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Los carcinomas de células renales componen de 90 a 95% de las neoplasias malignas que aparecen en los riñones. Entre sus características sobresalientes están el diagnóstico sin que existan síntomas, resistencia a los citotóxicos, respuestas poco frecuentes a modificadores de respuesta biológica como la interleucina (IL)-2, actividad intensa de fármacos dirigidos a la antiangiogénesis, y una evolución clínica variable en personas con enfermedad metastásica, lo que incluye informes ocasionales de regresión espontánea. El restante 5 a 10% de las neoplasias malignas que nacen del riñón son carcinomas de células transicionales (carcinomas uroteliales) que se forman en el recubrimiento de la pelvis renal. Véase capítulo 82 para obtener datos de carcinomas de células transicionales.
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La incidencia de carcinoma de células renales aumentó durante 30 años, pero en Estados Unidos anualmente alcanzó una fase estable de cerca de 63 000 casos, que resultan en >14 000 fallecimientos por año. En este país ocupa el noveno lugar general de los cánceres más frecuentes, y ocupa el séptimo lugar en frecuencia en varones y el décimo lugar en mujeres; la proporción varones-mujeres es de 2:1. Si bien este cáncer puede diagnosticarse en cualquier edad, es poco común en personas <45 años, y su incidencia alcanza el máximo entre los 50 y los 70 años. Se han investigado innumerables factores como causas que podrían contribuir; las asociaciones comprenden fumar cigarrillos, obesidad e hipertensión. El riesgo también aumenta en individuos con enfermedad quística adquirida de los riñones, propia de la nefropatía terminal, y en personas con esclerosis tuberosa.
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Muchos casos de carcinoma de células renales son esporádicos, aunque se ha informado de formas familiares (cuadro 81-1). Una de ellas se asocia al síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL), que es un trastorno autosómico dominante. Hay estudios genéticos que han identificado el gen de VHL en el brazo corto del cromosoma 3. Cerca de 35% de personas con este síndrome terminará por mostrar carcinoma de células claras renales. Otras neoplasias asociadas al VHL son el hemangioma retiniano, el hemangioblastoma de la médula espinal y el cerebelo, el feocromocitoma y tumores, y quistes neuroendocrinos. El síndrome de Birt-Hogg-Dubé es un trastorno genético autosómico dominante muy poco frecuente que se caracteriza por la aparición de fibrofoliculomas (tumores benignos que nacen de los folículos pilosos), quistes pulmonares y tumores renales. Estos últimos casi siempre son de tipo cromófobo, pero a veces surgen en la forma de híbridos con otros tipos celulares. Este trastorno surge de mutaciones en el gen FLCN, que codifica la foliculina.
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HISTOPATOLOGÍA Y GENÉTICA
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La neoplasia de células renales constituye un grupo heterogéneo de tumores con características histopatológicas, genéticas y clínicas diferentes, que van desde benignas hasta en extremo malignas (cuadro 81-2). Se les clasifica por su morfología e imagen histológica. Las categorías incluyen carcinoma de células claras (70% de los casos), tumores papilares (10%), tumores cromófobos (≤5%), oncocitomas (5-10%), tumores de conductos colectores o de Bellini (<1%) y carcinoma por translocación (<1%). Los tumores papilares tienden a ser bilaterales y multifocales. Los cromófobos muestran una evolución más gradual, y se considera que los oncocitomas son benignos. Por el contrario, los carcinomas del conducto de Bellini, que en opinión de expertos surgen de los conductos colectores dentro de la médula renal, son poco frecuentes, pero suelen ser muy malignos. El carcinoma medular tiene características histopatológicas y clínicas similares a las del carcinoma del conducto de Bellini, pero se asocia al rasgo drepanocítico.
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En >80% de los pacientes que presenta metástasis se identifican tumores de células claras, y constituyen el esquema histopatológico predominante; dichos tumores nacen de las células epiteliales de los túbulos proximales y suelen mostrar deleciones del cromosoma 3p. Las deleciones de 3p21-26 (sitio en el cual se localiza el gen de VHL en las cartografías) se identifican en personas con tumores de origen familiar y también esporádico. El gen VHL codifica la proteína supresora de tumor que participa en la regulación de la transcripción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endotelial growth factor), del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor) y otras proteínas inducidas por la hipoxia. La inactivación del gen VHL origina expresión excesiva de estos agonistas de los receptores de VEGF y PDGF que inducen la angiogénesis y la proliferación de la neoplasia. Los fármacos que inhiben la actividad del factor de crecimiento proangiógeno tienen efectos antineoplásicos. Se ha documentado una extraordinaria variabilidad genética de tumores en cada uno de los enfermos. Si bien las neoplasias tienen un evidente origen clonal y a menudo contienen mutaciones de VHL en común, segmentos diferentes del tumor primario y sitios metastásicos diferentes pueden mostrar gran variación en las lesiones genéticas que contienen. Esta heterogeneidad tumoral puede ser la base de la resistencia al tratamiento.
