Capítulo 161: Shigelosis

El descubrimiento de Shigella como microorganismo causal de la disentería, un síndrome clínico caracterizado por fiebre, cólicos y defecaciones frecuentes de poco volumen, sanguinolentas y mucopurulentas, se atribuye al microbiólogo japonés Kiyoshi Shiga, quien en el año 1897 aisló el bacilo de Shiga (conocido hoy en día como Shigella dysenteriae tipo 1) de las defecaciones de pacientes durante una epidemia prolongada y devastadora de disentería. Shigella no puede diferenciarse de Escherichia coli con la hibridación de DNA y constituye una especie distinta sólo en términos históricos y clínicos.

Shigella es una bacteria gramnegativa que no forma esporas y que, a diferencia de E. coli, no es móvil y tampoco produce gases de azúcares, no genera descarboxilato de lisina ni hidroliza la arginina. Algunos serotipos producen indol y cepas ocasionales utilizan acetato de sodio. Shigella dysenteriae, S. flexneri, S. boydii y S. sonnei (serogrupos A, B, C y D, respectivamente) pueden diferenciarse por sus características bioquímicas y serológicas.

La secuencia del genoma de E. coli K12, S. flexneri 2a, S. sonnei, S. dysenteriae tipo 1 y S. boydii han revelado que estas especies tienen cerca de 93% de los mismos genes. Las tres "firmas" genómicas principales que distinguen a Shigella son: 1) un plásmido de virulencia de 215 kb que porta la mayor parte de los genes necesarios para la patogenicidad (en particular su capacidad invasora); 2) falta o alteración de las secuencias genómicas que codifican productos (p. ej., lisina descarboxilasa) que, si se expresan, reducirían la patogenicidad, y 3) en S. dysenteriae tipo 1, la presencia de genes que codifican la toxina Shiga, la cual es una citotoxina potente.

El tubo digestivo del ser humano constituye el mayor reservorio de Shigella, que también se encuentra, aunque con poca frecuencia, en los primates superiores. La excreción de shigelas alcanza su máximo en la fase aguda de la enfermedad, por lo que las bacterias son transmitidas con mayor eficacia por la vía fecal-oral a través del estado de portador manual; sin embargo, algunos brotes epidémicos provienen de la transmisión alimentaria o hídrica. En zonas pobres, las moscas transmiten Shigella. El gran potencial infeccioso de Shigella se refleja en el inóculo tan pequeño que se necesita para provocar una infección experimental en voluntarios (100 unidades formadoras de colonias [CFU, colony-forming units]), en las tasas de afectación tan altas en los brotes en guarderías (33-73%) y en la tasas tan altas de casos secundarios entre familiares de los niños enfermos (26-33%). La shigelosis también se transmite por vía sexual.

A lo largo de la historia, ha habido epidemias de shigelosis en situaciones de hacinamiento e insalubridad, por ejemplo, entre soldados en campañas, habitantes de ciudades sitiadas, grupos en peregrinación y refugiados en campos. La epidemia sigue un patrón cíclico en regiones como el subcontinente indio y el África subsahariana. Estas epidemias devastadoras, que son causadas en su mayor parte por S. dysenteriae tipo 1, se caracterizan por tasas altas de afectación y de mortalidad. Por ejemplo, en Bangladesh una epidemia originada por S. dysenteriae tipo 1 se vinculó con un aumento de 42% en la mortalidad de niños entre 1 y 4 años de edad. Aparte de estas epidemias, la shigelosis es más bien una enfermedad endémica: 99% de los casos aparece en países en desarrollo y las prevalencias máximas se observan en muchas regiones muy pobres, con poca higiene personal y general. Las cepas de S. flexneri predominan en regiones menos desarrolladas, en tanto S. sonnei prevalece más en los países con economías emergentes y en naciones industrializadas.

