TRATAMIENTO Infecciones por bacilos entéricos gramnegativos
(Cap. 139) La evidencia indica que el inicio de la antibioticoterapia empírica apropiada en una etapa temprana de las infecciones por GNB (sobre todo infecciones graves) mejora los resultados. La prevalencia siempre creciente de GNB resistentes a múltiples fármacos y muy resistentes a fármacos (XDR, extensively drug-resistant); la discrepancia entre las tasas de resistencia publicadas (históricas) y actuales; y las variaciones por especies, localización geográfica, uso regional de antibióticos y sitio del hospital (p. ej., unidad de cuidados intensivos [ICU, intensive care unit] o pabellones) obligan a conocer los patrones emergentes de resistencia antimicrobiana para elegir el tratamiento empírico apropiado. Los factores que predicen la resistencia del aislado incluyen el uso reciente de antibióticos, una relación con la atención médica (p. ej., hospitalización reciente o en curso, diálisis, residencia en una LTCF) o viajes internacionales (p. ej., a Asia, Latinoamérica, África, sur de Europa). Es casi seguro que las tasas de resistencia se elevarán con el tiempo y es probable que sean mayores que las mostradas aquí cuando se publique este capítulo. Los datos de 2008-2014 de la U.S. National Healthcare Safety Network indican que la prevalencia del fenotipo con β-lactamasa de espectro extendido (ESBL, extended-spectrum β-lactamase) entre aislados de Enterobacteriaceae varió según la instalación de salud; es decir, 16% en las de atención de corto plazo, 38.6% para las de atención de largo plazo y 10.7% para las instalaciones de internamiento para rehabilitación, y lo mismo sucede con la resistencia a carbapenémicos (2.8, 12 y 1.9%, respectivamente). Las tasas globales de ESBL para aislados de Enterobacteriaceae de pacientes hospitalizados son semejantes en Norteamérica, Europa occidental, Australia y Nueva Zelanda, y fueron más altas en Latinoamérica, Europa oriental y Asia. Quizá todavía más preocupante sea el aislamiento publicado de Enterobacteriaceae con resistencia a carbapenémicos (mediada en especial por la β-metalolactamasa de Nueva Delhi [NDM]) en pacientes ambulatorios sin factores de riesgo conocidos.
Para los pacientes bien seleccionados, mientras se esperan los resultados de susceptibilidad, quizá sea prudente usar dos fármacos con actividad potencial, si se presupone que al menos uno tendrá actividad contra el patógeno del paciente. Si se inició un régimen de amplio espectro, es indispensable cambiar al fármaco más adecuado de espectro más estrecho cuando esté disponible la información sobre la susceptibilidad antibiótica. Esta gestión responsable de los antibióticos enlentece el ciclo de selección siempre ascendente de bacterias cada vez más resistentes; disminuye la probabilidad de infección por Clostridium difficile; reduce los costos, y maximiza la longevidad útil de los antibióticos disponibles. De igual manera, es importante evitar el tratamiento de pacientes colonizados, pero no infectados (p. ej., que tienen un cultivo de esputo positivo sin evidencia de neumonía o un urocultivo positivo sin manifestaciones clínicas de UTI).
En la actualidad, los fármacos con actividad más confiable contra los GNB entéricos son los carbapenémicos (p. ej., meropenem), el aminoglucósido amikacina, la cefalosporina de cuarta generación cefepima, las combinaciones de inhibidor β lactámico piperacilina-tazobactam, ceftolozano-tazobactam y ceftazidima-avibactam; y las polimixinas (p. ej., colistina o polimixina B). Sin embargo, hay que señalar que Proteus, Serratia, Morganella y Providencia tienen resistencia intrínseca a las polimixinas. El número de antibióticos eficaces contra ciertas enterobacterias va en descenso y existen GNB en verdad resistentes a todo. Por tanto, deben usarse de manera prudente los antibióticos disponibles.
Las β-lactamasas, que inactivan a los β lactámicos, son los mediadores más importantes de la resistencia de los GNB a estos fármacos. Aunque la disminución de la permeabilidad o la expulsión activa de los β lactámicos es menos frecuente, pueden ocurrir solas o combinadas con la resistencia mediada por la β-lactamasa.
