Capítulo 140: Resistencia bacteriana a antimicrobianos

La acción de los fármacos antimicrobianos en un rango de blancos (objetivos) dentro de la célula bacteriana puede resultar en la inhibición del crecimiento o en la destrucción de dicha célula (cap. 139). A la reducción o pérdida del efecto antibacteriano de un fármaco se le denomina resistencia, y las propiedades o alteraciones de la bacteria que provocan actividad antimicrobiana reducida se denominan mecanismos de resistencia. Las bacterias pueden ser resistentes a antimicrobianos únicos o múltiples, como se detalla en las secciones siguientes. La frecuencia y magnitud de la resistencia se evalúan a menudo en los laboratorios de microbiología clínica mediante la medición de la concentración más baja del fármaco que inhibe el crecimiento de una bacteria (concentración inhibitoria mínima [MIC, minimal inhibitory concentration]) con un inóculo y condiciones de crecimiento estandarizados. La interpretación general de los valores de MIC es que representan susceptibilidad bacteriana, susceptibilidad intermedia o resistencia; dicha interpretación se basa en las correlaciones de los valores de MIC con la farmacocinética y la llegada de un medicamento al sitio de infección en el cuerpo, así como con los datos de los ensayos clínicos. De esa forma, el resultado del laboratorio clínico de "susceptible" para una bacteria predice una posible respuesta clínica a un fármaco antimicrobiano dosificado de manera adecuada para un paciente infectado con ese organismo, mientras que un resultado de "resistente" predice una respuesta clínica mala o nula a ese fármaco. Por lo general, los valores de MIC para categorizar las bacterias como susceptibles, intermedias o resistentes son desarrollados por grupos reguladores y asesores, y para ello suelen basarse en la distribución de los valores de MIC de un gran lote de aislados bacterianos clínicos recientes. Los estudios de investigación sobre los mecanismos y la epidemiología de la resistencia pueden, en algunos casos, utilizar definiciones de resistencia diferentes y menos rígidas, basadas en la determinación de un aumento reproducible en un valor de MIC en relación con otro de referencia, independiente de los puntos de corte clínicos.

Las bacterias usan una amplia variedad de mecanismos para bloquear o eludir la actividad de los fármacos antibacterianos (cuadro 140-1 y fig. 140-1). Aunque son innumerables, de forma general estos mecanismos se agrupan en tres categorías: 1) alteración o anulación de los blancos que muestran unión reducida del fármaco, 2) acceso alterado del fármaco a su objetivo mediante reducciones en la captación o aumentos en la eliminación activa y 3) modificación del fármaco que reduce su actividad; estos mecanismos son el resultado de mutaciones en los genes cromosómicos bacterianos que se producen de forma espontánea durante la replicación del DNA o la adquisición de nuevos genes mediante la transferencia de DNA de otras bacterias o la captación exógena de éste. Los nuevos genes se adquieren con mayor frecuencia en plásmidos autorreplicantes u otros elementos de DNA transferidos de otras bacterias, sin embargo, algunas bacterias, como Streptococcus pneumoniae y Neisseria gonorrhoeae, también pueden absorber fragmentos de DNA ambiental de especies bacterianas relacionadas y recombinarlo en sus propios cromosomas, proceso llamado transformación. No pocas veces, las bacterias resistentes tienen combinaciones de mecanismos de resistencia dentro de una categoría o entre categorías, y muchos plásmidos contienen más de un gen de resistencia. Por tanto, la adquisición del plásmido en sí misma puede, en muchos casos, conferir resistencia a múltiples fármacos antibacterianos. La resistencia a múltiples antibióticos sin relación estructural también puede ocurrir por mutaciones que causan una mayor expresión de ciertas bombas de eflujo bacterianas, algunas de las cuales tienen amplios perfiles de sustrato.

Muchos medicamentos antibacterianos derivan de productos naturales de especies microbianas ambientales. Algunos genes que codifican resistencia a estos medicamentos se originan en el organismo productor para protegerlo de su producto y luego se movilizan a plásmidos que se diseminan a otros organismos. También es posible que las bacterias supervivientes no productoras en el entorno natural expuesto desarrollen resistencia bajo presión de selección que se agrega al reservorio de mecanismos de resistencia. La exposición a fármacos antibacterianos, ya sea en la naturaleza o durante el uso humano o animal, da como resultado la selección de cepas resistentes dentro de una población bacteriana susceptible. En algunos casos, los mecanismos de resistencia pueden conferir desventajas que hacen que el crecimiento bacteriano o la capacidad de supervivencia sean inferiores a los de las cepas susceptibles. Sin embargo, en varios ejemplos, los defectos de aptitud a menudo se mitigan a lo largo del tiempo mediante mecanismos mutacionales compensadores que hacen a las bacterias tanto resistentes como aptas y, por tanto, más propensas a persistir en un reservorio incluso en ausencia de presiones de selección antimicrobiana. A continuación se presentan las principales clases de fármacos antimicrobianos en uso clínico actual y los mecanismos más importantes de resistencia que se encuentran en las infecciones clínicas.

