Capítulo 196: Los retrovirus humanos

Los retrovirus, constituyen una familia extensa (Retroviridae) e infectan sobre todo a los vertebrados. Estos virus tienen un ciclo de replicación único en el que su información genética está codificada por RNA, en lugar de DNA. Los retrovirus contienen una DNA polimerasa dependiente de RNA (una transcriptasa inversa) que dirige la síntesis de una forma de DNA del genoma viral después de la infección de una célula hospedadora. La designación retrovirus indica que la información en forma de RNA se transcribe a DNA en la célula hospedadora, una secuencia inversa al dogma central de la biología molecular: que la información pasa de manera unidireccional del DNA al RNA a la proteína. La observación de que el RNA era la fuente de información genética en los agentes causales de ciertos tumores animales condujo a varias percepciones biológicas que cambiaron paradigmas no sólo acerca de la dirección del paso de la información genética, sino también de la etiología viral de ciertos cánceres y el concepto de oncogenes como genes normales del hospedador eliminados y alterados por un vector viral.

La familia Retroviridae incluye siete subfamilias (cuadro 196-1). Los miembros de dos de las familias infectan humanos con consecuencias patológicas: los retrovirus δ, de los cuales el virus linfotrópico de linfocitos T humanos (HTLV) tipo 1 es el más importante en los seres humanos, y los lentivirus, de los cuales el VIH es el más relevante en los humanos.

La amplia variedad de interacciones de un retrovirus con su hospedador varía desde fenómenos del todo benignos (p. ej., portar en forma silenciosa secuencias retrovirales endógenas en el genoma germinal de muchas especies animales) hasta infecciones letales en poco tiempo (p. ej., infección exógena con un virus oncógeno, como el virus de sarcoma de Rous en los pollos). La capacidad de los retrovirus para adquirir y alterar la estructura y función de las secuencias de la célula hospedadora ha revolucionado la comprensión de la carcinogénesis molecular. Los virus pueden insertarse en el genoma de la línea germinal de la célula hospedadora y comportarse como un elemento genético integrado o móvil; pueden activar o desactivar genes cercanos al sitio donde se inserta en el genoma; pueden alterar rápidamente su propio genoma por recombinación y mutación bajo estímulos ambientales selectivos.

La mayoría de las enfermedades virales humanas son consecuencia de la destrucción del tejido, de manera directa por el virus o indirecta por la respuesta del hospedador. Aunque estos mecanismos ocurren en las infecciones retrovirales, los retrovirus tienen otros mecanismos para inducir enfermedad, incluida la transformación maligna de una célula infectada y la inducción de un estado de inmunodeficiencia por medio de la destrucción selectiva o disfunción de las células inmunocompetentes, dejando al hospedador propenso a padecer enfermedades oportunistas (infecciones y neoplasias, cap. 197).

Todos los retrovirus tienen estructura, organización genómica y modo de replicación similares. Los retrovirus miden 70 a 130 nm de diámetro y tienen una envoltura que contiene lípidos y rodea una cápside icosaédrica con un denso centro interior. El centro contiene dos copias idénticas del genoma de una sola cadena de RNA. Las moléculas de RNA miden 8 a 10 kb de largo y se encuentran en complejos con transcriptasa inversa y tRNA. Otros componentes de la partícula del virión son proteínas virales, como la integrasa. El RNA tiene las características usuales del mRNA: un sitio "tapa" en el extremo 5′ de la molécula, importante en el inicio de la traducción del mRNA, y un sitio de poliadenilación en el extremo 3′, que influye en el recambio del mRNA (o sea, los mensajes con colas poliA más cortas se recambian con más rapidez que los mensajes con colas poliA más largas). Sin embargo, el RNA viral no se traduce, sino que se transcribe en DNA. La forma de DNA del genoma retrovírico se denomina provirus.