Prevalencia en países en desarrollo

En una revisión publicada bajo los auspicios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se calculó que el número anual total de casos en 1966-1997 fue de 165 millones y, de ese total, 69% ocurrió en niños <5 años de edad. En esta revisión, se calculó que el número total de fallecimientos fue de entre 500 000 y 1.1 millones. Datos más recientes (2000 a 2004) de seis países asiáticos señalan que, no obstante que la incidencia de shigelosis ha permanecido estable, han disminuido mucho las tasas de mortalidad de la enfermedad, tal vez por el mejoramiento del estado nutricional. Sin embargo, el uso generalizado y esencialmente no controlado de antibióticos, que probablemente también ha contribuido a la disminución de las tasas de mortalidad, ha aumentado la aparición de cepas de Shigella resistentes a múltiples fármacos. Un estudio prospectivo de casos y testigos compatibles realizado en 2013 con niños <5 años de edad subrayó la importancia de Shigella como causa de enfermedades diarreicas en países en desarrollo. La Shigella está entre los cuatro patógenos principales relacionados con enfermedad diarreica moderada a grave, y en la actualidad es el primero entre niños de 12 a 59 meses de edad. Estos casos graves a moderados representan un aumento de 8.5 veces en la incidencia de mortalidad respecto de la mortalidad promedio de las enfermedades diarreicas. Los autores del estudio concluyen que Shigella sigue siendo un patógeno muy importante al que deben dirigirse los programas de salud.

Una complicación de la shigelosis que suele pasarse por alto es el deterioro nutricional a corto y largo plazos de los niños infectados en áreas endémicas. En combinación con la anorexia, la enteropatía exudativa ocasionada por abrasiones en la mucosa contribuye al deterioro rápido del estado nutricional del paciente. Por eso, la shigelosis es un factor que contribuye de manera importante al retraso del crecimiento en niños de países en desarrollo.

La shigelosis endémica alcanza su máxima incidencia en la población infantil; es muy poco frecuente en adultos jóvenes y de mediana edad, tal vez por la inmunidad adquirida de modo natural. La incidencia aumenta de nuevo en los ancianos.

Prevalencia en países industrializados

En poblaciones de niños, surgen brotes locales cuando no se cumplen las normas de higiene adecuadas y adaptadas en instituciones grupales, como guarderías e instituciones para personas con retraso mental. Tanto en adultos como en niños se observan casos esporádicos en viajeros que regresan de áreas endémicas, y a veces surgen brotes inusuales de magnitud variable por agua o alimentos infectados.

La infección por Shigella se presenta de manera esencial por contaminación oral, mediante la transmisión directa fecal-oral, pues el microorganismo casi no está adaptado para vivir en el entorno. La resistencia a condiciones de pH bajo permite que la bacteria sobreviva al paso de la barrera gástrica, una capacidad que puede explicar que sea suficiente un inóculo tan pequeño (de apenas 100 CFU) para causar la infección.

La diarrea acuosa que suele preceder al síndrome disentérico se atribuye a la secreción activa y a una reabsorción anormal de agua, un efecto secretor al nivel del yeyuno que se describió en monos Rhesus infectados de forma experimental. Esto tal vez es consecuencia de la acción combinada de una enterotoxina (ShET-1) y la inflamación de la mucosa. El síndrome disentérico, que se manifiesta con defecaciones sanguinolentas y mucopurulentas, refleja la invasión de la mucosa.

La patogenia de Shigella está determinada de modo esencial por la gran virulencia de un plásmido de 214 kb que incluye cerca de 100 genes, de los cuales 25 codifican un sistema de secreción tipo III que se inserta en la membrana de la célula del hospedador y permite que los efectores transiten del citoplasma bacteriano al citoplasma celular (fig. 161-1). Por tanto, las bacterias pueden invadir las células del epitelio intestinal porque inducen su propia captación después de cruzar por primera vez la barrera epitelial a través de las células M (las células epiteliales especializadas de translocación en el epitelio folicular que recubre los ganglios linfáticos de la mucosa). El microorganismo induce la apoptosis de los macrófagos subepiteliales residentes. Una vez en el interior del citoplasma de las células del epitelio intestinal, los efectores de Shigella desencadenan las modificaciones citoesqueléticas necesarias para dirigir la captación del microorganismo en el interior de las células epiteliales. Luego, las vacuolas que contienen Shigella se destruyen con rapidez y liberan la bacteria al interior del citosol.

Después, la Shigella intracelular aprovecha los componentes del citoesqueleto para desplazarse al interior de la célula infectada; cuando el microorganismo en movimiento y la membrana de la célula hospedadora entran en contacto, se forman protrusiones celulares que son incluidas en las células vecinas. Esta serie de fenómenos permite la propagación de una bacteria a otra.