β lactámicos

Es la clase más grande de antibióticos; inhiben la síntesis de pared celular bacteriana al unirse a transpeptidasas de la pared celular, enzimas de uniones cruzadas que también se llaman proteínas de unión a penicilina (PBP, penicillin-binding proteins); las PBP son blancos exclusivos de las bacterias y no tienen contraparte mamífera. El mecanismo más común de resistencia a los β lactámicos, en particular en bacterias gramnegativas, es su degradación por β lactamasas, enzimas que descomponen el anillo β lactámico central y destruyen la actividad del fármaco. Las β lactamasas difieren en el espectro de los β lactámicos que pueden degradar. Algunas β lactamasas están codificadas en el cromosoma bacteriano, y su actividad contribuye al perfil de susceptibilidad de una especie en particular. Las β lactamasas codificadas desde el punto de vista cromosómico se pueden producir en cantidades variables y afectan el grado de resistencia. En algunos casos, la expresión enzimática es inducida fisiológicamente por la exposición a ciertos β lactámicos; en otros, la expresión de la enzima puede volverse constante o constitutiva por mutaciones en los genes que codifican los reguladores de la expresión de un gen de β lactamasa. Otras están codificadas por genes en plásmidos adquiridos y por lo común se expresan de forma constitutiva. Los perfiles de resistencia debidos a los plásmidos pueden estar presentes en algunas cepas de una especie, pero no en otras, de acuerdo con los plásmidos que la cepa haya adquirido. En las bacterias grampositivas, las β lactamasas se secretan en el ambiente extracelular, mientras que en las gramnegativas estas enzimas se secretan en el espacio periplásmico entre las membranas citoplásmica y externa, un espacio limitado que permite la presencia de altas concentraciones de β lactamasa. En consecuencia, en bacterias gramnegativas el acceso de los β lactámicos tanto a sus PBP objetivos como a β lactamasas requiere difusión a través de la membrana externa, en general por los canales de difusión porina. Las reducciones en los canales de difusión de la membrana externa debido a la mutación pueden aumentar aún más la eficiencia de degradación de la β lactamasa sobre las β lactámicos: la difusión lenta actúa junto con las altas concentraciones de enzimas en el espacio periplásmico para realzar la degradación y resistencia al fármaco.

La mayoría de las cepas de Staphylococcus aureus producen β lactamasa codificada por un plásmido que degrada la penicilina, pero no a las penicilinas semisintéticas, como oxacilina y nafcilina. La mayor diversidad entre las β lactamasas, sin embargo, se encuentra en bacterias gramnegativas. Las β lactamasas codificadas por plásmidos identificadas primero, así como las más comunes, pueden inactivar todas las penicilinas y la mayoría de las cefalosporinas de generaciones tempranas. Han surgido múltiples variantes de β lactamasa de espectro extendido (ESBL, extended-spectrum β-lactamase) de estas primeras enzimas, cuyo uso ahora está ampliamente diseminado. Estas ESBL pueden degradar las cefalosporinas de última generación (ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima) y el monobactámico aztreonam, y también a la monobactamo aztreonam, y algunas también degradan la cefepima, una cefalosporina de cuarta generación. Los carbapenémicos (imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem) por lo general no se degradan con las ESBL, pero se han observado β lactamasas adicionales, llamadas carbapenemasas, que degradan los carbapenémicos y la mayoría, si no todos, los β lactámicos, y su prevalencia sigue en aumento. En Estados Unidos, el uso de las carbapenemasas de Klebsiella pneumoniae (KPC, Klebsiella pneumoniae carbapenemases), que se encuentran por lo general en cepas de Escherichia coli y K. pneumoniae, es más frecuente, pero las metalo-β lactamasas de Nueva Delhi (NDM carbapenemasas), que se encontraron inicialmente en India, han aparecido en varias áreas de Estados Unidos, como ha ocurrido con OXA-48, un grupo carbapenemasa OXA. En algunos casos, altos niveles de expresión de una ESLB o una enzima AmpC (véase más adelante), junto con difusión reducida de los canales porina, también puede dar como resultado resistencia a los carbapenémicos. En Pseudomonas aeruginosa puede ocurrir resistencia a los carbapenémicos por mutaciones que causan reducción en la difusión del canal OprD para el imipenem o aumento de la expresión de las bombas de eflujo que pueden eliminar el meropenem de la célula bacteriana.

