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El cuadro clásico inicial de los síndromes nefríticos agudos comprende hipertensión, hematuria, cilindros eritrocíticos, piuria y proteinuria leve o moderada. El daño inflamatorio extenso de los glomérulos reduce la filtración glomerular y al final genera síntomas urémicos con retención de sodio y agua, todo lo cual culmina en edema e hipertensión.
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GLOMERULONEFRITIS POSESTREPTOCÓCICA
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Esta enfermedad es el prototipo de la glomerulonefritis proliferativa endocapilar aguda. La frecuencia de esta secuela de la estreptococosis ha disminuido de manera notable en los países industrializados, donde suele ser esporádica. Por lo general, la glomerulonefritis posestreptocócica aguda afecta a niños de 2-14 años, pero en países en desarrollo es más común en ancianos, sobre todo en relación con afecciones debilitantes. Ataca con mayor frecuencia a varones y su frecuencia entre los familiares o personas que conviven con el paciente alcanza 40%. Antes de la glomerulopatía, el paciente padece infecciones de piel y faringe con estreptococos tipo M particulares (cepas nefritógenas); en el impétigo se identifican los tipos M 47, 49, 55, 2, 60 y 57, y en la faringitis los tipos M 1, 2, 4, 3, 25, 49 y 12. La glomerulonefritis del impétigo estreptocócico se manifiesta entre 2 y 6 semanas luego de la infección de la piel, y entre 1-3 semanas después de la faringitis.
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En el caso de glomerulonefritis posestreptocócica, la biopsia muestra hipercelularidad de células mesangiales y endoteliales, infiltrados de polimorfonucleares en los glomérulos, depósitos inmunitarios granulosos en el plano subendotelial de IgG, IgM, fracciones C3, C4 y C5-9 de complemento y depósitos subepiteliales (con aspecto de “gibas”) (fig. A3-6) (véase el esquema glomerular 1). La glomerulonefritis posestreptocócica es una enfermedad mediada por mecanismos inmunitarios en los que intervienen supuestos antígenos estreptocócicos, complejos inmunitarios circulantes y activación del complemento, junto con una lesión mediada por células. Se han propuesto numerosos antígenos posibles a lo largo de los años; actualmente los que reciben más atención son: una cisteína proteinasa catiónica conocida como exotoxina pirógena estreptocócica B (SPEB, streptococcal pyrogenic exotoxin B) generada por medio de la proteólisis de un precursor zimógeno (zSPEB) y NAPlr, que es el receptor de plasmina de la nefritis. Estos dos antígenos poseen afinidad bioquímica por la plasmina, se unen en forma de complejos facilitados por esta relación y ambos activan la vía alterna del complemento. En la biopsia se ha demostrado la presencia de antígeno nefritógeno, SPEB, dentro de las “gibas” subepiteliales.
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El cuadro clásico inicial comprende nefritis aguda con hematuria, piuria, cilindros eritrocíticos, edema, hipertensión e insuficiencia renal oligúrica, que puede ser lo suficientemente grave para llegar a RPGN. Hasta 50% de los enfermos padece síntomas generales como cefalea, malestar general, anorexia y dolor en el costado (por edema de la cápsula renal). Se sabe que 5% de los niños y 20% de adultos padecen proteinuria dentro de límites nefróticos. Durante la primera semana después de que se desarrollan los síntomas, 90% de los pacientes habrá disminuido CH50 y también se observa una menor concentración de la fracción C3 con C4 normal. Asimismo, se han descrito casos con factor reumatoide positivo (30-40%), presencia de crioglobulinas y complejos inmunitarios circulantes (60-70%) y ANCA contra mieloperoxidasa (10%). En ocasiones, los cultivos en busca de infección estreptocócica son positivos (10-70%) pero el diagnóstico se confirma por una mayor concentración de ASO (30%), anti-DNAsa (70%) y anticuerpos contra hialuronidasa (40%). En consecuencia, para el diagnóstico de glomerulonefritis posestreptocócica rara vez se necesita la biopsia renal. Según algunas series, las notificaciones de enfermedad subclínica son 4-5 veces más frecuentes que la de nefritis clínica y estos últimos casos se caracterizan por hematuria microscópica asintomática con hipocomplementemia.