Los GNB entéricos expresan a menudo β-lactamasas de amplio espectro (p. ej., TEM, SHV), que median la resistencia a muchas penicilinas y cefalosporinas de primera generación. La acción de estas enzimas se impide con los inhibidores de la β-lactamasa (p. ej., clavulanato, sulbactam, tazobactam, avibactam). En su forma nativa, por lo general no hidrolizan a las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones, ni las cefamicinas (p. ej., cefoxitina). No obstante, las variantes moleculares de TEM y SHV que tienen sustituciones de aminoácidos en ciertas posiciones críticas del péptido poseen tal capacidad hidrolítica, por lo que se refieren como ESBL, como se explica más adelante.
Las ESBL (p. ej., CTX-M, SHV, TEM) son enzimas de amplio espectro modificadas que confieren resistencia a los mismos fármacos, además de las cefalosporinas de tercera generación, aztreonam y, en algunos casos, a cefalosporinas de cuarta generación, además de los fármacos hidrolizados por β-lactamasas de amplio espectro. Los GNB que expresan ESBL también pueden tener mutaciones en la porina que reducen la captación de cefalosporinas y las combinaciones de β lactámico con inhibidor de β-lactamasa y carbapenémicos, lo que reduce más la susceptibilidad a estos β lactámicos. La prevalencia de producción de ESBL adquirida, en particular de las enzimas de tipo CTX-M, va en aumento entre los GNB de todo el mundo, en gran medida por la presencia de los genes correspondientes en grandes plásmidos transferibles, con resistencia relacionada a las fluoroquinolonas, trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX), aminoglucósidos, tetraciclinas y (en fecha más reciente) fosfomicina,
Hasta ahora, las ESBL son más prevalentes en K. pneumoniae, K. oxytoca y E. coli, pero estas enzimas también se encuentran (y es probable que pasen inadvertidas) en todas las enterobacterias. En la actualidad, la prevalencia regional general de GNB productores de ESBL es China > Europa oriental > otras partes de Asia > Latinoamérica y África > Europa occidental, Estados Unidos, Canadá y Australia. Los viajes internacionales a regiones con alta prevalencia elevan la probabilidad de colonización con estas cepas.
Al principio, los GNB productores de ESBL se describieron en hospitales (ICU > pabellones) y en LTCF, donde había brotes relacionados con el uso difundido de cefalosporinas de tercera generación. Sin embargo, en los últimos 10 años la incidencia de UTI debido a E. coli productor de la ESBL CTX-M se incrementó en todo el mundo (incluido Estados Unidos) entre las mujeres sanas ambulatorias sin exposición a atención médica o antibióticos. El uso de antibióticos en los animales de consumo humano también ha incidido en el aumento de las ESBL.
Los carbapenémicos son los β lactámicos con actividad más confiable contra las cepas que expresan ESBL. La experiencia clínica con las alternativas es más limitada, pero para los organismos susceptibles a piperacilina-tazobactam (concentración mínima inhibitoria ≤4 μg/mL), esta combinación en dosis de 4.5 g cada 6 h puede ofrecer una alternativa para ahorrar un carbapenémico, como ceftazidima-avibactam y ceftolozano-tazobactam.
La función de la tigeciclina no es clara, a pesar de su excelente actividad in vitro; Proteus, Morganella y Providencia tienen resistencia inherente y las concentraciones alcanzables en suero y orina son bajas. Por tanto, debe tenerse cuidado, sobre todo en infecciones graves, hasta que se tengan más datos clínicos.
Las alternativas orales para el tratamiento de cepas que expresan ESBL son limitadas. La fosfomicina y la nitrofurantoína (para E. coli) y quizá el pivmecilinam (no disponible en Estados Unidos) son los fármacos con actividad más confiable.
Cuando se induce o se elimina la represión de las β-lactamasas AmpC hasta grados altos de expresión, confieren resistencia a los mismos sustratos que las ESBL más las cefamicinas (p. ej., cefoxitina y cefotetán). Los genes que codifican a estas enzimas se localizan en los cromosomas, por lo que no tienen la resistencia vinculada con las fluoroquinolonas, TMP-SMX, aminoglucósidos y tetraciclinas que es común con las ESBL. Tales enzimas representan un problema para el médico: es posible que se desarrolle resistencia durante el tratamiento con cefalosporinas de tercera generación, lo que conduce al fracaso clínico, en especial en el caso de bacteriemia.