El ciclo de replicación de los retrovirus avanza en dos fases (fig. 196-1). En la primera fase, el virus entra al citoplasma después de unirse con uno o más receptores específicos en la superficie celular; el RNA viral y la transcriptasa inversa sintetizan una versión de DNA bicatenario de la plantilla de RNA, luego el provirus se traslada al núcleo y se integra en el genoma de la célula hospedadora. Esta integración provírica es permanente. Aunque algunos retrovirus animales se integran en un sitio específico del genoma del hospedador en todas las células infectadas, los retrovirus humanos se integran de manera aleatoria. Esta primera fase de la replicación depende por completo de los productos génicos del virus. La segunda fase incluye la síntesis y procesamiento de los genomas, mRNA y proteínas virales usando la maquinaria celular, a menudo bajo la influencia de productos génicos virales. Los viriones se ensamblan y liberan de la célula por gemación de la membrana; las proteínas de la membrana celular del hospedador a menudo se incorporan en la envoltura del virus. La integración vírica ocurre durante la fase S del ciclo celular; por lo que en general, las células que no se dividen son resistentes a la infección retrovírica. Sólo los lentivirus son capaces de infectar células que no se dividen. Una vez que la célula hospedadora está infectada, lo está por toda su vida.

Los genomas retrovíricos incluyen secuencias codificantes y no codificantes (fig. 196-2). En general, las secuencias no codificantes son señales importantes de reconocimiento para la síntesis de DNA o RNA o para fenómenos de procesamiento y se localizan en las regiones terminales 5′ y 3′ del genoma. Todos los genomas retrovíricos tienen extremos redundantes, contienen secuencias idénticas llamadas repeticiones terminales largas (LTR, long terminal repeats). Los extremos del genoma RNA retrovírico difieren un poco en su secuencia con respecto al DNA retrovírico integrado. En este último, las secuencias LTR se repiten en el extremo 5′ y 3′ del virus. Las LTR contienen secuencias implicadas en el inicio de la expresión de las proteínas virales, la integración del provirus y la poliadenilación de los RNA virales. El sitio de unión iniciador, crucial para el inicio de la transcripción inversa, y las secuencias de empaquetado viral se localizan fuera de las secuencias LTR. Las regiones codificantes incluyen los genes gag (antígeno específico de grupo [group-specific antigen], proteína central), pol (DNA polimerasa dependiente de RNA) y env (envoltura). El gen gag codifica una poliproteína precursora que se divide para formar tres a cinco proteínas de la cápside; una fracción de las proteínas precursoras Gag también contiene una proteasa que separa las poliproteínas Gag y Pol. Una poliproteína Gag-Pol da origen a la proteasa que separa la poliproteína Gag-Pol. El gen pol codifica tres proteínas: la transcriptasa inversa, la integrasa y la proteasa. La transcriptasa inversa copia el RNA viral en el provirus de DNA bicatenario, el cual se inserta en el DNA de la célula hospedadora mediante la acción de la integrasa. La proteasa divide la poliproteína Gag-Pol en productos proteínicos más pequeños. El gen env codifica las glucoproteínas de la envoltura: una proteína que se une con receptores superficiales específicos y determina qué tipos celulares pueden infectarse, y una proteína transmembrana más pequeña que fija el complejo a la envoltura. La figura 196-3 muestra cómo los productos génicos retrovíricos conforman la estructura del virus.

Los HTLV tienen una región entre env y el LTR 3′ que codifica varias proteínas y transcritos en marcos de lectura superpuestos (fig. 196-2). Tax es una proteína de 40 kDa que no se une con el DNA, pero induce la expresión de factores de transcripción de la célula hospedadora que alteran la expresión génica celular y es capaz de inducir la transformación celular en ciertas circunstancias. Rex es una proteína de 27 kDa que regula la expresión de los mRNA virales. Otros transcritos de esta región (p12, p13, p30) tienden a limitar la expresión de genes virales y disminuyen la inmunogenicidad de las células infectadas. La proteína de HBZ, un producto de la cadena complementaria del DNA provírico, interactúa con muchos factores de transcripción celulares y proteínas de señalización. Estimula la proliferación de células infectadas y es el único producto viral con expresión en todas las células tumorales infectadas con HTLV-1. Estas proteínas se producen a partir de mensajes similares, pero que se cortan y empalman de manera diferente a partir de exones superpuestos, pero distintos.