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El tratamiento comprende medidas generales como regulación de la hipertensión y el edema, y diálisis según sea necesaria. Todos los pacientes y personas que conviven con ellos deben recibir antibioticoterapia contra la infección estreptocócica. Incluso en presencia de estructuras semilunares, no son útiles los productos inmunodepresores. La glomerulonefritis posestreptocócica recidivante es rara a pesar de las infecciones estreptocócicas repetitivas; a diferencia de los ancianos, pocos niños mueren en etapas iniciales. En general, el pronóstico es bueno, ya que la insuficiencia renal permanente se informó como muy poco común en el pasado (<1%) pero con reportes recientes de mayor riesgo de enfermedad renal crónica en la edad adulta. En los niños, la hematuria y la proteinuria desaparecen entre 3 y 4 semanas después de iniciada la nefritis, pero 3-10% de los niños padece hematuria microscópica persistente, proteinuria no nefrótica o hipertensión. El pronóstico en los ancianos es más sombrío, con una mayor frecuencia de azoemia (hasta 60%), proteinuria de orden nefrótico y ESRD.
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ENDOCARDITIS BACTERIANA SUBAGUDA (SBE)
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La glomerulonefritis derivada de la endocarditis de manera típica es una complicación de la SBE, particularmente en personas que durante largo tiempo no han recibido tratamiento, sus hemocultivos son negativos o tienen endocarditis de la mitad derecha del corazón. Las comorbilidades comunes son enfermedad cardiaca valvular, uso de drogas intravenosas, hepatitis C y diabetes mellitus. La glomerulonefritis es poco común en la endocarditis bacteriana aguda, porque se necesitan de 10-14 días para que se produzca la lesión regulada por complejos inmunitarios, fecha para la cual la persona ha recibido tratamiento y muy a menudo se le ha practicado cirugía de urgencia. En términos generales, los riñones en la SBE tienen hemorragias subcapsulares con una imagen “de picadura de pulgas” y en la biopsia renal se observa proliferación de necrosis focal con abundantes depósitos inmunitarios en mesangio, plano subendotelial y subepitelial, de IgG, IgM y fracción C3. A menudo los pacientes muestran síntomas de RPGN, con estructuras semilunares en la biopsia; también se han identificado infartos embólicos o abscesos sépticos. La patogenia depende del depósito de complejos inmunitarios circulantes en el riñón, con activación del complemento. La sintomatología inicial es de hematuria macroscópica o microscópica, piuria, proteinuria mínima, lesión renal aguda o RPGN con pérdida rápida de la función renal. A menudo se observa anemia normocítica, aceleración de la velocidad de eritrosedimentación, hipocomplementemia, valores altos del factor reumatoide, crioglobulina de tipo III, complejos inmunitarios circulantes y ANCA. Al momento del diagnóstico puede haber mayor concentración sérica de creatinina, pero con los tratamientos actuales muy pocas veces el trastorno evoluciona hasta llegar a la insuficiencia renal crónica. El tratamiento primario incluye erradicar la infección con antibióticos durante 4-6 semanas y si este objetivo se logra de manera expedita, el pronóstico de la función renal es satisfactorio. Algunos casos se acompañan de vasculitis por ANCA o se confunden con SBE que se debe descartar, puesto que el tratamiento es distinto.
