intoxicación por plomo, no reduce los efectos crónicos del plomo más allá del beneficio de la reducción del plomo (Rogan et al., 2001). En ratas, los quelantes aumentan la movilización del plomo de los tejidos blandos al cerebro y pueden aumentar los efectos adversos del neurodesarrollo del plomo (Andersen y Aaseth, 2002).

Mercurio

El mercurio es un metal único en el sentido de que es líquido a temperatura ambiente. El mercurio se ha utilizado industrialmente desde la antigua Grecia debido a su capacidad para amalgamarse con otros metales, y su toxicidad fue notada por Hipócrates. El mercurio también se usó como droga terapéutica durante varios siglos. Su uso para el tratamiento de la sífilis inspiró la observación de Paracelso de que "la dosis crea el veneno", uno de los conceptos centrales de la toxicología, y también dio lugar a la expresión de advertencia: "Una noche con Venus, un año con Mercurio". La frase "loco como un sombrerero" se originó a partir de la exposición de los sombrereros al vapor metálico de mercurio durante la producción de fieltro para sombreros que usan nitrato de mercurio. Aunque la frase probablemente inspiró el personaje de El Sombrerero Loco (Mad Hatter) en Alicia en el país de las maravillas, sus síntomas no son consistentes con la exposición al mercurio.

Exposición

Los cationes inorgánicos de mercurio y el mercurio metálico se encuentran en la corteza terrestre, y el vapor de mercurio se libera de forma natural en el medio ambiente a través de la actividad volcánica y la emisión de gases de los suelos. El mercurio también ingresa a la atmósfera a través de actividades humanas, como la combustión de combustibles fósiles y la extracción de oro. En 2011, la EPA estableció los primeros estándares para reducir las emisiones de mercurio de las centrales eléctricas de carbón. Una vez en el aire, el mercurio metálico se fotooxida a mercurio inorgánico, que luego puede depositarse en ambientes acuáticos tras la lluvia. Los microorganismos pueden conjugar mercurio inorgánico para formar metilmercurio. El metilmercurio se concentra en los músculos y otros tejidos y se bioacumulará en la cadena alimentaria (figura 71-6). Como resultado, las concentraciones de mercurio en los organismos acuáticos en la parte superior de la cadena alimentaria, como el pez espada o los tiburones, son altas (ATSDR, 1999).

La principal fuente de exposición a Hg⁰ en la población general es la vaporización de Hg⁰ en la amalgama dental. La exposición humana al mercurio orgánico se debe en lo fundamental al consumo de pescado. Otros alimentos contienen mercurio inorgánico a bajos niveles (ATSDR, 1999).

Los trabajadores están expuestos a Hg⁰ y mercurio inorgánico, por lo común, a través de la exposición a los vapores. El mayor riesgo de exposición se encuentra en la industria de cloroalcalinos (es decir, lejía) y en otros procesos químicos en los que se usa mercurio como catalizador. El mercurio es un componente de muchos dispositivos, incluidas las pilas alcalinas, las bombillas fluorescentes, los termómetros y otros equipos científicos, y la exposición se produce durante la producción de estos dispositivos. Los dentistas también están expuestos a Hg⁰ por amalgama. El Hg⁰ puede usarse para extraer oro durante la extracción, lo que resulta en una exposición ocupacional sustancial. Las sales mercúricas se utilizan como pigmentos en pinturas (ATSDR, 1999).

El timerosal es un agente antimicrobiano utilizado como conservante en algunas vacunas. Su uso es controvertido porque libera etilmercurio, que es químicamente similar al metilmercurio. Algunos padres han expresado su preocupación de que el timerosal pueda contribuir al autismo. Aunque estas preocupaciones se basaron en un informe largamente desacreditado, la Academia Estadounidense de Pediatría y el Servicio de Salud Pública de Estados Unidos hicieron un llamado para que el reemplazo del timerosal en vacunas mejore la prevalencia de la vacunación, y el timerosal se eliminó de las vacunas infantiles en 2001 (Ball et al., 2001). Al mismo tiempo, los estudios no encontraron ninguna asociación entre el uso del timerosal en las vacunas y los resultados negativos, y el timerosal todavía se usa en las vacunas contra la influenza (Heron y Golding, 2004). La FDA mantiene una lista del contenido de timerosal en las vacunas (http://www.fda.gov/ BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/VaccineSafety/UCM096228).

Química y modo de acción

Hay tres formas generales de mercurio preocupantes para la salud humana. El mercurio metálico o elemental (Hg⁰) es el metal líquido que se encuentra en los equipos científicos y la amalgama dental; es volátil y la exposición es a menudo a su vapor. El mercurio inorgánico puede ser monovalente (mercuroso, Hg¹⁺), o divalente (mercúrico, Hg²⁺), y forma una variedad de sales. Los compuestos orgánicos de mercurio consisten en mercurio divalente que se ha vuelto complejo con uno o dos grupos alquílicos. El metilmercurio (MeHg⁺), que se forma por microorganismos acuáticos en el ambiente, a partir de mercurio inorgánico, es la mayor preocupación. Tanto Hg²⁺ como MeHg⁺ forman fácilmente enlaces covalentes con el azufre, que causa la mayoría de los efectos biológicos del mercurio. A concentraciones muy bajas, el mercurio reacciona con residuos de sulfhidrilo en muchas proteínas e interrumpe sus funciones. Los microtúbulos son, en lo particular, sensibles a los efectos tóxicos del mercurio, pues este interrumpe su formación y puede catalizar su desarmamiento (Clarkson, 2002). También puede haber un componente autoinmune para la toxicidad del mercurio.

ADME

El vapor de Hg⁰ se absorbe de manera fácil a través de los pulmones (∼70-80%), pero la absorción GI de Hg⁰ es insignificante. Una vez absorbido, el Hg⁰ se distribuye por todo el cuerpo y atraviesa las membranas, como la barrera hematoencefálica y la placenta, a través de la difusión. El Hg⁰ se oxida por catalasa en las células para formar Hg²⁺. Poco después de la exposición, se elimina algo de Hg⁰ en el aire exhalado. Después de algunas horas, la distribución y la eliminación de Hg⁰ se parecen a las propiedades de Hg²⁺. El vapor de Hg⁰ se puede oxidar a Hg²⁺ en el cerebro y retenerlo (ATSDR, 1999).

La absorción gastrointestinal de las sales de mercurio varía dependiendo del individuo y de la sal en particular, y promedia unos 10-15%. Hg¹⁺ formará Hg⁰ o Hg²⁺ en presencia de grupos sulfhidrilo. El Hg²⁺ se excreta principalmente en la orina y las heces; una pequeña cantidad también puede reducirse a Hg⁰ y exhalarse. Con la exposición aguda, predomina la vía fecal, pero después de la exposición crónica, la excreción urinaria se vuelve más importante. Todas las formas de mercurio también se excretan en el sudor y la leche materna, y se depositan en el cabello y las uñas. La t_1/2 para el mercurio inorgánico es de alrededor de 1-2 meses (ATSDR, 1999).

Los complejos entre MeHg⁺ y cisteína se parecen a la metionina y pueden ser reconocidos por los transportadores de ese aminoácido y tomados a través de las membranas (Ballatori, 2002). El MeHg⁺ ingerido por vía oral se absorbe casi por completo en el tracto GI. MeHg⁺ cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y la placenta, y se distribuye de manera bastante uniforme a los tejidos, aunque las concentraciones son más altas en los riñones (ATSDR, 1999). MeHg⁺ puede ser desmetilado para formar Hg²⁺ inorgánico. El hígado y el riñón exhiben las mayores tasas de desmetilación, pero esto también ocurre en el cerebro. El MeHg⁺ se excreta en la orina y las heces, con la vía fecal como dominante. La t_1/2 para MeHg⁺ es de aproximadamente 2 meses. Se cree que las propiedades toxicológicas de MeHg⁺ son el resultado del mimetismo molecular.