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Si bien VHL es el gen que muestra mutaciones más a menudo en el carcinoma de células claras y células renales (52% de los casos), también se ha implicado a otros genes: PBRM1 en 40% de los casos, SETD2 en 15% y BAP1 en 15%. Estos tres genes, que forman parte de la vía de remodelación de cromatina/metilación de histona, también están situados dentro de la región 50 Mb del brazo corto del cromosoma 3p. Las mutaciones en el gen BAP1 se han vinculado con una supervivencia más corta en cáncer renal. En un subgrupo de carcinomas de células claras de riñón, se observaron alteraciones en los componentes de las vías del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR; mammalian target of rapamycin), lo cual ha propiciado el estudio de los inhibidores del mTOR en el cáncer renal.
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Se sabe que cerca del 10% de todos los carcinomas de células renales pertenecen al subtipo papilar, en tanto que los episodios más comunes respecto del número de copias son la ganancia en el cromosoma 7 (en el cual está situado MET) y el cromosoma 17. Las alteraciones de MET se observan con el carcinoma papilar tipo 1 de células renales, en tanto que los tumores papilares tipo II se caracterizan por alteraciones en los elementos de la respuesta antioxidante NFR2. En el subtipo cromófobo, que abarca ≤5% de todos los casos de carcinoma de células renales, se han identificado dos mutaciones: TP53 en 32% de los casos y PTEN en 9% de ellos.
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
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Los signos y síntomas iniciales son hematuria, dolor abdominal o en el flanco y una tumoración en el flanco o en el abdomen. Otros síntomas son fiebre, pérdida de peso, anemia y un varicocele. Muy a menudo la neoplasia se detecta como un dato casual en alguna radiografía. El uso generalizado de estudios de imágenes seccionales (CT, ecografía, MRI) contribuye a su detección más oportuna, en especial tumoraciones renales detectadas de forma casual en estudios para identificar otros cuadros clínicos. El número cada vez mayor de tumores de baja malignidad descubiertos de esa manera ha contribuido a la prolongación de la supervivencia a cinco años en pacientes con carcinoma de células renales y un mayor empleo de cirugía con conservación de nefronas (nefrectomía parcial). Varios síndromes paraneoplásicos se han asociado a estas neoplasias, como eritrocitosis, hipercalcemia, disfunción hepática no metastásica (síndrome de Stauffer) y disfibrinogenemia adquirida. El cuadro inicial incluye eritrocitosis sólo en cerca del 3% de los enfermos, y es más frecuente la anemia, signo de enfermedad metastásica. Se ha denominado el "tumor del internista" al cáncer renal porque a menudo se le identificó por el cuadro inicial de un síndrome paraneoplásico. Tal situación era más frecuente antes de que se contara con los estudios modernos de imagen, dado que el cuadro inicial estaba formado por la tríada clásica de hematuria, dolor en el flanco y una masa abdominal palpable.
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Los estudios de valoración habituales de personas en quienes se sospechan tumores de células renales son la CT del abdomen y la pelvis, la radiografía de tórax, el análisis de orina y el estudio citológico de orina. Si se sospechan metástasis por los signos de la radiografía de tórax, está justificada la CT de tórax. La MRI ayuda a identificar la vena cava inferior en casos en que se sospeche que hubo afectación por el tumor o invasión por un trombo, o cuando la administración de medios de contraste intravenoso para practicar CT está contraindicada por el deterioro de la función renal. En la práctica clínica hay que considerar como cancerosas todas las tumoraciones sólidas de riñones, hasta que se demuestre lo contrario; es indispensable un diagnóstico definitivo. Si no se demuestra la presencia de metástasis, la cirugía está indicada, incluso si hay invasión de la vena renal o cava inferior. El diagnóstico diferencial de una masa renal incluye quistes, neoplasias benignas (adenoma, angiomiolipoma, oncocitoma), lesiones inflamatorias (pielonefritis o abscesos) y otras neoplasias malignas primarias o metastáticas. Otras de las neoplasias que pueden afectar los riñones son el carcinoma de células de transición de la pelvis renal, el sarcoma, el linfoma y el tumor de Wilms. Todas ellas son causas menos frecuentes de masas renales que el cáncer de células renales.