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En personas con derivaciones ventriculoauriculares y ventriculoperitoneales que tienen infecciones pulmonares, abdominales, del aparato reproductor femenino (pélvicas) o cutáneas y en quienes tienen prótesis vasculares infectadas puede presentarse glomerulonefritis en la forma de infección bacteriana persistente en la sangre. En países desarrollados, un porcentaje significativo de los casos se observa en adultos, sobre todo los inmunodeprimidos, y el organismo predominante es Staphylococcus. El cuadro clínico de estos padecimientos es variable e incluye proteinuria, hematuria microscópica, insuficiencia renal aguda e hipertensión. La concentración sérica de complemento es baja y quizá se observen cifras altas de proteína C reactiva, factor reumatoide, anticuerpos antinucleares y crioglobulinas. Las lesiones renales comprenden tres tipos de glomerulonefritis: MPGN, proliferativa difusa (DPGN, diffuse proliferative glomerulonephritis) o la mesangioproliferativa; en ocasiones todas culminan en RPGN. El tratamiento se centra en la erradicación de la infección y se trata a casi todos los pacientes como si padecieran endocarditis. El pronóstico es reservado.
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Es una complicación grave y frecuente del lupus eritematoso generalizado (SLE, systemic lupus erythematosus) y presenta su mayor gravedad en mujeres adolescentes estadounidenses de raza negra. De 30-50% de las pacientes muestra datos clínicos de nefropatía para la fecha del diagnóstico y 60% de los adultos y 80% de los niños exhiben alteraciones renales en alguna etapa de la enfermedad. La nefritis lúpica es consecuencia del depósito de complejos inmunitarios circulantes que activan la cascada de complemento, lo que provoca una lesión mediada por el complemento, infiltración leucocítica, activación de factores procoagulantes y liberación de diversas citocinas. En la lesión renal también interviene la formación in situ de complejos inmunitarios una vez que se adhieren los antígenos nucleares al glomérulo. En una minoría de pacientes la presencia de anticuerpos antifosfolípidos desencadena una microangiopatía trombótica.
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Las manifestaciones clínicas, la evolución de la enfermedad y el tratamiento de la nefritis lúpica son directamente proporcionales al cuadro histopatológico renal. El signo clínico más frecuente de nefropatía es la proteinuria, pero también pueden desarrollarse hematuria, hipertensión, grados diversos de insuficiencia renal y sedimento urinario activo con cilindros eritrocíticos. En la biopsia se identifican graves alteraciones del riñón, incluso sin alteraciones importantes en los análisis de orina, pero muchos nefrólogos no extraen una muestra para biopsia hasta que los análisis muestran las irregularidades correspondientes. Las manifestaciones extrarrenales del lupus son importantes para corroborar el diagnóstico de lupus generalizado puesto que, si bien las anomalías serológicas son frecuentes en la nefritis lúpica, no tienen suficiente peso diagnóstico. Los anticuerpos contra DNA de doble cadena (ds-DNA, double stranded-DNA) que fijan complemento indican la presencia de nefropatía. En los pacientes con nefritis lúpica aguda es frecuente observar hipocomplementemia (70-90%) y muchas veces el descenso del complemento anuncia una exacerbación. Aunque los biomarcadores urinarios de la nefritis lúpica se hallan en fase de identificación para reconocer exacerbaciones renales, la biopsia renal es el único método fiable para identificar las variantes morfológicas de la nefritis lúpica.
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En el taller que la Organización Mundial de la Salud (OMS) organizó en 1974 se definieron algunas características peculiares de la lesión glomerular por lupus; estas normas fueron modificadas en 1982. En 2004, la International Society of Nephrology y la Renal Pathology Society actualizaron la clasificación. La última versión de las lesiones observadas en la biopsia (cuadro 308-3) es la que sienta las bases para las recomendaciones terapéuticas actuales. La nefritis de clase I describe la estructura histológica normal del glomérulo por cualquier técnica o con microscopio de luz, con depósitos mínimos en el mesangio bajo el microscopio electrónico de inmunofluorescencia. La clase II señala la presencia de complejos inmunitarios en el mesangio con proliferación mesangial. De manera típica, las lesiones de clases I y II se acompañan de manifestaciones mínimas y de función renal normal; el síndrome nefrótico es raro. Las personas con lesiones circunscritas al mesangio renal tienen un pronóstico excelente y no suelen necesitar tratamiento de su nefritis lúpica.
