Capítulo 198: Gastroenteritis viral

La gastroenteritis infecciosa aguda es una enfermedad frecuente que afecta a personas de cualquier edad en todo el mundo. Constituye la causa principal de muerte de niños en los países pobres y representa 0.6 millones de fallecimientos cada año, así como 10-12% de todas las hospitalizaciones en la población pediátrica en los países industrializados, incluido Estados Unidos. Los ancianos, en particular los que tienen padecimientos debilitantes, están en riesgo de sufrir complicaciones graves y morir por gastroenteritis aguda. Este trastorno rara vez causa la muerte en adultos jóvenes sanos, pero produce onerosos gastos médicos y costos sociales, incluido el ausentismo laboral.

Se han identificado algunos virus entéricos como agentes causales importantes en la gastroenteritis infecciosa aguda (cuadro 198-1, fig. 198-1). Si bien casi todos los casos de gastroenteritis viral se deben a virus de RNA, en este capítulo se incluyen los virus de DNA que intervienen de modo ocasional (p. ej., adenovirus tipos 40 y 41). El cuadro clínico que originan se caracteriza por vómito o diarrea, o ambos, de inicio agudo, que pueden acompañarse de fiebre, náusea, cólicos abdominales, anorexia y malestar general. Como se señala en el cuadro 198-2, algunas características de la gastroenteritis viral permiten diferenciarla de la secundaria a bacterias. Sin embargo, la distinción basada sólo en parámetros clínicos y epidemiológicos es difícil y a menudo se necesitan métodos de laboratorio para confirmar el diagnóstico.

Etiología

El virus de Norwalk es la cepa prototípica de un grupo de virus sin cubierta, pequeños (27-40 nm), redondos o icosaédricos con propiedades relativamente amorfas en su superficie en la visualización con microscopio electrónico. La clonación y la diferenciación moleculares han demostrado que su genoma es una sola hebra positiva de RNA de ~7.5 kb de longitud y que posee una sola proteína propia del virión (como la de los calicivirus típicos), con una masa molecular de 60 kDa. Debido a tales propiedades moleculares, hoy día los virus se clasifican en dos géneros de la familia Caliciviridae: norovirus y sapovirus (denominados con anterioridad virus similares a los de Norwalk y Sapporo, respectivamente). Los norovirus humanos se clasifican en tres genogrupos: GI, GII y GIV, incluidos los genotipos 9, 22 y 1, respectivamente.

Epidemiología

Las infecciones por los calicivirus de Norwalk humanos y otros similares son frecuentes y muchos adultos tienen anticuerpos contra ellos. Los anticuerpos surgen a edades más tempranas en los países en desarrollo (un perfil consistente con el supuesto mecanismo de transmisión por vía fecal-oral de los virus). Las infecciones se producen durante todo el año, aunque en climas templados se ha observado un incremento neto en los meses fríos. Es posible que los norovirus sean los agentes infecciosos más comunes de la gastroenteritis benigna en la comunidad y afectan a todos los grupos de edad, si bien los sapovirus son más predominantes en niños. Los norovirus son también una de las causas de la diarrea de los viajeros y se han registrado brotes en el personal militar destacado en diversas zonas del mundo. Los escasos datos disponibles indican que los norovirus también podrían ser el segundo microorganismo causal más frecuente (después del rotavirus) en niños de corta edad y la causa más común entre los de mayor edad y los adultos. En Estados Unidos, al decrecer la frecuencia de infecciones graves por rotavirus gracias a la vacunación, los norovirus se han convertido en la primera causa de gastroenteritis atendida por un médico en niños pequeños. Asimismo, los norovirus se han identificado como la causa principal de epidemias de gastroenteritis en el mundo. En Estados Unidos, ~50% de los brotes de gastroenteritis se debe a norovirus.

Los virus se transmiten sobre todo por la vía fecal-oral, pero también a través del vómito. Un inóculo con muy escasos virus puede producir infección, razón por la cual puede originarse la transmisión por aerosoles, por contacto con objetos contaminados y por contacto directo de una persona con otra. La expulsión de virus y la infectividad alcanzan su punto máximo en la fase aguda de la enfermedad, pero los estudios en voluntarios inoculados con virus de Norwalk indicaron que el antígeno viral pueden diseminarlo personas infectadas pero asintomáticas y también individuos sintomáticos antes de manifestar los síntomas e incluso en un lapso de varias semanas después de la remisión de la enfermedad. En pacientes con inmunodepresión, la eliminación viral es prolongada.