Los lentivirus en general, y VIH-1 y VIH-2 en particular, contienen un genoma más grande que otros retrovirus patógenos. Poseen una región no traducida entre pol y env que codifica porciones de varias proteínas, varían según el marco de lectura en el que se corte y empalme el mRNA. Tat es una proteína de 14 kDa que aumenta la expresión del virus a partir de la LTR. La proteína Rev de VIH-1, similar a la proteína Rex de HTLV, regula el corte y empalme del RNA y el transporte del RNA. La proteína Nef reduce CD4, el receptor celular para VIH, altera las vías de activación del linfocito T hospedador e intensifica la infectividad viral. La proteína Vif es necesaria para el ensamble apropiado del centro de nucleoproteína de VIH en muchos tipos de células; sin Vif, el DNA proviral no se produce de manera eficiente en estas células infectadas. Además, la proteína Vif se dirige contra APOBEC (polipéptido catalítico enzimático editor del mRNA de apolipoproteína B, una citidina desaminasa que muta la secuencia viral) para la degradación del proteasoma, con lo que bloquea su efecto supresor viral. Vpr, Vpu (sólo en VIH-1) y Vpx (sólo en VIH-2) son proteínas virales codificadas por traducción del mismo mensaje en distintos marcos de lectura. Como se indicó antes, los retrovirus oncógenos dependen de la proliferación celular para su replicación; los lentivirus pueden infectar células que no se dividen, sobre todo por los efectos mediados por Vpr. Vpr facilita el transporte del provirus al núcleo y puede inducir otros cambios celulares, como el cese del crecimiento G₂ y la diferenciación de algunas células blanco. Vpx tiene estructura semejante a la de Vpr, pero aún se desconocen sus funciones. Vpu induce la degradación de CD4 en el retículo endoplásmico y estimula la liberación de viriones de las células infectadas.

Los retrovirus pueden adquirirse de manera exógena (por infección con una célula infectada o un virión libre capaz de replicarse) o transmitirse en la línea germinal como virus endógenos. Los retrovirus endógenos a menudo tienen replicación defectuosa. El genoma humano contiene secuencias retrovirales endógenas, pero no se conocen retrovirus endógenos competentes para la replicación en los humanos.

En general, los virus que contienen sólo los genes gag, pol y env no son patógenos o tardan mucho tiempo en producir enfermedad; estas observaciones indican la importancia de otros genes reguladores en la patogenia de la enfermedad vírica. La patogenia de la transformación neoplásica por retrovirus depende de la integración aleatoria del provirus en un punto del genoma que induzca la expresión de un gen celular (protooncogén) que se vuelva transformador en virtud de su expresión no regulada. Por ejemplo, el virus de la leucosis aviar causa leucemia de linfocitos B porque induce la expresión de myc. Algunos retrovirus tienen genes celulares capturados y alterados cerca de su sitio de integración, y estos oncogenes virales pueden transformar la célula hospedadora infectada. Los virus que tienen oncogenes a menudo perdieron una porción de su genoma necesario para la replicación. Estos virus requieren virus cooperadores para reproducirse, una característica que explica por qué estos retrovirus transformadores agudos son raros en la naturaleza. Todos los retrovirus humanos identificados hasta ahora son exógenos y no producen transformación aguda (o sea, carecen de oncogén transformador).

