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El caso humano más antiguo registrado de TB data de hace 9 000 años. Las antiguas modalidades terapéuticas, como la sangría, se sustituyeron por regímenes en sanatorios a finales del siglo XIX. El descubrimiento de la estreptomicina en 1943 inició la era del tratamiento antibiótico de la TB. En las décadas siguientes, el descubrimiento de más fármacos y el uso de regímenes múltiples permitieron el acortamiento progresivo del curso terapéutico, de años a sólo 6 meses para la TB susceptible a fármacos. La infección TB latente (LTBI, latent tuberculous infection) y la TB activa se diagnostican mediante la anamnesis, exploración física, radiografías, prueba cutánea con tuberculina, pruebas de liberación de interferón γ, tinción acidorresistente, cultivos micobacterianos y nuevos diagnósticos moleculares. La LTBI se trata con isoniazida (administrada de manera ideal todos los días o dos veces por semana durante 9 meses), rifampicina (todos los días por 4 meses) o isoniazida más rifapentina (cada semana por 3 meses) (cuadro 176-1).
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Para la tuberculosis activa o sospechada, las pruebas diagnósticas y el inicio del tratamiento dependen de factores clínicos, como la infección concurrente con VIH, duración de los síntomas, aspecto radiográfico y preocupaciones de salud pública por la transmisión de tuberculosis. Para tratar esta enfermedad se utilizan regímenes con múltiples fármacos (cuadro 176-2). Se inicia con una fase intensiva consistente en cuatro fármacos (iso-niazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol) por 2 meses, seguida de una fase de continuación con isoniazida y rifampicina 4 meses, para una duración total de 6 meses. Esta fase se prolonga a 7 meses (para una duración total de 9 meses) si no se completa el curso de 2 meses de pirazinamida o en pacientes con tuberculosis pulmonar cavitaria o si los cultivos de esputo se mantienen positivos después de 2 meses de tratamiento (conversión tardía de cultivo).
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El tratamiento de TB en personas infectadas también con VIH plantea dificultades significativas, aunque se ha logrado bastante progreso. Para mejorar la supervivencia, en la actualidad se recomienda iniciar el tratamiento antirretroviral (ART, antiretroviral therapy) en pacientes con VIH infectados también con M. tuberculosis en las 2 semanas siguientes al inicio del tratamiento para TB (excepto meningitis TB), si el recuento de linfocitos T CD4+ es ≤50/μL, y a las 8 a 12 semanas del tratamiento para TB si el recuento de linfocitos T CD4+ es ≥50/μL. Las interacciones de la rifampicina con inhibidores de la proteasa o los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa son significativas, exigen vigilancia rigurosa y ajustes en la dosis. El síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS, immune reconstitution inflammatory syndrome) en la TB puede aparecer tan sólo una semana después de iniciar el ART y se manifiesta por una agravación paradójica o descubrimiento de una infección TB existente. El tratamiento conservador consiste en la administración continua de ART y fármacos para TB. Sin embargo, hay informes anecdóticos de tratamiento del IRIS grave o debilitante con dosis variables de glucocorticoides. El tratamiento intermitente en pacientes infectados también con VIH y M. tuberculosis se relaciona con concentraciones plasmáticas bajas de varios fármacos clave para TB y con tasas más altas de fracaso terapéutico o recaída; por tanto, no se recomienda el tratamiento intermitente dos veces por semana para TB en pacientes también infectados con VIH.
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El cumplimiento terapéutico es crucial para lograr la curación con el tratamiento antimicobacteriano. Además del tratamiento bajo observación directa (DOT, directly observed therapy) por personal capacitado, ya sea en la clínica o en casa, también se recomiendan intervenciones para administración de casos, como educación/asesoría del paciente, visitas de campo/domiciliarias y recordatorios al enfermo, para mejorar el cumplimiento terapéutico. El uso de tecnologías móviles para la salud, como el DOT por video, mensajes de texto y pastilleros electrónicos de última generación, dan esperanza para favorecer la observancia antituberculosa. Además, en la TB susceptible a fármacos se recomienda la entrega mensual de los fármacos contra TB a todos los pacientes porque es esencial la vigilancia clínica mensual para detectar hepatotoxicidad. La vigilancia clínica incluye al menos valoración mensual en busca de síntomas (náusea, vómito, molestia abdominal y fatiga inexplicable) y signos (ictericia, orina oscura, heces claras, prurito difuso) de hepatotoxicidad, aunque estos últimos signos son manifestaciones tardías (cuadro 176-3). La presencia de estos síntomas y signos obliga a la interrupción provisional de fármacos con potencial hepatotóxico; la interrupción al inicio de los síntomas de hepatitis reduce el riesgo de progresión a hepatitis letal. Durante el tratamiento también están indicadas las pruebas bioquímicas en los sujetos con riesgo de hepa-totoxicidad, por lo menos de alanina aminotransferasa y bilirrubina total (cuadro 176-3). Para personas con TB activa, se recomiendan los cultivos micobacterianos mensuales de esputo hasta que sea seguro que los microorganismos se eliminaron y el paciente respondió al tratamiento, o hasta que ya no haya esputo disponible para cultivo.
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Si no hay una mejoría clínica significativa o las condiciones del paciente se deterioran durante el tratamiento, las posibilidades incluyen fracaso terapéutico por inobservancia, absorción deficiente de fármacos o el desarrollo de resistencia. En personas infectadas con VIH y M. tuberculosis, también debe considerarse el IRIS, que es un diagnóstico de exclusión. Las pruebas de susceptibilidad farmacológica deben repetirse en ese momento. Si se documenta o se sospecha resistencia, deben agregarse por lo menos dos fármacos eficaces a los que el microorganismo aislado sea susceptible o que el paciente no haya tomado ya.
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La TB resistente a múltiples fármacos (MDR-TB, multidrug-resistant TB) se define como la enfermedad causada por una cepa de M. tuberculosis resistente a isoniazida y rifampicina, los más eficaces de los fármacos de primera línea contra TB. El riesgo de MDR-TB aumenta en pacientes de regiones geográficas con incidencia ≥5% de MDR-TB y en pacientes tratados antes para TB. Los tratamientos para MDR-TB casi siempre incluyen una fluoroquinolona de última generación y un compuesto inyectable de segunda línea (como capreomicina, amikacina o kanamicina). Se recomiendan regímenes con al menos cinco fármacos para la MDR-TB. Se utilizan regímenes estandarizados y optimizados/personalizados en todo el mundo. El tratamiento de la MDR-TB deben iniciarlo y vigilarlo médicos con experiencia en TB resistente a fármacos.