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El tema de la nefritis lúpica se describe bajo el título de síndromes nefríticos agudos por las lesiones proliferativas agresivas y pronunciadas que acompañan a la nefropatía de clases III a V. La clase III describe a las lesiones focales con proliferación o cicatrices que a menudo abarcan sólo un segmento del glomérulo (fig. A3-12). Las lesiones de clase III tienen la evolución más variable. En 25-33% de los pacientes se desarrollan hipertensión, sedimento urinario activo y proteinuria ante una proteinuria dentro de límites nefróticos. En 25% de los enfermos se eleva la creatinina sérica. Los sujetos con proliferación mínima que abarca un pequeño porcentaje de los glomérulos reaccionan de forma satisfactoria a la corticoterapia y menos de 5% termina con insuficiencia renal en un lapso de 5 años. Los individuos con proliferación más pronunciada que abarca un porcentaje mayor de glomérulos tienen un pronóstico más sombrío y menores índices de remisión. El tratamiento de estos pacientes es el mismo que el de los individuos con lesiones de clase IV, dado que algunos nefrólogos piensan que las lesiones de clase III son simplemente la manifestación inicial de la enfermedad de clase IV. Otros piensan que la enfermedad de clase III grave es una lesión aislada que necesita tratamiento. La clase IV comprende las lesiones proliferativas difusas y globales que se extienden hasta la mayor parte de los glomérulos. Los individuos con este tipo de lesiones por lo general exhiben una gran concentración de anticuerpos contra DNA, hipocomplementemia, hematuria, cilindros eritrocíticos, proteinuria, hipertensión e hipofunción renal; 50% de los pacientes tiene proteinuria dentro de rangos nefróticos. La función renal de los pacientes con estructuras semilunares en la biopsia se puede deteriorar rápidamente (fig. A3-12). Sin tratamiento, esta lesión crónica conlleva el peor pronóstico para los riñones, pero si con el tratamiento se logra la remisión (definida como la normalización de la función renal y una proteinuria ≤330 mg/100 mL), los resultados renales serán excelentes. Los datos actuales sugieren que la inducción de una remisión por medio de altas dosis de esteroides y ciclofosfamida o micofenolato mofetilo durante 2 a 6 meses, seguida de una fase de mantenimiento con dosis menores de corticosteroides y micofenolato o azatioprina, equilibra o compensa mejor la posibilidad de obtener una remisión satisfactoria, con los efectos secundarios del tratamiento. No existe consenso en cuanto al empleo de dosis altas de metilprednisolona intravenosa frente a prednisona oral, ni de ciclofosfamida intravenosa mensual frente a ciclofosfamida oral diaria ni de otros inmunodepresores como ciclosporina, tacrolimús, rituximab o belimumab. Por lo general, los nefrólogos evitan administrar durante un tiempo prolongado la ciclofosfamida en los pacientes en edad reproductiva si no han almacenado antes en bancos especializados sus óvulos o espermatozoides.
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La lesión de clase V describe los depósitos inmunitarios subepiteliales que asumen una distribución membranosa; una subcategoría de las lesiones de clase V es la que se caracteriza por la presencia de lesiones proliferativas y algunas veces ha sido llamada nefropatía membranosa y proliferativa mixta (fig. A3-11); esta categoría de lesión se trata igual que la glomerulonefritis de clase IV. En 60% de los casos el cuadro inicial consta de un síndrome nefrótico o grados menores de proteinuria. Los sujetos con nefritis lúpica de clase V, a semejanza de los pacientes con nefropatía membranosa idiopática (IMN, idiopathic membranous nephropathy), tienen predisposición a padecer trombosis de la vena renal u otras complicaciones trombóticas. Unos cuantos pacientes de la clase V manifiestan en un inicio hipertensión y disfunción renal. En esta categoría de enfermos se han generado datos antagónicos respecto a su evolución clínica, pronóstico y tratamiento, lo que subraya la heterogeneidad de este grupo. Los sujetos con síndrome nefrótico grave, creatinina sérica muy elevada y una evolución progresiva probablemente obtienen más beneficios de la corticoterapia combinada con otros inmunodepresores. La proteinuria también se atenúa con inhibidores del sistema renina-angiotensina. Los anticuerpos antifosfolípidos presentes en el lupus inducen microtrombosis glomerulares y complican la evolución hasta de 20% de los pacientes con nefritis lúpica. El pronóstico renal es peor incluso con anticoagulantes.