Estas notables propiedades de los retrovirus dieron lugar a los esfuerzos experimentales para usarlos como vectores a fin de insertar genes específicos en tipos celulares particulares, un proceso llamado terapia génica o transferencia génica. El proceso podría usarse para reparar un defecto genético o para introducir una nueva propiedad que pudiera tener aplicación terapéutica; por ejemplo, podría insertarse un gen (timidina cinasa) que volviera a una célula tumoral susceptible a la destrucción mediante un fármaco (ganciclovir). Un motivo de preocupación sobre el uso de vectores retrovirales en humanos es que los virus competentes para la replicación podrían rescatar la replicación retroviral endógena, con resultados impredecibles. Esta preocupación no es sólo hipotética: la detección de proteínas codificadas por secuencias retrovirales endógenas en la superficie de células cancerosas implica que los fenómenos genéticos que condujeron al cáncer pudieron activar la síntesis de estos genes, casi siempre inactivos.

EL HTLV-1 se aisló en 1980 de una línea celular de linfoma de linfocitos T en un paciente que en principio se creía afectado por linfoma cutáneo de linfocitos T. Más tarde quedó claro que el individuo tenía una forma distintiva de linfoma (informado por primera vez en Japón) llamado leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto (ATL, adult T cell leukemia/lymphoma). Los datos serológicos determinaron que HTLV-1 es la causa de al menos dos enfermedades importantes: ATL y la paraparesia espástica tropical, también llamada mielopatía relacionada con HTLV-1 (HAM, HTLV-1-associated myelopathy). También es posible que HTLV-1 participe en la dermatitis infecciosa, artritis, uveítis y síndrome de Sjögren.

Dos años después del aislamiento de HTLV-1, se aisló HTLV-2 de un paciente con una forma inusual de leucemia de células vellosas que afectaba los linfocitos T. Estudios epidemiológicos de HTLV-2 fallaron en demostrar una relación consistente con la enfermedad. También se identificaron HTLV-3 y HTLV-4, pero sin una relación conocida con alguna enfermedad.

BIOLOGÍA Y BIOLOGÍA MOLECULAR

Como la biología de HTLV-1 y HTLV-2 son similares, la siguiente revisión se enfoca en HTLV-1.

La proteína transportadora de glucosa (GLUT-1) humana funciona como receptor para HTLV-1, quizá actúe junto con la neuropilina-1 (NRP1) y los proteoglucanos sulfato de heparano. Por lo general, sólo hay infección productiva de linfocitos T, aunque en ocasiones se detecta infección de linfocitos B y otros tipos celulares. El resultado más frecuente de la infección con HTLV-1 es ser portador latente del provirus integrado de manera aleatoria en los linfocitos T CD4+. HTLV-1 no contiene un oncogén y no se inserta en un sitio único del genoma. En realidad, la mayoría de las células infectadas no expresa productos génicos víricos. El único producto génico viral que se expresa de manera habitual en las células tumorales transformadas por HTLV-1 in vivo es hbz. Se cree que el gen tax es crítico para el proceso de transformación, pero no se expresa en las células tumorales de muchos pacientes con ATL, tal vez por la inmunogenicidad que expresan las células tax. En cambio, las células transformadas in vitro transcriben de manera activa del RNA de HTLV-1 y generan viriones infecciosos. La mayoría de las líneas celulares transformadas por HTLV-1 son el resultado de la infección de un linfocito T hospedador in vitro. Es difícil establecer las líneas celulares derivadas de auténticas células de ATL.

Aunque tax no se une por sí misma con el DNA, induce la expresión de una amplia variedad de productos génicos de la célula hospedadora, incluidos factores de transcripción (en particular crel/NF-κB, ets-1, ets-2 y miembros de la familia fos/jun), citocinas (p. ej., interleucina [IL] 2, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos y factor de necrosis tumoral), proteínas y receptores de membrana (moléculas de histocompatibilidad mayor [MHC] y receptor α para IL-2) y complejos remodeladores de cromatina. Los genes activados por tax casi siempre están controlados por factores de transcripción de las familias proteínicas crel/NF-κB y de unión con elementos de respuesta del AMP cíclico (CREB, cyclic AMP response element binding). No está claro cómo esta inducción de la expresión génica del hospedador conduce a la transformación neoplásica; tax puede interferir con G₁ y los puntos de verificación del ciclo celular mitótico, bloquea la apoptosis, inhibe la reparación de DNA e induce la proliferación de linfocitos T independiente del antígeno. Se propuso la inducción de un ciclo autocrino de citocina, pero IL-2 no es la citocina crucial. Se propuso la participación de IL-4, IL-7 e IL-15.