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En 2016, la Organización Mundial de la Salud hizo la recomendación provisional de usar un régimen basado en el "régimen Bangladesh" para tratar a pacientes específicos con MDR-TB (cuadro 176-4). A diferencia de un régimen terapéutico convencional para MDR-TB, cuya duración es de 18 a 20 meses según la respuesta del paciente, el nuevo régimen Bangladesh dura 9 a 12 meses. Los pacientes excluidos de este curso corto son los que ya tuvieron un tratamiento anterior para MDR-TB, personas con TB extrapulmonar y aquellas con resistencia fenotípica o genotípica a pirazinamida, fluoroquinolonas o fármacos inyectables de segunda línea. Este régimen consiste en una fase intensiva con siete fármacos (kanamicina, protionamida, isoniazida, una fluoroquinolona, etambutol, pirazinamida y clofazimina) y una fase de continuación de cuatro fármacos (una fluoroquinolona, etambutol, pirazinamida y clofazimina). Una serie de estudios de cohorte en Bangladesh mostró resultados favorables hasta en 90% de los casos de MDR-TB tratados. La resistencia marcada a las fluoroquinolonas, sobre todo en presencia de resistencia inicial a pirazinamida, fue el factor de riesgo más importante para un resultado terapéutico desfavorable en estas cohortes. Está en marcha un estudio multicéntrico con asignación al azar y grupo testigo en sitios de Sudáfrica, Etiopía, Vietnam y Mongolia que busca conocer la seguridad y eficacia de un régimen de Bangladesh con moxifloxacina en presencia de diversas prevalencias de VIH y resistencia farmacológica.
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La tuberculosis ampliamente resistente a fármacos (XDR-TB) se define como la MDR-TB con resistencia adicional a cualquier fluoroquinolona y al menos a uno de los fármacos inyectables de segunda línea. El tratamiento de XDR-TB se individualiza con base en el fenotipo completo y, si es posible, en la prueba de susceptibilidad antibiótica genotípica. La farmacoterapia para MDR-TB o XDR-TB se diseña con la aportación de médicos experimentados que deben continuar el tratamiento de la enfermedad.
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FÁRMACOS ANTITUBERCULOSOS DE PRIMERA LÍNEA
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La siguiente revisión de cada fármaco antituberculoso se centra en el tratamiento de la TB en adultos, a menos que se indique lo contrario. Varios compuestos se encuentran en investigación activa en este periodo actual importante de desarrollo farmacológico para el tratamiento de la TB.
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Es un fármaco crucial para el tratamiento de la TB y la LTBI. Tiene excelente actividad bactericida contra M. tuberculosis intracelular y contra bacterias extracelulares en división activa. Este fármaco es bacteriostático contra microorganismos de división lenta. En el tratamiento de la LTBI, la isoniazida se considera un fármaco de primera línea porque casi siempre es bien tolerado, tiene eficacia establecida y su costo es bajo. En esta situación, se toma todos los días o de manera intermitente (o sea, dos veces por semana) como DOT durante 9 meses. El curso de 9 meses es más eficaz que el de 6 meses (75-90% frente a ≤65%), pero no es probable que la extensión del tratamiento a 12 meses aporte más protección. Un curso de 6 meses de isoniazida diaria o intermitente se considera un tratamiento de segunda línea, pero aceptable. Un extenso estudio reciente abierto, multicéntrico, con asignación al azar y grupo testigo mostró que el DOT semanal con isoniazida y rifapentina durante 3 meses no fue inferior a la isoniazida diaria por 9 meses, y alcanzó una tasa de culminación terapéutica más alta que el régimen con un solo fármaco.
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Para el tratamiento de la TB, la isoniazida se administra combinada con otros fármacos para asegurar la destrucción de M. tuberculosis con división activa y de los microorganismos "más persistentes" de crecimiento lento. A menos que la bacteria sea resistente, el régimen estándar consiste en isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida (cuadro 176-2). A menudo, la isoniazida se administra junto con 25 a 50 mg de piridoxina al día para evitar la neuropatía periférica causada por el fármaco.
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La isoniazida es un profármaco activado por la KatG catalasa-peroxidasa micobacteriana; se acopla con el dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido (NADH, nicotinamide adenine dinucleotide). El complejo acilo isonicotínico-NADH resultante bloquea la cetoenoilreductasa micobacteriana conocida como InhA, se une con su sustrato e inhibe la ácido graso sintasa, y al final, la síntesis del ácido micólico. Los ácidos micólicos son componentes esenciales de la pared celular micobacteriana. La activación de KatG mediante isoniazida también induce la liberación de radicales libres que tienen actividad antimicobacteriana, incluido el óxido nítrico.
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Las concentraciones inhibidoras mínimas (MIC, minimal inhibitory concentrations) de isoniazida para las cepas susceptibles de tipo nativo (no tratadas) son <0.1 μg/mL para M. tuberculosis y 0.5 a 2 μg/mL para Mycobacterium kansasii.
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La isoniazida es la hidrazida del ácido isonicotínico, una pequeña molécula hidrosoluble. La dosis diaria oral habitual de 300 mg para el adulto produce una concentración sérica máxima de 3 a 5 μg/mL 30 min a 2 h después de la ingestión, mucho mayor a la MIC de muchas cepas susceptibles de M. tuberculosis. Tanto las preparaciones orales como las intramusculares (IM) de isoniazida alcanzan concentraciones efectivas en el organismo, aunque los antiácidos y las comidas ricas en carbohidratos pueden interferir en la absorción por vía oral. La isoniazida se difunde bien por todo el cuerpo, alcanza concentraciones terapéuticas en las cavidades y líquidos corporales, con concentraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR) semejantes a las del suero.
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La isoniazida se metaboliza en el hígado por acetilación mediante la N-acetiltransferasa 2 (NAT2) y por hidrólisis. Hay fenotipos de acetilación rápida y lenta; las personas con acetilación rápida tienen concentraciones séricas más bajas de isoniazida, en tanto aquellas con acetilación lenta tienen concentraciones más altas y experimentan más efectos tóxicos. Las concentraciones satisfactorias de isoniazida se alcanzan en la mayoría de los sujetos homocigóticos con acetilación rápida NAT2 cuando se administra una dosis de 6 mg/kg, y en la mayoría de los homocigóticos con acetilación lenta con sólo 3 mg/kg. La genotipificación se usa cada vez más para caracterizar las respuestas farmacogenómicas relacionadas con isoniazida.
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Las interacciones de isoniazida con otros fármacos se deben sobre todo a su inhibición del sistema citocromo P450. Entre los fármacos que tienen interacciones importantes con la isoniazida están la warfarina, carbamazepina, benzodiacepinas, acetaminofeno, clopidogrel, maraviroc, dronedarona, salmeterol, tamoxifeno, eplerenona y difenilhidantoinato.
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La dosis diaria recomendada para el tratamiento de TB en Estados Unidos es 5 mg/kg en adultos y 10 a 20 mg/kg en niños, con una dosis máxima diaria de 300 mg en ambos casos. Para el tratamiento intermitente en adultos (casi siempre dos veces por semana), la dosis es 15 mg/kg, con una dosis diaria máxima de 900 mg. La isoniazida no necesita ajuste de la dosis para personas con nefropatía. Cuando se usa el régimen para LTBI de 12 dosis semanales por 3 meses, la dosis de isoniazida es de 15 mg/kg, con una dosis máxima diaria de 900 mg, y se administra junto con rifapentina.