Efectos en la salud

Mercurio metálico

La inhalación de altos niveles de vapor de Hg⁰ durante una corta duración es en extremo tóxica para el pulmón. Los síntomas respiratorios de exposición a Hg⁰ comienzan con tos y opresión en el pecho y pueden progresar a neumonía intersticial y función respiratoria gravemente comprometida. Otros síntomas iniciales incluyen debilidad, escalofríos, sabor metálico, náuseas, vómitos, diarrea y disnea. La exposición aguda a altas dosis de Hg⁰ también es tóxica para el sistema nervioso central, con síntomas similares a los de la exposición crónica (figura 71-7).

La toxicidad para el sistema nervioso es la principal preocupación para la exposición crónica a Hg⁰. Los síntomas incluyen temblores (en particular de las manos); cambios emocionales (irritabilidad, timidez, pérdida de confianza y nerviosismo); insomnio, pérdida de memoria, atrofia muscular, debilidad, parestesia y déficits cognitivos. Estos síntomas se intensifican y se vuelven irreversibles con los aumentos en la duración y la concentración de las exposiciones. Otros síntomas comunes de la exposición crónica al mercurio incluyen daño renal, taquicardia, pulso lábil, salivación severa y gingivitis.

Sales inorgánicas de mercurio

La ingestión de sales de Hg²⁺ es intensamente irritante para el tracto gastrointestinal, lo que provoca vómitos, diarrea y dolor abdominal. La exposición aguda a sales Hg¹⁺ o Hg²⁺ (por lo general en intentos de suicidio) conduce a la necrosis tubular renal, lo que resulta en una disminución de la producción de orina y, a menudo, insuficiencia renal aguda. Las exposiciones crónicas también se dirigen al riñón, predominando la lesión glomerular.

Mercurio orgánico

El CNS es el blanco primario de la toxicidad MeHg⁺. Los síntomas de la exposición a altas dosis de MeHg⁺ incluyen alteraciones visuales, ataxia, parestesia, fatiga, pérdida de la audición, dificultad para hablar, déficits cognitivos, temblores musculares, trastornos del movimiento y, después de una exposición severa, parálisis y muerte. El sistema nervioso en desarrollo exhibe una mayor sensibilidad a MeHg⁺. Los niños expuestos en el útero pueden desarrollar síntomas severos, incluyendo retraso mental y déficits neuromusculares, incluso en ausencia de síntomas en la madre. En los adultos, el MeHg⁺ causa lesiones focalizadas en áreas específicas del cerebro, mientras que los cerebros de los niños expuestos en el útero sufren un daño generalizado (Clarkson, 2002).

Los efectos de la exposición a bajas dosis de MeHg⁺ debidas al consumo habitual de pescado son difíciles de evaluar a causa de los efectos beneficiosos opuestos provenientes de los ácidos grasos ω-3 encontrados en los aceites de pescado, y los estudios han arrojado resultados discrepantes (Grandjean et al., 1999; Myers et al., 2003).

Tratamiento

El fin de la exposición a Hg⁰ es crítica y es posible que se requiera asistencia respiratoria. La emesis se puede utilizar dentro de los 30-60 minutos de exposición a Hg¹⁺ o Hg²⁺, siempre que el paciente esté despierto y alerta, y no haya daños por corrosión. El mantenimiento del equilibrio electrolítico y los líquidos es importante para estos pacientes. La terapia de quelación es beneficiosa en pacientes con exposición aguda a mercurio inorgánico o metálico. Hay opciones de tratamiento limitadas para MeHg⁺. La terapia de quelación no proporciona beneficios clínicos, pero las resinas no absorbibles de tioles pueden ser beneficiosas al evitar la absorción de MeHg⁺ en el tracto GI.

Debido a los efectos contradictorios del mercurio y los ácidos grasos ω-3, existe una considerable controversia con respecto a la restricción de la ingesta de pescado en mujeres en edad reproductiva y en niños. La EPA recomienda limitar la ingesta de pescado a 12 oz (dos comidas) por semana. Muchos expertos creen que esta recomendación es demasiado conservadora. La recomendación de que las mujeres consuman pescado con menor contenido de mercurio (es decir, atún claro en conserva, salmón, abadejo, bagre), y evitar a los principales depredadores, como el pez espada, el tiburón y el blanquillo, no es motivo de controversia.

Arsénico

El arsénico es un metaloide que es común en las rocas y el suelo. Los compuestos de arsénico se han usado durante más de 2 400 años como agentes terapéuticos y venenos. A finales del siglo XIX, Robert Ehrlich acuñó los términos "bala mágica" y "quimioterapia" para describir su trabajo utilizando la arsfenamina, compuesto orgánico del arsénico, para el tratamiento de la sífilis. El uso de arsénico en los medicamentos se ha eliminado en su mayor parte, pero el trióxido de arsénico todavía se usa como un agente de quimioterapia eficaz contra la leucemia promielocítica aguda (capítulo 68).

Exposición

La principal fuente de exposición al arsénico es a través del agua potable. El arsénico se filtra de manera natural del suelo y las rocas hacia el agua de pozos y manantiales (Mead, 2005). Los niveles de arsénico en el agua potable promedian 2 μg/L (ppb) en Estados Unidos, pero pueden ser más de 50 μg/L (cinco veces el MCL establecido por la EPA) en el agua de pozo privada. El agua potable de otras partes del mundo, particularmente de Taiwán, China, Argentina, Chile, Bangladesh y el este de la India, a veces está contaminada con niveles mucho más altos de arsénico (a veces varios cientos de microgramos por litro) y se han producido envenenamientos generalizados (véase figura 71-8). El arsénico puede ingresar al medio ambiente a través de actividades humanas, como el uso de pesticidas que contienen arsénico, la extracción y la quema de carbón. Los alimentos, en especial los mariscos, a menudo están contaminados con arsénico. El arsénico en los mariscos existe sobre todo como compuestos orgánicos (es decir, arsenobetaína), que son mucho menos tóxicos que el arsénico inorgánico. La ingesta diaria humana promedio de arsénico es de 10 μg/d, y casi exclusivamente por alimentos y agua.

Antes de 2003, más de 90% del arsénico utilizado en Estados Unidos era como preservante de la madera tratada a presión, pero la industria de la madera ha reemplazado de forma voluntaria el arsénico por otros conservantes. Se piensa que la madera tratada con arsénico es segura a menos que se queme. La principal fuente de exposición ocupacional al arsénico es la producción y el uso de sus compuestos orgánicos como herbicidas e insecticidas. La exposición al arsénico metálico, la arsina, el trióxido de arsénico y el arseniuro de galio, también ocurre en las industrias de alta tecnología, como la de fabricación de chips de computadora y semiconductores.

Química y modo de acción

El arsénico existe en su forma elemental y en estados trivalentes (arsenitos/ácido arsenioso) y pentavalente (arseniatos/ácido arsénico). La arsina (AsH₃) es un hidruro gaseoso de arsénico trivalente que exhibe toxicidades que son distintas de otras formas. Los compuestos orgánicos de cualquier estado de valencia de arsénico se forman en animales. La toxicidad de un arsénico dado está relacionada con la tasa de eliminación del cuerpo y su capacidad para concentrarse en los tejidos. En general, la toxicidad aumenta en la secuencia: compuestos orgánicos de arsénico <As⁵⁺ <As³⁺ <AsH₃.