Patogenia

No se han identificado los sitios y los receptores celulares precisos en los que se fijan las partículas virales. Los datos sugieren que los carbohidratos semejantes a los antígenos de grupos histosanguíneos humanos, y que aparecen en el epitelio gastroduodenal de personas con el fenotipo secretor, pueden actuar como ligandos para la fijación del virus de Norwalk. Estudios adicionales deben dilucidar con mayor detalle las interacciones entre norovirus y carbohidratos, incluidas las posibles variaciones específicas de cada cepa. Después de la infección de los voluntarios surgieron lesiones reversibles en la porción superior del yeyuno, con ensanchamiento y aplanamiento de las vellosidades, acortamiento de las microvellosidades, vacuolación del epitelio de superficie, hiperplasia de las criptas e infiltración de la lámina propia por polimorfonucleares y linfocitos. La lesión persiste al menos por 4 días después de la desaparición de los síntomas y conlleva malabsorción de carbohidratos y grasas y una menor cantidad de las enzimas en el borde en cepillo. La actividad de la adenilatociclasa no se altera. En el estómago o el colon no se identifican cambios histopatológicos, pero hay retraso en la función motora gástrica y se presupone que tal alteración contribuye a la náusea y el vómito típicos de la enfermedad.

Manifestaciones clínicas

La gastroenteritis por los calicivirus de Norwalk humanos y especies afines comienza de forma repentina, después de un periodo de incubación promedio de 24 h (límites, 12-72 h). El cuadro clínico dura casi siempre 12-60 h y se caracteriza por uno o más de los síntomas siguientes: náusea, vómito, cólicos abdominales y diarrea. El vómito es más prevalente en niños, en tanto que una proporción mayor de los adultos padece diarrea. Los síntomas de índole general son frecuentes e incluyen cefalalgia, fiebre, escalofrío y mialgia. Son típicos diarrea con heces blandas y acuosas, sin sangre, moco o leucocitos. Por lo regular, el recuento leucocítico es normal; en raras ocasiones se observa leucocitosis con linfopenia relativa. La muerte es una culminación infrecuente y consecuencia de una deshidratación intensa en personas vulnerables (p. ej., individuos de edad avanzada con trastornos clínicos debilitantes).

Inmunidad

Cerca de 50% de las personas inoculadas con virus de Norwalk enfermó y adquirió inmunidad en corto plazo contra la cepa infectante. La inmunidad a este tipo viral guarda al parecer una relación inversa con la concentración de anticuerpos, es decir, son más susceptibles a la enfermedad los individuos con cuantificaciones más altas de anticuerpos preexistentes contra el virus de Norwalk. Esta observación sugiere que algunas personas tienen una predisposición genética a mostrarla. Datos recientes indican que fenotipos específicos de ABO, Lewis y grupo sanguíneo secretor podrían influir en la predisposición a la infección por norovirus Norwalk.

Diagnóstico

Las técnicas de clonación y secuenciación del genoma de los calicivirus de Norwalk humanos y otros han permitido la creación de análisis basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) para detectar el virus en heces y vómito. Se han utilizado partículas viriformes producidas por expresión de las proteínas de la cápside en un vector baculoviral obtenido por bioingeniería para crear enzimoinmunoanálisis (EIA) y detectar el virus en las heces o la respuesta serológica al antígeno viral específico. Estas nuevas técnicas diagnósticas son mucho más susceptibles que los anteriores métodos de detección, como la microscopia electrónica, la inmunoelectromicroscopia y los enzimoinmunoanálisis basados en reactivos derivados de seres humanos. Sin embargo, ninguna técnica sola identifica a todos los calicivirus del ser humano debido a su gran diversidad genética y antigénica. Además, los procedimientos aún son lentos y difíciles y se efectúan sobre todo en laboratorios de investigación, aunque se han adoptado con frecuencia creciente en laboratorios de salud extrahospitalarios para la detección sistemática de muestras de heces de personas afectadas en brotes de gastroenteritis. Los equipos de EIA comerciales tienen susceptibilidad y utilidad limitadas en la práctica clínica y su aplicación es más notoria en los brotes, en los cuales se someten a prueba muchas muestras y sólo unas cuantas deben ser positivas para identificar al norovirus como causa.