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Si bien junto con la rifampicina la isoniazida es la base del tratamiento para TB, casi 7% de las cepas aisladas clínicas de M. tuberculosis en Estados Unidos es resistente. Las tasas de resistencia primaria a la isoniazida entre pacientes no tratados son mucho mayores en muchas poblaciones nacidas fuera de Estados Unidos. Se han descubierto cinco vías distintas de resistencia a la isoniazida. Casi todas las cepas tienen cambios de aminoácido en el gen de la catalasa-peroxidasa (katG) o el gen de la cetoenoilreductasa micobacteriana (inhA). Con menor frecuencia, las alteraciones en kasA, el gen de una enzima implicada en la elongación del ácido micólico, y la pérdida de la actividad de la NADH deshidrogenasa 2 confieren resistencia a la isoniazida. En 20-30% de las cepas aisladas de M. tuberculosis resistentes a isoniazida, el aumento en la expresión de los genes de bombas de expulsión, como efpA, mmpL7, mmr, p55 y el gen semejante a Tap Rv1258c, se han implicado como mecanismo básico a la resistencia.
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Aunque por lo general la isoniazida se tolera bien, la lesión hepática inducida por fármacos y la neuropatía periférica son efectos adversos importantes. La isoniazida puede causar aumento transitorio asintomático de la aminotransferasa (a menudo llamada adaptación hepática) hasta en 20% de los casos. Otras reacciones adversas son exantema (2%), fiebre (1.2%), anemia, acné, síntomas artríticos, un síndrome semejante al lupus eritematoso sistémico, atrofia óptica, convulsiones y síntomas psiquiátricos. La hepatitis sintomática ocurre en <0.1% de las personas tratadas con isoniazida sola para LTBI, y la hepatitis fulminante con insuficiencia hepática ocurre en <0.01%. La hepatitis relacionada con isoniazida es idiosincrática, pero su incidencia aumenta con la edad, con el consumo diario de alcohol y en las mujeres en los primeros 3 meses después del parto.
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En pacientes con trastornos hepáticos o infección por VIH, en las pacientes embarazadas o en los 3 meses siguientes al parto, o en sujetos con antecedente de hepatopatía (p. ej., hepatitis B o C, hepatitis alcohólica o cirrosis), que consumen alcohol con regularidad, con múltiples problemas médicos o con otros factores de riesgo para la hepatopatía crónica, deben sopesarse los riesgos y beneficios del tratamiento para LTBI. Si se opta por el tratamiento, deben medirse las concentraciones séricas de alanina aminotransferasa (ALT) en la valoración inicial. Las pruebas de ALT basales sistemáticas basadas sólo en la edad >35 años son opcionales y dependen de preocupaciones respecto de cada paciente. Está indicada la vigilancia bioquímica mensual durante el tratamiento con isoniazida para personas con resultados anormales en las pruebas de función hepática iniciales, incluidos los grupos mencionados. Las guías recomiendan interrumpir la isoniazida en presencia de síntomas de hepatitis o ictericia y una cifra de ALT tres veces mayor al límite superior normal, o en ausencia de síntomas con ALT cinco veces superior al límite normal (cuadro 176-3).
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La neuropatía periférica relacionada con isoniazida se observa hasta en 2% de los pacientes tratados con 5 mg/kg. Parece que la isoniazida interfiere en el metabolismo de la piridoxina (vitamina B6). El riesgo de neurotoxicidad por isoniazida es mayor en pacientes con trastornos preexistentes que también tienen riesgo de neuropatía, como infección por VIH; en enfermos con diabetes mellitus, abuso de alcohol o desnutrición; y para los que reciben al mismo tiempo otros fármacos potencialmente neuropáticos, como estavudina. En estos casos debe administrarse piridoxina profiláctica (25 a 50 mg/día).
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Es un derivado semisintético de Amycolaptopsis rifamycinica (antes llamado Streptomyces mediterranei). Es el fármaco antimicobacteriano más activo disponible y la base del tratamiento de primera línea para la TB. Se introdujo en 1968 y al final permitió un drástico acortamiento del curso terapéutico para la TB. La rifampicina tiene actividad esterilizadora y bactericida contra los microorganismos M. tuberculosis en división o no. También tiene actividad contra otros microorganismos diversos, como algunas bacterias grampositivas y gramnegativas, Legionella, M. kansasii y M. marinum.
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La rifampicina, administrada 4 meses, también es una alternativa a la isoniazida para el tratamiento de la LTBI, aunque los datos sobre la eficacia aún son escasos. Un curso de 3 meses de rifampicina sola tiene eficacia similar a un curso de 6 meses de isoniazida. Aunque la eficacia del régimen de 4 meses de rifampicina está en estudio, la comparación de este esquema con 1 de 9 meses de isoniazida en estudios con asignación al azar de seguridad y tolerabilidad sugiere menos efectos adversos, incluida la toxicidad hepática; menos interrupciones terapéuticas; mayor tasa de culminación; y mayor rentabilidad.
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La rifampicina tiene actividad bactericida intracelular y extracelular. Como otras rifamicinas, la rifampicina se une de manera específica con la RNA polimerasa micobacteriana dependiente de DNA, lo que bloquea la síntesis de RNA. Las cepas susceptibles de M. tuberculosis, así como M. kansasii y M. marinum se inhiben con concentraciones de 1 μg/mL de rifampicina.
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La rifampicina es una molécula macrocíclica compleja liposoluble que se absorbe con facilidad después de su administración oral. Alcanza concentraciones séricas de 10 a 20 μg/mL 2.5 h después de la dosis oral habitual de 10 mg/kg del adulto (administrada sin alimento). La semivida de la rifampicina es de 1.5 a 5 h; se distribuye bien en todos los tejidos del cuerpo, incluido el LCR. Confiere un color anaranjado rojizo a los líquidos corporales, como la orina, saliva, esputo y lágrimas, un efecto que ofrece una manera sencilla de valorar el cumplimiento terapéutico. La rifampicina se excreta sobre todo por la bilis y entra a la circulación enterohepática; <30% de una dosis se excreta por vía renal.
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Como inductor potente del sistema citocromo P450 hepático, la rifampicina puede reducir la semivida de algunos fármacos, como la digoxina, warfarina, difenilhidantoinato, prednisona, ciclosporina, metadona, anticonceptivos orales, claritromicina, antimicóticos tipo azol, quinidina, antirretrovirales inhibidores de la proteasa e inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Los CDC emitieron guías para el control de las interacciones farmacológicas durante el tratamiento de la infección concurrente por VIH y M. tuberculosis (www.cdc.gov/tb/).
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La dosis diaria de rifampicina es 10 mg/kg para adultos y 10 a 20 mg/kg para niños, con un máximo de 600 mg al día en ambos casos. El fármaco se administra una vez al día, dos veces a la semana o tres veces a la semana. No son necesarios los ajustes en la dosis o la frecuencia en pacientes con insuficiencia renal.
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La resistencia a la rifampicina de M. tuberculosis, Mycobacterium leprae y otros microorganismos es consecuencia de mutaciones puntuales espontáneas, muchas con cambio de aminoácido, en una región central del gen bacteriano que codifica la subunidad β de la RNA polimerasa (rpoB). La RNA polimerasa alterada de esta manera ya no se somete a la inhibición con rifampicina. Casi todas las NTM de crecimiento rápido y lento tienen resistencia intrínseca a rifampicina, cuyo mecanismo aún se desconoce.