En vista de la expresión irregular de tax en las células ALT, se sugirió que tax es importante en las fases iniciales de la transformación, pero no es esencial para el mantenimiento del estado transformado. Se cree que la función de mantenimiento se debe a la expresión de hbz. Como la epidemiología de la infección por HTLV-1 deja claro, la transformación de una célula infectada es un fenómeno raro y puede depender de un segundo, tercero o cuarto paso genético sucesivo heterogéneo. No se han descrito anomalías cromosómicas consistentes en ATL, pero es frecuente la aneuploidía y hay informes de casos individuales de mutaciones p53 y translocaciones que afectan los genes del receptor de linfocitos T en el cromosoma 14. Es probable que tax reprima ciertas enzimas reparadoras del DNA, lo que permite la acumulación de daño genético que en condiciones normales se repararían. Sin embargo, no se comprende por completo la patogenia molecular de la neoplasia inducida por HTLV-1.

CARACTERÍSTICAS DE LA INFECCIÓN POR HTLV-1

Epidemiología

El HTLV1 se transmite al menos de tres formas: de madre a hijo, sobre todo a través de la leche materna; por actividad sexual, más a menudo de varones a mujeres; y por vía sanguínea, en transfusiones o agujas contaminadas. La forma de transmisión más frecuente de este virus es perinatal. En comparación con VIH, que puede transmitirse en forma libre a las células, HTLV-1 es menos infeccioso, su transmisión casi siempre requiere contacto entre células.

El HTLV-1 es endémico en el suroeste de Japón y en Okinawa, donde hay más de 1 millón de personas infectadas. Los anticuerpos contra HTLV-1 se encuentran en el suero de hasta 35% de los habitantes de Okinawa, en 10% de los residentes de la isla japonesa de Kyushu y <1% de las personas de regiones no endémicas de Japón. A pesar de esta elevada prevalencia de la infección, sólo se diagnostican alrededor de 500 casos de ATL en esa área cada año. Se han notado cúmulos de la infección en otras regiones de Oriente, como Taiwán; en la cuenca del Caribe, incluidos el noreste y noroeste de Sudamérica; centro y sur de Sudáfrica; Italia, Israel, Irán y Papúa-Nueva Guinea; en el Ártico; y en el sureste de Estados Unidos (fig. 196-4). Se calcula que en todo el mundo hay 5 a 10 millones de personas infectadas con HTLV-1.

La mielopatía atáxica o espástica progresiva que se desarrolla en una persona positiva para HTLV-1 (con anticuerpos séricos contra HTLV-1) puede deberse a la infección directa del sistema nervioso con el virus, pero la destrucción de los tractos piramidales parece implicar linfocitos T CD4+ infectados con HTLV-1; la infección por VIH o HTLV-2 puede causar un trastorno similar. En casos raros, los pacientes con HAM son seronegativos, pero tienen anticuerpos detectables contra HTLV-1 en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

El riesgo acumulativo de por vida para desarrollar ATL es de 3% entre las personas infectadas con HTLV-1, con un riesgo tres veces mayor en varones que en mujeres; se proyecta un riesgo similar para HAM (4%), pero con afección más frecuente de las mujeres que de los varones. La distribución de estas dos enfermedades superpone la distribución de HTLV-1 con >95% de los pacientes afectados que muestra evidencia serológica de infección con HTLV-1. El periodo de latencia entre la infección y el desarrollo de la enfermedad es de 20 a 30 años para ATL. Para HAM, la mediana del periodo de latencia es casi 3.3 años (intervalo, 4 meses a 30 años). El desarrollo de ATL es raro en personas infectadas con hemoderivados; no obstante, casi 20% de los pacientes con HAM contrajo HTLV-1 por sangre contaminada. La ATL es más frecuente entre personas infectadas en el periodo perinatal, mientas que la HAM es más frecuente en personas infectadas por contacto sexual.