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Cualquiera de las lesiones mencionadas puede transformarse, por lo que dichos pacientes deben ser revalorados, incluso repitiendo la biopsia renal. Los pacientes con lupus y lesiones de clase VI tienen una frecuencia >90% de glomérulos escleróticos y ESRD. En conjunto, ∼20% de los individuos con nefritis lúpica alcanzará la etapa final de la enfermedad que obligue a diálisis o trasplante. Los pacientes con nefritis lúpica tienen un aumento marcado en la mortalidad, en comparación con la población general. El trasplante renal en la insuficiencia renal por lupus por lo general se lleva a cabo después de ∼6 meses de enfermedad inactiva, con lo cual se obtiene un índice de sobrevida del aloinjerto similar al de los pacientes que reciben un trasplante por otras causas.
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GLOMERULONEFRITIS POR ANTICUERPOS ANTIMEMBRANA BASAL DEL GLOMÉRULO
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Las personas que generan autoanticuerpos dirigidos contra los antígenos de la GBM a menudo padecen anticuerpos antimembrana basal del glomérulo (anti-GBM, antiglomerular basement membrane). Cuando el cuadro inicial comprende hemorragia pulmonar y glomerulonefritis, se habla de síndrome de Goodpasture. Los epítopos en los que actúa esta enfermedad autoinmunitaria se ubican en la estructura cuaternaria del dominio α3 NC1 de la colágena IV. En realidad, la enfermedad anti-GBM puede considerarse una “conformeropatía” autoinmunitaria que implica alteración de la estructura cuaternaria del hexámero α 345NC1. Los linfocitos T con restricción de MHC desencadenan la respuesta de autoanticuerpos puesto que los humanos no toleran los epítopos creados por dicha estructura cuaternaria. En circunstancias normales, estos epítopos son secuestrados en el hexámero de la colágena IV y quedan expuestos por las infecciones, el tabaquismo, los oxidantes o los solventes. El síndrome de Goodpasture afecta a dos grupos de edad: varones jóvenes de ∼30 años, y varones y mujeres de entre 60-70 años. En los jóvenes por lo general se manifiesta en forma explosiva con hemoptisis, descenso repentino de la hemoglobina, fiebre, disnea y hematuria. La hemoptisis es más frecuente en los fumadores, y los que tienen como manifestación inicial hemorragia pulmonar evolucionan mejor que las personas de mayor edad con una lesión renal asintomática de larga duración; cuando una de las manifestaciones iniciales es oliguria, el pronóstico es particularmente sombrío. Ante la sospecha de síndrome de Goodpasture es necesario realizar de inmediato una biopsia de riñón para confirmar el diagnóstico y valorar el pronóstico. En forma típica, en la biopsia se identifica necrosis focal o segmentaria que más tarde, con la destrucción agresiva de los capilares por proliferación celular, culmina en una formación semilunar en el espacio de Bowman (fig. A3-14). Al evolucionar estas lesiones, en forma concomitante se desarrolla nefritis intersticial con fibrosis y atrofia tubular.