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Los episodios adversos de la rifampicina son infrecuentes y por lo general, leves. La hepatotoxicidad causada por rifampicina sola es infrecuente en ausencia de hepatopatía preexistente y a menudo consiste en hiperbilirrubinemia aislada, en lugar de aumento de la aminotransferasa. Otras reacciones adversas son exantema, prurito, síntomas gastrointestinales y pancitopenia. Raras veces hay una reacción de hipersensibilidad con el tratamiento intermitente, que se manifiesta con fiebre, escalofrío, malestar, exantema y en algunos casos, insuficiencia renal y hepática.
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Es un antimicobacteriano bacteriostático sintetizado por primera vez en 1961. Componente del régimen estándar de primera línea, tiene efecto sinérgico con otros fármacos del régimen y casi siempre es bien tolerado. Las especies susceptibles son M. tuberculosis, M. marinum, M. kansasii y microorganismos del complejo Mycobacterium avium (MAC). Sin embargo, entre los fármacos de primera línea, el etambutol es el menos potente contra M. tuberculosis. Este fármaco también se usa combinado con otros en la fase de continuación del tratamiento, cuando los pacientes no toleran la isoniazida o la rifampicina, o cuando están infectados por microorganismos resistentes a alguno de estos fármacos.
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El etambutol es bacteriostático contra M. tuberculosis. Su principal mecanismo de acción es la inhibición de las arabinosiltransferasas participantes en la síntesis de la pared celular, lo que quizá inhiba la formación de arabinogalactano y lipoarabinomanano. La MIC de etambutol en cepas susceptibles de M. tuberculosis es 0.5 a 2 μg/mL.
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FARMACOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
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Entre 75-80% de una sola dosis de etambutol se absorbe 2 a 4 h después de la administración. La concentración sérica alcanza su nivel máximo en 2 a 4 μg/mL después de una dosis estándar diaria del adulto de 15 mg/kg. El etambutol se distribuye bien en todo el cuerpo, salvo en el LCR; se necesita una dosis de 25 mg/kg para alcanzar una concentración en el LCR semejante a la del suero. Para el tratamiento intermitente, la dosis es de 25 a 35 mg/kg tres veces por semana. En personas con insuficiencia renal deben reducirse la dosis y la frecuencia a fin de evitar la toxicidad.
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Por lo general, el etambutol es bien tolerado y no tiene interacciones significativas con otros fármacos. La neuritis óptica es el efecto adverso más grave que se ha informado; casi siempre se manifiesta por disminución de la agudeza visual, escotoma central y pérdida de la capacidad para ver el color verde (o con menor frecuencia, el rojo). Se desconoce la causa de la neuritis, pero es posible que sea un efecto del etambutol en las células amacrinas y bipolares de la retina. Los síntomas casi siempre aparecen varios meses después de iniciar el tratamiento, pero hay descripciones de toxicidad ocular poco después de iniciar el etambutol. El riesgo de toxicidad ocular depende de la dosis, ocurre en 1-5% de los pacientes y aumenta en caso de insuficiencia renal. No se recomienda el uso habitual de etambutol en niños pequeños porque es difícil la vigilancia para detectar complicaciones visuales. Si se sospecha TB resistente a fármacos, el etambutol puede servir para el tratamiento pediátrico.
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Todas las personas que inician un régimen con etambutol deben someterse a un examen basal de la agudeza visual, campos visuales y visión del color, además del fondo de ojo. La agudeza visual y la visión de color deben vigilarse cada mes o con menor frecuencia, según sea necesario. La interrupción del etambutol como respuesta a los síntomas tempranos de toxicidad ocular casi siempre permite la reversión de la deficiencia en varios meses. La recuperación completa de la función visual puede tardar hasta 1 año. En los ancianos y en pacientes con síntomas que no se detectan pronto, los defectos pueden ser permanentes. Algunos expertos piensan que la complementación con hidroxicobalamina (vitamina B12) es conveniente en pacientes con toxicidad ocular por etambutol. Otros efectos adversos de este fármaco son raros. En muy pocos casos se observa neuropatía sensitiva periférica.
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La resistencia al etambutol de M. tuberculosis y NTM se relaciona sobre todo con mutaciones de aminoácido en el gen embB, que codifica la arabinosiltransferasa. Se han observado mutaciones en cepas resistentes en el codón 306 en 50-70% de los casos. Las mutaciones en embB306 pueden producir un aumento significativo de la MIC de etambutol, lo que genera resistencia clínica.
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Este fármaco es un análogo de la nicotinamida y un bactericida importante usado en la fase inicial del tratamiento para TB. Su administración en los primeros 2 meses de tratamiento con rifampicina e isoniazida permite acortar el régimen de 9 a 6 meses, y reduce las tasas de recidiva.
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La actividad antimicobacteriana de la pirazinamida se limita a M. tuberculosis. El fármaco tiene más actividad contra microorganismos que se replican con lentitud que contra los de replicación activa. La pirazinamida es un profármaco que se convierte en su forma activa, el ácido pirazinoico (POA, pyrazinoic acid) por efecto de la pirimidasa micobacteriana. Sólo tiene actividad en ambientes ácidos (pH <6.0), como el que prevalece dentro de los fagocitos y en los granulomas. Se desconoce el mecanismo de acción exacto del POA, pero es probable que la ácido graso sintasa sea su objetivo principal en M. tuberculosis. Las cepas susceptibles de M. tuberculosis se inhiben con concentraciones de pirazinamida de 16 a 50 μg/mL a un pH de 5.5.
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FARMACOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
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La pirazinamida se absorbe bien después de la administración oral, con concentraciones séricas máximas de 20 a 60 μg/mL 1 a 2 h después de la ingestión de la dosis diaria recomendada para el adulto de 15 a 30 mg/kg (máximo, 2 g/día). Se distribuye bien en varios compartimientos corporales, incluido el LCR, y es un componente importante del tratamiento para meningitis tuberculosa. La semivida sérica del fármaco es de 9 a 11 h, si la función renal y hepática es normal. La pirazinamida se metaboliza en el hígado a POA, 5-hidroxipirazinamida y 5-hidroxi-POA. Una proporción alta de pirazinamida y sus metabolitos (alrededor de 70%) se excretan en la orina. La dosis debe ajustarse según la función renal en personas con depuración de creatinina reducida.
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Con las dosis más altas que se usaban antes, se observaba hepatotoxicidad hasta en 15% de las personas tratadas con pirazi-namida. Sin embargo, con las dosis recomendadas en la actualidad, la hepatotoxicidad es menos frecuente cuando este fármaco se administra con isoniazida y rifampicina durante el tratamiento de TB. La edad avanzada, la hepatopatía activa, la infección por VIH y la concentración baja de albúmina aumentan el riesgo de hepatotoxicidad. Ya no se recomienda la pirazinamida con rifampicina para el tratamiento de LTBI por las tasas inaceptables de hepatotoxicidad y muerte en estas circunstancias. La hiperuricemia es un efecto adverso frecuente del tratamiento con pirazinamida que casi siempre puede controlarse de manera conservadora. La gota clínica es rara.
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Aunque las organizaciones internacionales de TB recomiendan la pirazinamida para uso habitual durante el embarazo, en Estados Unidos no se recomienda porque los datos sobre su potencial teratógeno son insuficientes.