La β lactamasa cromosómica de K. pneumoniae degrada de preferencia las penicilinas, pero no las cefalosporinas. Por el contrario, la β lactamasa cromosómica de Enterobacter y géneros relacionados, AmpC, puede degradar casi todas las cefalosporinas, pero suele expresarse sólo en cantidades pequeñas. Las mutaciones en los genes reguladores que provocan una mayor producción de AmpC confieren resistencia total a las penicilinas y cefalosporinas; las excepciones son cefoxitina y cefepima, que son relativamente estables a AmpC. Sin embargo, puede desarrollarse resistencia a la cefepima a través de los efectos combinados del aumento de la producción de AmpC y la difusión disminuida de los canales porina. Los genes que codifican AmpC también se han encontrado en plásmidos, pero son menos frecuentes que los ESBL codificados por plásmidos.

Los inhibidores de β lactamasas, como clavulanato, sulbactam, tazobactam, avibactam y vaborbactam, se han desarrollado y combinado con amoxicilina y ticarcilina (clavulanato), ampicilina (sulbactam), piperacilina y ceftolozán (tazobactam), ceftazidima (avibactam) o meropenem (vaborbactam). Estos inhibidores tienen poca o ninguna actividad antibacteriana propia, pero inhiben las β lactamasas mediadas por plásmidos, incluidas las ESBL. Sólo avibactam y vaborbactam inhiben las enzimas AmpC y algunas carbapenemasas (KPC, pero no metalocarbapenemasas, como NDM).

La resistencia a los β lactámicos también se produce por alteraciones en las enzimas transpeptidasas (PBP) de los fármacos implicadas en las uniones cruzadas de la estructura de peptidoglucano de la pared celular bacteriana. En S. pneumoniae, N. gonorrhoeae y Neisseria meningitidis la resistencia a la penicilina se produce por recombinación del DNA transformado de especies relacionadas que da como resultado mosaicismo de PBP con menor afinidad por la penicilina. En N. gonorrhoeae, la combinación de expresión aumentada de la bomba de eflujo y mutación de porina también causa resistencia a la penicilina. En los estafilococos, la resistencia a la meticilina y otros β lactámicos se produce por la adquisición del gen mec, que codifica PBP2a con afinidad reducida por el fármaco. PBP2a es un objetivo de derivación que puede funcionar en presencia de β lactámicos y su efecto deriva en otras PBP. La ceftarolina es el único β lactámico que tiene afinidad por PBP2a y, por tanto, es activo contra las cepas de estafilococos resistentes a la meticilina. Sin embargo, quizá ocurra resistencia a la ceftarolina por mutaciones en el gen que codifica PBP2a, lo que reduce su afinidad por el fármaco.

Glucopéptidos y lipoglucopéptidos

Los glucopéptidos y lipoglucopéptidos inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana al unirse a los dos aminoácidos terminales de la D-alanina en los péptidos madre peptidoglucanos de la pared celular, los cuales están implicados en los enlaces cruzados del peptidoglucano. Al hacerlo, estos fármacos bloquean las enzimas transpeptidasa de enlaces cruzados y las glucosiltransferasas necesarias para la síntesis de la pared celular. La resistencia a la vancomicina en los enterococos se debe a la adquisición de un conjunto de genes van que dan como resultado: 1) la producción de D-alanina-D-lactato (en lugar de la normal D-alanina-D-alanina) al final del péptido madre peptidoglucano y 2) la reducción de los péptidos existentes terminados en D-alanina-D-alanina. La vancomicina une D-alanina-D-lactato con afinidad 1 000 veces menor que la D-alanina-D-alanina. Los genes van originados en los organismos que producen vancomicina de forma natural y que se movilizaron y reorganizaron en elementos genéticos móviles de transposones y en plásmidos, pueden transferirse entre enterococos. En casos raros, los casetes del gen van se transfieren de enterococos a S. aureus, con la consecuente generación de resistencia completa a vancomicina. En S. aureus, la resistencia intermedia a la vancomicina es más común que la total y se debe a un mecanismo diferente que resulta de una serie de varias mutaciones cromosómicas que conducen a una pared celular engrosada y con malos enlaces. Esta pared celular modificada contiene péptidos madre adicionales D-alanina-D-alanina que unen vancomicina en un sitio distante de la membrana celular, adyacente al cual se sintetiza nuevo peptidoglucano y donde la unión de vancomicina bloquea las enzimas transpeptidasa y transglucosilasa. Por tanto, la unión de la vancomicina a estas terminales distantes impide su acceso a los sitios de unión proximales que da como resultado la inhibición de la síntesis de peptidoglucanos. Ese fenotipo de resistencia intermedia se reconoció por primera vez en pacientes que recibieron ciclos prolongados de vancomicina que crearon una oportunidad para la selección de las mutaciones múltiples necesarias para producir la pared celular modificada. Debido a los costos de energía de una pared celular engrosada, este fenotipo de resistencia intermedia puede ser inestable, y las cepas vuelven a la susceptibilidad en ausencia de la presión de selección de vancomicina. La susceptibilidad a telavancina, dalbavancina y oritavancina también se reduce en cepas que presentan resistencia o susceptibilidad intermedia a la vancomicina, aunque en algunos casos los fármacos permanecen activos lo suficiente como para que las cepas aún puedan clasificarse como susceptibles sobre la base de los criterios estándar de interpretación del laboratorio clínico.