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ESTADIFICACIÓN Y PRONÓSTICO
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La estadificación se basa en el sistema del American Joint Committee on Cancer (AJCC) (fig. 81-1). Los tumores en el estadio I tienen ≤7 cm en su diámetro máximo y se circunscriben al riñón; los tumores en estadio II tienen >7 cm y se limitan a dicho órgano; los tumores en estadio III se extienden a través de la cápsula renal, pero aún están dentro de la fascia renal o de Gerota (IIIa) o abarcan un solo ganglio linfático hiliar (N1), y la enfermedad en estadio IV corresponde a los tumores que invadieron ya órganos vecinos o que afectan múltiples ganglios linfáticos o envían metástasis a distancia. El 65% de los pacientes se presenta con enfermedad en estadios I o II, 15 a 20%, en estadio III, y 15 a 20% en estadio IV. En la actualidad, la tasa de supervivencia a cinco años es de 74% en todos los carcinomas de células renales, pero varía con cada estadio: 81% para el estadio I, 74% para el estadio II, 53% para el estadio III y 8% para el estadio IV.
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Los modelos pronósticos de riesgo ayudan a asesorar a los pacientes y a anticipar las tasas de supervivencia cuando se diseña una investigación clínica. El modelo pronóstico más utilizado, elaborado por investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, incorporó cinco factores que guardan relación demostrada con la peor supervivencia en carcinomas avanzados de células renales: estado funcional deficiente, niveles séricos altos de deshidrogenasa de lactato y de calcio, concentración sérica baja de hemoglobina y un intervalo <1 año entre el diagnóstico y el tratamiento. Los pacientes sin ningún factor de riesgo muestran una mediana de supervivencia mucho mayor (30 meses) que los que tienen uno o dos factores de riesgo (14 meses) y los que tienen tres a cinco factores (cinco meses).
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TRATAMIENTO Carcinoma de células renales NEOPLASIAS LOCALIZADAS
El tratamiento estándar de los tumores en estadio I o II, y algunos casos de la enfermedad en estadio III, es la nefrectomía parcial o radical. Esta última abarca la extirpación en bloque de la fascia de Gerota y su contenido, que incluye el riñón, la glándula suprarrenal ipsolateral en algunos casos, y ganglios linfáticos hiliares cercanos. Para realizar la nefrectomía radical pueden utilizarse técnicas abiertas, laparoscópicas o quirúrgicas robóticas. La utilidad de la linfadenectomía regional es motivo de controversia. El hecho de que el tumor se haya extendido al interior de la vena renal o cava inferior (enfermedad en estadio III) no impide la resección, incluso si se necesita circulación extracorpórea. Si se extirpa el tumor, en la mitad de los pacientes se prolongará la supervivencia.
Las vías de acceso con conservación de las nefronas, sea en cirugía abierta o laparoscópica, pueden ser apropiadas para personas que tienen deterioro de la función renal o un solo riñón, según el tamaño y el sitio en que está la lesión. La vía de acceso con conservación de nefronas también puede utilizarse en pacientes que tienen tumores en ambos riñones. Las técnicas de nefrectomía parcial se aplican de forma programada para extirpar masas pequeñas en personas que tienen un riñón normal en el otro lado. La nefrectomía radical aumenta el riesgo de nefropatía crónica y se acompaña de una mayor probabilidad de que surjan morbilidad y mortalidad de origen cardiovascular. En comparación con la nefrectomía radical, la parcial permite conservar la función renal y disminuye la frecuencia de problemas cardiovasculares tardíos.
El esquema coadyuvante con interferón-α o radioterapia después de la operación no mejora los desenlaces, ni siquiera en casos de mal pronóstico. Los estudios de tipo coadyuvante con sunitinib, un inhibidor antiangiogénico de administración oral, no muestran de manera uniforme un beneficio en la prolongación del lapso hasta la recurrencia después de la nefrectomía.
ENFERMEDAD METASTÁSICA La cirugía tiene escasa utilidad en individuos con metástasis. A veces se observa supervivencia a largo plazo en enfermos en quienes reaparece la neoplasia después de la nefrectomía en un sitio solitario que puede extirparse. Una indicación de la nefrectomía con presencia de metástasis en la revisión inicial es aliviar el dolor o la hemorragia de un tumor primario. También, la nefrectomía citorreductora antes del tratamiento sistémico prolonga la supervivencia en individuos muy bien escogidos que tienen tumores en estadio IV. Los sitios más frecuentes de metástasis distantes son los pulmones, los ganglios linfáticos, el hígado, los huesos y el cerebro. Tales neoplasias pueden seguir una evolución clínica impredecible y tardía. Puede ser mejor documentar la evolución antes de considerar el tratamiento sistémico.