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La base de la resistencia de la pirazinamida en M. tuberculosis es una mutación en el gen pncA que codifica la pirazinamidasa, la enzima que convierte el profármaco en POA activo. La resistencia a pirazinamida se relaciona con la pérdida de la actividad pirazinamidasa, lo que impide la conversión de pirazinamida en POA. Entre los aislados de M. tuberculosis resistentes a pirazinamida, 72-98% tiene mutaciones en pncA. Los métodos convencionales para valorar la susceptibilidad a la pirazinamida pueden tener resultados positivos o negativos falsos porque el ambiente muy ácido que se necesita para que el fármaco se active también inhibe el crecimiento de M. tuberculosis. Hay cierta controversia sobre la relevancia clínica de la resistencia in vitro a la pirazinamida.
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OTROS FÁRMACOS DE PRIMERA LÍNEA
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Es un derivado semisintético de la rifamicina S e inhibe la RNA polimerasa dependiente de DNA. La rifabutina se recomienda en lugar de rifampicina para el tratamiento de personas infectadas también con VIH que toman inhibidores de la proteasa o inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, en particular nevirapina. Un estudio reciente en India mostró mejores resultados terapéuticos contra TB en personas infectadas también con VIH que recibieron rifabutina más atazanavir/ritonavir diario que en los tratados con rifabutina más atazanavir/rito-navir tres veces a la semana. El efecto de la rifabutina en la inducción de enzimas hepáticas es menos pronunciado que el de la rifampicina. Los inhibidores de la proteasa pueden producir aumentos significativos de la concentración de rifabutina por inhibición del metabolismo hepático. La rifabutina tiene más actividad in vitro que la rifampicina contra los microorganismos del MAC y otras NTM, pero no se ha confirmado su superioridad clínica.
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Como la rifampicina, la rifabutina es lipófila y se absorbe con rapidez después de su administración oral; alcanza su concentración clínica máxima 2 a 4 h después de la ingestión. La rifabutina se distribuye mejor en tejidos y alcanza concentraciones cinco a 10 veces mayores que las plasmáticas. A diferencia de la rifampicina, la rifabutina y sus metabolitos se eliminan de manera parcial mediante el sistema microsómico hepático. La eliminación lenta de la rifabutina determina su semivida sérica media de 45 h, mucho más que la semivida de 3 a 5 h de la rifampicina. La claritromicina (pero no la azitromicina) y el fluconazol parecen aumentar la concentración de rifabutina por inhibición del metabolismo hepático.
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Los más frecuentes son gastrointestinales; otras reacciones son exantema, cefalea, astenia, dolor torácico, mialgia e insomnio. Los efectos adversos menos frecuentes son fiebre, escalofrío, un síndrome semejante a gripe, uveítis anterior, hepatitis, diarrea relacionada con Clostridium difficile, un síndrome de polimialgia difusa y coloración amarilla de la piel ("pseudoictericia"). Las anomalías de laboratorio incluyen neutropenia, leucopenia, trombocitopenia y aumento de la concentración de enzimas hepáticas. Cerca del 72% de los pacientes con efectos adversos causados por rifampicina puede completar el tratamiento para TB con rifabutina. Un estudio reciente en India mostró mejores resultados terapéuticos contra TB en pacientes infectados también con VIH que recibieron rifabutina más atazanavir/ritonavir diario, que en los que recibieron rifabutina más atazanavir/ritonavir tres veces a la semana.
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Como sucede con la resistencia a la rifampicina, la de rifabutina está mediada por algunas mutaciones en rpoB.
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La rifapentina es una ciclopentil rifamicina semisintética que comparte el mecanismo de acción con la rifampicina. La rifapentina es lipófila y tiene semivida prolongada que permite la administración una o dos veces por semana. Por tanto, este fármaco es objeto de una intensa investigación clínica encaminada a determinar la dosis y frecuencia óptimas de administración. En la actualidad, la rifapentina es una alternativa a la rifampicina para la fase de continuación del tratamiento de la TB pulmonar no cavitaria susceptible a fármacos en pacientes seronegativos para VIH que tienen frotis negativos de esputo al completar la fase terapéutica inicial. Cuando se administra en estas circunstancias específicas, rifapentina (10 mg/kg, hasta 600 mg) se administra una vez a la semana con isoniazida. Debido a las tasas más altas de recaída, este régimen no se recomienda para personas con infección concurrente por TB y VIH. Además, no está aprobada para niños <12 años de edad. En un estudio fase 2, la sustitución de la rifampicina por rifapentina diaria produjo tasas más altas de esterilización del esputo después de 2 meses de tratamiento intensivo. Las dosis más altas de rifapentina (20 mg/kg frente a 10 mg/kg) tuvieron mejores resultados, y fueron seguras y bien toleradas. Los regímenes que contienen dosis altas de rifapentina están en evaluación para ver si pueden acortar el curso terapéutico de la TB a <6 meses.
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Un extenso estudio con asignación al azar y grupo testigo demostró en fecha reciente que para la TB latente, un régimen de 12 dosis (3 meses) de DOT semanal con una dosis de isoniazida basada en el peso y rifapentina no era inferior a la administración diaria de isoniazida por 9 meses. Aunque la tasa de interrupción permanente del fármaco por eventos adversos fue más alta con rifapentina/isoniazida, en dicho estudio este régimen tuvo una tasa de culminación terapéutica más alta que la isoniazida diaria. La eficacia de este régimen combinado en personas infectadas con VIH que no reciben ART y en niños <12 años de edad está en estudio. Un estudio reciente con asignación al azar y grupo testigo de personas infectadas también con VIH que no recibían ART mostró que la administración cada semana de rifapentina/isoniazida, o cada 2 semanas de rifampicina/isoniazida por 12 semanas, o el uso continuo de isoniazida, no era superior a un curso de 6 meses de isoniazida. El régimen no se recomienda para embarazadas, personas con reacciones de hipersensibilidad a la isoniazida o rifampicina, o sujetos infectados con VIH que toman ART.
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La absorción de rifapentina mejora cuando el fármaco se toma con alimento. Después de la administración oral, rifapentina alcanza su concentración sérica máxima en 5 a 6 h y logra el estado estable en 10 días. La semivida de rifapentina y su metabolito activo, 25-desacetil rifapentina, es ~13 h. La dosis administrada se excreta por vía hepática (70%).
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Los efectos de la rifapentina son similares al de otras rifamicinas. La rifapentina es teratógena en modelos animales y está relativamente contraindicada en el embarazo.
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La resistencia a la rifapentina está mediada por mutaciones en rpoB. Las mutaciones que causan resistencia a la rifampicina también la generan contra rifapentina.
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La estreptomicina fue el primer antimicobacteriano usado en el tratamiento de la TB. Se obtiene de Streptomyces griseus y es bactericida contra microorganismos M. tuberculosis en división, pero sólo tiene poco efecto bactericida temprano. Este fármaco se administra sólo por vías IM e intravenosa (IV). En países desarrollados, la estreptomicina se usa poco por su toxicidad, la inconveniencia de las inyecciones y la resistencia farmacológica. Sin embargo, en países en vías de desarrollo la estreptomicina se usa por su bajo costo.
