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El cáncer pancreático es la tercera causa de muerte por cáncer en Estados Unidos, con >53 000 diagnósticos y >43 000 muertes por esa enfermedad cada año. Por desgracia, se proyecta que ésta sea la segunda causa de muerte oncológica en Estados Unidos para 2030. En todo el mundo, el cáncer de páncreas es el undécimo tumor más frecuente, con 338 000 diagnósticos nuevos y >334 000 muertes (séptima causa de muerte). Hoy en día, este cáncer tiene la peor tasa de supervivencia de cualquier cáncer, con una supervivencia general a cinco años (al margen de la etapa) de alrededor de 8.2%. Sin embargo, esa situación está cambiando porque se han hecho algunos avances contra la enfermedad, con ciertas mejorías en la supervivencia (véase adelante) que pueden influir en las estadísticas de supervivencia a cinco años. En particular, el conocimiento sobre los subtipos moleculares específicos de la enfermedad se ha vuelto crucial para proporcionar la mejor atención posible a los pacientes con cáncer pancreático.
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El cáncer pancreático representa 3.2% de todas las neoplasias malignas nuevas en Estados Unidos y 7.2% de todas las muertes por cáncer en ese país. El riesgo de por vida de desarrollar cáncer pancreático es cercano a 1.6%. La incidencia de cáncer pancreático se ha incrementado entre 0.5 y 1% cada año. Este tipo de cáncer es mayor conforme avanza la edad, y más alta en varones que en mujeres. La tasa de supervivencia a cinco años para todas las etapas ha aumentado desde 3% en 1975 a 8.2% en 2013. La información más reciente de la base de datos estadounidense Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) pronostica que la supervivencia a cinco años para pacientes con cáncer pancreático localizado es cercana a 31.5%, 11.5% para aquellos con enfermedad regional y 2-5% para los que tienen enfermedad metastásica avanzada. Esta neoplasia es más frecuente en países desarrollados (aunque en general sigue la prevalencia del tabaquismo). La incidencia es mayor en Norteamérica y Europa Occidental, seguida por otras áreas de Europa, Australia, Nueva Zelanda y el sur y centro de Asia. Hay que señalar que la población con riesgo más alto es la de mujeres que viven en países escandinavos, mientras que el riesgo más bajo se observa entre las mujeres que viven en la región media de África.
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La edad es uno de los principales factores de riesgo para el cáncer pancreático, con una mediana de edad al momento del diagnóstico de 70 años (la enfermedad se diagnostica con mayor frecuencia en el grupo de 65 a 74 años de edad). El número de casos nuevos por 100 000 personas y el número de muertes por 100 000 individuos es mayor entre los varones y en personas de raza negra de ambos sexos. Tanto el número de casos como el número de muertes por 100 000 habitantes son menores en los nativos estadounidenses, nativos de Alaska y de Oceanía. Tanto el número de casos como el de muertes son intermedios en la población hispana.
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El mayor factor de riesgo para cáncer pancreático es el tabaquismo. El riesgo se relaciona con el aumento en la cantidad de cigarrillos fumados. Se calcula que 30% de los cánceres pancreáticos se deben al tabaquismo. Se ha confirmado una relación débil entre la exposición al cadmio como parte del tabaquismo o por exposición a soldadura, la dieta y un mayor riesgo de cáncer pancreático.
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Aunque los factores dietéticos a menudo son difíciles de interpretar, los datos sugieren que la ingestión elevada de grasa o carne (en particular carne a las brasas bien cocida) son factores de riesgo. La ingestión abundante de frutas y verduras se relaciona con un menor riesgo. Se estableció que el consumo de café y alcohol en cantidades bajas a moderadas no se relacionan con un mayor riesgo de cáncer pancreático, mientras que el consumo de bebidas gaseosas azucaradas se vincula con un mayor riesgo.
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Hasta ahora, no hay datos sólidos de una relación entre la infección por Helicobacter pylori y el cáncer pancreático. Algunos datos vinculan el microbioma bucal con dentición deficiente con el cáncer pancreático, pero la evidencia es escasa.
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Factores hereditarios/genéticos
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Es probable que los factores hereditarios expliquen 10 a 16% de todos los cánceres pancreáticos. Es muy importante reconocer estos factores para determinar el riesgo entre los familiares de un paciente con esta neoplasia maligna. (Estos familiares deben buscar programas de detección temprana con asesoría genética, definición del riesgo y quizá, si es apropiada, la detección periódica mediante imagen por resonancia magnética [MRI, magnetic resonance imaging] del abdomen, aunque esta recomendación no se basa en datos de investigación.) Además, la identificación de cualquiera de estas mutaciones en la línea germinal puede conducir a tratamientos nuevos específicos y efectivos para pacientes con estas anormalidades en el tumor. El cuadro 79-1 identifica las diversas mutaciones en la línea germinal, junto con sus síndromes de cánceres familiares, cuando se conoce un riesgo elevado de cáncer pancreático.