Al igual que el mercurio, los compuestos trivalentes de arsénico forman enlaces covalentes con los grupos sulfhidrilo. El complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) es en lo particular sensible a la inhibición por arsenicales trivalentes: los dos grupos sulfhidrilo del ácido lipoico que participan en la transferencia de acetato a la coenzima A reaccionan con arsénico para formar un anillo de seis miembros, inhibiendo con eficacia la PDH y otras lipoamidas contentivas de enzimas. El arseniato inorgánico (pentavalente) inhibe la cadena de transporte de electrones. Se cree que el arseniato sustituye de manera competitiva al fosfato durante la formación de ATP, formando un éster de arseniato inestable que se hidroliza con rapidez.

ADME

La absorción de compuestos de arsénico está directamente relacionada con su solubilidad acuosa. Los compuestos poco solubles en agua, como el sulfuro de arsénico, el arseniato de plomo y el trióxido de arsénico, no se absorben bien. Los compuestos de arsénico solubles en agua se absorben con facilidad por inhalación e ingestión. La absorción por el GI de arsénico disuelto en agua potable es más de 90% (ATSDR, 2007a). En dosis bajas, el arsénico se distribuye de manera bastante uniforme a través de los tejidos del cuerpo. Las uñas y el cabello, debido a su alto contenido de sulfhidrilo, exhiben altas concentraciones de arsénico. Después de una alta dosis aguda (es decir, envenenamiento fatal), el arsénico se deposita con preferencia en el hígado y, en menor medida, en el riñón, con niveles elevados observados también en músculos, corazón, bazo, páncreas, pulmones y cerebelo. El arsénico cruza fácilmente la placenta y la barrera hematoencefálica.

El arsénico se biotransforma en humanos y animales (figura 71-9). Los compuestos trivalentes se pueden oxidar de vuelta a compuestos pentavalentes, pero no hay evidencia de desmetilación de arsenicales metilados. Los humanos excretan niveles mucho más altos de compuestos de MMA que la mayoría de los otros animales (ATSDR, 2007a). Debido a que los compuestos pentavalentes de arsénico metilado tienen una toxicidad muy reducida, se pensó durante mucho tiempo que la vía de metilación era una vía de desintoxicación. Sin embargo, los arsenicales metilados trivalentes en realidad son más tóxicos que el arsenito inorgánico, debido a una mayor afinidad por los grupos sulfhidrilo, y la formación de MMA^III se considera en la actualidad una vía de bioactivación (Aposhian y Aposhian, 2006).

La eliminación de arsenicales por parte de los humanos se produce principalmente en la orina, aunque también se excreta en las heces, el sudor, el pelo, las uñas, la piel y el aire espirado. Comparado con la mayoría de los otros metales tóxicos, el arsénico se excreta con rapidez, con una t_1/2 de 1-3 días. En los humanos, el arsénico inorgánico ingerido que aparece en la orina es una mezcla de 10-30% de arsenicales inorgánicos, 10-20% de formas monometiladas y 60-80% de formas dimetiladas.

Efectos en la salud

Con la excepción del gas arsina, las diversas formas de ácidos inorgánicos exhiben efectos tóxicos similares. El arsénico inorgánico exhibe una amplia gama de toxicidades, y se ha asociado con efectos en todos los sistemas de órganos probados (ATSDR, 2007a). Los seres humanos también están expuestos a grandes compuestos orgánicos de arsénico en los peces, que son relativamente no tóxicos. Los humanos son las especies más sensibles a los efectos tóxicos del arsénico inorgánico. La exposición aguda a grandes dosis de arsénico (>70-180 mg) a menudo es mortal. La muerte inmediata después de la intoxicación con arsénico, por lo general es el resultado de sus efectos sobre el corazón y el tracto gastrointestinal. A veces la muerte ocurre más tarde, como resultado del efecto combinado del arsénico en múltiples órganos.

Sistema cardiovascular

La exposición aguda y crónica al arsénico causa despolarización del miocardio, arritmias cardiacas y disección cardiaca isquémica; éstos son efectos secundarios conocidos del trióxido de arsénico para el tratamiento de la leucemia. La exposición crónica al arsénico puede causar enfermedad vascular periférica, cuyo ejemplo más dramático es la "enfermedad del pie negro" (blackfoot disease), caracterizada por cianosis de las extremidades, particularmente de los pies, que progresa a gangrena. La enfermedad del pie negro es endémica en las regiones de Taiwán, donde el agua de pozo contiene arsénico en niveles de 170 a 800 μg/L. El arsénico dilata los capilares y aumenta su permeabilidad; esto causa edema tras exposiciones agudas, y es probable que sea responsable de la enfermedad vascular periférica después de la exposición crónica.

Piel

Los síntomas dérmicos a menudo son diagnósticos de la exposición al arsénico. El arsénico induce hiperqueratinización de la piel (incluida la formación de múltiples callos o verrugas), especialmente en las palmas de las manos y las plantas de los pies. También causa áreas de hiperpigmentación intercaladas con manchas de hipopigmentación. Estos síntomas se pueden observar en personas expuestas al agua potable con concentraciones de arsénico de al menos 100 μg/L, y son típicas en aquellos expuestos de manera crónica a niveles mucho más altos. Se puede observar hiperpigmentación después de 6 meses de exposición; la hiperqueratinización requiere años. Es más probable que los niños desarrollen estos efectos que los adultos (ATSDR, 2007a, Mead, 2005).

Tracto gastrointestinal

La ingestión aguda o subaguda de arsénico en dosis altas se asocia con síntomas gastrointestinales que van desde calambres leves, diarrea y vómitos hasta hemorragia gastrointestinal y muerte. Los síntomas gastrointestinales son causados por una mayor permeabilidad capilar, que conduce a la pérdida de líquidos. En dosis más altas, el fluido forma vesículas que pueden reventar, lo que lleva a la inflamación y necrosis de la submucosa, y luego a la ruptura de la pared intestinal. Los síntomas gastrointestinales no se observan con la exposición crónica a niveles más bajos de arsénico.

Sistema nervioso

El efecto neurológico más común de la exposición al arsénico agudo o secundario es la neuropatía periférica que involucra neuronas sensoriales y motoras. Este efecto se caracteriza por la pérdida de sensación en las manos y los pies, a menudo seguido de debilidad muscular. La neuropatía ocurre varios días después de la exposición, y puede ser reversible luego del cese de la exposición, aunque la recuperación generalmente no es completa. La exposición al arsénico puede causar déficits intelectuales en los niños (Wasserman et al., 2007). La exposición aguda a altas dosis de arsénico causa encefalopatía en casos raros, con síntomas que pueden incluir dolor de cabeza, letargo, confusión mental, alucinación, convulsiones y coma.

Otras toxicidades no cancerosas

Las exposiciones aguda y crónica al arsénico inducen anemia y leucopenia, probablemente a través de efectos citotóxicos directos sobre las células sanguíneas y la supresión de la eritropoyesis. El arsénico también puede inhibir la síntesis de hem. En el hígado, el arsénico causa infiltraciones grasas, necrosis central y cirrosis de diversa gravedad. La acción del arsénico en capilares, túbulos y glomérulos renales puede causar daño renal severo. El arsénico inhalado es irritante para los pulmones, y el arsénico ingerido puede inducir bronquitis que puede producir bronconeumonía en algunas personas. La exposición crónica al arsénico se asocia con un mayor riesgo de diabetes mellitus.