Enfermedades relacionadas

ATL

Se han descrito cuatro tipos clínicos de neoplasia inducida por HTLV-1: aguda, linfomatosa, crónica y latente. Todos estos tumores son proliferaciones monoclonales de linfocitos T CD4+ postímicos con integraciones províricas clonales y reordenamientos clonales del gen para el receptor de linfocitos T.

ATL AGUDA

Cerca de 60% de los pacientes que desarrollan neoplasia maligna tiene ATL aguda típica, que se caracteriza por un pródromo clínico corto (unas 2 semanas entre los primeros síntomas y el diagnóstico) y una evolución natural agresiva (mediana de supervivencia, 6 meses). El cuadro clínico está dominado por lesiones cutáneas de progresión rápida, compromiso pulmonar, hipercalcemia y linfocitosis con células que contienen núcleos lobulados o "en forma de flor" (fig. 104-10). Las células malignas tienen integraciones províricas monoclonales y expresan CD4, CD3 y CD25 (receptores de baja afinidad para IL-2) en su superficie. La concentración sérica de CD25 puede usarse como marcador tumoral. La anemia y la trombocitopenia son raras. Las lesiones cutáneas pueden ser difíciles de distinguir de las de las micosis fungoides. Las lesiones óseas líticas, que son frecuentes, no contienen células tumorales, sino que están compuestas por células osteolíticas, casi siempre sin actividad osteoblástica. A pesar de la imagen leucémica, el compromiso de la médula ósea casi siempre se produce en parches.

La hipercalcemia de la ATL es multifactorial; las células tumorales producen factores activadores de osteoclastos (factor de necrosis tumoral α, IL-1, linfotoxina) y también pueden producir una molécula semejante a la hormona paratiroidea. Los pacientes afectados tienen una inmunodeficiencia que los hace susceptibles a infecciones oportunistas similares a las observadas en pacientes con sida (cap. 197). La patogenia de la inmunodeficiencia se desconoce. Los infiltrados pulmonares en pacientes con ATL reflejan infiltración leucémica la mitad de las veces e infecciones oportunistas con organismos como Pneumocystis y otros hongos en la otra mitad de las ocasiones. Los síntomas gastrointestinales casi siempre derivan de una infección oportunista. Strongyloides stercoralis es un parásito gastrointestinal con un patrón de distribución endémica similar al de HTLV-1. Las personas infectadas con HTLV-1 y con este parásito desarrollan ATL con mayor frecuencia que los no infectados con Strongyloides. Las concentraciones séricas de lactato deshidrogenasa y fosfatasa alcalina a menudo se elevan en la ATL. Casi 10% de los pacientes tiene compromiso leptomeníngeo que causa debilidad, alteración del estado mental, parestesia y/o cefalea. A diferencia de otras formas de linfoma del sistema nervioso central (SNC), la ATL puede acompañarse de concentraciones normales de proteína en el LCR (cap. 104).

ATL LINFOMATOSA

Este tipo ocurre en casi 20% de los pacientes; su evolución natural y clínica es similar a la forma aguda, salvo que las células anormales circulantes son raras y la linfadenopatía es evidente. Los rasgos histológicos del linfoma son variables, pero no influyen en la evolución natural. En general, el diagnóstico se sospecha con base en el lugar de nacimiento del paciente (véase "Epidemiología", antes) y en la presencia de lesiones cutáneas e hipercalcemia. El diagnóstico se confirma con la detección de anticuerpos séricos contra HTLV-1.