TRATAMIENTO

Profilaxis

La prevención contra las epidemias depende de medidas específicas para cada situación, como el control de la contaminación de los alimentos y el agua, el retiro de personas enfermas de las actividades para manipular alimentos y la reducción de la diseminación entre personas mediante una higiene personal adecuada y la desinfección de los fómites. La función de la inmunoprofilaxis no está bien definida, dada la carencia a largo plazo de inmunidad que se deriva de la enfermedad natural; no obstante, se ha intentado la obtención de vacunas contra los norovirus. Las vacunas a base de VLP se hallan a prueba en voluntarios. En un estudio clínico de prueba de concepto, la eficacia de una vacuna VLP monovalente GI.1 fue de 47% entre voluntarios que recibieron la vacuna por vía intranasal y a continuación entraron en contacto con una cepa homóloga. En otro estudio clínico, la magnitud de la enfermedad por norovirus fue menor entre los voluntarios que recibieron una vacuna VLP bivalente GI.1/GII.4 por vía intramuscular (en la cual el componente GII.4 incluía una secuencia consensual a partir de tres cepas de GII.4) y luego se pusieron en contacto con una cepa de norovirus GII.4. Si bien la información preliminar es alentadora, algunos problemas que deben estudiarse más son la duración de la protección y el grado de protección heterotípica contra cepas definidas desde el punto de vista antigénico, en especial dada la evolución natural tan continua y rápida que provoca el surgimiento de nuevas cepas de norovirus.

Etiología

Los rotavirus son miembros de la familia Reoviridae. Su genoma consiste en 11 segmentos de RNA bicatenario incluidos dentro de una cápside de 75 nm de diámetro, icosaédrica, sin cubierta y con tres capas. La proteína 6 viral (VP6), la principal proteína estructural, es el elemento que se intenta definir por medio de inmunoanálisis comerciales y es la que rige la especificidad grupal de los rotavirus. Se conocen siete grupos importantes de rotavirus (A a G); la enfermedad de los seres humanos es efecto sobre todo de miembros del grupo A y, en menor proporción, de elementos de los grupos B y C. Dos proteínas de la porción exterior de la cápside, VP7 (proteína G) y VP4 (proteína P), son las que determinan la especificidad de serotipo, las cuales inducen la aparición de anticuerpos neutralizantes y las que sientan las bases de la clasificación binaria de los rotavirus (tipos G y P). El genoma segmentado de los rotavirus permite su reordenamiento genético (es decir, el intercambio de segmentos de genoma entre virus) durante la infección por otras entidades patológicas, propiedad que quizá intervenga en la evolución de los virus y que se ha utilizado para la creación de vacunas reordenadas basadas en rotavirus animales y humanos.

Epidemiología

En todo el mundo, casi todos los niños de entre 3 a 5 años de edad sufren la infección por rotavirus. Las infecciones de los recién nacidos son frecuentes, pero a menudo asintomáticas o leves, tal vez porque persiste la protección generada por los anticuerpos provenientes de la madre o transmitidos en la leche materna. Comparada con la infección por rotavirus en los países industrializados, en los países en desarrollo esta misma infección se observa en personas mucho más jóvenes, es menos estacional y con frecuencia se debe a cepas raras de rotavirus. Además, puesto que el acceso al tratamiento con hidratación es insuficiente, el rotavirus constituye una de las causas principales de muerte por diarrea entre niños en los países pobres; la mayor mortalidad se alcanza en los niños del África subsahariana y los del sureste de Asia (fig. 198-2).

Cuando la primera infección ocurre después de los 90 días de vida, suele ser sintomática y la incidencia de la enfermedad alcanza su punto máximo en niños de 4-23 meses de edad. Son frecuentes las reinfecciones, pero la intensidad del cuadro clínico disminuye con cada repetición de éste. Por tanto, las infecciones graves por rotavirus son menos frecuentes en niños mayores y adultos que en niños pequeños. Aunque estas partículas pueden causar un cuadro clínico en los padres y los cuidadores de niños con diarrea por rotavirus, personas inmunodeprimidas, viajeros e individuos de edad avanzada, debe incluirse tal posibilidad en el diagnóstico diferencial de las gastroenteritis de los adultos.