Carcinogénesis

Las regiones con niveles muy altos de arsénico en el agua potable tienen tasas sustancialmente más altas de cáncer de piel, cáncer de vejiga y cáncer de pulmón. También hay asociaciones entre la exposición al arsénico y otros cánceres, incluidos los tumores hepáticos, renales y de próstata. La exposición a la inhalación de arsénico en entornos ocupacionales causa cáncer de pulmón. La IARC clasifica el arsénico como "carcinógeno para los humanos (grupo 1)".

El desarrollo de fetos y niños pequeños puede estar en mayor riesgo de carcinogénesis por arsénico porque los humanos expuestos al arsénico en el útero y en la niñez temprana tienen un riesgo muy elevado de cáncer de pulmón (Smith et al., 2006). Los estudios en roedores también han observado un aumento en los riesgos de cáncer debido a la exposición en el útero y sugieren que el segundo trimestre del embarazo representa una ventana de susceptibilidad crítica (Waalkes et al., 2007).

El arsénico no daña directamente al DNA; más bien, se cree que el arsénico funciona a través de cambios en la expresión génica, metilación del DNA, inhibición de la reparación del DNA, generación de estrés oxidativo o vías de transducción de señales alteradas (Hartwig et al., 2002; Salnikow y Zhitkovich, 2008). Los compuestos de arsénico pueden actuar como promotores tumorales o cocarcinógenos en roedores, particularmente cuando se combinan con luz ultravioleta. En los humanos, la exposición al arsénico potencia la génesis tumoral en los pulmones por el humo del tabaco. Los fumadores en regiones con altas concentraciones de arsénico en el agua potable tienen un riesgo cinco veces mayor de cáncer en comparación con los fumadores que viven en regiones con bajo contenido de arsénico (Ferreccio et al., 2000). La cocarcinogénesis del arsénico puede involucrar la inhibición de proteínas involucradas en la reparación por escisión de nucleótidos (Hartwig et al., 2002; Salnikow y Zhitkovich, 2008). El arsénico también tiene actividades que alteran el sistema endocrino en varios receptores de hormonas esteroides nucleares, mejorando la transcripción dependiente de hormonas a concentraciones muy bajas e inhibiéndola a niveles ligeramente más altos.

Gas arsina

El gas arsina, formado por la reducción de arsénico en un entorno industrial, es una causa rara de intoxicaciones. La arsina induce una hemólisis rápida y con frecuencia mortal, que probablemente se deba a que la arsina se combina con la hemoglobina y reacciona con el O₂. Pocas horas después de la exposición, los pacientes pueden desarrollar dolor de cabeza, anorexia, vómitos, parestesias, dolor abdominal, escalofríos, hemo-globinuria, bilirrubinemia y anuria. La ictericia aparece después de 24 h. La arsina induce toxicidades renales que pueden progresar a insuficiencia renal. Alrededor de 25% de los casos de exposición a arsina ocasionan la muerte.

Tratamiento

Después de la exposición aguda a todas las formas de arsénico, el paciente debe estabilizarse y debe evitarse una mayor absorción del veneno. La supervisión estrecha de los niveles de líquidos es importante porque el arsénico puede causar un choque hipovolémico fatal. La terapia de quelación es efectiva luego de una exposición a corto plazo al arsénico, pero tiene poco o ningún beneficio en individuos con exposición crónica. La transfusión de intercambio para restaurar las células sanguíneas y eliminar el arsénico a menudo está justificada después de la exposición al gas arsina (Ibrahim et al., 2006).

Cadmio

El cadmio se descubrió en 1817 y se utilizó por primera vez en la industria a mediados del siglo XX. El cadmio es resistente a la corrosión y exhibe propiedades electroquímicas útiles, lo que ha llevado a su uso en galvanoplastia, galvanización, plásticos, pigmentos de pintura y baterías de níquel-cadmio.

Exposición

En la población general, la principal fuente de exposición al cadmio es a través de los alimentos, con una ingesta diaria promedio estimada de 50 μg. El cadmio también se encuentra en el tabaco y el humo del tabaco; un cigarrillo contiene 1-2 μg de cadmio (Jarup y Akesson, 2009). Los trabajadores de las fundiciones y otras industrias de procesamiento de metales pueden estar expuestos a altos niveles de cadmio, especialmente por inhalación.

Química y modo de acción

El cadmio existe como un catión divalente y no se somete a reacciones de oxidación-reducción. No hay complejos organometálicos covalentes de cadmio de importancia toxicológica. El mecanismo de toxicidad del cadmio no se entiende completamente. Al igual que el plomo y otros metales divalentes, el cadmio puede reemplazar al zinc en los dominios de contactos de zinc con las proteínas y alterarlos. A través de un mecanismo desconocido, el cadmio induce la formación de ROS, dando como resultado la peroxidación de lípidos y el agotamiento de GSH. El cadmio también restituye las citocinas inflamatorias y puede alterar los efectos beneficiosos del NO.

ADME

El cadmio no se absorbe bien en el tracto GI (1.5-5%) pero se absorbe por inhalación (∼10%). El cadmio se distribuye sobre todo al hígado y luego al riñón, que en conjunto representan 50% de la dosis absorbida. El cadmio se distribuye de manera bastante uniforme a otros tejidos, pero no cruza la barrera hematoencefálica o la placenta. El cadmio se excreta principalmente en la orina y exhibe una t_1/2 de 10-30 años (ATSDR, 2012b).

Efectos en la salud

Toxicidad

La toxicidad aguda por cadmio se debe a la irritación local a lo largo de la ruta de absorción. El cadmio inhalado causa irritación del tracto respiratorio con neumonía grave y precoz, acompañada por dolores en el pecho, náuseas, mareos y diarrea. La toxicidad puede progresar a edema pulmonar fatal. El cadmio ingerido induce náuseas, vómitos, salivación, diarrea y calambres abdominales; el vómito y la diarrea a menudo son sangrientos.

Los síntomas de toxicidad crónica por cadmio varían según la ruta de exposición. El pulmón es un objetivo importante del cadmio inhalado, mientras que el riñón es un objetivo principal del cadmio tanto por inhalación como por ingestión.

El cadmio unido a la metalotioneína se transporta al riñón, donde se puede liberar. La toxicidad renal resulta de una mayor excreción de proteínas de bajo peso molecular, especialmente β₂ microglobulina y proteína de unión al retinol. El cadmio también causa lesión glomerular, con una disminución resultante en la filtración. La exposición laboral crónica a cadmio se asocia con un mayor riesgo de insuficiencia renal y muerte. No hay evidencia de un nivel umbral para los efectos del cadmio en el riñón; los niveles de cadmio consistentes con la exposición dietética normal pueden causar toxicidad renal, incluida una reducción en la tasa de filtración glomerular y la clarificación de creatinina (Jarup y Akesson, 2009).

Los trabajadores con exposición por inhalación a largo plazo al cadmio exhiben disminución de la función pulmonar. Los síntomas incluyen bronquitis y fibrosis del pulmón, que conducen a enfisema. La causa exacta de la toxicidad pulmonar inducida por cadmio no se conoce, pero puede ser el resultado de la inhibición de la síntesis de α₁ antitripsina. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica causa una mayor mortalidad en los trabajadores expuestos al cadmio.