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La estreptomicina inhibe la síntesis proteínica al unirse con un sitio en el ribosoma micobacteriano 30S.
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FARMACOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
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La concentración sérica de estreptomicina alcanza su nivel máximo de 25 a 45 μg/mL después de una dosis de 1 g. Este fármaco penetra poco en el LCR y alcanza concentraciones que sólo son el 20% de la sérica. La dosis diaria habitual (por vía IM todos los días o 5 días de la semana) es 15 mg/kg en los adultos y 20 a 40 mg/kg en niños, con un máximo de 1 g/día en ambos casos. Para personas ≥60 años de edad se recomienda una dosis diaria de 10 mg/kg, con un máximo de 750 mg al día. Como la estreptomicina se elimina de manera casi exclusiva por vía renal, debe evitarse su empleo en personas con daño renal o administrarse con cautela, con dosis más bajas y menos frecuentes.
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Las reacciones adversas de la estreptomicina son frecuentes (10-20% de los pacientes). La ototoxicidad (sobre todo vestibular), neuropatía y toxicidad renal son las formas más frecuentes y las más graves. La toxicidad renal, casi siempre manifestada como insuficiencia renal oligúrica, es menos frecuente con estreptomicina que con otros aminoglucósidos de uso habitual, como la gentamicina. Las manifestaciones de toxicidad vestibular son pérdida del equilibrio, vértigo y tinnitus. Los pacientes tratados con estreptomicina deben vigilarse en forma cercana para detectar tales efectos, con audiometría en la valoración inicial y luego cada mes.
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Las mutaciones espontáneas que confieren resistencia a la estreptomicina son relativamente frecuentes y ocurren en uno de cada 106 microorganismos. En los dos tercios de las cepas de M. tuberculosis resistentes a estreptomicina con alto nivel de resistencia, se han identificado mutaciones en alguno de dos genes: un gen del rRNA 16S (rrs) o el gen que codifica la proteína ribosómica S12 (rpsL). Se cree que ambos blancos participan en la unión de la estreptomicina con el ribosoma. Sin embargo, la resistencia leve, que se observa en casi un tercio de las cepas resistentes, no se relaciona con una mutación de resistencia. En fecha reciente se identificó un gen (gidB) que confiere resistencia leve a la estreptomicina. Las cepas de M. tuberculosis resistente a estreptomicina casi nunca tienen resistencia cruzada a capreomicina o amikacina. La estreptomicina no se usa en el tratamiento de la MDR-TB ni de XDR-TB por 1) la prevalencia alta de resistencia a la estreptomicina entre las cepas resistentes a isoniazida, y 2) por la falta de confiabilidad de la prueba de susceptibilidad al fármaco.
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FÁRMACOS ANTITUBERCULOSOS DE SEGUNDA LÍNEA
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Están indicados para el tratamiento de la TB resistente a fármacos, para pacientes intolerantes o alérgicos a los medicamentos de primera línea o cuando no se cuenta con fármacos complementarios de primera línea.
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Las fluoroquinolonas inhiben la DNA girasa micobacteriana y la topoisomerasa IV, lo que impide la replicación y la síntesis de proteínas, y son bactericidas. También se investiga su capacidad para acortar el curso terapéutico para TB. Un solo estudio con asignación al azar mostró que un régimen diario de moxifloxacina, rifampicina, pirazinamida y etambutol por 2 meses seguido de 1 200 mg de rifapentina más 400 mg de moxifloxacina una vez a la semana por 4 meses como fase de continuación se acompañaba de una tasa de recaídas similar a la documentada con el régimen estándar de 6 meses administrado todos los días en pacientes con TB sensible a fármacos. La gatifloxacina cayó en desuso por la alteración importante de la glucemia. La ciprofloxacina y la ofloxacina ya no se recomiendan para la TB por su escasa eficacia. A pesar de la resistencia documentada a las fluoroquinolonas de primera generación (p. ej., ofloxacina y ciprofloxacina), el uso de una fluoroquinolona de última generación en pacientes con XDR-TB se relaciona con resultados favorables. Las fluoroquinolonas también se consideran una alternativa segura para personas que padecen efectos secundarios limitantes del tratamiento con los fármacos de primera línea. La levofloxacina y moxifloxacina han sido eficaces en el tratamiento de la MDR-TB. La dosis óptima de levofloxacina para esta indicación es tema de estudio activo, pero a menudo se usan dosis de al menos 750 mg.
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Las fluoroquinolonas se absorben bien cuando se administran por vía oral, alcanzan concentraciones séricas altas y se distribuyen bien en todos los tejidos y líquidos corporales. Su absorción disminuye con la ingestión concurrente de productos con cationes multivalentes, como los antiácidos. Los efectos secundarios son infrecuentes (0.5-10% de los pacientes) e incluyen intolerancia gastrointestinal, exantemas, mareo y cefalea. Muchos estudios de los efectos secundarios de la fluoroquinolona se han basado en la administración por poco tiempo en infecciones bacterianas, pero ahora, los estudios muestran la seguridad relativa y tolerabilidad de las fluoroquinolonas administradas por meses durante el tratamiento de la TB en adultos. Aunque su capacidad para prolongar el intervalo QTc, causa de arritmias cardiacas, es motivo de preocupación con las fluoroquinolonas, muy pocas veces se interrumpe el tratamiento por dicho efecto adverso. Cada vez hay más interés en el uso de las fluoroquinolonas en niños, que antes se habían evitado por los riesgos de rotura tendinosa y daño al cartílago, pero los beneficios del tratamiento en la TB resistente a fármacos rebasan los riesgos.
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Múltiples cursos de tratamiento empírico con una fluoroquinolona para supuesta neumonía extrahospitalaria se asociaron a retraso del diagnóstico de TB pulmonar activa y aumentó la resistencia de M. tuberculosis a las fluoroquinolonas. Las mutaciones en los genes que codifican la DNA girasa (gyrA y gyrB) están implicadas en la mayoría de los casos, aunque no en todos, de resistencia clínica a las fluoroquinolonas.
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Es un antibiótico peptídico cíclico derivado de Streptomyces capreolus y es un fármaco importante de segunda línea en el tratamiento de la MDR-TB y la XDR-TB. La capreomicina se administra por vía IM; hay una preparación inhalable en estudio. Se administra una dosis de 15 mg/kg al día, cinco a siete veces por semana (dosis diaria máxima, 1 g) y produce una concentración plasmática máxima de 20 a 40 μg/mL. La dosis puede reducirse a 1 g dos o tres veces por semana 2 a 4 meses después que los cultivos micobacterianos se vuelvan negativos. Para personas ≥60 años de edad, la dosis debe reducirse a 10 mg/kg al día (dosis diaria máxima, 750 mg). En pacientes con insuficiencia renal, el fármaco debe administrarse de manera intermitente y en menor dosis (12 a 15 mg/kg dos o tres veces por semana). Se recomienda una duración mínima de 3 meses para el tratamiento de la MDR-TB. Se cree que la penetración de la capreomicina en el LCR es deficiente.