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Al saber que el paciente tiene una mutación en la línea germinal BRCA2 o PALB2, o cualquiera de las mutaciones mencionadas, es indicación no sólo para referir a los familiares del paciente para la detección temprana o una clínica para individuos de alto riesgo, sino también para tener presente que en los pacientes con mutación en la línea germinal BRCA2/PALB2 hay que considerar el tratamiento con un inhibidor de la poli ADP-ribosa polimerasa (PARP). Otras mutaciones de la línea germinal están en estudio para determinar su efecto en el aumento de riesgo de cáncer pancreático; incluyen CDK4, FANCC, PALLD, APC, ATM, BMPR1A, BRCA1, EPCAM, MEN1, MLH1, MSH2, MSH6, NF1, PMS2, SMAD4, TP53, TSC1, TSC2 y VHL. Algunas de estas mutaciones se relacionan con tumores neuroendocrinos pancreáticos (cap. 80).
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Además de los síndromes genéticos reconocidos, no se han descubierto otros posibles genes de cáncer pancreático familiar. Por ejemplo, un antecedente familiar de cáncer pancreático se relaciona con un aumento de 13 veces en la enfermedad. Si una persona tiene un familiar de primer grado con la neoplasia, el riesgo aumenta 4.6 veces; con dos familiares en primer grado, aumenta 6.4 veces y con tres o más, 32 veces. El riesgo también aumenta si un familiar desarrolló cáncer pancreático antes de los 55 años de edad.
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Otras consideraciones
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La mayoría de los pacientes con cáncer pancreático refiere que sus síntomas se han desarrollado en los últimos años. Sin embargo, Yachida et al. sugieren que el cáncer pancreático podría estar creciendo durante un periodo de 21 años. Por tanto, la detección temprana de la enfermedad es posible.
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La pancreatitis crónica no familiar también se acompaña de un mayor riesgo de cáncer pancreático (aumento de 2.3 a 16.5 veces). También se eleva en personas con pancreatitis crónica relacionada con fibrosis quística o pancreatitis tropical.
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Existe una relación clara entre la diabetes mellitus y el cáncer pancreático. No se sabe con certeza si se trata de una relación causal o si la diabetes es resultado del cáncer. Lo que está claro es que cuando una persona se presenta con diabetes de inicio reciente, debe considerarse en riesgo de cáncer pancreático. El exceso de insulina o de factores de crecimiento semejantes a la insulina relacionado con la diabetes de inicio en el adulto y el síndrome metabólico puede fomentar la carcinogénesis pancreática.
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La obesidad se considera un posible factor de riesgo para cáncer pancreático. Un índice de masa corporal (BMI, body mass index) ≥30 se vincula con la duplicación del riesgo de cáncer pancreático. Como la obesidad es un factor de riesgo para la diabetes, no está clara la contribución de la obesidad por sí sola. Resulta interesante que los pacientes con obesidad grave sometidos a derivación gástrica experimentan un descenso en la incidencia de cáncer gastrointestinal (GI), incluido el pancreático, >30% en los primeros tres años (junto con un descenso drástico en los valores de hemoglobina A1c y glucosa sanguínea). La inactividad física también se relaciona con un mayor riesgo de cáncer pancreático.
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PATOLOGÍA Y CONSIDERACIONES MOLECULARES
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Es probable que la localización posterior del páncreas en el abdomen sea uno de los aspectos que conducen al diagnóstico tardío (fig. 79-1A).
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Los cánceres pancreáticos pueden dividirse en neoplasias del páncreas endocrino (cap. 80) y tumores de la parte exocrina. La neoplasia más frecuente y más letal del páncreas exocrino es el adenocarcinoma ductal infiltrante. Estos tumores se originan en la cabeza, cuerpo o cola del páncreas; se caracterizan por reacciones estromales desmoplásticas infiltrantes (fig. 79-1B).
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Otros subtipos de cánceres pancreáticos no neuroendocrinos incluyen el carcinoma de células acinares (tumores de células exocrinas productoras de enzimas), carcinoma medular, adenoepidermoide y otros subtipos raros. Cada uno de éstos tiene comportamiento y características moleculares diferentes; a menudo requieren otros tipos específicos de tratamiento.