Aminoglucósidos

Los aminoglucósidos son una de varias clases de antimicrobianos que inhiben la síntesis de proteínas al unirse a la subunidad ribosómica bacteriana 30S o 50S (ambas difieren de las subunidades ribosómicas eucariotas), con la consiguiente actividad antibacteriana selectiva. Los aminoglucósidos se unen a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. El mecanismo más común de resistencia en bacterias gramnegativas se debe a la adquisición de genes plasmídicos que codifican enzimas transferasas que modifican los aminoglucósidos mediante la adición de grupos acetilo, adenilo o fosfato; estos grupos añadidos disminuyen la afinidad de unión de los medicamentos a su sitio blanco ribosomal. Las transferasas difieren en los aminoglucósidos a los cuales modifican, y la resistencia a la amikacina ocurre con menos frecuencia que aquélla a la gentamicina o la tobramicina por estos mecanismos. Otro mecanismo recientemente encontrado de resistencia mediada por plásmidos se debe a las enzimas metilasa que pueden metilar el sitio de unión a los aminoglucósidos en el RNA ribosómico 16S de la subunidad ribosómica 30S y reducir la unión del fármaco a su objetivo ribosómico, lo que resulta en resistencia a todos los aminoglucósidos. Para la estreptomicina, una sola mutación de la proteína ribosomal también puede causar resistencia. En P. aeruginosa, la resistencia puede ocurrir a través de mutaciones en genes reguladores que causan expresión aumentada de la bomba de efusión cromosómicamente codificada MexXY, que reduce la concentración intracelular del fármaco.

Tetraciclinas y glicilciclinas

Estos antibióticos se unen al RNA del ribosoma 16S de la subunidad ribosomal 30S en un sitio distinto del lugar de unión de los aminoglucósidos e inhiben la síntesis de las proteínas bacterianas. Para las tetraciclinas, la resistencia es mediada a menudo por plásmidos y atribuible a las bombas de eflujo activas, que por lo general son específicas para las tetraciclinas, o de las proteínas que protegen al ribosoma de la acción de la tetraciclina. Varias bombas de efusión de amplio espectro codificadas cromosómicamente también pueden incluir tetraciclinas entre sus sustratos, y las mutaciones reguladoras que causan la sobreexpresión de la bomba pueden conferir resistencia a tetraciclina junto a otros fármacos. La resistencia a la glicilciclina tigeciclina, que no se ve afectada por los mecanismos de resistencia habituales de la tetraciclina, puede ocurrir por mutaciones que causan la sobreexpresión de algunas bombas de efusión de amplio espectro, en particular en especies de Proteus. La modificación de la tetraciclina codificada por plásmidos como un mecanismo de resistencia se ha descrito en especies de Bacteroides, pero es poco frecuente.