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El mecanismo de acción de la capreomicina no se comprende bien, pero implica interferencia con el ribosoma micobacteriano e inhibición de la síntesis de proteínas. La resistencia a capreomicina se relaciona con mutaciones que desactivan la metilasa ribosómica (tlyA) o que codifican genes para la subunidad ribosómica 16S (rrs). La resistencia cruzada a kanamicina y amikacina es frecuente con mutaciones rrs, pero no siempre con las de tylA. La mutación rrs A1401G ahora se considera un factor pronóstico importante de resistencia cruzada entre los tres fármacos inyectables de segunda línea: capreomicina, kanamicina y amikacina.
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Los efectos secundarios de la capreomicina son relativamente frecuentes. Hay informes de hipopotasemia e hipomagnesemia importantes, así como de toxicidad ótica y renal.
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Son aminoglucósidos que se unen con la subunidad ribosómica 16S y así ejercen su actividad antimicobacteriana. El espectro de la actividad antibiótica de amikacina y kanamicina incluye M. tuberculosis, varias especies NTM y bacterias aeróbicas gramnegativas y grampositivas. Aunque la amikacina tiene actividad alta contra M. tuberculosis, sólo se usa pocas veces por sus efectos secundarios importantes. La dosis diaria usual para el adulto de amikacina y kanamicina es 15 a 30 mg/kg por vía IM o IV (dosis máxima diaria, 1 g), con reducción a 10 mg/kg en personas ≥60 años de edad. Para pacientes con insuficiencia renal es preciso reducir la dosis y la frecuencia (12 a 15 mg/kg dos o tres veces por semana). La resistencia micobacteriana se debe a mutaciones en los genes que codifican el gen del RNA ribosómico 16S. Es frecuente la resistencia cruzada entre kanamicina, amikacina y capreomicina. Las cepas aisladas resistentes a estreptomicina a menudo son susceptibles a amikacina o kanamicina. Los efectos adversos de la amikacina son ototoxicidad (hasta en 10% de los casos, con disfunción auditiva más a menudo que la vestibular), nefrotoxicidad y neurotoxicidad. La kanamicina tiene un perfil de efectos secundarios similar, pero se considera que las reacciones adversas son menos frecuentes y graves.
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Otros fármacos de segunda línea
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Es un derivado del ácido isonicotínico. Su mecanismo de acción es por inhibición del producto del gen inhA, la proteína portadora de enoilacil (acp) reductasa, que participa en la síntesis del ácido micólico. La etionamida es bacteriostática contra los microorganismos M. tuberculosis con actividad metabólica y algunas NTM. Se utiliza en el tratamiento de la TB resistente a fármacos, pero su uso está limitado por las reacciones gastrointestinales graves (como dolor abdominal, náusea y vómito), además de efectos secundarios neurológicos centrales y periféricos considerables, hepatitis reversible (en casi 5% de los casos), reacciones de hipersensibilidad e hipotiroidismo. La etionamida debe tomarse con alimento para reducir los efectos gastrointestinales, y con piridoxina (50 a 100 mg/día) para disminuir los efectos secundarios neuropáticos.
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Es un análogo del aminoácido D-alanina e impide la síntesis de la pared celular. Inhibe la acción de enzimas, incluida la alanina racemasa, que participan en la síntesis de peptidoglucanos. La cicloserina tiene actividad contra diversas bacterias, incluida M. tuberculosis. Los mecanismos de resistencia micobacteriana no se comprenden bien, pero la expresión excesiva de alanina racemasa puede conferir resistencia en Mycobacterium smegmatis. La cicloserina se absorbe bien después de la administración oral y se distribuye de manera amplia en los líquidos corporales, incluido el LCR. La dosis usual para el adulto es 250 mg dos o tres veces al día. Los posibles efectos secundarios graves son convulsiones y psicosis (con suicidio en algunos casos), neuropatía periférica, cefalea, somnolencia y reacciones alérgicas. La concentración farmacológica se vigila para lograr la dosis óptima y reducir el riesgo de efectos secundarios, sobre todo en personas con insuficiencia renal. La cicloserina debe administrarse como DOT sólo con cautela y con el apoyo de médicos experimentados en TB a los pacientes con epilepsia, abuso activo de alcohol, insuficiencia renal grave o antecedente de depresión o psicosis.
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ÁCIDO PARA-AMINOSALICÍLICO
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(PAS, ácido 4-amino-salicílico) es un fármaco oral que se usa en el tratamiento de la MDR-TB y XDR-TB. Su actividad bacteriostática se debe a la inhibición de la síntesis de folato y la captación de hierro. El PAS tiene relativamente poca actividad como fármaco antituberculoso. Los efectos secundarios son náusea intensa, vómito y diarrea. Puede causar hemólisis en personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. El fármaco debe tomarse con alimentos ácidos para mejorar su absorción. Los gránulos de PAS con cubierta entérica (4 g por VO c/8 h) parecen más tolerables que otras formulaciones y producen concentraciones terapéuticas sanguíneas más altas. El PAS tiene semivida corta (1 h) y 80% se excreta en la orina.
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Es un pigmento de riminofenazina liposoluble usado sobre todo en el tratamiento de la lepra en todo el mundo. En la actualidad gana popularidad para tratar la MDR-TB y XDR-TB por su bajo costo y actividad intracelular y extracelular. Al aumentar las especies reactivas de oxígeno y desestabilizar la membrana, la clofazimina puede inducir la muerte de microorganismos persistentes de M. tuberculosis tolerantes a antibióticos. Además de su actividad antimicrobiana, este compuesto tiene otras propiedades farmacológicas; por ejemplo, antiinflamatoria, prooxidativa e inmunofarmacológica. La clofazimina tiene semivida de casi 70 días en los seres humanos y se alcanzan las concentraciones promedio en estado de equilibrio en alrededor de 1 mes. El consumo de comidas grasosas mejora sus ritmos variables y bajos de absorción (45-62%). Los efectos secundarios frecuentes incluyen intolerancia gastrointestinal y coloración anaranjada pardusca reversible de la piel, líquidos corporales y secreciones. En pacientes con hepatopatía grave es necesario ajustar la dosis. La clofazimina se estudia como parte de un régimen desarrollado en Bangladesh (cuadro 176-4) con la intención de acortar el curso terapéutico para MDR-TB. Un metaanálisis reciente sugiere que la inclusión de clofazimina en un régimen múltiple para el tratamiento de MDR-TB se relaciona con un resultado favorable. Están en estudio análogos nuevos con mejor farmacocinética y otras formulaciones de clofazimina (liposómica, nanosuspensión, inhalable).
