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INTRODUCCIÓN

En el capítulo previo se revisan los mecanismos subyacentes a la variabilidad en las interacciones farmacológicas, resaltando las vías farmacocinéticas y farmacodinámicas para eventos farmacológicos beneficiosos y adversos. El trabajo a lo largo de varios decenios ha definido de qué forma la variación genética puede desempeñar una función prominente en la modulación de estas vías. Estudios iniciales describieron respuestas farmacológicas inusuales por variantes genéticas únicas en individuos, lo que definió el campo de la farmacogenética. Una visión más reciente extiende esta idea a múltiples variantes genéticas a través de la población y a menudo se utiliza el término “farmacogenómica”. La comprensión de la participación de la variación genética en la respuesta farmacológica podría mejorar el uso actual de fármacos, evitar el uso de fármacos en individuos con alto riesgo para reacciones farmacológicas adversas (ADR, adverse drug reactions), guiar el desarrollo de nuevos fármacos e incluso utilizarla como un método para comprender los mecanismos de las enfermedades mismas. Este capítulo resalta los principios de la farmacogenómica, la evidencia actualmente disponible sobre los factores genéticos que participan en las acciones farmacológicas variables y para delimitar las áreas de controversia y de trabajo a futuro.

PRINCIPIOS DE VARIACIÓN GENÉTICA Y RESPUESTA FARMACOLÓGICA

Un objetivo de la genética mendeliana tradicional es identificar las variantes de DNA relacionadas con diferentes fenotipos en múltiples miembros relacionados de una familia (caps. 456 Y 457). Sin embargo, es inusual que un fenotipo de respuesta farmacológica se haya cuantificado con precisión en más de un miembro de la familia y mucho menos en toda la familia. Algunos estudios clínicos han examinado los rasgos de eliminación farmacológica en mellizos (como excreción urinaria de fármacos después de la administración de dosis fijas de prueba) y en algunos casos han encontrado mayor concordancia en mellizos monocigotos que en dicigotos, lo que apoya una contribución genética al estudio de tal rasgo. Sin embargo, en términos generales se utilizan métodos no basados en familias para identificar y validar las variantes de DNA que contribuyen a las diversas acciones farmacológicas.

Tipos de variantes genéticas que influyen en la respuesta farmacológica

El tipo más común de variante genética es un polimorfismo de nucleótido individual (SNP, single nucleotide polymorphism) y SNP no sinónimo (aquel que altera la secuencia principal de aminoácidos codificados por un gen), que son una causa común de función variante en genes que regulan la respuesta farmacológica, a menudo conocidos como farmacogenes (cuadro 64-1). Pequeñas inserciones y deleciones pueden de la misma forma alterar la función proteínica o bien, ocasionar una variante importante en el corte y empalme. También se han descrito ejemplos de variantes de regiones codificadoras sinónimas que alteran la función de los farmacogenes; el mecanismo postulado es una alteración en la tasa de traducción de RNA y por tanto en el plegamiento de la proteína recién sintetizada. También se han descrito variaciones en ...

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