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La presencia de anticuerpos anti-GBM y complemento se identifica en la biopsia por medio de una tinción específica para identificar IgG (en raras ocasiones IgA) de inmunofluorescencia lineal. Al buscar anticuerpos anti-GBM en suero es de particular importancia que se utilice solamente al dominio α3 NC1 de la colágena IV como objetivo o sitio de acción; ello se debe a que en los síndromes paraneoplásicos se desarrollan anticuerpos no nefríticos contra el dominio α1 NC1 y es imposible diferenciar esta característica en métodos que utilizan fragmentos de toda la membrana basal como el sitio buscado de unión. Entre 10-15% de los sueros de individuos con síndrome de Goodpasture contienen también ANCA contra mieloperoxidasa; este subgrupo de individuos muestra una variante con vasculitis y, como dato sorprendente, su pronóstico con el tratamiento es muy satisfactorio. El pronóstico es peor si en la primera consulta se identifican >50% de estructuras semilunares en la biopsia renal, si existe fibrosis avanzada, si la creatinina sérica es mayor de 5-6 mg/100 mL, si ha surgido oliguria o se requiere diálisis de inmediato. Muchos de estos últimos pacientes, a pesar de que se intenta a menudo la práctica de plasmaféresis y corticoterapia, no mejoran con ella. Las personas con insuficiencia renal avanzada cuyo inicio incluye hemoptisis, deben ser tratadas de la hemorragia pulmonar porque mejora con la plasmaféresis y pueden salvarse. Los individuos tratados que tienen una forma menos grave de la enfermedad mejoran con 8-10 tratamientos de plasmaféresis acompañados de prednisona por vía oral y ciclofosfamida en las primeras 2 semanas. El trasplante renal es posible, pero ante el peligro de recidiva, la experiencia sugiere que el paciente debe esperar 6 meses y hasta que no se detecten en el suero los anticuerpos.
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Berger fue el primero en describir la glomerulonefritis que llamó nefropatía por IgA. En su forma clásica se caracteriza por hematuria episódica vinculada con el depósito de IgA en el mesangio. La nefropatía por inmunoglobulina A es una de las formas más comunes de glomerulonefritis a nivel mundial. Afecta de manera predominante a varones; su máxima frecuencia se sitúa entre los 20 y 40 años de edad y rara vez muestra tendencia familiar. Se advierten diferencias geográficas en su prevalencia: en las costas asiáticas y del Pacífico su frecuencia es de 30% y en el sur de Europa 20%, en comparación con una frecuencia menor en el norte de Europa y Estados Unidos. En un principio se planteó la hipótesis que la variación en su detección reflejaba en parte diferencias regionales en la identificación; sin embargo, al adquirir mayor uniformidad la atención clínica en la nefrología, esta variación en la frecuencia muy posiblemente ha reflejado diferencias verdaderas entre grupos raciales y étnicos.
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La nefropatía por IgA es una enfermedad básicamente esporádica, pero se ha demostrado cierta predisposición que posee un componente genético dependiente de la geografía y la presencia de “efectos fundadores”. Las variedades familiares de nefropatía por IgA son más frecuentes en el norte de Italia y el este de Kentucky. No se ha identificado un solo gen causal. Los datos clínicos y de laboratorio han sugerido grandes semejanzas entre la púrpura de Henoch-Schönlein y la nefropatía por IgA. La primera se diferencia sobre bases clínicas de la nefropatía por IgA por síntomas generalizados más notables, iniciar a una edad más joven (<20 años), por una infección previa y por molestias abdominales. También se identifican depósitos de IgA en el mesangio glomerular en diversas enfermedades generalizadas, incluidos hepatopatía crónica, enfermedad de Crohn, adenocarcinoma del tubo digestivo, bronquiectasia obstructiva crónica, neumonía intersticial idiopática, dermatitis herpetiforme, micosis fungoide, lepra, espondilitis anquilosante, policondritis recidivante y síndrome de Sjögren. El depósito de IgA en estas enfermedades por lo general no se acompaña de inflamación glomerular de importancia clínica ni de disfunción renal y por ello no ha recibido el nombre de nefropatía por inmunoglobulina A.