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NUEVOS FÁRMACOS ANTITUBERCULOSOS
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La linezolida es una oxazolidinona que se usa sobre todo para tratar infecciones bacterianas grampositivas resistentes a fármacos. Sin embargo, este compuesto tiene actividad in vitro contra M. tuberculosis y NTM. Varias series de casos sugieren que linezolida puede ayudar a eliminar micobacterias con relativa rapidez cuando se incluyen en un régimen terapéutico para casos complejos de MDR-TB y XDR-TB. El mecanismo de acción de la linezolida es la interrupción de la síntesis de proteínas al unirse con el ribosoma 50S bacteriano. La biodisponibilidad de la linezolida es casi del 100% después de la administración oral, con penetración adecuada en tejidos y líquidos, incluido el LCR. Hay informes de resistencia clínica a la linezolida, y por lo general se relaciona con mutaciones en el rRNA 23S y en dos proteínas ribosómicas, L3 (rplC) y L4 (rplD). Los efectos adversos son neuropatía óptica y periférica, pancitopenia y acidosis láctica, y por lo general se asocian a dosis más altas. La linezolida es un inhibidor débil de la monoaminooxidasa y puede relacionarse con síndrome por serotonina cuando se administra junto con fármacos serotoninérgicos (sobre todo antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina). Se ha demostrado que en casi 80% de los pacientes con MDR-TB o XDR-TB se obtienen resultados satisfactorios con regímenes antituberculosos individualizados que contengan linezolida, basados en pruebas de sensibilidad farmacológica. La sustitución de etambutol con linezolida por 2 a 4 semanas durante la fase intensiva del tratamiento de la TB susceptible a fármacos está en evaluación para confirmar si es posible la conversión más rápida del esputo y un régimen terapéutico más breve. Para el tratamiento de MDR-TB, linezolida casi siempre se administra en dosis de 600 mg (o menos en algunos casos) una vez al día, lo cual parece eficaz. Una sola dosis diaria se relaciona con menos eventos adversos que la administración dos veces al día.
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PNU 100480 y AZD 5847 son versiones modificadas de oxazolidinonas e inhibidores de la síntesis de proteínas; están en estudios fase 1 y parecen ser más eficaces que linezolida contra M. tuberculosis. Sin embargo, se necesitan más investigaciones sobre los perfiles de efectos adversos de estos compuestos en comparación con el de linezolida.
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Amoxicilina-clavulanato y carbapenémicos
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Los compuestos β lactámicos son muy ineficaces contra M. tuberculosis por la resistencia que les confiere una β lactamasa clase A de tipo hidrolizante. Como en teoría el clavulanato inhibe la β lactamasa, la combinación amoxicilina-clavulanato se ha usado en el tratamiento de MDR-TB, aunque en comparación es un fármaco débil. Los carbapenémicos son malos sustratos para las β lactamasas clase A que tiene M. tuberculosis. Por tanto, meropenem e imipenem tienen actividad in vitro contra M. tuberculosis y hay reportes anecdóticos de su empleo en el tratamiento de MDR-TB y XDR-TB. No obstante, la necesidad de administrar los carbapenémicos por vía IV y la falta de información sobre sus efectos secundarios a largo plazo han limitado su uso sólo a algunos casos graves. Un nuevo fármaco, faropenem, tiene biodisponibilidad alta por VO, es más resistente a la hidrólisis de las β lactamasas y causa menos reacciones adversas. Está en evaluación combinado con linezolida y moxifloxacina como tratamiento de primera línea para la TB resistente a fármacos y la susceptible a fármacos en niños.
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La bedaquilina (TMC207 o R2078910) es una nueva diarilquinolina con un mecanismo de acción novedoso: inhibición de la bomba de protones de la ATP sintetasa de las micobacterias. TMC207 es bactericida para cepas susceptibles a fármacos y MDR de M. tuberculosis. Hay informes de resistencia y se debe a mutaciones puntuales en el gen atpE que codifica la subunidad c de la ATP sintetasa. Un estudio clínico fase 2, con asignación al azar y grupo testigo en personas con MDR-TB demostró una mejoría importante en las tasas de conversión del cultivo a 2 meses, así como reducción de la resistencia adquirida a los fármacos concomitantes. Este compuesto se metaboliza mediante el citocromo hepático CYP3A4. La rifampicina reduce 50% los niveles de bedaquilina, y los inhibidores de la proteasa también tienen interacción importante con este fármaco. Como efavirenz induce CYP3A4, despiertan preocupación las concentraciones más bajas de bedaquilina con la administración conjunta. En un estudio de tratamiento simultáneo con bedaquilina y efavirenz en voluntarios sanos, la concentración de bedaquilina se redujo sólo en 20%; sin embargo, en un estudio con modelo de administración crónica simultánea de estos dos fármacos, la disminución de la concentración de bedaquilina se calculó en 50%, lo que llevó a muchos programas nacionales de TB a evitar la administración de efavirenz junto con bedaquilina.
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La biodisponibilidad oral de TMC207 parece excelente. La dosis es 400 mg/día durante las primeras 2 semanas y luego 200 mg tres veces por semana. La semivida de eliminación es prolongada (>14 días). Una sola dosis de este compuesto puede inhibir el crecimiento de M. tuberculosis hasta por 1 semana mediante una combinación de semivida plasmática prolongada, penetración hística importante y semivida prolongada en el tejido. La bedaquilina agregada a un régimen de fondo mejoró la tasa de conversión del cultivo de esputo de 2 meses en estudios multicéntricos, con asignación al azar y grupo testigo con placebo, y estos resultados condujeron a la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos. Sin embargo, en un estudio se observó una tasa de mortalidad más alta en el grupo con bedaquilina que en el testigo (11.4 frente a 2.5%); el resultado fue una advertencia con "recuadro negro" de la FDA, que también incluyó la prolongación del intervalo QT. Los CDC hicieron una recomendación provisional para el uso de bedaquilina durante 24 semanas en adultos con MDR-TB pulmonar confirmada por laboratorio cuando no puede administrarse otro tratamiento eficaz.
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Los profármacos delamanida (OPC-67683) y PA 824 son derivados nuevos del nitrodihidro imidazol que se activan por las nitrorreductasas dependientes de flavina específicas de M. tuberculosis, cuya actividad antimicobacteriana es atribuible a la inhibición de la biosíntesis de ácido micólico. Estos fármacos se encuentran en estudios clínicos fase 2 y parecen prometedores para acortar el régimen terapéutico por su actividad contra micobacterias susceptibles y resistentes a fármacos que no están en replicación. En un estudio clínico con asignación al azar, multinacional, con grupo testigo, se mostró que la delamanida mejora mucho la tasa de conversión de cultivos a los 2 meses. Hubo prolongación del intervalo QT con una frecuencia mucho mayor en pacientes tratados con delamanida, pero no se informaron eventos clínicos importantes.
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SQ109, un análogo del etambutol con un farmacóforo 1,2-diamina, es la más prometedora de las diaminas para el tratamiento de la TB. Se activa por enzimas del citocromo micobacteriano e inhibe la síntesis de la pared celular de las micobacterias por un mecanismo desconocido. Tiene una elevada capacidad para unirse con las proteínas hísticas y su semivida en seres humanos es muy prolongada (alrededor de 61 h). Los estudios in vitro demostraron que SQ109 tiene MIC bajas contra las cepas susceptibles y resistentes de M. tuberculosis, además de un efecto sinérgico cuando se administra con isoniazida y rifampicina. El fármaco se encuentra en estudios clínicos para el tratamiento de la TB.
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LL3858, un derivado pirrólico, ingresó a estudios clínicos que examinan su utilidad en el tratamiento de TB susceptible y resistente a fármacos. Se desconoce su mecanismo de acción. Sin embargo, como tiene actividad contra cepas de M. tuberculosis resistentes a los fármacos antituberculosos disponibles, se cree que su sitio terapéutico difiere del de fármacos usados en la actualidad.