En regiones tropicales, la enfermedad por rotavirus ocurre durante todo el año con valores máximos estacionales menos pronunciados que en zonas templadas, donde la enfermedad por este virus se presenta de forma predominante durante los meses más frescos de otoño e invierno. Antes de la introducción de la vacuna contra rotavirus en Estados Unidos, la temporada de este virus cada año comenzaba en el suroeste durante el otoño y el invierno temprano (octubre a diciembre) y migraba a través del continente para alcanzar un máximo en el noreste durante el final del invierno y la primavera (marzo a mayo). Las causas de este tipo característico no son claras, pero un estudio reciente sugiere una correlación con las diferencias por las tasas de natalidad en cada estado, lo cual podría modificar la velocidad con la cual se acumula una tasa crítica de recién nacidos y lactantes susceptibles tras cada temporada de rotavirus. Una vez que se instituyó la vacunación sistemática de lactantes estadounidenses contra rotavirus en el año 2006, se alteró de manera notable el patrón geotemporal característico del rotavirus y estos cambios se acompañaron de disminución considerable del número de detecciones de rotavirus por medio de la red nacional de laboratorios centinela (fig. 198-3). Durante las siete temporadas transcurridas desde la introducción de la vacuna (2008-2014), el número de detecciones de rotavirus ha descendido 58-90% frente a la basal anterior a la vacuna y la proporción anual de pruebas con resultado positivo para rotavirus en las temporadas posteriores a la vacunación varía de 4 a 11%, a diferencia de una mediana basal antes de la vacuna de 26%. Además, durante las temporadas después de la vacuna se ha observado un patrón de incremento bienal en la actividad del rotavirus.

Durante las crisis de diarrea vinculada con rotavirus, el virus se excreta en grandes cantidades (10⁷-10¹²/g) en las heces. La eliminación del virus detectable por EIA casi siempre se suspende en 1 semana, pero puede persistir >30 días en personas inmunodeprimidas y tal vez se identifique durante periodos más largos por medio de estudios moleculares sensibles como la PCR. El virus se transmite sobre todo por la vía fecal-oral. También se ha planteado una propagación a través de secreciones de las vías respiratorias, contacto de una persona con otra o superficies contaminadas en el entorno para explicar la aparición rápida de anticuerpos en los primeros 3 años de edad, cualesquiera que sean las características de higiene y sanidad.

En los seres humanos se han identificado por lo regular 10 serotipos G diferentes del rotavirus del grupo A, pero sólo cinco tipos son habituales (G1-G4 y G9). En los seres humanos se han encontrado cepas de rotavirus que poseen un alto grado de homología genética con las cepas de animales, pero al parecer no es frecuente la transmisión entre animales y seres humanos.

Los rotavirus del grupo B se han vinculado con algunas grandes epidemias de gastroenteritis intensa en adultos, ocurridas en China desde 1982, y se los ha reconocido en fecha reciente en la India. Los rotavirus del grupo C se han relacionado con una pequeña proporción de casos de gastroenteritis en niños en varios países.

Patogenia

Los rotavirus infectan y al final destruyen a los enterocitos maduros en el epitelio de las vellosidades de la porción proximal del intestino delgado. La pérdida del epitelio de las vellosidades de absorción, junto con la proliferación de las células secretoras de las criptas, provoca una diarrea secretora. Disminuyen las enzimas del borde en cepillo, que son características de las células diferenciadas, un cambio que culmina en la acumulación de disacáridos no metabolizados y, como consecuencia, diarrea osmótica. Los estudios en ratones indican que NSP4, una proteína no estructural del rotavirus, actúa como enterotoxina y contribuye a la aparición de la diarrea secretora al alterar la función de las células epiteliales y su permeabilidad. Además, el rotavirus puede ocasionar secreción de líquidos, por activación del sistema nervioso autónomo de la pared intestinal. Datos recientes indican que la antigenemia y la viremia por rotavirus son frecuentes en niños con infección aguda por dicha partícula, aunque las cantidades de antígeno y RNA en suero son mucho menores que las observadas en las heces.

Manifestaciones clínicas

El espectro clínico de la enfermedad por rotavirus es variable, desde una infección subclínica hasta una gastroenteritis grave que culmina en deshidratación y que puede ser letal. Después de un periodo de incubación de 1 a 3 días, el padecimiento comienza de forma repentina y, antes de la aparición de la diarrea, suele haber vómito. Hasta 33% de los pacientes quizá manifieste fiebre >39 °C. De manera característica, las heces son diarreicas y acuosas y sólo de modo ocasional contienen eritrocitos o leucocitos. Por lo regular, los síntomas del tubo digestivo muestran involución luego de 3-7 días.

Se ha notificado la aparición de signos de vías respiratorias y sistema nervioso en niños con infección por rotavirus, pero no se han corroborado vínculos causales. La infección por dicho virus se ha acompañado de otros síndromes clínicos (p. ej., muerte súbita del lactante, enterocolitis necrosante, invaginación, enfermedad de Kawasaki y diabetes mellitus tipo 1), pero no se ha confirmado relación causal alguna con cualesquiera de estos síndromes.

Los rotavirus no constituyen al parecer el principal agente patógeno oportunista en niños con infección por VIH. En menores con inmunodepresión grave, el rotavirus causa diarrea persistente con excreción prolongada de los virus y, en algunos casos inusuales, diseminación sistémica. Las personas con inmunodepresión por trasplante de médula ósea también se hallan en riesgo de sufrir una enfermedad grave o incluso letal por rotavirus.

Inmunidad

La protección contra la enfermedad por rotavirus guarda relación con la presencia de los anticuerpos IgA secretores y específicos del virus en el intestino y, en cierta medida, en el suero. La producción de IgA específica de virus en la superficie entérica dura poco tiempo, por lo cual la protección completa contra la enfermedad es sólo temporal. Sin embargo, cada infección y reinfección ulterior confieren una inmunidad cada vez más sólida, de modo que el cuadro grave es más frecuente en los niños de corta edad con su primera o segunda infección. Se presupone que la memoria inmunitaria es importante en la atenuación de la enfermedad con cada reinfección.

Diagnóstico

La enfermedad por rotavirus es difícil de diferenciar, con bases clínicas, de la secundaria a otros virus entéricos. Grandes cantidades del virus se excretan por las heces, por lo cual el diagnóstico se confirma mediante el uso de varios inmunoanálisis comerciales o por técnicas para detectar el RNA viral, como la electroforesis en gel, la hibridación de sondas o la PCR.

TRATAMIENTO

Profilaxis

Se ha intentado obtener vacunas basadas en rotavirus porque se advirtió (ante las tasas de frecuencia semejantes entre naciones menos desarrolladas y las industrializadas) que quizá no reducirían la incidencia de la enfermedad las mejorías higiénicas y de sanidad. La primera vacuna de rotavirus aprobada en Estados Unidos en 1998 se retiró del mercado antes de un año de su introducción porque se la vinculó con casos de invaginación intestinal grave.

En 2006 se informaron resultados promisorios en seguridad y eficacia con dos vacunas nuevas contra rotavirus a partir de estudios clínicos grandes conducidos en Norteamérica, Europa y Latinoamérica. Hoy día, las dos vacunas se recomiendan para la vacunación sistemática de todos los recién nacidos y los lactantes estadounidenses; su uso condujo a una declinación rápida >70-80% de hospitalizaciones y de consultas a servicios de urgencia por enfermedad por rotavirus en Estados Unidos. De manera inesperada, la vacunación con rotavirus de lactantes pequeños también ha conferido el beneficio adicional de un menor número de enfermedades por rotavirus entre niños no vacunados e incluso entre niños más grandes y adultos que no son elegibles para recibir la vacuna en ciertas circunstancias. Es probable que intervenga una menor transmisión comunitaria de rotavirus gracias a la vacunación, esto es, protección grupal. En abril de 2009, la Organización Mundial de la Salud recomendó aplicar la vacuna de rotavirus en todo el mundo. Hasta diciembre de 2016, 82 países, incluidos 38 de bajos recursos en África y Asia, la habían incorporado a su esquema nacional de vacunación pediátrica. En México y Brasil se registró una disminución del número de muertes por diarrea infantil tras la introducción de las vacunas contra rotavirus. Las encuestas después de la comercialización identificaron un riesgo reducido de intususcepción en algunos países. Sin embargo, los beneficios de la vacuna exceden los riesgos y no se han introducido cambios en las políticas para la vacunación.

La diferente epidemiología de la enfermedad por rotavirus y la prevalencia más alta de coinfección por otros agentes patógenos entéricos, las afectaciones concomitantes y la desnutrición en los países en desarrollo podrían influir en la eficacia de las vacunas orales contra rotavirus, como en el caso de las vacunas orales contra poliomielitis, cólera y tifoidea en estas regiones. En consecuencia, se recomendó de modo específico la valoración de la eficacia de las vacunas contra rotavirus en regiones con recursos escasos de África y Asia y tales estudios clínicos ya se completaron. Como se anticipaba, la eficacia de las vacunas contra rotavirus fue moderada (50-65%) en dichos ámbitos, en comparación con la obtenida en naciones industrializadas. Pese a su eficacia moderada, la aplicación sistemática de vacunas de rotavirus en los países más pobres de África con una gran carga de esta enfermedad ha proporcionado grandes beneficios en cuanto a salud pública.

Varios fabricantes en nuevos mercados, incluidos India, China, Vietnam, Indonesia y Brasil, han ideado otras vacunas de rotavirus. En el año 2014 se autorizó en la India una vacuna de rotavirus autóctona que demostró una eficacia de 56% contra la gastroenteritis grave por rotavirus en el primer año de vida. Se ha recomendado incluir esta vacuna en el programa universal de vacunación de la India y se instituyó por primera vez en cuatro estados indios en el año 2015.

Los adenovirus entéricos de los serotipos 40 y 41 que pertenecen al subgrupo F son virus de 70-80 nm con DNA bicatenario y causan 2-12% de todos los episodios de diarrea en los niños de corta edad. A diferencia de los adenovirus que provocan enfermedad de vías respiratorias, es difícil cultivar adenovirus entéricos en linajes celulares, pero pueden detectarse por EIA comerciales. Los adenovirus tipos 31 y 42-49 se han vinculado con diarrea en personas con VIH y otras enfermedades que inducen inmunodepresión.

Los astrovirus, que son partículas de 28-30 nm con una estructura icosaédrica característica, contienen RNA monocatenario en sentido positivo. Se han identificado por lo menos siete serotipos y de ellos el más frecuente es el 1. Los astrovirus causan de manera predominante trastornos en niños y originan ~2-10% de los casos de gastroenteritis leve a moderada en este grupo de edad. La posibilidad de contar con inmunoanálisis sencillos para detectar el virus en muestras de heces y métodos moleculares para confirmar y diferenciar las cepas permitirá la valoración más integral de la participación causal de estos agentes.

Los torovirus son partículas de RNA con cadena y cubierta positivas, tienen un tamaño de 100-140 nm y se han reconocido como causas de gastroenteritis en caballos (virus de Berne) y ganado vacuno (virus de Breda). No se ha identificado su participación en la causa de diarrea en seres humanos, aunque investigaciones conducidas en Canadá han demostrado relaciones entre la excreción de torovirus y la gastroenteritis nosocomial y la gastroenteritis necrosante en recién nacidos. Tales relaciones obligan a valoraciones más precisas.

Los picobirnavirus son partículas de RNA bicatenario bisegmentadas y pequeñas que causan gastroenteritis en diversos animales. No se ha precisado su participación como causa primaria de gastroenteritis en seres humanos, pero algunas investigaciones han detectado un vínculo entre ellos y la gastroenteritis de adultos infectados por el VIH.

Se han identificado otros virus (p. ej., enterovirus, reovirus, pestivirus y parvovirus B) en las heces de individuos con diarrea, pero no se ha corroborado su participación causal en la gastroenteritis. También se ha observado diarrea como manifestación de la infección, en el caso de virus de identificación reciente que originan de forma predominante padecimientos respiratorios graves: el coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV), el virus de la gripe A/H5N1 y el virus de la gripe A/H1N1.