Cuando se acompaña de deficiencia de vitamina D, la exposición al cadmio aumenta los riesgos de fracturas y osteoporosis. Esto puede ser un efecto del cadmio que interfiere con la homeostasis del calcio y del fosfato debido a su toxicidad renal.

Carcinogenicidad

La exposición laboral crónica al cadmio inhalado aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón (IARC, 1993; NTP, 2004). El mecanismo de la carcinogénesis del cadmio no se entiende completamente. El cadmio causa aberraciones cromosómicas en trabajadores expuestos, animales tratados y células humanas. También aumenta las mutaciones y dificulta la reparación del DNA en las células humanas (NTP, 2004). El cadmio sustituye al zinc en las proteínas de reparación del DNA y las polimerasas, y puede inhibir la reparación por escisión de nucleótidos, la reparación por escisión de bases y la DNA polimerasa responsable de reparar roturas de cadena única (Hartwig et al., 2002). Existe evidencia de que el cadmio también altera las vías de señalización celular e interrumpe los controles celulares de proliferación (Waisberg et al., 2003). Por tanto, el cadmio actúa como un carcinógeno no tóxico.

Tratamiento

El tratamiento para la intoxicación por cadmio es sintomático. Los pacientes que han inhalado cadmio pueden necesitar soporte respiratorio. Los pacientes con insuficiencia renal como resultado de una intoxicación por cadmio pueden necesitar un trasplante. No hay evidencia de beneficio clínico de la terapia de quelación después de la intoxicación por cadmio, y la terapia de quelación puede provocar efectos adversos (ATSDR, 2012b).

Cromo

El cromo es un metal de importancia industrial usado en varias aleaciones, particularmente en el acero inoxidable, que contiene al menos un 11% de cromo. El cromo puede oxidarse a múltiples estados de valencia, siendo las dos formas de importancia biológica la trivalente (Cr^III) y la hexavalente (Cr^VI). El cromo existe en la naturaleza casi con exclusividad como forma trivalente, y el Cr^III es un metal esencial implicado en la regulación del metabolismo de la glucosa. Se cree que Cr^VI es responsable de los efectos tóxicos del cromo (ATSDR, 2012a).

Exposición

La exposición al cromo en la población en general se produce sobre todo a través de la ingestión de alimentos, aunque también hay exposición del agua potable y el aire. Los trabajadores están expuestos al cromo durante la producción de cromato, la producción y soldadura de acero inoxidable, el cromado, la aleación de ferrocromo y la producción de pigmentos de cromo, y en las industrias de curtido. La exposición usualmente es a una mezcla de Cr^III y Cr^VI.

Química y modo de acción

El cromo se produce en su estado metálico o en cualquier estado de valencia entre divalente y hexavalente. Cr^III es la forma más estable y común. Cr^VI es corrosivo y se reduce con facilidad a estados de valencia más bajos. La idea principal de las diferentes propiedades toxicológicas de Cr^III y Cr^VI se cree que son diferencias en su absorción y distribución. El cromato hexavalente se parece al sulfato y al fosfato, y puede transportarse a través de las membranas mediante transportadores de aniones. Una vez dentro de la célula, el Cr^VI se somete a una serie de pasos de reducción formando, por último, el Cr^III, el cual se supone causa la mayoría de los efectos tóxicos. El cromo trivalente forma fácilmente interacciones covalentes con el DNA. El cromo hexavalente también induce estrés oxidativo y reacciones de hipersensibilidad.

ADME

La absorción del cromo inhalado depende de su solubilidad, estado de valencia y tamaño de partícula. Las partículas más pequeñas se depositan más profundamente en los pulmones. La absorción en el torrente sanguíneo de formas hexavalentes y solubles es más alta que las formas trivalentes o insolubles, y el resto a menudo se retiene en los pulmones. Cerca de 50-85% de las partículas de Cr^VI inhaladas (<5 μm) se absorben. La absorción del cromo ingerido es inferior a 10% y varía según la solubilidad en agua. El Cr^VI atraviesa las membranas por transporte facilitado, mientras que Cr^III se cruza por difusión. El Cr^VI se distribuye a todos los tejidos y cruza la placenta. Los niveles más altos se alcanzan en el hígado, riñón y hueso; el Cr^VI también se retiene en los eritrocitos. La excreción se produce principalmente a través de la orina, con pequeñas cantidades que también se excretan en la bilis y la leche materna y se depositan en el cabello y las uñas. La t_1/2 de Cr^VI ingerido es de cerca de 40 h; la t_1/2 de Cr^III es de unas 10 h (ATSDR, 2012a).

Efectos en la salud

Toxicidad

La exposición aguda a dosis muy altas de cromo causa la muerte a través del daño a múltiples órganos, particularmente el riñón. La exposición crónica a bajas dosis de cromo causa toxicidad en el sitio de contacto. Los trabajadores expuestos al cromo inhalado desarrollan síntomas de irritación de los pulmones y del tracto respiratorio superior, disminución de la función pulmonar y neumonía. La exposición crónica al cromo por ingestión, incluso después del aclaramiento mucociliar de partículas inhaladas, causa síntomas de irritación gastrointestinal (úlcera oral, diarrea, dolor abdominal, indigestión y vómitos). El Cr^VI es un irritante dérmico y puede causar ulceración o quemaduras. La exposición a dosis bajas por cualquier ruta hace que algunas personas se sensibilicen. Estas personas desarrollarán dermatitis alérgica después de la exposición dérmica al cromo, incluidos los productos que contienen cromo metálico. Los trabajadores sensibilizados con cromo a menudo también desarrollan asma luego de la exposición por inhalación (ATSDR, 2012a).

Carcinogenicidad

Los compuestos Cr^VI son carcinógenos humanos conocidos del grupo 1 (IARC, 1990). No hay pruebas suficientes para la carcinogénesis del cromo metálico y trivalente (clasificado en el grupo 3 de la IARC). Los trabajadores expuestos a Cr^VI por inhalación tienen una incidencia y mortalidad elevadas de cáncer de pulmón y nasal. La exposición ambiental a Cr^VI en el agua potable aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de estómago.

Existen múltiples mecanismos potenciales para la carcinogenicidad del cromo (Salnikow y Zhitkovich, 2008). La reducción de Cr^VI a Cr^III ocurre con la oxidación concomitante de moléculas celulares. El ascorbato es el principal reductor, pero otras moléculas, como el GSH, los lípidos, las proteínas y el DNA, también se pueden oxidar. El Cr^III forma una gran cantidad de compuestos de DNA covalente, principalmente en la cadena principal del esqueleto de fosfato. Los compuestos de DNA no son muy mutágenos y se arreglan mediante la reparación por escisión de nucleótidos. Se cree que el alto nivel de actividad de reparación de escisión de nucleótidos después de la exposición al cromo contribuye a la carcinogénesis, ya sea previniendo la reparación de lesiones mutagénicas formadas por otros carcinógenos, o mediante la formación de roturas de cadena única debido a una reparación incompleta. El cromo también forma enlaces cruzados entre el DNA y la proteína. La inflamación crónica debida a la irritación inducida por cromo también puede promover la formación de tumores.

Tratamiento

No existen protocolos estándares para el tratamiento de la corrosión aguda del cromo. Un enfoque que ha demostrado ser prometedor en los roedores es el uso de reductores tales como ascorbato, GSH o N-acetilcisteína para reducir Cr^VI a Cr después de la exposición pero antes de la absorción para limitar la biodisponibilidad (ATSDR, 2012a). Estos compuestos y el EDTA también aumentan la excreción urinaria de cromo después de una exposición de alta dosis, en particular si se administran lo suficientemente pronto para evitar la absorción en las células. La transfusión de intercambio para eliminar el cromo del plasma y los eritrocitos puede ser beneficiosa.