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Características moleculares
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Las características moleculares del adenocarcinoma ductal pancreático revelan cuatro genes que a menudo están mutados o desactivados (a veces referidos como los "4 jinetes"). El más frecuente es KRAS (casi siempre en el codón 12), observado en 100% de los adenocarcinomas pancreáticos. En realidad, con la secuenciación profunda disponible ahora, si no se detecta una mutación KRAS en la neoplasia, debe considerarse que la lesión tiene un origen distinto (como el intestino delgado, vesícula biliar o colangiocarcinoma); todos ellos necesitan tratamientos diferentes. El p16/CDKn2A también se encuentra en >90% de los adenocarcinomas pancreáticos invasivos. TP53 y DPC4/MADH4 están mutados en casi la mitad de estos tumores. Como punto de referencia, el gen BRCA2 indicado en el cuadro 79-1 está mutado en 7 a 10% de los adenocarcinomas pancreáticos.
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Muchos adenocarcinomas pancreáticos parecen surgir de lesiones precursoras epiteliales no invasivas. La detección de éstas podría permitir el diagnóstico temprano del cáncer pancreático. Estas lesiones intraepiteliales pancreáticas (PanIN, pancreatic intraepithelial neoplasia) tienen grados variables de displasia designada como PanIN 1-3 (y constituyen un modelo de progresión para el cáncer pancreático). Las alteraciones genéticas se vuelven más frecuentes conforme aumenta el grado de la PanIN (p. ej., grado 3). No todas las lesiones PanIN evolucionan a un tumor maligno invasivo. Las que miden ≥1 cm se denominan neoplasias papilares intraductales y casi siempre son no invasoras. Si el tumor intraductal está en un conducto secundario, por lo general no es invasor; no obstante, si el tumor intraductal se localiza en un conducto principal y es grande y nodular, es más probable que tenga comportamiento maligno.
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Otro tumor pancreático es la neoplasia quística mucinosa; puede ser un signo incidental en las imágenes. Es menos probable que estas lesiones sean invasoras (20%), a menos que sean grandes y tengan nódulos.
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
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Anamnesis y exploración física
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La forma típica de presentación para un paciente con cáncer pancreático es el dolor abdominal y pérdida de peso con o sin ictericia. El dolor es epigástrico (a veces descrito como un dolor "aburrido"). A menudo, el dolor se localiza en la espalda (por la invasión retroperitoneal del plexo nervioso esplácnico). El dolor puede exacerbarse con los alimentos o en posición horizontal. Otros elementos notables en la anamnesis es el color claro de las heces (la esteatorrea también produce heces fétidas) o el inicio de diabetes en el año anterior. La ictericia, detectable cuando la bilirrubina llega a 2.5-3.0 mg/100 ml, suele relacionarse con un tumor en la cabeza del páncreas. En algunos casos, hay depresión (con mayor número de suicidios posteriores). Es posible que haya prurito cuando la bilirrubina llega a 6-8 mg/100 ml.
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Los signos físicos incluyen ictericia, signos de pérdida de peso, vesícula biliar palpable (signo de Courvoisier), hepatomegalia, una tumoración abdominal e incluso esplenomegalia (casi siempre indica trombosis de la vena porta). También es posible que haya tromboflebitis superficial migratoria (síndrome de Trousseau). Los signos de la enfermedad tardía incluyen un ganglio linfático palpable en la fosa supraclavicular (casi siempre en el lado izquierdo, donde el conducto torácico entra a la vena subclavia). En la práctica clínica a esto se le llama ganglio de Virchow. En ocasiones se palpan metástasis subcutáneas en la región periumbilical, llamadas ganglio de la Hermana María José, en honor de una enfermera instrumentista del equipo de la Mayo Clinic; ella notó que cuando preparaba el área y sentía esos nódulos, el paciente a menudo tenía metástasis peritoneales.
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Los antecedentes y síntomas señalados antes pueden orillar a la persona a consultar al médico; a menudo las imágenes por tomografía computarizada (CT, computed tomography) o MRI detectan la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad avanzada.
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Éstos tienen una función central en el diagnóstico del cáncer pancreático y otras enfermedades intraabdominales. La mejor técnica es el uso de CT espiral de fase doble con contraste basada en el protocolo para cáncer pancreático que permite la intensificación de la fase arterial y la intensificación venosa portal. Este protocolo especial permite la estadificación prospectiva útil y valorar si la lesión es resecable. La figura 79-2 muestra una de esas CT (con compromiso vascular). La figura 79-3 muestra el uso de la CT por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) con 18F-glucosa.