ATL CRÓNICA

Por lo general los pacientes tienen concentraciones séricas normales de calcio y lactato deshidrogenasa, sin compromiso del SNC, hueso o tubo digestivo. La mediana de supervivencia en estos pacientes es de dos años. En algunos casos, la ATL crónica evoluciona a la forma aguda de la enfermedad.

ATL LATENTE

Menos de 5% de los pacientes tiene la forma latente de ATL. En esta forma, las células malignas tienen el provirus monoclonal integrado; <5% de las células sanguíneas periféricas tiene alteraciones morfológicas típicas: no ocurre hipercalcemia, adenopatía ni hepatoesplenomegalia; tampoco hay compromiso del SNC, óseo ni de tubo digestivo; y puede haber lesiones cutáneas y pulmonares. La mediana de supervivencia en este pequeño subgrupo de pacientes parece ser ≥5 años.

HAM (PARAPARESIA ESPÁSTICA TROPICAL)

A diferencia de la ATL, en la que hay un ligero predominio en los varones, la HAM afecta a las mujeres de manera desproporcionada; tiene ciertas semejantes con la esclerosis múltiple (cap. 436). El inicio es insidioso. Los síntomas incluyen debilidad o rigidez de una o ambas piernas, dolor de espalda e incontinencia urinaria. Los cambios sensitivos suelen ser leves, pero puede haber neuropatía periférica. Por lo general, la enfermedad adquiere la forma de una mielopatía torácica de progresión lenta sin remisión; un tercio de los pacientes queda confinado a la cama 10 años después del diagnóstico y la mitad es incapaz de caminar sin ayuda. Los pacientes tienen paraparesia espástica o paraplejía con hiperreflexia, clono del tobillo y respuestas extensoras plantares. La función cognitiva casi siempre se conserva; las alteraciones de los nervios craneales son inusuales.

La MRI revela lesiones en la materia blanca y las regiones paraventriculares del cerebro, así como en la médula espinal. El examen histopatológico de la médula espinal muestra degeneración simétrica de las columnas laterales, incluso de los tractos corticoespinales; en algunos casos también hay compromiso de las columnas posteriores. Las meninges espinales y el parénquima medular contienen infiltrado inflamatorio que incluye células T CD8+ con destrucción de la mielina.

Por lo general, HTLV-1 no se encuentra en las células del SNC, pero puede detectarse en un pequeño porcentaje de los linfocitos presentes en el LCR. En general, la replicación de HTLV-1 es mayor en HAM que en ATL, y los pacientes con HAM tienen una respuesta inmunitaria más intensa contra el virus. Existen anticuerpos contra HTLV-1 en el suero y parecen producirse en el LCR de los pacientes con HAM, en el que los títulos a menudo son más altos que en el suero. Es probable que la fisiopatología de HAM implique la inducción de la destrucción autoinmunitaria de células neurales por parte de linfocitos T específicos para componentes víricos, como las proteínas Tax o Env. Una teoría es que la susceptibilidad a HAM podría relacionarse con la presencia de alelos del antígeno leucocítico humano (HLA, human leukocyte antigen) capaces de presentar antígenos virales de una manera que conduce a la autoinmunidad. No hay datos suficientes para confirmar una relación con HLA. Sin embargo, los anticuerpos en el suero de pacientes con HAM se unen con un antígeno neuronal específico (proteína ribonuclear heteronuclear A1 [hnRNP A1] e interfieren con la neurotransmisión in vitro.

No está claro qué factores influyen en que la infección por HTLV-1 cause enfermedad y de ser así, si generará una neoplasia (ATL) o un trastorno autoinmunitario (HAM). Las diferencias en las cepas virales, la susceptibilidad de haplotipos MHC particulares, la vía de contagio con HTLV-1, la carga viral y la naturaleza de la respuesta inmunitaria inducida por HTLV-1 son los factores putativos, pero hay pocos datos definitivos.