La respuesta más importante a las exposiciones a los metales, sean ambientales u ocupacionales, es eliminar la fuente de la exposición. También es importante estabilizar al paciente y proporcionar un tratamiento sintomático.

El tratamiento de las intoxicaciones agudas por metales a menudo implica el uso de quelantes. Un quelante es un compuesto que forma complejos estables con metales, típicamente como anillos de cinco o seis miembros. La formación de complejos entre el quelante y los metales debe evitar o revertir la unión del metal a ligandos biológicos. El quelante ideal debe ser altamente soluble en agua, ser resistente a la biotransformación, alcanzar sitios de almacenamiento de metales, formar complejos estables y no tóxicos con metales tóxicos, y ser excretado con facilidad como un complejo de quelante de metales. También es deseable una baja afinidad por los metales esenciales calcio y zinc, porque los metales tóxicos a menudo compiten con estos metales por la unión a proteínas. En casos de exposición aguda a altas dosis de la mayoría de los metales, la terapia de quelación reduce la toxicidad. Sin embargo, después de la exposición crónica, dicha terapia no muestra beneficios clínicos más allá de los de cesación de la exposición y, en algunos casos, hace más daño que bien. La terapia de quelación puede aumentar los efectos neurotóxicos de metales pesados y sólo se recomienda para intoxicaciones agudas. Las estructuras de los quelantes más comúnmente utilizados se muestran en la figura 71-10.

Ácido etilendiaminotetraacético

El ácido etilendiaminotetraacético (EDTA, ethylenediaminetetraacetic acid) y sus diversas sales son quelantes efectivos de metales divalentes y trivalentes. CaNa₂EDTA es la sal de EDTA preferida para el envenenamiento por metales, con la condición de que dicho metal tenga una mayor afinidad por el EDTA que el calcio. CaNa₂EDTA es eficaz para el tratamiento del envenenamiento agudo con plomo, particularmente en combinación con dimercaprol, pero no es un quelantes eficaz del mercurio o el arsénico in vivo.

Química y modo de acción

Los efectos farmacológicos de CaNa₂EDTA resultan de la quelación de metales divalentes y trivalentes en el cuerpo. Los iones metálicos accesibles con una mayor afinidad por CaNa₂EDTA que por el Ca²⁺ se unirán a dicho compuesto, se movilizarán y, de manera usual, se excretarán. Debido a que EDTA es cargado en un pH fisiológico, no penetra significativamente en las células. CaNa₂EDTA moviliza varios cationes metálicos endógenos, que incluyen zinc, manganeso y hierro. La suplementación adicional con zinc después de la terapia de quelación puede ser beneficiosa. El uso terapéutico más común de CaNa₂EDTA es para la intoxicación aguda con plomo. El CaNa₂EDTA no proporciona beneficios clínicos para el tratamiento del envenenamiento crónico con plomo.

El CaNa₂EDTA está disponible como edetato de calcio disódico (calcio disodium versenate). La administración intramuscular de CaNa₂EDTA produce una buena absorción, pero produce un fuerte dolor en el sitio de la inyección; en consecuencia, la inyección del quelante a menudo se mezcla con un anestésico local o se administra por vía intravenosa. Para uso intravenoso, el CaNa₂EDTA se diluye en dextrosa a 5%, o en solución salina a 0.9%, y se administra lentamente por goteo intravenoso. Es necesaria una solución diluida para evitar la tromboflebitis.

ADME

Menos de 5% de CaNa₂EDTA se absorbe desde el tracto GI. Después de la administración intravenosa, CaNa₂EDTA tiene una t_1/2 de 20-60 min. En sangre, el CaNa₂EDTA se encuentra sólo en el plasma. El CaNa₂EDTA se excreta en la orina por filtración glomerular, por lo que la función renal adecuada es necesaria para una terapia exitosa. La alteración del pH o de la velocidad del flujo de la orina no tienen ningún efecto sobre la tasa de excreción. Hay muy poca degradación metabólica de EDTA. El fármaco se distribuye principalmente en los fluidos extracelulares; pequeñas cantidades acceden al fluido espinal (5% de la concentración plasmática).

Toxicidad

El principal efecto tóxico de CaNa₂EDTA se produce sobre el riñón. Grandes dosis repetidas del fármaco pueden eventualmente causar la degeneración de las células tubulares proximales. Los primeros efectos renales suelen ser reversibles, y las anormalidades urinarias desaparecen con rapidez con el cese del tratamiento. El mecanismo más probable de toxicidad es quelación de metales esenciales, en particular del zinc, en células tubulares proximales. Para minimizar la nefrotoxicidad, se debe establecer una producción de orina adecuada antes y durante el tratamiento con CaNa₂EDTA. Para los pacientes con encefalopatía por plomo y edema cerebral, el CaNa₂EDTA puede conducir a un aumento potencialmente fatal de la presión intracraneal después de la administración intravenosa. La administración intramuscular es preferible para estos pacientes.

La administración intravenosa rápida de una forma que carece de calcio, como Na₂EDTA, causa tetania hipocalcémica. Sin embargo, una infusión lenta (<15 mg/min) administrada a un individuo normal no provoca síntomas de hipocalcemia debido a la disponibilidad de reservas extracirculatorias de Ca²⁺. Por el contrario, CaNa₂EDTA se puede administrar por vía intravenosa sin efectos adversos debido a que el cambio en la concentración de Ca²⁺ en el plasma y en el cuerpo total es insignificante.

Otros efectos secundarios asociados con CaNa₂EDTA incluyen malestar general, fatiga y sed excesiva, seguidos por la aparición repentina de escalofríos y fiebre y mialgia posterior, cefalea frontal, anorexia, náuseas y vómitos ocasionales y, en raras ocasiones, aumento de la frecuencia y urgencia urinarias. El CaNa₂EDTA es teratogénico en animales de laboratorio, probablemente como resultado del agotamiento del zinc; se debe usar en mujeres embarazadas sólo en condiciones en las cuales los beneficios con claridad superan los riesgos (Kalia y Flora, 2005). Otros posibles efectos incluyen estornudos, congestión nasal y lagrimeo, glucosuria, anemia, dermatitis con lesiones sorprendentemente similares a las de la deficiencia de vitamina B₆, disminución transitoria de las presiones arteriales sistólica y diastólica, tiempo de protrombina prolongado e inversión de la onda T en el electrocardiograma.

Dimercaprol

El dimercaprol fue desarrollado durante la Segunda Guerra Mundial como un antídoto para la lewisita, un gas de guerra arsenical vesicante, de ahí su nombre alternativo: antilewisita británica (BAL: British anti-Lewisite). Los arsenicales y otros metales pesados forman un anillo de quelato estable, y relativamente no tóxico, con dimercaprol.