Aunque las β-lactamasas AmpC cromosómicas se encuentran en casi todos los miembros de la familia de las enterobacterias, el riesgo de inducción clínicamente relevante de grados altos de expresión o selección de los mutantes no reprimidos durante el tratamiento con cefalosporinas es mayor con Enterobacter cloacae y Enterobacter aerogenes, menor con Serratia marcescens y Citrobacter freundii, y más bajo con Providencia y Morganella morganii. Además, algunas cepas raras de E. coli, K. pneumoniae y otras enterobacterias han adquirido plásmidos que contienen genes inducibles de β-lactamasa AmpC.
Para las cepas que expresan AmpC, los carbapenémicos son una opción terapéutica apropiada. Ceftazidima-avibactam y ceftolozano-tazobactam poseen actividad in vitro, pero los datos clínicos son limitados. La cefalosporina de cuarta generación cefepima puede ser una opción adecuada si puede descartarse la presencia concomitante de una ESBL (una tarea que por ahora excede la capacidad de la mayoría de los laboratorios de microbiología clínica) y se logra el control de la fuente. Otras alternativas para ahorrar carbapenémicos, si los aislados son susceptibles in vitro, son las fluoroquinolonas, piperacilina-tazobactam, TMP-SMX, tigeciclina y aminoglucósidos, aunque hay pocos datos clínicos.
Las carbapenemasas (p. ej., clase A {carbapenemasa de Klebsiella pneumoniae [KPC]}), clase B (NDM, β-metalolactamasa codificada por el integrón Verona [VIM] y β-metalolactamasa imipenemasa [IMP]) y clase D [OXA-48]) confieren resistencia a los mismos fármacos que las ESBL y también a las cefamicinas y carbapenémicos. Como sucede con las ESBL, las carbapenemasas casi siempre están codificadas en grandes plásmidos transferibles, que a menudo producen resistencia vinculada a las fluoroquinolonas, TMP-SMX, tetraciclinas y aminoglucósidos. La diseminación mediada por transposón (p. ej., TN4401 para KPC) también es importante. Por desgracia, las enterobacterias productoras de carbapenemasa son cada vez más frecuentes, sobre todo en Asia. La portación intestinal asintomática puede facilitar la diseminación.
La producción de carbapenemasa de esa familia de bacterias es más frecuente en K. pneumoniae y de manera secundaria en E. coli, pero se ha descrito casi en todos los miembros de la familia. La resistencia a los carbapenémicos también puede ocurrir en ausencia de producción de carbapenemasa, mediada por la síntesis de una β-lactamasa AmpC o ESBL junto con modificaciones en la permeabilidad/salida. La resistencia a cualquier carbapenémico obliga a realizar pruebas genotípicas o fenotípicas para descartar la producción de carbapenemasa, si están disponibles; la excepción a esta regla es la resistencia aislada a imipenem en M. morganii, Proteus y Providencia, que tienen una baja resistencia intrínseca. Aunque la prueba de Hodge modificada se usa de forma amplia para la confirmación fenotípica de la producción de carbapenemasa, sus limitaciones incluyen resultados positivos falsos con especies de Enterobacter y resultados negativos falsos con NDM.
Para el tratamiento de infecciones por enterobacterias resistentes a carbapenémicos, la tigeciclina y la colistina son los fármacos parenterales con actividad in vitro más confiables. Sin embargo, como la tigeciclina sólo alcanza concentraciones séricas y urinarias bajas, es preciso tener precaución al usarla para tratar la bacteriemia y quizá la infección de vías urinarias (UTI, urinary tract infection), aunque unos cuantos informes de casos describen cierto éxito con la tigeciclina para la UTI. La colistina tiene potencial nefrotóxico y neurotóxico. El surgimiento reciente del gen de resistencia a la colistina mcr-1 en un plásmido estable transferible causa preocupación extrema, ya que hoy en día las polimixinas (polimixinas B y E [colistina]) constituyen una última línea de defensa contra cepas que producen metalocarbapenemasas (p. ej., NDM-1). Además, en un estudio reciente, 13% de los aislados de K. pneumoniae resistente a carbapenémicos fue resistente también a la colistina de manera independiente de mcr-1.