Macrólidos, cetólidos, lincosamidas y estreptograminas

Tales antibióticos también son inhibidores de la síntesis de proteínas bacterianas, en este caso por su unión al RNA 23S de la subunidad ribosómica 50S; por lo general son activos contra bacterias grampositivas. La resistencia a los macrólidos, clindamicina y quinupristina se debe casi siempre a metilasas Erm adquiridas que modifican y reducen el sitio de unión del fármaco en el ribosoma. La resistencia a la quinupristina mediante este mecanismo hace que la combinación quinupristina-dalfopristina sea bacteriostática en lugar de bactericida. Telitromicina, un cetólido relacionado estructuralmente con los macrólidos, tiene un sitio de unión adicional en el ribosoma y permanece activo en presencia de algunas metilasas. La expresión genética de la metilasa puede inducirse por exposición a la mayoría de los macrólidos, pero por lo general no a los cetólidos (p. ej., telitromicina); sin embargo, las cepas bacterianas que expresan constitutivamente genes de metilasa pueden mostrar resistencia tanto a macrólidos como a cetólidos. Los genes adquiridos que codifican las bombas de eflujo activo también pueden contribuir a la resistencia a los macrólidos en los estreptococos, y a la resistencia a los macrólidos, clindamicina y dalfopristina en los estafilococos. Las enzimas adquiridas por plásmidos y modificadoras de fármacos en los estafilococos también pueden causar resistencia a quinupristina y dalfopristina. La resistencia a los macrólidos debida a las mutaciones del rRNA 23S en el sitio de unión del fármaco es poco frecuente en estafilococos y estreptococos debido a las múltiples copias de los genes de rRNA en los cromosomas de estas especies; dicha resistencia puede ocurrir con mayor frecuencia, sin embargo, en micobacterias, Helicobacter pylori y especies de Treponema, que tienen sólo 1 o 2 copias cromosómicas de estos genes. Entre las bacterias gramnegativas, muchas de las cuales no son susceptibles a los macrólidos actuales debido a la permeabilidad inadecuada del fármaco, se han descrito algunas cepas con genes adquiridos de enzimas modificadoras de macrólidos.

Cloranfenicol

Inhibe la síntesis de proteínas bacterianas al unirse al rRNA 23S de la subunidad 50S en un sitio que se superpone al de la unión a macrólidos. Se usa poco en medicina humana debido a su toxicidad infrecuente, pero potencialmente grave, en la médula ósea. La resistencia se debe con mayor frecuencia a acetiltransferasas modificadoras del fármaco codificadas por plásmidos que se han encontrado tanto en bacterias grampositivas como gramnegativas, y cuya expresión puede ser inducida por la exposición al fármaco. Entre los estafilococos se ha encontrado que algunas cepas resistentes tienen una metilasa ribosómica codificada por plásmidos que confiere resistencia al cloranfenicol, clindamicina y oxazolidinonas. Como es el caso de los macrólidos, las mutaciones ribosómicas que causan resistencia al cloranfenicol son poco frecuentes debido a las múltiples copias de genes de rRNA en la mayoría de los patógenos humanos. Se han encontrado bombas de eflujo codificadas por plásmidos que afectan de manera específica al cloranfenicol en bacterias gramnegativas, y se han encontrado otras bombas que afectan al cloranfenicol y oxazolidinonas en bacterias grampositivas.

Oxazolidinonas

Linezolida y tedizolida son los únicos miembros de esta clase de antimicrobianos en uso clínico, y ambos son activos sólo contra bacterias grampositivas; la falta de actividad suficiente en las bacterias gramnegativas es el resultado de la capacidad de las bombas de eflujo nativas para limitar el acceso de los fármacos a sus objetivos citoplásmicos en los ribosomas. Las oxazolidinonas se dirigen al ribosoma bacteriano e inhiben la síntesis de proteínas al unirse al rRNA 23S de la subunidad 50S en un sitio distinto que se superpone al sitio de unión al cloranfenicol. La resistencia se ha visto en los enterococos con mayor frecuencia que en los estafilococos y, en ambos organismos, suele deberse a mutaciones en copias múltiples de los genes rRNA 23S que reducen la unión al ribosoma. Un gen metilasa ribosomal adquirido por plásmidos que permite la alteración ribosomal en un sitio que confiere resistencia a la linezolida y cloranfenicol también se ha encontrado en algunas cepas de S. aureus y estafilococos negativos a coagulasa, pero aún no está muy extendido. Se describió una bomba de eflujo activa codificada por plásmidos que confiere resistencia a las oxazolidinonas (linezolida y tedizolida) y cloranfenicol en aislados de animales y un pequeño número de aislados humanos de Enterococcus faecalis.

Mupirocina

Se usa sólo en formulaciones tópicas, la mayoría de las veces para eliminar el portador nasal de S. aureus. Se dirige a la leucil-tRNA sintetasa bacteriana e inhibe la síntesis de proteínas. La resistencia se produce por mutación en la leucil-tRNA sintetasa (resistencia de bajo nivel) o por la adquisición de una tRNA sintetasa con resistencia codificada por un plásmido (resistencia de alto nivel), que desvía la inhibición de un fármaco de la sintetasa nativa sensible.