OTRAS ENFERMEDADES CON SUPUESTA RELACIÓN CON HTLV-1

Incluso en ausencia del cuadro clínico completo de HAM, la disfunción vesical es frecuente en las mujeres infectadas con HTLV-1. En regiones en las que este virus es endémico, diversas enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias se han atribuido al virus, como uveítis, dermatitis, neumonitis, artritis reumatoide y polimiositis. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal entre HTLV-1 y estas enfermedades.

Prevención

Las mujeres de áreas endémicas no deben amamantar a sus hijos, y deben detectarse anticuerpos séricos contra HTLV-1 en los donadores de sangre. Como en la prevención de la infección por VIH, son importantes la práctica sexual segura y no compartir agujas.

TRATAMIENTO

CARACTERÍSTICAS DE LA INFECCIÓN POR HTLV-2

Epidemiología

Es endémico en ciertas tribus norteamericanas y en África. En general se considera un virus del Nuevo Mundo que llegó de Asia a América hace 10 000 a 40 000 años durante la migración de poblaciones infectadas a través del estrecho de Bering. Es probable que el modo de transmisión de HTLV-2 sea el mismo que el de HTLV-1 (véase antes). Parece que HTLV-2 se transmite con menor facilidad por contacto sexual que HTLV-1.

Los estudios de grandes cohortes de consumidores de drogas inyectadas con pruebas serológicas que distinguen claramente entre HTLV-1 y HTLV-2 indicaron que la gran mayoría de los sujetos positivos para HTLV de la cohorte estaba infectada por el tipo 2. La prevalencia serológica de HTLV en una cohorte de 7 841 consumidores de drogas inyectadas de centros terapéuticos para drogadicción en Baltimore, Chicago, Los Ángeles, Nueva Jersey (Asbury Park y Trenton), Nueva York (Brooklyn y Harlem), Filadelfia y San Antonio fue del 20.9%, y más del 97% de los casos era de HTLV-2. La prevalencia serológica de HTLV-2 fue más alta en las regiones suroeste y medio oeste que en la noreste. En cambio, la seroprevalencia de VIH-1 fue más alta en la región noreste que en la suroeste y medio oeste. Cerca de 3% de los miembros de la cohorte estaba infectado con HTLV-2 y VIH-1. La seroprevalencia de HTLV-2 aumentó de manera lineal con la edad. Las mujeres tuvieron una probabilidad mucho mayor de estar infectadas con HTLV-2 que los varones; se cree que el virus se transmite de manera más eficiente de varones a mujeres que en situación contraria.

Enfermedades relacionadas

Aunque HTLV-2 se aisló de un paciente con una variante de leucemia de células vellosas de linfocitos T, este virus no se ha relacionado de manera consistente con alguna enfermedad particular y en realidad se considera "un virus en busca de una enfermedad". Sin embargo, cada vez hay más evidencia de que HTLV-2 participa en ciertas enfermedades neurológicas, hematológicas y dermatológicas. Estos datos requieren confirmación, sobre todo en vista de la confusión previa acerca de las prevalencias relativas de HTLV-1 y HTLV-2 entre los consumidores de drogas inyectadas.

Prevención

Evitar compartir agujas, realizar prácticas sexuales seguras, la detección en la sangre (mediante pruebas para HTLV-1, que también detectan HTLV-2) y la omisión del amamantamiento en mujeres infectadas son principios importantes para evitar la diseminación de HTLV-2.

VIH-1 y VIH-2 son miembros de la subfamilia de lentivirus de Retroviridae, y son los únicos lentivirus conocidos que infectan a los humanos. Los lentivirus son de acción lenta, en comparación con los virus causantes de infecciones agudas (p. ej., el virus de la gripe), pero no en comparación con otros retrovirus. Las características de la infección primaria aguda por VIH se parecen a las de infecciones agudas más típicas. El carácter crónico de la enfermedad por VIH es consistente con la designación lentivirus. Para obtener una revisión detallada del VIH, véase el capítulo 197.