Ceftazidima-avibactam tiene actividad in vitro contra las carbapenemasas de serina (p. ej., KPC, OXA-48), pero no contra las metalocarbapenemasas (p. ej., NDM, VIM, IMP). Sin embargo, datos clínicos escasos de un estudio retrospectivo no controlado de ceftazidima-avibactam para el tratamiento de la infección con Enterobacteriaceae resistentes a carbapenémicos demostró eficacia subóptima y desarrollo de resistencia en 8% de la cohorte. Es factible que los aminoglucósidos tengan cierta utilidad en el tratamiento combinado, si tienen actividad in vitro. La fosfomicina a menudo tiene actividad in vitro, pero los datos clínicos son limitados. Además, es posible que se desarrolle resistencia con la monoterapia y el aumento de su uso; se ha descrito resistencia mediada por plásmidos (por fosA3) (lo que causa preocupación sobre la diseminación rápida), la resistencia suele ser más prevalente entre las cepas XDR, es posible que no se disponga de pruebas de susceptibilidad y no existe una formulación parenteral en Estados Unidos. Aztreonam tiene actividad contra las metalocarbapenemasas problemáticas, pero lo hidrolizan las ESBL y las β-lactamasas AmpC, que coexisten muchas veces en las cepas XDR. Los estudios en curso valoran el aztreonam más avibactam, una combinación promisoria para el tratamiento de cepas resistentes a todos los fármacos.
La resistencia extensa a los compuestos disponibles puede dejar al médico con pocas o ninguna opción terapéutica ideal. Sin embargo, el uso de un régimen que tome en cuenta el sitio de infección, las concentraciones farmacológicas alcanzables en ese sitio (p. ej., las concentraciones más altas de muchos fármacos en la orina) y los factores farmacodinámicos (p. ej., infusión prolongada de compuestos β lactámicos para mantener las concentraciones farmacológicas por arriba de la concentración mínima inhibitoria) pueden elevar la probabilidad de un resultado exitoso. De igual manera, los datos de observación sugieren que la terapéutica combinada puede ser provechosa contra Enterobacteriaceae resistentes a carbapenémicos; hay estudios aleatorizados controlados en progreso.
La resistencia a las fluoroquinolonas casi siempre se debe a la protección o alteraciones en los sitios objetivo en la DNA girasa y la topoisomerasa IV, con o sin disminución de la permeabilidad y salida activa. La resistencia a la fluoroquinolona es cada vez más prevalente entre los GNB y se relaciona con resistencia a otras clases de fármacos; por ejemplo, 20-80% de los GNB entéricos productores de ESBL también es resistente a las fluoroquinolonas. En la actualidad, las fluoroquinolonas deben considerarse poco confiables como tratamiento empírico para las infecciones por GNB en pacientes graves.
En esta era de resistencia antibiótica creciente es crucial el cultivo local del sitio de infección antes de iniciar el antibiótico y en los pacientes con enfermedad sistémica grave deben obtenerse muestras para hemocultivo. La resistencia antibiótica no siempre se identifica con las pruebas in vitro; por tanto, es importante valorar la respuesta clínica al tratamiento. Además, como se explicó ya, la resistencia puede surgir durante el tratamiento por la inducción o la eliminación estable de la represión de las β-lactamasas AmpC. Asimismo, muchas veces son necesarios el drenaje de abscesos, la resección de tejido necrótico y la eliminación de cuerpos extraños infectados, la denominada algunas veces fuente de control, para lograr la curación.
Los GNB intervienen con frecuencia en las infecciones polimicrobianas, en las que se desconoce la participación de cada patógeno individual (cap. 172). Aunque algunos GNB son más patógenos que otros, casi siempre es prudente, de ser posible, instituir un tratamiento con actividad contra todos los GNB identificados, ya que cada uno tiene potencial patógeno por sí mismo. Por último, para pacientes tratados al principio con un régimen empírico de amplio espectro, el esquema debe reducirse lo más pronto posible, una vez que se tengan los resultados de susceptibilidad y se obtenga respuesta al tratamiento.