Sulfonamidas y trimetoprim

Ambos fármacos inhiben la ruta de biosíntesis de folato en diferentes pasos. Las sulfonamidas tienen estructura similar a la del ácido para-aminobenzoico (PABA, para-aminobenzoic acid) e inhiben de forma competitiva la dihidropteroato sintetasa, que en una etapa temprana de la vía usa PABA para sintetizar dihidropteroato, un precursor del dihidrofolato. El trimetoprim inhibe la dihidrofolato reductasa en un paso posterior en la vía que genera tetrahidrofolato. El uso clínico más frecuente de los inhibidores de la vía del folato consiste en la combinación de sulfametoxazol y trimetoprim; en ocasiones, sin embargo, el trimetoprim o varias sulfonamidas se usan de manera individual. La resistencia a estos dos antimetabolitos puede ser consecuencia de una mutación en sus enzimas blanco o puede deberse a genes adquiridos por plásmidos que codifican enzimas resistentes que evitan la inhibición de las enzimas nativas sensibles: una dihidropteroato sintetasa resistente en el caso de las sulfonamidas y una dihidrofolato reductasa resistente en el caso de trimetoprim. Aunque la resistencia a la combinación de sulfametoxazol y trimetoprim requiere que la cepa bacteriana tenga mecanismos de resistencia para ambos fármacos, esto no es infrecuente. La resistencia debida al eflujo del fármaco o a su modificación no ha sido problemática ni para las sulfonamidas ni para el trimetoprim.

Quinolonas

Son inhibidoras sintéticas de la síntesis del DNA bacteriano. Se unen a dos enzimas necesarias para la síntesis de DNA: DNA girasa y DNA topoisomerasa IV. Además de inhibir las funciones catalíticas de las enzimas de alterar la topología del DNA, estabilizan los complejos enzima-DNA que forman una barrera para la replicación del DNA y son precursoras de rupturas letales del DNA de doble cadena. Aunque las enzimas de topoisomerasa relacionadas están implicadas en la síntesis de DNA de mamíferos, las enzimas de mamíferos y bacterias son lo suficientemente diferentes entre sí para que las quinolonas tengan actividad selectiva contra las bacterias. La resistencia suele deberse a mutaciones cromosómicas que alteran las enzimas blanco DNA girasa y DNA topoisomerasa IV, con la consiguiente reducción de la unión al fármaco, o por mutaciones que aumentan la expresión de bombas de efusión nativas de amplio espectro para las cuales las quinolonas (entre otros compuestos) son sustratos. Además, tres tipos de genes adquiridos pueden conferir susceptibilidad reducida o resistencia de bajo nivel al proteger las enzimas blanco, modificar algunas quinolonas (en específico ciprofloxacina y norfloxacina) para reducir su actividad, o generar flujos de salida de las quinolonas. Estos genes se encuentran por lo general en plásmidos de resistencia a múltiples fármacos que se han diseminado por todo el mundo. Su presencia puede promover niveles más altos de resistencia a las quinolonas al mejorar la selección de las mutaciones en genes cromosómicos blanco con la exposición a quinolonas, y luego puede vincular la resistencia a las quinolonas con la resistencia a otros fármacos que están codificados en el mismo plásmido.

Rifampicina y rifabutina

Los antimicrobianos de la clase rifamicina se dirigen a la RNA polimerasa bacteriana y de ese modo inhiben la transcripción del RNA mensajero y la expresión génica. Su actividad se limita por lo general a bacterias grampositivas porque las bombas de eflujo nativas en la mayoría de las bacterias gramnegativas reduce el acceso del fármaco a las enzimas citoplásmicas blanco. Las mutaciones individuales en la subunidad β de la RNA polimerasa constituyen el principal mecanismo de resistencia adquirida a la rifampicina, que es de alto nivel. Por tanto, la rifampicina y otras rifamicinas se usan para el tratamiento de infecciones sólo en combinación con otros medicamentos antibacterianos, con el fin de reducir la probabilidad de selección de resistencia de alto nivel.

Metronidazol

El metronidazol es absorbido de forma activa por la mayoría de las bacterias anaerobias y luego se convierte en derivados de fármacos reactivos que dañan inespecíficamente las proteínas citoplásmicas y los ácidos nucleicos, por tanto, el metronidazol carece de un objetivo celular específico. La resistencia adquirida al metronidazol en las especies de Bacteroides es rara. Dicha resistencia se ha informado en cepas que carecen de la nitrorreductasa activadora endógena o que adquirieron genes nim responsables de la reducción adicional de intermediarios nitrosos que dañan el DNA y producen un derivado inactivo. El flujo de salida activo y los mecanismos mejorados de reparación del DNA también se han vinculado con la resistencia.