Química y modo de acción

Las acciones farmacológicas del dimercaprol resultan de la formación de complejos de quelación entre sus grupos sulfhidrilo y los metales. La disociación de complejos de dimercaprol-metal y la oxidación de dimercaprol se producen in vivo. El enlace azufre-metal puede ser inestable en la orina tubular ácida, lo que puede aumentar el suministro de metal al tejido renal y aumentar la toxicidad. El régimen de dosificación debe mantener una concentración adecuada de dimercaprol en plasma para favorecer la formación continua del complejo 2:1 más estable (BAL-metal). Sin embargo, debido a los notables efectos secundarios relacionados con la dosis, se deben evitar concentraciones plasmáticas excesivas. Por tanto, la concentración en plasma debe mantenerse mediante una dosificación repetida hasta que el metal se excreta. El dimercaprol es más beneficioso cuando se administra lo más pronto posible después de la exposición al metal, porque es más eficaz para prevenir la inhibición de las enzimas sulfhidrilo que para reactivarlas. El dimercaprol limita la toxicidad del arsénico, del oro y del mercurio, que forman mercáptidos con grupos sulfhidrilo celulares esenciales. También se usa en combinación con CaNa₂EDTA para tratar el envenenamiento por plomo. El dimercaprol no debe usarse en el envenenamiento por hierro, cadmio o selenio, porque los complejos resultantes de estos metales son más tóxicos que el metal solo, especialmente para los riñones.

ADME

El dimercaprol se administra por inyección intramuscular profunda como una solución de 100 mg/mL en aceite de maní, y no debe usarse en pacientes que son alérgicos a este alimento. Las concentraciones máximas de dimercaprol en sangre se alcanzan en 30-60 min. La t_1/2 es corta, y la degradación y excreción metabólicas esencialmente se completan en 4 h. El dimercaprol y sus quelatos se excretan en la orina y la bilis; su consumo está contraindicado para después de exposiciones crónicas a metales pesados, ya que no previene los efectos neurotóxicos. Existe evidencia en animales de laboratorio de que el dimercaprol moviliza plomo y mercurio desde varios tejidos al cerebro (Andersen y Aaseth, 2002). Este efecto puede deberse a la naturaleza lipofílica del dimercaprol, y no se observa con sus análogos más hidrófilos que se describen más adelante en este capítulo (véanse succímero y sulfonato sódico de 2,3-dimercaptopropano).

Toxicidad

Los efectos colaterales ocurren en aproximadamente 50% de los sujetos que reciben 5 mg/kg por vía intramuscular. El dimercaprol causa un aumento en las presiones arteriales sistólica y diastólica, acompañado de taquicardia. La presión aumenta de inmediato pero vuelve a la normalidad en 2 h. El dimercaprol también puede causar ansiedad y malestar, náuseas y vómitos, dolor de cabeza, sensación de ardor en la boca y la garganta, sensación de constricción o dolor en la garganta y el tórax, conjuntivitis, blefaroespasmo, lagrimeo, rinorrea, salivación, sensación de hormigueo en las manos, sensación de ardor en el pene, sudoración, dolor abdominal y la aparición ocasional de abscesos estériles dolorosos en el sitio de la inyección. El complejo dimercaprol-metal se descompone fácilmente en un medio ácido; la producción de orina alcalina protege el riñón durante la terapia. Los niños reaccionan de manera similar a los adultos, aunque alrededor de 30% también pueden experimentar una fiebre que desaparece al retirar los medicamentos. El dimercaprol está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática, excepto cuando esta afección es consecuencia de intoxicación con arsénico.

Succímero

El succímero (ácido 2,3-dimercaptosuccínico [DMSA]) ha sido aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de niños con BLL superior a 45 μg/dL. Debido a su disponibilidad oral, perfil de toxicidad mejorado, y quelación selectiva de metales pesados, el succímero también se utiliza, sin que esté aprobado para ello, en el tratamiento de adultos con intoxicación por plomo, y para el tratamiento de intoxicación con arsénico y mercurio, aunque no se han realizado grandes ensayos clínicos para estas indicaciones.

Química y modo de acción

El succímero es un quelante efectivo por vía oral, químicamente similar al dimercaprol, pero contiene dos ácidos carboxílicos que modifican el espectro de absorción, distribución y quelación del fármaco. Tiene un perfil de toxicidad mejorado sobre el dimercaprol.

ADME

Después de la absorción, el succímero se biotransforma en un disulfuro mixto con cisteína (Aposhian y Aposhian, 2006). El succímero reduce el BLL y atenúa la toxicidad del plomo. El quelato succímero-plomo se elimina tanto en la orina como en la bilis. La fracción eliminada en la bilis puede someterse a la circulación enterohepática.

El succímero tiene varias características preferibles en comparación con otros quelantes. Es biodisponible por vía oral y, debido a su naturaleza hidrófila, no moviliza metales al cerebro ni penetra en las células. Tampoco produce una quelación significativa de metales esenciales como el zinc, el cobre o el hierro. Como resultado de estas propiedades, el succímero exhibe un perfil de toxicidad mucho mejor en relación con otros quelantes. Los estudios en animales sugieren que el succímero también es eficaz como quelante de arsénico, cadmio, mercurio y otros metales tóxicos (Andersen y Aaseth, 2002; Kalia y Flora, 2005).

Toxicidad

El succímero es mucho menos tóxico que el dimercaprol. Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia son náuseas, vómitos, diarrea y pérdida del apetito. En algunos pacientes, las erupciones requieren la interrupción de la terapia. Se han observado elevaciones transitorias en las transaminasas hepáticas con el tratamiento con succímero.

Sulfonato sódico de 2,3-dimercaptopropano (DMPS)

Otro compuesto dimercapto, el DMPS, se usa para la quelación de metales pesados. El DMPS no está aprobado por la FDA, pero está aprobado para su uso en Alemania. El DMPS está disponible en farmacias de compuestos y algunos médicos de Estados Unidos lo utilizan.

Química y modo de acción

El DMPS es un quelante clínicamente efectivo contra el plomo, el arsénico y en especial el mercurio. Está disponible por vía oral y se excreta con rapidez, sobre todo a través de los riñones. Tiene una carga negativa y exhibe propiedades de distribución similares a las del succímero. El DMPS es menos tóxico que el dimercaprol, pero moviliza el zinc y el cobre y, por tanto, es más tóxico que el succímero. En un ensayo clínico pequeño, el DMPS exhibió algún beneficio clínico para el tratamiento ante envenenamiento crónico con arsénico (Kalia y Flora, 2005), pero se necesitan estudios clínicos más exhaustivos.

Penicilamina; trientina

La penicilamina es un quelante eficaz del cobre, el mercurio, el zinc y el plomo, y promueve la excreción de estos metales en la orina. La penicilamina está indicada para el uso en pacientes con enfermedad de Wilson (exceso de carga corporal de cobre debido a la disminución de la excreción), y se usa en otras intoxicaciones de metales pesados. La penicilamina es más tóxica, y menos potente y selectiva, para la quelación de metales pesados en comparación con otros fármacos quelantes disponibles. Por tanto, no es un tratamiento de primera línea para la intoxicación aguda con plomo, mercurio o arsénico. Sin embargo, debido a que es económica y biodisponible por vía oral, a menudo se administra en dosis bastante bajas después del tratamiento con CaNa₂EDTA o dimercaprol para garantizar que la concentración de metal en la sangre se mantenga baja después del alta hospitalaria.

ADME

La penicilamina se absorbe bien (40-70%) en el tracto GI. Los alimentos, los ácidos y el hierro reducen su absorción. Las concentraciones máximas en sangre se obtienen 1-3 h después de la administración. La penicilamina es relativamente estable in vivo en comparación con la cisteína, su compuesto parental no metilado. La biotransformación hepática es responsable de la degradación de la penicilamina; muy poco fármaco se excreta sin cambios. Los metabolitos se encuentran tanto en la orina como en las heces. La N-acetilpenicilamina es más efectiva que la penicilamina para proteger contra los efectos tóxicos del mercurio, presumiblemente porque es más resistente al metabolismo.