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La nefropatía por IgA es una glomerulonefritis regulada por complejos inmunitarios, definida por la presencia de depósitos mesangiales difusos de IgA que suelen acompañarse de hipercelularidad mesangial (véase esquema glomerular 2). Pueden estar distribuidas junto con IgA cadenas ligeras de inmunoglobulina o IgM, IgG y fracción C3. En forma típica, la IgA depositada en el mesangio es polimérica y de la subclase IgA1, pero no se ha dilucidado su importancia patógena. Se describieron anormalidades en la producción de IgA por las células plasmáticas; en la depuración de IgA, por el hígado y en la eliminación de IgA mesangial y receptores para IgA. En la actualidad, sin embargo, las anormalidades en la glucosilación O de la región bisagra de la IgA1 principalmente polimérica parecen explicar mejor la patogénesis de la nefropatía esporádica por IgA. La síntesis de la IgA1 mal galactosilada da como resultado la exposición de N-acetilgalactosomina en las regiones bisagra de la IgA1 truncada que es reconocida por anticuerpos IgG o IgA1 que conduce a la formación de complejos inmunitarios en la circulación o in situ después de la deposición glomerular de IgA1 deficiente en galactosa. Esta IgA1 puede evadir el catabolismo hepático y depositarse de preferencia en el mesangio. Quizá sea necesario un segundo evento, como una exposición viral u otra exposición al antígeno, para que la enfermedad se manifieste. A pesar de la presencia de mayores concentraciones séricas de IgA en 20-50% de los pacientes, y del depósito de IgA en la biopsia de piel en 15-55% de los enfermos, se necesita una biopsia renal para corroborar el diagnóstico. Las características inmunofluorescentes de IgA en la biopsia de riñón es el elemento que define la nefropatía por IgA dentro del contexto clínico apropiado, pero en la microscopia óptica pueden identificarse diversas lesiones histológicas (fig. A3-8), incluyendo DPGN; esclerosis segmentaria y, en raras ocasiones, necrosis segmentaria con formación de estructuras semilunares celulares que se presentan de manera típica en la forma de RPGN.
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Los dos síntomas iniciales más comunes de la nefropatía por IgA son los episodios recurrentes de hematuria macroscópica durante o inmediatamente después de una infección de vías respiratorias altas a menudo acompañados de proteinuria o hematuria microscópica asintomática persistente; sin embargo, el síndrome nefrótico es raro. También se desarrolla proteinuria en las últimas etapas de la enfermedad. Unos cuantos pacientes manifiestan insuficiencia renal aguda y un cuadro rápidamente progresivo. La nefropatía por IgA es una enfermedad benigna en la mayoría de los pacientes, y entre 5 y 30% manifiesta remisión completa, mientras que otros padecen hematuria pero conservan su función renal. En unos cuantos pacientes con nefropatía progresiva el avance es lento y se observa insuficiencia renal sólo en 25-30% a lo largo de 20-25 años; este riesgo varía de manera considerable en las diversas poblaciones. Los factores de riesgo acumulados para hipofunción renal que se han identificado hasta ahora abarcan menos de 50% de las variaciones observadas en el resultado, pero incluyen hipertensión o proteinuria, ausencia de episodios de hematuria macroscópica, sexo masculino, edad más avanzada al principio y glomerulosclerosis o fibrosis intersticial extensa en la biopsia renal. En varios análisis de poblaciones grandes de pacientes se ha encontrado que la proteinuria que persiste durante 6 meses o más tiene el mayor poder predictivo de un resultado renal adverso.
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No existe consenso en cuanto al tratamiento óptimo. Los grandes estudios que incluyen a sujetos con múltiples glomerulopatías o los pequeños estudios de individuos con nefropatía por IgA se orientan hacia el empleo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme) en personas con proteinuria o deterioro de la función renal. En pacientes con proteinuria persistente después del tratamiento con inhibidores de la ACE, el tratamiento con esteroides u otros inmunosupresores demostró resultados contradictorios. También se han sugerido en estudios pequeños la práctica de amigdalectomía y el uso de aceite de pescado para beneficiar a ciertos enfermos; los pacientes que presentan síntomas de RPGN, de manera típica reciben corticosteroides, citotóxicos y se someten a plasmaféresis.