Nitrofurantoína

Se usa únicamente para el tratamiento de infecciones de las vías urinarias inferiores debido a que las concentraciones adecuadas del fármaco se encuentran sólo en la orina. Su mecanismo de acción no se conoce por completo, pero se cree que involucra la generación de moléculas reactivas derivadas (como ocurre con el metronidazol) que dañan el DNA y los ribosomas. La resistencia en E. coli puede surgir a través de una serie de mutaciones que disminuyen de forma progresiva la actividad de la nitrorreductasa requerida para generar metabolitos activos de nitrofurano. El crecimiento de estos mutantes también se encuentra alterado; este deterioro podría explicar la ocurrencia poco frecuente de resistencia con el uso clínico de nitrofurantoína.

Polimixinas

Debido a la resistencia a múltiples fármacos en bacterias gramnegativas, la colistina y la polimixina B se utilizan cada vez más para tratar infecciones por Enterobacteriaceae resistentes, P. aeruginosa y especies de Acinetobacter. Las polimixinas son moléculas de péptidos cíclicos catiónicos que se unen a lipopolisacáridos con carga negativa en la membrana bacteriana gramnegativa externa, con la consiguiente alteración y permeabilización de la estructura de membrana externa y citoplásmica; en consecuencia, las polimixinas son bactericidas. La resistencia es hasta ahora poco común, pero puede surgir durante el tratamiento debido a mutaciones que causan reducciones en la carga negativa de la superficie de la célula bacteriana gramnegativa, lo que reduce la unión de la colistina con carga positiva. También se ha encontrado recientemente que la resistencia a la colistina mediada por plásmidos se debe al gen mcr-1, que codifica una fosfoetanolamina transferasa que también reduce la carga negativa en la superficie celular. Las bacterias entéricas que contienen mcr-1 ya han sido identificadas en Asia, Europa y Estados Unidos.

Daptomicina

La daptomicina es activa contra bacterias grampositivas e interactúa con la membrana citoplásmica y la altera de una manera dependiente del calcio, lo cual resulta en actividad bactericida. Los mecanismos de resistencia son complejos e implican mutaciones en varios genes que pueden alterar la carga y la estructura de la membrana celular y reducir la unión al fármaco. La resistencia es relativamente infrecuente, pero ha surgido en algunas cepas de S. aureus con susceptibilidad intermedia en pacientes tratados con el fármaco y no expuestos a daptomicina. En algunas cepas de S. aureus resistentes a la meticilina, la resistencia a la daptomicina se ha relacionado con la susceptibilidad adquirida a los β lactámicos; las combinaciones de daptomicina con nafcilina o ceftarolina han tenido éxito para el tratamiento de pacientes infectados con cepas resistentes cuando la daptomicina sola o en combinación con otros fármacos ha fallado. El mecanismo de este efecto aún no está claro, pero puede implicar alteraciones en la carga de la superficie y mayor unión de daptomicina en presencia de β lactámicos. La resistencia a la daptomicina también ha sido reportada en enterococos.

La resistencia a múltiples fármacos en las infecciones bacterianas humanas ha aumentado en general en los últimos años, lo que limita la cantidad de antibióticos que pueden usarse para tratar algunas infecciones; sin embargo, la prevalencia de resistencia a diversos antimicrobianos entre los patógenos humanos puede variar mucho en diferentes áreas geográficas e incluso en diferentes instituciones en la misma área. Por tanto, los datos locales específicos sobre la aparición de varios tipos de resistencia son un componente importante en la elección de antimicrobianos para el tratamiento empírico de la infección hasta que se identifique el patógeno responsable y su susceptibilidad específica esté determinada por el laboratorio de microbiología clínica. El ajuste rápido del antimicrobiano elegido inicialmente en función de las especies y datos de susceptibilidad a la mejor terapia dirigida es igualmente importante. Tales principios enfatizan la importancia de obtener muestras apropiadas para cultivo u otras modalidades de diagnóstico y pruebas de susceptibilidad, siempre que sea posible, antes de la administración de antimicrobianos. También destacan la importancia de los métodos de diagnóstico rápidos y sensibles y la pronta comunicación de sus resultados a los médicos para informar las mejores opciones de antimicrobianos.