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Diagnóstico histológico
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Este tipo de diagnóstico (tisular) es esencial y debe obtenerse con una aguja para biopsia cortante (no una aguja fina para citología). El diagnóstico equivocado es más frecuente si se realizan sólo aspirados con aguja fina. El establecimiento del diagnóstico hístico no sólo permite ser exactos, también las pruebas moleculares para mutaciones KRAS, inestabilidad de microsatélites y otras alteraciones moleculares importantes. Esas y otras anomalías moleculares serán cada vez más importantes conforme se desarrollan tratamientos más enfocados para pacientes con cáncer pancreático.
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La muestra con aguja para biopsia (calibre 16-18) puede obtenerse con técnicas guiadas por ecografía endoscópica si el tumor se localiza en el páncreas o cuando hay lesiones hepáticas o un ganglio de Virchow, mediante biopsia percutánea a cargo de radiólogos intervencionistas.
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Antes del tratamiento debe obtenerse una muestra sérica para medir la concentración de CA19-9, antígeno carcinoembrionario (CEA, carcinoembryonic antigen) o si ambos son negativos, de CA125 (puede ser positivo cuando CA19-9 es negativo debido a que el paciente no es secretor de antígeno de Lewis). Estos marcadores no son útiles para la estadificación, pero pueden ser útiles en el seguimiento de la evolución del cáncer pancreático.
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CONSIDERACIONES INMEDIATAS IMPORTANTES PARA LA ATENCIÓN DEL PACIENTE
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Mientras se realiza la valoración y estadificación del paciente, es preciso estar alerta para detectar una obstrucción biliar (y el riesgo concurrente de infección en las vías biliares). Puede colocarse una endoprótesis (plástica si es temporal o metálica si se requiere el uso prolongado) para aliviar la ictericia y el prurito. Si se considera la cirugía, es pertinente una consulta quirúrgica oportuna, ya que hay cirujanos que prefieren proceder a la cirugía sin colocar una endoprótesis.
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Los pacientes con cáncer pancreático a menudo se encuentran en un estado hipercoagulable y con frecuencia tienen tromboflebitis migratoria (signo de Trousseau), además de trombosis venosa profunda con embolia pulmonar (causa frecuente de muerte). Son necesarios los exámenes apropiados y el mantenerse alerta para detectar las trombosis en el estudio general para poder establecer el tratamiento apropiado.
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El control del dolor o de cualquier síntoma debe lograrse siempre que sea factible a fin de que los pacientes estén lo más cómodos posible para la toma de decisiones. En ocasiones, las medidas sencillas como el uso del reemplazo de enzimas pancreáticas (en dosis terapéuticas adecuadas) puede aliviar la distensión, cólicos y diarrea que sufren estos individuos. La inclusión temprana de un equipo de cuidados paliativos puede mejorar la calidad de vida del paciente, a veces incluso la prolongan.
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ESTADIFICACIÓN CLÍNICA
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La estadificación clínica del cáncer pancreático acorde con la American Joint Commission para estadificación del cáncer se presenta en el cuadro 79-2.
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El cuadro 79-3 muestra una alternativa clínica para expresar la extensión de la enfermedad y las estrategias terapéuticas (descritas más adelante).
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Algunos médicos consideran que para la estadificación adecuada es importante una laparoscopia, antes o al momento de la cirugía programada. Si se encuentran metástasis en la laparoscopia, puede evitarse la cirugía que no sería útil porque la enfermedad ya está avanzada.
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TRATAMIENTO Enfermedad resecable
Para pacientes con enfermedad resecable (definida en el cuadro 79-3), la mejor opción es la cirugía. Sólo un pequeño porcentaje de pacientes está en esta categoría (10-20%). La cirugía usual para personas con tumores en la cabeza o el gancho del cuerpo pancreático es la pancreatoduodenectomía con conservación del píloro (procedimiento de Whipple modificado). Para tumores en el cuerpo o la cola casi siempre se realiza una pancreatectomía distal. Los signos clínicos y patológicos de la resección se definen como resección Ro si no hay enfermedad macroscópica ni microscópica residual después de la cirugía, o como resección R1 cuando es probable que haya enfermedad residual. Los pacientes con tumores pequeños y ganglios linfáticos negativos tienen mejor supervivencia (mediana aproximada de 18-23 meses con supervivencia a cinco años cercana a 20%).
Se consideran dos estrategias en el intento por mejorar estas cifras.