Uso terapéutico

La penicilamina está disponible para administración oral. Como terapia de quelación la dosis usual para adultos es 1-1.5 g/d en cuatro dosis divididas, administradas con el estómago vacío para evitar la interferencia de metales en los alimentos. La penicilamina se usa en la enfermedad de Wilson, la cistinuria y la artritis reumatoide (rara vez). Para el tratamiento de la enfermedad de Wilson, generalmente se administra 1-2 g/d en cuatro dosis divididas. La excreción urinaria de cobre debe controlarse para determinar si la dosis de penicilamina es adecuada.

Toxicidad

La penicilamina induce lesiones cutáneas, que incluyen urticaria, reacciones maculares o papulares, lesiones con vesículas grandes, lupus eritematoso y dermatomiositis. También causa sequedad y descamación. La reactividad cruzada con la penicilina puede ser responsable de algunos episodios de reacciones urticariales o maculopapulares con edema generalizado, prurito y fiebre, que ocurren en hasta un tercio de los pacientes que toman penicilamina. Las reacciones hematológicas pueden ser fatales e incluyen leucopenia, anemia aplásica y agranulocitosis. La toxicidad renal inducida por la penicilamina generalmente se manifiesta como proteinuria y hematuria reversibles, pero puede progresar a síndrome nefrótico con glomerulopatía membranosa. Se han reportado muertes raras del síndrome de Goodpasture. Se ha informado disnea grave, aunque infrecuente, por broncoalveolitis inducida por penicilamina. La miastenia grave también ha sido inducida por la terapia a largo plazo con penicilamina. En el etiquetado del producto del fabricante se publica un cronograma específico para la monitorización física y de laboratorio de la piel, la sangre, los riñones, los pulmones, el hígado y otras toxicidades.

La penicilamina es un teratógeno en animales de laboratorio, pero para las mujeres embarazadas con enfermedad de Wilson, los beneficios superan los riesgos. Los efectos secundarios de menor gravedad incluyen náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, anorexia y una pérdida transitoria del gusto ante el dulce y la sal, que se alivia con suplementación de la dieta con cobre. Las contraindicaciones para el tratamiento con penicilamina incluyen embarazo en ausencia de enfermedad de Wilson, insuficiencia renal o antecedentes de agranulocitosis inducida por penicilamina o anemia aplásica. La penicilamina aumenta el requerimiento de piridoxina; se recomienda suplementación con 25 mg diarios.

Trientina

La trientina (dihidrocloruro de trietilentetramina) es una alternativa aceptable para los pacientes con enfermedad de Wilson que no toleran la penicilina. La trientina es efectiva por vía oral. Dosis diarias máximas de 2 g para adultos o 1.5 g para niños se toman en dos a cuatro porciones, con el estómago vacío. La deficiencia de hierro puede ocurrir durante la terapia con trientina; esto se puede superar con cursos cortos de terapia con hierro, pero el hierro y la trientina no deben ingerirse con menos de 2 h entre uno y otro.

Deferoxamina; deferasirox; deferiprona

Química y modo de acción

La deferoxamina se aísla como el quelato de hierro de Streptomyces pilosus, y se trata químicamente para obtener el ligando libre de metales. La deferoxamina (mesilato de deferoxamina, desferal) tiene una afinidad notablemente alta por el hierro férrico (K_a = 10³¹ M^–1) junto con una muy baja afinidad por el calcio (K_a = 10² M^–1). In vitro, elimina el hierro de la hemosiderina y la ferritina y, en menor medida, de la transferrina. La deferoxamina no elimina el hierro en la hemoglobina ni los citocromos.

ADME y uso terapéutico

La deferoxamina se absorbe poco después de la administración oral y se requiere administración parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea). Para la toxicidad aguda por hierro, se prefiere la administración intramuscular, excepto en pacientes con colapso cardiovascular o choque. Para los pacientes en estado de choque, el medicamento se administra por vía intravenosa a 10-15 mg/kg/h mediante infusión constante durante los primeros 1 000 mg. Si se necesita un tratamiento adicional superior a 1 000 mg, debe administrarse a una velocidad que no exceda los 125 mg/h. Las tasas de infusión más rápidas generalmente se asocian con hipotensión. Para la intoxicación aguda por hierro sin colapso cardiovascular o choque, la deferoxamina se debe administrar por vía intramuscular a una dosis de 50 mg/kg con una dosis máxima de 1 g. Se pueden administrar dosis subsecuentes de 500 mg, si es necesario, cada 4-12 h. La hipotensión también puede ocurrir con la vía intramuscular. Para la intoxicación crónica con hierro (p. ej., talasemia), se recomienda la administración subcutánea. La administración subcutánea continua debe aplicarse para lograr una dosis de 1-2 g/d. La duración de la infusión (8-24 h) debe valorarse de forma individual para cada paciente. A los pacientes con talasemia pobremente resuelta se les puede administrar deferoxamina por infusión intravenosa lenta (tasa que no debe exceder 15 mg/kg/h) antes o después de recibir la transfusión. La deferoxamina también se puede administrar a través de una dosis intramuscular de 0.5-1.0 g/d. La deferoxamina no se recomienda en la hemocromatosis primaria; la flebotomía es el tratamiento de elección. Sin estar aprobada para ello, la deferoxamina también se ha utilizado para la quelación de aluminio en pacientes que reciben tratamiento de diálisis.

La deferoxamina es metabolizada a productos desconocidos por enzimas plasmáticas. El fármaco original y sus metabolitos se excretan fácilmente en la orina.

Toxicidad

La deferoxamina puede causar una serie de reacciones alérgicas, que incluyen prurito, ronchas, erupción cutánea y anafilaxia. Otros efectos adversos incluyen disuria, malestar abdominal, diarrea, fiebre, calambres en las piernas y taquicardia. Se han reportado casos ocasionales de formación de cataratas. La deferoxamina puede causar neurotoxicidad a largo plazo con altas dosis durante el tratamiento de talasemia dependiente de transfusiones; se han descrito cambios tanto visuales como auditivos. Se ha asociado un "síndrome pulmonar" con una terapia con deferoxamina a dosis altas (10-25 mg/kg/h); taquipnea, hipoxemia, fiebre y eosinofilia son síntomas prominentes. Las contraindicaciones para el uso de deferoxamina incluyen insuficiencia renal y anuria; durante el embarazo, el medicamento debe usarse sólo si está claramente indicado.

Deferasirox; deferiprona

El deferasirox y la deferiprona son quelantes orales aprobados por la FDA para tratar la sobrecarga crónica de hierro en pacientes que reciben transfusiones. El deferasirox también está indicado para el tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro en síndromes de talasemia no dependientes de la transfusión. Debido a su disponibilidad oral, estos medicamentos pueden permitir mejores tasas de cumplimiento para los pacientes con talasemia. Ambos fármacos forman un quelato sin carga con hierro y parecen ser más efectivos que la deferoxamina para reducir el hierro cardiaco. Sin embargo, ambos llevan advertencias de cuadro negra (el deferasirox para insuficiencia renal, insuficiencia hepática, hemorragia gastrointestinal, y la deferiprona para agranulocitosis, neutropenia). Actualmente no hay datos suficientes para recomendar el reemplazo de deferoxamina como el tratamiento de primera línea para la sobrecarga crónica de hierro.

Agradecimiento

Curtis D. Klaassen contribuyó a este capítulo en ediciones anteriores de este libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual.