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EL HTLV-1 se aisló en 1980 de una línea celular de linfoma de linfocitos T en un paciente que en principio se creía afectado por linfoma cutáneo de linfocitos T. Más tarde quedó claro que el individuo tenía una forma distintiva de linfoma (informado por primera vez en Japón) llamado leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto (ATL, adult T cell leukemia/lymphoma). Los datos serológicos determinaron que HTLV-1 es la causa de al menos dos enfermedades importantes: ATL y la paraparesia espástica tropical, también llamada mielopatía relacionada con HTLV-1 (HAM, HTLV-1-associated myelopathy). También es posible que HTLV-1 participe en la dermatitis infecciosa, artritis, uveítis y síndrome de Sjögren.
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Dos años después del aislamiento de HTLV-1, se aisló HTLV-2 de un paciente con una forma inusual de leucemia de células vellosas que afectaba los linfocitos T. Estudios epidemiológicos de HTLV-2 fallaron en demostrar una relación consistente con la enfermedad. También se identificaron HTLV-3 y HTLV-4, pero sin una relación conocida con alguna enfermedad.
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BIOLOGÍA Y BIOLOGÍA MOLECULAR
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Como la biología de HTLV-1 y HTLV-2 son similares, la siguiente revisión se enfoca en HTLV-1.
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La proteína transportadora de glucosa (GLUT-1) humana funciona como receptor para HTLV-1, quizá actúe junto con la neuropilina-1 (NRP1) y los proteoglucanos sulfato de heparano. Por lo general, sólo hay infección productiva de linfocitos T, aunque en ocasiones se detecta infección de linfocitos B y otros tipos celulares. El resultado más frecuente de la infección con HTLV-1 es ser portador latente del provirus integrado de manera aleatoria en los linfocitos T CD4+. HTLV-1 no contiene un oncogén y no se inserta en un sitio único del genoma. En realidad, la mayoría de las células infectadas no expresa productos génicos víricos. El único producto génico viral que se expresa de manera habitual en las células tumorales transformadas por HTLV-1 in vivo es hbz. Se cree que el gen tax es crítico para el proceso de transformación, pero no se expresa en las células tumorales de muchos pacientes con ATL, tal vez por la inmunogenicidad que expresan las células tax. En cambio, las células transformadas in vitro transcriben de manera activa del RNA de HTLV-1 y generan viriones infecciosos. La mayoría de las líneas celulares transformadas por HTLV-1 son el resultado de la infección de un linfocito T hospedador in vitro. Es difícil establecer las líneas celulares derivadas de auténticas células de ATL.
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Aunque tax no se une por sí misma con el DNA, induce la expresión de una amplia variedad de productos génicos de la célula hospedadora, incluidos factores de transcripción (en particular crel/NF-κB, ets-1, ets-2 y miembros de la familia fos/jun), citocinas (p. ej., interleucina [IL] 2, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos y factor de necrosis tumoral), proteínas y receptores de membrana (moléculas de histocompatibilidad mayor [MHC] y receptor α para IL-2) y complejos remodeladores de cromatina. Los genes activados por tax casi siempre están controlados por factores de transcripción de las familias proteínicas crel/NF-κB y de unión con elementos de respuesta del AMP cíclico (CREB, cyclic AMP response element binding). No está claro cómo esta inducción de la expresión génica del hospedador conduce a la transformación neoplásica; tax puede interferir con G1 y los puntos de verificación del ciclo celular mitótico, bloquea la apoptosis, inhibe la reparación de DNA e induce la proliferación de linfocitos T independiente del antígeno. Se propuso la inducción de un ciclo autocrino de citocina, pero IL-2 no es la citocina crucial. Se propuso la participación de IL-4, IL-7 e IL-15.
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En vista de la expresión irregular de tax en las células ALT, se sugirió que tax es importante en las fases iniciales de la transformación, pero no es esencial para el mantenimiento del estado transformado. Se cree que la función de mantenimiento se debe a la expresión de hbz. Como la epidemiología de la infección por HTLV-1 deja claro, la transformación de una célula infectada es un fenómeno raro y puede depender de un segundo, tercero o cuarto paso genético sucesivo heterogéneo. No se han descrito anomalías cromosómicas consistentes en ATL, pero es frecuente la aneuploidía y hay informes de casos individuales de mutaciones p53 y translocaciones que afectan los genes del receptor de linfocitos T en el cromosoma 14. Es probable que tax reprima ciertas enzimas reparadoras del DNA, lo que permite la acumulación de daño genético que en condiciones normales se repararían. Sin embargo, no se comprende por completo la patogenia molecular de la neoplasia inducida por HTLV-1.
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CARACTERÍSTICAS DE LA INFECCIÓN POR HTLV-1
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El HTLV1 se transmite al menos de tres formas: de madre a hijo, sobre todo a través de la leche materna; por actividad sexual, más a menudo de varones a mujeres; y por vía sanguínea, en transfusiones o agujas contaminadas. La forma de transmisión más frecuente de este virus es perinatal. En comparación con VIH, que puede transmitirse en forma libre a las células, HTLV-1 es menos infeccioso, su transmisión casi siempre requiere contacto entre células.
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El HTLV-1 es endémico en el suroeste de Japón y en Okinawa, donde hay más de 1 millón de personas infectadas. Los anticuerpos contra HTLV-1 se encuentran en el suero de hasta 35% de los habitantes de Okinawa, en 10% de los residentes de la isla japonesa de Kyushu y <1% de las personas de regiones no endémicas de Japón. A pesar de esta elevada prevalencia de la infección, sólo se diagnostican alrededor de 500 casos de ATL en esa área cada año. Se han notado cúmulos de la infección en otras regiones de Oriente, como Taiwán; en la cuenca del Caribe, incluidos el noreste y noroeste de Sudamérica; centro y sur de Sudáfrica; Italia, Israel, Irán y Papúa-Nueva Guinea; en el Ártico; y en el sureste de Estados Unidos (fig. 196-4). Se calcula que en todo el mundo hay 5 a 10 millones de personas infectadas con HTLV-1.
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La mielopatía atáxica o espástica progresiva que se desarrolla en una persona positiva para HTLV-1 (con anticuerpos séricos contra HTLV-1) puede deberse a la infección directa del sistema nervioso con el virus, pero la destrucción de los tractos piramidales parece implicar linfocitos T CD4+ infectados con HTLV-1; la infección por VIH o HTLV-2 puede causar un trastorno similar. En casos raros, los pacientes con HAM son seronegativos, pero tienen anticuerpos detectables contra HTLV-1 en el líquido cefalorraquídeo (LCR).
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El riesgo acumulativo de por vida para desarrollar ATL es de 3% entre las personas infectadas con HTLV-1, con un riesgo tres veces mayor en varones que en mujeres; se proyecta un riesgo similar para HAM (4%), pero con afección más frecuente de las mujeres que de los varones. La distribución de estas dos enfermedades superpone la distribución de HTLV-1 con >95% de los pacientes afectados que muestra evidencia serológica de infección con HTLV-1. El periodo de latencia entre la infección y el desarrollo de la enfermedad es de 20 a 30 años para ATL. Para HAM, la mediana del periodo de latencia es casi 3.3 años (intervalo, 4 meses a 30 años). El desarrollo de ATL es raro en personas infectadas con hemoderivados; no obstante, casi 20% de los pacientes con HAM contrajo HTLV-1 por sangre contaminada. La ATL es más frecuente entre personas infectadas en el periodo perinatal, mientas que la HAM es más frecuente en personas infectadas por contacto sexual.
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Enfermedades relacionadas
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Se han descrito cuatro tipos clínicos de neoplasia inducida por HTLV-1: aguda, linfomatosa, crónica y latente. Todos estos tumores son proliferaciones monoclonales de linfocitos T CD4+ postímicos con integraciones províricas clonales y reordenamientos clonales del gen para el receptor de linfocitos T.
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Cerca de 60% de los pacientes que desarrollan neoplasia maligna tiene ATL aguda típica, que se caracteriza por un pródromo clínico corto (unas 2 semanas entre los primeros síntomas y el diagnóstico) y una evolución natural agresiva (mediana de supervivencia, 6 meses). El cuadro clínico está dominado por lesiones cutáneas de progresión rápida, compromiso pulmonar, hipercalcemia y linfocitosis con células que contienen núcleos lobulados o "en forma de flor" (fig. 104-10). Las células malignas tienen integraciones províricas monoclonales y expresan CD4, CD3 y CD25 (receptores de baja afinidad para IL-2) en su superficie. La concentración sérica de CD25 puede usarse como marcador tumoral. La anemia y la trombocitopenia son raras. Las lesiones cutáneas pueden ser difíciles de distinguir de las de las micosis fungoides. Las lesiones óseas líticas, que son frecuentes, no contienen células tumorales, sino que están compuestas por células osteolíticas, casi siempre sin actividad osteoblástica. A pesar de la imagen leucémica, el compromiso de la médula ósea casi siempre se produce en parches.
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La hipercalcemia de la ATL es multifactorial; las células tumorales producen factores activadores de osteoclastos (factor de necrosis tumoral α, IL-1, linfotoxina) y también pueden producir una molécula semejante a la hormona paratiroidea. Los pacientes afectados tienen una inmunodeficiencia que los hace susceptibles a infecciones oportunistas similares a las observadas en pacientes con sida (cap. 197). La patogenia de la inmunodeficiencia se desconoce. Los infiltrados pulmonares en pacientes con ATL reflejan infiltración leucémica la mitad de las veces e infecciones oportunistas con organismos como Pneumocystis y otros hongos en la otra mitad de las ocasiones. Los síntomas gastrointestinales casi siempre derivan de una infección oportunista. Strongyloides stercoralis es un parásito gastrointestinal con un patrón de distribución endémica similar al de HTLV-1. Las personas infectadas con HTLV-1 y con este parásito desarrollan ATL con mayor frecuencia que los no infectados con Strongyloides. Las concentraciones séricas de lactato deshidrogenasa y fosfatasa alcalina a menudo se elevan en la ATL. Casi 10% de los pacientes tiene compromiso leptomeníngeo que causa debilidad, alteración del estado mental, parestesia y/o cefalea. A diferencia de otras formas de linfoma del sistema nervioso central (SNC), la ATL puede acompañarse de concentraciones normales de proteína en el LCR (cap. 104).
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Este tipo ocurre en casi 20% de los pacientes; su evolución natural y clínica es similar a la forma aguda, salvo que las células anormales circulantes son raras y la linfadenopatía es evidente. Los rasgos histológicos del linfoma son variables, pero no influyen en la evolución natural. En general, el diagnóstico se sospecha con base en el lugar de nacimiento del paciente (véase "Epidemiología", antes) y en la presencia de lesiones cutáneas e hipercalcemia. El diagnóstico se confirma con la detección de anticuerpos séricos contra HTLV-1.
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Por lo general los pacientes tienen concentraciones séricas normales de calcio y lactato deshidrogenasa, sin compromiso del SNC, hueso o tubo digestivo. La mediana de supervivencia en estos pacientes es de dos años. En algunos casos, la ATL crónica evoluciona a la forma aguda de la enfermedad.
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Menos de 5% de los pacientes tiene la forma latente de ATL. En esta forma, las células malignas tienen el provirus monoclonal integrado; <5% de las células sanguíneas periféricas tiene alteraciones morfológicas típicas: no ocurre hipercalcemia, adenopatía ni hepatoesplenomegalia; tampoco hay compromiso del SNC, óseo ni de tubo digestivo; y puede haber lesiones cutáneas y pulmonares. La mediana de supervivencia en este pequeño subgrupo de pacientes parece ser ≥5 años.
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HAM (PARAPARESIA ESPÁSTICA TROPICAL)
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A diferencia de la ATL, en la que hay un ligero predominio en los varones, la HAM afecta a las mujeres de manera desproporcionada; tiene ciertas semejantes con la esclerosis múltiple (cap. 436). El inicio es insidioso. Los síntomas incluyen debilidad o rigidez de una o ambas piernas, dolor de espalda e incontinencia urinaria. Los cambios sensitivos suelen ser leves, pero puede haber neuropatía periférica. Por lo general, la enfermedad adquiere la forma de una mielopatía torácica de progresión lenta sin remisión; un tercio de los pacientes queda confinado a la cama 10 años después del diagnóstico y la mitad es incapaz de caminar sin ayuda. Los pacientes tienen paraparesia espástica o paraplejía con hiperreflexia, clono del tobillo y respuestas extensoras plantares. La función cognitiva casi siempre se conserva; las alteraciones de los nervios craneales son inusuales.
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La MRI revela lesiones en la materia blanca y las regiones paraventriculares del cerebro, así como en la médula espinal. El examen histopatológico de la médula espinal muestra degeneración simétrica de las columnas laterales, incluso de los tractos corticoespinales; en algunos casos también hay compromiso de las columnas posteriores. Las meninges espinales y el parénquima medular contienen infiltrado inflamatorio que incluye células T CD8+ con destrucción de la mielina.
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Por lo general, HTLV-1 no se encuentra en las células del SNC, pero puede detectarse en un pequeño porcentaje de los linfocitos presentes en el LCR. En general, la replicación de HTLV-1 es mayor en HAM que en ATL, y los pacientes con HAM tienen una respuesta inmunitaria más intensa contra el virus. Existen anticuerpos contra HTLV-1 en el suero y parecen producirse en el LCR de los pacientes con HAM, en el que los títulos a menudo son más altos que en el suero. Es probable que la fisiopatología de HAM implique la inducción de la destrucción autoinmunitaria de células neurales por parte de linfocitos T específicos para componentes víricos, como las proteínas Tax o Env. Una teoría es que la susceptibilidad a HAM podría relacionarse con la presencia de alelos del antígeno leucocítico humano (HLA, human leukocyte antigen) capaces de presentar antígenos virales de una manera que conduce a la autoinmunidad. No hay datos suficientes para confirmar una relación con HLA. Sin embargo, los anticuerpos en el suero de pacientes con HAM se unen con un antígeno neuronal específico (proteína ribonuclear heteronuclear A1 [hnRNP A1] e interfieren con la neurotransmisión in vitro.
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No está claro qué factores influyen en que la infección por HTLV-1 cause enfermedad y de ser así, si generará una neoplasia (ATL) o un trastorno autoinmunitario (HAM). Las diferencias en las cepas virales, la susceptibilidad de haplotipos MHC particulares, la vía de contagio con HTLV-1, la carga viral y la naturaleza de la respuesta inmunitaria inducida por HTLV-1 son los factores putativos, pero hay pocos datos definitivos.
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OTRAS ENFERMEDADES CON SUPUESTA RELACIÓN CON HTLV-1
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Incluso en ausencia del cuadro clínico completo de HAM, la disfunción vesical es frecuente en las mujeres infectadas con HTLV-1. En regiones en las que este virus es endémico, diversas enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias se han atribuido al virus, como uveítis, dermatitis, neumonitis, artritis reumatoide y polimiositis. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal entre HTLV-1 y estas enfermedades.
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Las mujeres de áreas endémicas no deben amamantar a sus hijos, y deben detectarse anticuerpos séricos contra HTLV-1 en los donadores de sangre. Como en la prevención de la infección por VIH, son importantes la práctica sexual segura y no compartir agujas.
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TRATAMIENTO Infección por HTLV-1
Para el pequeño número de pacientes que desarrolla una enfermedad relacionada con HTLV-1, los tratamientos no son curativos. En personas con ATL de tipos agudo y linfomatoso, la enfermedad progresa con rapidez. Por lo general, la hipercalcemia se controla con glucocorticoides y tratamiento citotóxico dirigido contra la neoplasia. El tumor responde a la quimioterapia combinada que se usa contra otras formas de linfoma. Sin embargo, los pacientes son susceptibles a las infecciones bacterianas abrumadoras y oportunistas, y la ATL recurre 4 a 10 meses después de la remisión en la mayoría de los casos. La combinación de interferón α y zidovudina puede prolongar la supervivencia. Como la replicación viral no tiene una relación clara con la progresión de la ATL, es probable que la zidovudina sea eficaz por sus efectos citotóxicos (como análogo de la timidina que termina la cadena) y no por sus efectos antivíricos. Algunas series han publicado un alto índice de respuesta y una supervivencia a 5 años de 40%; sin embargo, esta magnitud de respuesta no es universal. LSG15 es un programa de quimioterapia múltiple desarrollado en Japón, induce respuestas completas en casi un tercio de los pacientes, casi la mitad de los cuales sobrevive más de 2 años, aunque la mediana de supervivencia es cercana a 13 meses. El tratamiento con dosis elevadas y trasplante de médula ósea ha sido ampliamente estudiado en Japón. No modifica la mediana de supervivencia, pero hasta 25% de los pacientes vive sin enfermedad durante 4 años. Se ha publicado que la lenalidomida tiene un índice de respuesta de 42% en los pacientes con ATL recurrente, extendiendo la mediana de supervivencia hasta 20 meses no obstante un periodo corto de 4 meses de supervivencia sin avance de la enfermedad. Un estudio piloto sugirió que mogamulizumab, un anticuerpo contra CCR4 (un receptor para varias quimiocinas, incluidos RANTES y TARC), mejoró las tasas de respuesta cuando se agregó a la quimioterapia. Una estrategia experimental que emplea un anticuerpo marcado con itrio-90 o conjugado con toxina contra el receptor de IL-2 parece alentadora, pero no se encuentra disponible ampliamente. Los pacientes con la forma crónica o latente de ATL pueden mantenerse bajo vigilancia expectante: se trata cualquier infección, se vigila y espera la aparición de signos de progresión a enfermedad aguda.
Los pacientes con HAM pueden obtener algun beneficio del uso de glucocorticoides para reducir la inflamación. Los regímenes antirretrovíricos no han sido eficaces. En un estudio, el danazol (200 mg c/8 h) produjo mejoría neurológica significativa en cinco de seis pacientes tratados, con resolución de la incontinencia urinaria en dos casos, disminución de la espasticidad en tres y recuperación de la capacidad para caminar en dos sujetos que habían estado confinados a una silla de ruedas. El anticuerpo contra la cadena β del receptor para IL-15 se valoró con algunos efectos clínicos alentadores en cifras pequeñas de pacientes. La fisioterapia y la rehabilitación son componentes importantes del tratamiento.
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CARACTERÍSTICAS DE LA INFECCIÓN POR HTLV-2
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Es endémico en ciertas tribus norteamericanas y en África. En general se considera un virus del Nuevo Mundo que llegó de Asia a América hace 10 000 a 40 000 años durante la migración de poblaciones infectadas a través del estrecho de Bering. Es probable que el modo de transmisión de HTLV-2 sea el mismo que el de HTLV-1 (véase antes). Parece que HTLV-2 se transmite con menor facilidad por contacto sexual que HTLV-1.
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Los estudios de grandes cohortes de consumidores de drogas inyectadas con pruebas serológicas que distinguen claramente entre HTLV-1 y HTLV-2 indicaron que la gran mayoría de los sujetos positivos para HTLV de la cohorte estaba infectada por el tipo 2. La prevalencia serológica de HTLV en una cohorte de 7 841 consumidores de drogas inyectadas de centros terapéuticos para drogadicción en Baltimore, Chicago, Los Ángeles, Nueva Jersey (Asbury Park y Trenton), Nueva York (Brooklyn y Harlem), Filadelfia y San Antonio fue del 20.9%, y más del 97% de los casos era de HTLV-2. La prevalencia serológica de HTLV-2 fue más alta en las regiones suroeste y medio oeste que en la noreste. En cambio, la seroprevalencia de VIH-1 fue más alta en la región noreste que en la suroeste y medio oeste. Cerca de 3% de los miembros de la cohorte estaba infectado con HTLV-2 y VIH-1. La seroprevalencia de HTLV-2 aumentó de manera lineal con la edad. Las mujeres tuvieron una probabilidad mucho mayor de estar infectadas con HTLV-2 que los varones; se cree que el virus se transmite de manera más eficiente de varones a mujeres que en situación contraria.
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Enfermedades relacionadas
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Aunque HTLV-2 se aisló de un paciente con una variante de leucemia de células vellosas de linfocitos T, este virus no se ha relacionado de manera consistente con alguna enfermedad particular y en realidad se considera "un virus en busca de una enfermedad". Sin embargo, cada vez hay más evidencia de que HTLV-2 participa en ciertas enfermedades neurológicas, hematológicas y dermatológicas. Estos datos requieren confirmación, sobre todo en vista de la confusión previa acerca de las prevalencias relativas de HTLV-1 y HTLV-2 entre los consumidores de drogas inyectadas.
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Evitar compartir agujas, realizar prácticas sexuales seguras, la detección en la sangre (mediante pruebas para HTLV-1, que también detectan HTLV-2) y la omisión del amamantamiento en mujeres infectadas son principios importantes para evitar la diseminación de HTLV-2.