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La radioterapia se utiliza generalmente para paliación de metástasis en hueso o cerebro. Los tipos de radioterapia más utilizados son la aplicación de haz externo y la radioterapia estereotáctica. En casos escogidos, la radioterapia ablativa estereotáctica en un sitio metastásico permite a veces el control local con efectos tóxicos relativamente mínimos.
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Las metástasis del carcinoma de células renales no responden a la quimioterapia citotóxica. La administración de citocinas a base de IL-2 o de interferón α logra regresión en 10 a 15% de los pacientes. La IL-2 ocasiona una remisión completa duradera en una proporción pequeña de pacientes. En general, se considera que el tratamiento con citocinas es insatisfactorio en casi todos los pacientes por sus altos niveles de toxicidad y por la imposibilidad de anticipar la respuesta.
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La situación cambió de manera impresionante cuando los resultados de dos estudios con asignación al azar y hechos a gran escala definieron la utilidad del tratamiento antiangiógeno, como habían anticipado los estudios genéticos. Las dos investigaciones estudiaron por separado dos antiangiógenos orales, el sorafenib y el sunitinib, que inhibieron las señales de tirosina cinasa a través de los receptores de VEGF y PDGF. Los dos fueron eficaces como fármacos de segunda línea después de que hubo evolución de la neoplasia durante el tratamiento con citocinas, y al final las autoridades normativas los aprobaron para tratar el carcinoma metastásico de células renales. En un estudio con asignación al azar hecho en fase III, que comparó el sunitinib y el IFN α, se advirtió superioridad del primero, con un aceptable perfil de inocuidad. Los datos de la investigación hicieron que se cambiaran los tratamientos habituales de primera línea, y en vez de IFN se usara sunitinib.
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Después de estos, surgieron ocho fármacos nuevos sistémicos para tratar las metástasis del carcinoma de células renales (cuadro 81-3): pazopanib, axitinib, cabozantinib y lenvatinib, también inhibidores de la tirosina cinasa; el bevacizumab, antiangiógeno que inhibe el ligando VEGF; los inhibidores de mTOR, temsirolimús y everolimús; y el nivolumab, que inhibe PD-1. Si bien las mejores tasas de supervivencia a cinco años del cáncer renal en las últimas décadas (50% a mediados de 1970, 57% a finales de la década de 1980, y 74% para el periodo de 2005 a 2012) pueden atribuirse al uso generalizado de estudios de imagen que permitieron la identificación más temprana de los tumores, es posible que los nuevos fármacos también tengan que ver.
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El pazopanib se comparó con el sunitinib en una investigación fase III de primera línea con asignación al azar. Su eficacia fue similar, con menos fatiga y toxicidad en la piel, lo que resultó en mejores calificaciones de la calidad de vida con el primer fármaco que con el segundo. El temsirolimús y el everolimús muestran actividad en pacientes con tumores no tratados y mal pronóstico, y en neoplasias resistentes al sunitinib/sorafenib. Es conveniente el empleo seriado de axitinib y everolimús después de progresión a pesar del sunitinib o el pazopanib como tratamiento de primera línea. En investigaciones con asignaciones al azar se compararon con el everolimús otros fármacos como el nivolumab, cabozantinib y lenvatinib, más everolimús, y se observó que los pacientes vivieron más tiempo con cada uno de estos fármacos que los enfermos tratados con everolimús.
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Se necesitan biomarcadores para escoger el tratamiento apropiado para cada paciente y confirmar más rápido si es útil el tratamiento. Sin embargo, aun cuando se han estudiado varios biomarcadores pronósticos elegibles en pacientes con carcinoma metastásico de células renales que recibieron varios tratamientos sistémicos, ninguno se ha validado para uso clínico.
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CONSIDERACIONES GLOBALES
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En todo el mundo, cada año se diagnostican tumores malignos que surgen de los riñones en cerca de 340 000 personas, lo que resulta en >140 000 fallecimientos anuales. El cáncer renal ocupa el noveno lugar en frecuencia en varones y el décimo cuarto en mujeres. Se observa una mayor incidencia en países desarrollados, incluido Estados Unidos, el norte y el este de Europa y Australia. Se han informado tasas relativamente bajas en el sudeste asiático y en África. La incidencia de cáncer renal ha aumentado de modo constante en los últimos 40 años. Las tendencias de mortalidad se han estabilizado en Europa y en Estados Unidos, pero no en países menos desarrollados. Es probable que eso guarde relación con el acceso y la disponibilidad de tratamientos óptimos. Las guías terapéuticas para el cáncer renal localizado y el metastásico son similares en los documentos estadounidenses y europeos, y dependen del acceso a una buena atención de la salud y la disponibilidad de fármacos especiales para tratar las metástasis.