Tratamiento adyuvante posoperatorio. El estándar de atención es el tratamiento adyuvante por seis meses con gemcitabina más capecitabina (referido como el estudio ESPAC4). La mediana de supervivencia fue de 28 meses (intervalo de confianza [CI, confidence interval] a 95% [23.5-31.5] para la combinación de gemcitabina + capecitabina frente a 25.5 meses [CI 22.7-27.1] con gemcitabina sola; índice de momios 0.82 [CI 95% 0.6-0.98] [p = 0.032]). Los efectos tóxicos fueron controlables.
Una opción más experimental es el uso de quimioterapia neoadyuvante (antes de la cirugía) en un intento por reducir el tumor y normalizar la concentración de CA19-9 sérico. Los estudios con quimioterapia neoadyuvante están en proceso.
Enfermedad local avanzada (30% de los pacientes) Para pacientes con enfermedad local avanzada, la mediana de supervivencia también es muy mala (seis a 10 meses), ya que muchos de ellos mueren por problemas locales (trombosis de la vena porta con várices sangrantes, obstrucción, septicemia, etc.). El objetivo ha sido reducir el volumen de la neoplasia con radioterapia más quimioterapia o quimioterapia sola, con la esperanza de que se vuelva resecable. No hay un tratamiento estándar acordado, pero las estrategias experimentales aplican alguno de los tratamientos que parecen alentadores en la enfermedad metastásica avanzada.
Enfermedad metastásica avanzada (60% de los pacientes) Sólo unos cuantos de los muchos estudios aleatorizados en fase III en pacientes con cáncer pancreático avanzado han obtenido aumentos considerables en la supervivencia. Ahora se sabe que un régimen necesita producir una mejoría de al menos 50% en la supervivencia general o una de 90% en la supervivencia a un año en un estudio piloto para pronosticar algún grado de éxito en grandes estudios aleatorizados fase III.
Los pacientes con mayor oportunidad de obtener un beneficio con el tratamiento tienen un buen estado funcional (que se levanten y caminen al menos 70% del día), con una concentración de albúmina razonable (≥3.0 g/100 mL) y un cociente neutrófilos/linfocitos ≤5.0.
La gemcitabina como fármaco único logra una mediana de supervivencia de seis meses y una tasa de supervivencia a un año de 18%. El cuadro 79-4 detalla tres regímenes combinados que han mejorado un poco más la supervivencia. La mediana de supervivencia todavía varía entre seis y 11 meses. No obstante, la supervivencia a un año ya se aproxima al 35% con estos tratamientos combinados, con algunos supervivientes de largo plazo, por cuatro años o más.
La U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprobó el irinotecán liposómico combinado con 5-fluorouracilo y ácido folínico para pacientes cuyos tumores progresaron a pesar del uso de gemcitabina con base en la mejoría de la supervivencia general. Los inhibidores de PARP tienen actividad clínica contra los cánceres pancreáticos con mutaciones en BRCA2 o PALB2 (es decir, proteína de reparación de DNA defectuosas). Además, los tumores con inestabilidad de microsatélites a menudo tienen más mutaciones; estas neoplasias parecen tener una mayor tasa de respuesta a la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control, anticuerpos anti-PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) y anti-PD-L1.
Otros posibles factores que influyen en la supervivencia Los estudios preclínicos sugieren que la vitamina D inhibe el desarrollo y crecimiento del cáncer. En modelos de cáncer pancreático, los análogos sintéticos de la vitamina D tuvieron efecto en las células tumorales y el microambiente tumoral. Los estudios clínicos son contradictorios respecto a las concentraciones plasmáticas circulantes de 25-hidroxivitamina D (25[OH]D) afectan la incidencia de cáncer pancreático. Sin embargo, los pacientes con concentraciones de 25(OH)D en valores normales antes del diagnóstico tienen una supervivencia más prolongada que aquellos con concentraciones bajas (riesgo de muerte 35% menor).
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La muerte por cáncer pancreático a menudo se debe a inanición progresiva. Las consecuencias metabólicas de este tumor están en estudio. La neoplasia puede ser letal con una masa tumoral modesta debido a los profundos efectos metabólicos. Otras áreas de investigación prometedoras incluyen la valoración de la reacción estromal exuberante alrededor de las células tumorales (se cree que actúa como barrera física para el suministro de fármacos y como santuario inmunitario para las células tumorales). Este ataque al estroma se hace con técnicas enzimáticas (hialuronidasa) y de otro tipo (antagonismo de genes superintensificadores). Además, hay un estudio activo sobre el uso de la hipometilación y los inhibidores de la desacetilasa de histona para corregir defectos epigenéticos en el microambiente tumoral.