Las citocinas liberadas por el número creciente de células epiteliales intestinales infectadas atraen un mayor número de células inmunitarias (en particular leucocitos polimorfonucleares [PMN]) al sitio de la infección, con lo cual se desestabiliza la barrera epitelial, aumenta la inflamación y se produce la colitis aguda que caracteriza a la shigelosis. Hay evidencias que indican que algunos de los efectores inyectados del sistema de secreción tipo III pueden controlar la extensión de la inflamación, lo que facilita la supervivencia de la bacteria.

La toxina de Shiga generada por S. dysenteriae tipo 1 agrava la enfermedad; dicha toxina pertenece a un grupo de toxinas proteínicas A1-B5, cuya subunidad B se une al receptor globotriaosilceramida en la superficie de la célula efectora y cuya subunidad catalítica A es internalizada por endocitosis mediada por el receptor, la cual interactúa con la maquinaria subcelular para inhibir la síntesis proteínica al expresar actividad de N-glucosidasa de RNA en el RNA 28S ribosómico. Tal proceso culmina en la inhibición de la unión de amino-acilo-tRNA a la subunidad ribosómica 60S y, de este modo, una anulación general de la biosíntesis de proteína de la célula. Las toxinas de Shiga son translocadas del intestino a la circulación. Después de la unión entre las toxinas y las células efectoras en el riñón, las alteraciones fisiopatológicas pueden ocasionar el síndrome hemolítico-urémico (HUS, hemolytic-uremic syndrome; véase adelante).

El cuadro clínico inicial y la gravedad de la shigelosis dependen en cierta medida del serotipo infectante, pero todavía en mayor grado, de la edad y el estado inmunitario y nutricional del hospedador. La pobreza y la falta de higiene guardan una relación esencial con el número y la gravedad de episodios diarreicos, en especial en niños <5 años que ya no lactan.

En general, la shigelosis evoluciona en cuatro fases: incubación, diarrea acuosa, disentería y fase posinfecciosa. El periodo de incubación suele durar 1 a 4 días, pero puede prolongarse hasta a 8 días. Entre sus manifestaciones características iniciales están fiebre transitoria, diarrea acuosa que desaparece por sí sola, malestar general y anorexia. Los signos y los síntomas pueden ir de molestias abdominales leves a cólicos intensos, diarrea, fiebre, vómito y tenesmo. Las manifestaciones casi siempre son más graves en los niños, en quienes se alcanzan temperaturas de 40 a 41 °C y anorexia más profunda, así como diarrea acuosa. Esta fase inicial puede constituir la única manifestación clínica de la shigelosis, en particular en países desarrollados. Por lo demás, en cuestión de horas o días surge la disentería, la cual se caracteriza por excreción ininterrumpida de cantidades pequeñas de heces mucopurulentas y sanguinolentas, con mayor tenesmo y cólicos abdominales. En esta fase, Shigella produce colitis aguda que afecta sobre todo la zona distal del colon y el recto. A diferencia de muchos síndromes diarreicos, los disentéricos rara vez se manifiestan con deshidratación como signo predominante. En la endoscopia, se advierte que la mucosa está edematosa y hemorrágica, con úlceras y posiblemente exudados suprayacentes que parecen pseudomembranas. La magnitud de las lesiones guarda relación con el número y la frecuencia de defecaciones y con el grado de pérdida proteínica por mecanismos exudativos. Casi todos los episodios desaparecen por sí solos y se resuelven sin tratamiento en una semana. Con las medidas terapéuticas apropiadas, la persona se recupera en un plazo de días o 1 semana, sin ninguna secuela.