La prevalencia de resistencia en general puede estar afectada por varios factores: 1) tamaño de reservorios de resistencia en la población de pacientes; 2) la presión por el uso de antimicrobianos que favorecen cepas resistentes sobre las susceptibles, y 3) el grado por el cual la resistencia es amplificada por la transmisión de cepas resistentes a los pacientes, de su medio ambiente u otras personas, ya sea de manera directa o indirecta, por las manos contaminadas de los trabajadores al cuidado de la salud al seguir de forma inadecuada las prácticas de control de infecciones, como la higiene de manos y otras. La probabilidad de que un paciente individual esté infectado con un patógeno resistente también se ve afectada por sus antecedentes. Los estudios han demostrado que el tratamiento previo con antibióticos, las infecciones con patógenos resistentes y las hospitalizaciones previas aumentan esta probabilidad.

Dichos factores enfatizan la importancia del uso apropiado de los antimicrobianos (en particular, no utilizarlos en condiciones clínicas en las que no son necesarios), el empleo de los ciclos más cortos de terapia suficientes para un resultado clínico exitoso, y la aplicación de programas de administración de antimicrobianos (cap. 139), así como prácticas de control de infecciones cuidadosas y consistentes de atención a corto y largo plazos. Los fármacos antimicrobianos son distintos entre las diferentes clases en la medicina humana, ya que, a pesar de su claro valor clínico cuando se usan de forma adecuada, la extensión de su uso puede comprometer su utilidad futura debido a la resistencia. La notable capacidad de los patógenos para adquirirla es inherente a su biología y enfatiza la necesidad de que los médicos e instituciones presten atención especial a los factores que pueden controlarse mediante el uso antimicrobiano juicioso y prácticas rigurosas de control y prevención de infecciones.

En todo el mundo se hacen esfuerzos para abordar los problemas causados por la resistencia. Los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estimaron recientemente que en Estados Unidos ocurren >2 millones de infecciones bacterianas resistentes cada año, con 23 000 muertes, y se han identificado patógenos particularmente resistentes que son motivo de gran preocupación debido a sus efectos generales sobre la salud pública (cuadro 140-2). Las bacterias entéricas (como E. coli, K. pneumoniae y especies de Enterobacter) que son resistentes a carbapenémicos se incluyen en la categoría "urgente" debido a su creciente presencia en todo el mundo y porque a menudo son altamente resistentes a múltiples fármacos, con pocos o ningún antimicrobiano activo disponible para el tratamiento. La N. gonorrhoeae resistente también está incluida en esta categoría debido a la facilidad con que puede contagiarse de persona a persona y porque ahora hay pocos agentes activos disponibles. Son comunes otras clases resistentes y también afectan la atención clínica, a menudo requieren el uso de alternativas a los medicamentos de primera elección y pueden ser menos efectivas y peor toleradas. Para abordar los problemas planteados por la resistencia, los CDC han enfatizado un conjunto de cuatro acciones: 1) prevención de infecciones y de propagación: estos esfuerzos se centran en la implementación de actividades basadas en evidencias para reducir los riesgos y la incidencia de infecciones relacionadas con dispositivos en general y en la mejora del cumplimiento de prácticas de control de infecciones que impiden la transmisión de patógenos resistentes de una persona a otra, como la higiene de manos y las precauciones de aislamiento en la atención médica y los entornos de atención a largo plazo; 2) seguimiento de patrones de resistencia: los esfuerzos apuntan a aumentar la notificación y el intercambio de la aparición de resistencia para mejorar los datos epidemiológicos e informar la selección de las intervenciones preventivas; 3) mejorar el uso de los antimicrobianos existentes: se requieren programas de administración de antimicrobianos con componentes específicos para rastrear su uso y educar a los médicos sobre su empleo apropiado, y los CDC han implementado esfuerzos para reducir el uso inadecuado en entornos ambulatorios, con particular atención a las enfermedades de las vías respiratorias superiores que a menudo no requieren antimicrobianos debido a sus causas virales autolimitantes habituales; 4) desarrollo de nuevos antimicrobianos y pruebas diagnósticas: el Congreso y la Food and Drug Administration (FDA) han desarrollado recientemente incentivos y mejores vías regulatorias para la aprobación de medicamentos que las compañías farmacéuticas pueden utilizar para el desarrollo de antimicrobianos que aborden específicamente los patógenos resistentes. Tanto pequeñas como grandes compañías han emprendido esfuerzos en esta área. También están en desarrollo nuevas tecnologías para la detección rápida de resistencia y susceptibilidad a fin de facilitar la elección temprana y apropiada de antimicrobianos en la evolución de la enfermedad, lo que aporta una herramienta importante para estos programas.