Las complicaciones agudas y letales se identifican sobre todo en niños <5 años de edad (en particular en los desnutridos) y en ancianos. Los factores de riesgo de muerte en un paciente clínicamente grave son diarrea no sanguinolenta, deshidratación moderada a grave, bacteriemia, ausencia de fiebre, dolor abdominal a la palpación y prolapso rectal. Las complicaciones principales son intestinales de manera predominante (p. ej., megacolon tóxico, perforaciones intestinales, prolapso rectal) o metabólicas (p. ej., hipoglucemia, hiponatremia, deshidratación). La bacteriemia es poco común y se le ha señalado más a menudo en personas con desnutrición muy grave o infección por VIH. Pueden surgir alteraciones del estado de conciencia, como convulsiones, delirio y coma, sobre todo en niños <5 años de edad y conllevan mal pronóstico; la fiebre y las anomalías metabólicas graves son más a menudo las causas principales de alteración de la conciencia, que la meningitis o el síndrome de Ekiri (encefalopatía tóxica que se acompaña de posturas anómalas, edema cerebral y degeneración grasa de vísceras), notificado en particular en niños japoneses. Rara vez se informan neumonía, vaginitis o queratoconjuntivitis por Shigella. En ausencia de desnutrición importante, las manifestaciones clínicas graves y muy poco habituales, como meningitis, quizá se deban a defectos genéticos en las funciones inmunitarias innatas (p. ej., deficiencia de la cinasa 4 vinculada con el receptor de interleucina 1 [IRAK-4]) y a veces obligan a la investigación genética.

Dos complicaciones de particular importancia son el megacolon tóxico y el HUS. El primero es consecuencia de inflamación grave que se extiende a la capa de músculo de fibra lisa del colon y que origina parálisis y dilatación. El cuadro clínico inicial es de distensión y dolor a la palpación en el abdomen, con signos de peritonitis circunscrita o generalizada o sin ellos. En la radiografía de abdomen, lo habitual es observar dilatación intensa del colon transverso (las zonas máximas de distensión se encuentran en los segmentos ascendente y descendente); el signo de la huella digital (fóvea) es causado por edema inflamatorio de la mucosa y pérdida del perfil normal de haustras, acompañado de pseudopólipos que a menudo llegan al interior del intestino. Otro dato ocasional es la neumatosis coli. En caso de perforación, se advertirán signos radiográficos de neumoperitoneo. Se deben investigar los factores predisponentes (p. ej., hipopotasemia y uso de opioides, anticolinérgicos, loperamida, semillas de Psyllium y antidepresivos).

La toxina de Shiga producida por S. dysenteriae tipo 1 se ha vinculado con HUS en países en desarrollo, pero rara vez en naciones industrializadas, donde predomina E. coli enterohemorrágica (EHEC, enterohemorrhagic E. coli) como microorganismo causal del síndrome. El HUS es una complicación temprana que a menudo surge después de varios días de diarrea. En la exploración física se encuentra palidez, astenia, irritabilidad y, en algunos casos, hemorragia nasal, gingivorragia, oliguria y edema progresivo. El HUS es una anemia hemolítica no inmunitaria (negativa en la prueba de Coombs) definida por una tríada diagnóstica: anemia hemolítica microangiopática (concentraciones de hemoglobina por lo general <80 g/L [<8 g/100 mL]), trombocitopenia (moderada a grave; por lo general, recuento plaquetario <60 000/μL) e insuficiencia renal aguda por trombosis de los capilares glomerulares (con aumento importante de la creatinina). La anemia es grave, con eritrocitos fragmentados (esquistocitos) en sangre periférica, concentraciones altas de lactato deshidrogenasa y hemoglobina circulante libre y aumento del recuento de reticulocitos. Ocurre insuficiencia renal aguda en 55 a 70% de los casos; sin embargo, la función renal se recupera en la mayoría de los pacientes (hasta 70% en varias series). Junto con el síndrome hemolítico-urémico, en ocasiones se observa reacción leucemoide con recuentos de leucocitos de 50 000/μL.

La complicación inmunitaria posinfecciosa conocida como artritis reactiva puede aparecer semanas o meses después de la shigelosis, en especial en pacientes con expresión de antígeno de histocompatibilidad HLA-B27. Cerca del 3% de personas infectadas por S. flexneri más tarde presenta el síndrome, con artritis, inflamación de ojos y uretritis, cuadro que a veces dura meses o años y que evoluciona hasta artritis crónica difícil de tratar. Surge artropatía posinfecciosa sólo después de infección por S. flexneri y no después de infección por otros serotipos de Shigella.

El diagnóstico diferencial en personas con síndrome disentérico depende de los contextos clínico y ambiental. En áreas en desarrollo, deben tenerse en mente las diarreas infecciosas causadas por otras bacterias patógenas invasoras (Salmonella, Campylobacter jejuni, Clostridium difficile, Yersinia enterocolitica) o parásitos (Entamoeba histolytica). Sólo el análisis bacteriológico y parasitológico de las heces permite verdaderamente distinguir entre esos microorganismos patógenos. Debe pensarse en enfermedad intestinal inflamatoria, como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa (cap. 319) en personas de países industrializados. A pesar de la similitud de los síntomas, la anamnesis permite distinguir entre shigelosis, que suele aparecer después de un viaje reciente a un área donde es endémica esta infección, y estos otros trastornos

En la parasitosis por E. histolytica, el análisis microscópico de heces muestra la presencia de trofozoítos que fagocitan eritrocitos con muy pocos PMN, en tanto que las infecciones bacterianas enteroinvasoras (en particular shigelosis) se caracterizan por recuentos altos de PMN en cada campo microscópico. Como la shigelosis a menudo se manifiesta sólo con diarrea acuosa, es indispensable tratar siempre de aislar Shigella.

El método ideal para el diagnóstico de infección por Shigella es el aislamiento y la identificación del microorganismo patógeno en las heces. Una de las principales dificultades, en particular en áreas endémicas donde no es fácil contar con estudios de laboratorio, es la fragilidad de Shigella, y es común su desaparición durante el transporte, en especial con los cambios rápidos de temperatura y pH. En ausencia de un medio enriquecido fiable, puede utilizarse un medio de Cary-Blair o uno salino amortiguado con glicerol, pero es esencial la inoculación rápida a un medio de aislamiento. La probabilidad de aislamiento es mayor si la muestra se obtiene de heces que contienen una proporción más alta de material sanguinolento o mucopurulento. Pueden utilizarse muestras en fresco con hisopo porque ofrecen la tasa de éxito más alta para el aislamiento durante la fase aguda de la enfermedad. Los cultivos son positivos en <5% de los casos y deben realizarse sólo cuando un paciente presenta manifestaciones clínicas de septicemia grave.

Además del procesamiento rápido, el uso de varios medios de cultivo aumenta la probabilidad de lograr el aislamiento: un medio no selectivo, como agar de lactosa con púrpura de bromocresol; un medio de baja selectividad, como el agar de MacConkey o con eosinaazul de metileno, así como un medio de alta selectividad, como el agar de Hektoen, Salmonella-Shigella o agar de xilosalisina-desoxicolato. Después de la incubación en estos medios de cultivo por 12 a 18 h a 37 °C, aparece el crecimiento de Shigella en forma de colonias que no fermentan lactosa, que miden 0.5 a 1 mm de diámetro y que tienen superficie convexa, translúcida y lisa. Las colonias sospechosas obtenidas en medios no selectivos o de baja selectividad pueden cultivarse una vez más en medios de alta selectividad antes de realizar la identificación específica, o puede llevarse a cabo la identificación directa por medio de sistemas comerciales estándar con base en cuatro características principales: positividad para glucosa (por lo general, sin producción de gas), negatividad para lactosa, negatividad para H₂S y falta de motilidad. Después, los cuatro grupos de Shigella (A-D) pueden diferenciarse por otras características. Este método añade tiempo y dificultades al proceso de identificación; sin embargo, después del diagnóstico provisional, deben considerarse los métodos serológicos (p. ej., aglutinación en portaobjetos con antisueros específicos para el grupo y después para el tipo). Es posible obtener con facilidad antisueros con especificidad de grupo; por lo contrario, ante el gran número de serotipos y subserotipos, pocas veces se cuenta con antisueros con especificidad de tipo y son más costosos; por ello, éstos son del dominio de los laboratorios especializados.

Se recomienda lavarse las manos después de la defecación o de manejar heces de niños y antes de preparar los alimentos. Medidas que limitan la propagación de la infección durante brotes epidémicos de Shigella son la descontaminación de heces (p. ej., con hipoclorito de sodio), junto con un protocolo de limpieza por parte del personal médico y de los pacientes. Lo ideal es que los enfermos tengan cultivos negativos de heces antes de considerar curada la infección. Las recurrencias son poco comunes si se aplican de manera correcta las medidas terapéuticas y preventivas.

Si bien se han producido varias vacunas atenuadas orales y parenterales y se encuentran en estudios clínicos, a la fecha no hay una vacuna contra la shigelosis. Dado el rápido progreso de la resistencia a los antibióticos, se necesita con urgencia una vacuna contra Shigella.