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VASCULITIS DE VASOS PEQUEÑOS POR ANCA
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Un grupo de pacientes con vasculitis de vasos pequeños (arteriolas, capilares, vénulas y rara vez arterias de pequeño calibre) y glomerulonefritis, tienen anticuerpos citoplásmicos contra neutrófilos (ANCA, antineutrophil cytoplasm antibody); éstos pertenecen a dos tipos: antiproteinasa 3 (PR3) o antimieloperoxidasa (MPO) (cap. 356). Los anticuerpos Lamp-2 también se han reportado bajo tratamiento experimental como potencial patógenos. Los ANCA se producen con el auxilio de los linfocitos T y activan leucocitos y monocitos, que de forma conjunta dañan las paredes de los vasos pequeños. La lesión del endotelio también atrae a más leucocitos y extiende la inflamación. La granulomatosis con poliangitis, la poliangitis microscópica, el síndrome de Churg-Strauss y la vasculitis renal limitada pertenecen a esta categoría porque muestran los ANCA y tienen glomerulonefritis pauciinmunitaria con escasos complejos inmunitarios en vasos pequeños y capilares glomerulares. Los pacientes con cualesquiera de las tres enfermedades tienen una combinación de los anticuerpos séricos, pero surgen con mayor frecuencia los anticuerpos contra PR3 en la granulomatosis con poliangitis, y los que actúan contra MPO en la poliangitis microscópica o el síndrome de Churg-Strauss. Cada una de las enfermedades posee características clínicas propias, pero muchos de los signos no anticipan recidiva o progresión y, como grupo, por lo general se tratan de la misma manera. Una vez diagnosticados, la monitorización de ANCA tiene valor limitado, pero puede ser útil la determinación específica de sus niveles si hay sospecha clínica de una recaída. Dado que la mortalidad es alta sin tratamiento, prácticamente todos los pacientes lo reciben de urgencia. El tratamiento de inducción incluye por lo general glucocorticoides y ciclofosfamida o rituximab. Se recomienda la plasmaféresis en la insuficiencia renal de progresión rápida o en la hemorragia pulmonar. La ciclofosfamida “en pulsos” mensual IV para inducir la remisión de la vasculitis vinculada con ANCA es tan efectiva como la ciclofosfamida oral diaria, pero puede vincularse con aumento de las recaídas. Los esteroides se disminuyen después de que cesa la inflamación aguda, y los pacientes se mantienen con ciclofosfamida o fármacos menos tóxicos como azatioprina, metotrexato o rituximab hasta por 1 año para minimizar el riesgo de recaídas.
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Granulomatosis con poliangitis
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Las personas con esta enfermedad, cuyas manifestaciones clásicas iniciales son fiebre, rinorrea purulenta, úlceras nasales, dolor sinusal, poliartralgias/artritis, tos, hemoptisis, disnea, hematuria microscópica y proteinuria de 0.5-1 g/24 h, tienen en ocasiones púrpura cutánea y mononeuritis múltiple. Los síntomas iniciales sin afección renal reciben el nombre de granulomatosis con poliangitis limitada, aunque algunos de los enfermos ulteriormente muestran signos de daño renal. En las radiografías de tórax a menudo se identifican nódulos e infiltrados persistentes, a veces con cavidades. En la biopsia del tejido afectado se identifica inflamación de vasos pequeños (vasculitis) y granulomas no caseosos vecinos. Las biopsias renales durante la enfermedad activa demuestran glomerulonefritis segmentaria necrotizante sin depósitos inmunitarios y se clasifican como focales, mixtas, crecientes y escleróticas (véase fig. A3-13). La enfermedad es más frecuente en pacientes expuestos a polvo de silicio y en aquellos con deficiencia de antitripsina α1, que es un inhibidor de PR3. Es frecuente la recidiva después de lograr la remisión y es más común en pacientes con granulomatosis y poliangitis que en otras vasculitis relacionadas con ANCA, por lo que se requiere una atención diligente de seguimiento. Aunque se relaciona con una mortalidad inaceptablemente alta sin tratamiento, la mayor amenaza para los pacientes, sobre todo los ancianos en el primer año de tratamiento, radica en los efectos adversos, a menudo secundarios al tratamiento, más que a la vasculitis activa. Los pacientes también deben vigilarse a largo plazo en búsqueda de probables enfermedades malignas después del tratamiento inmunosupresor.
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Poliangitis microscópica
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Desde el punto de vista clínico, estos pacientes se asemejan un poco a los que tienen glomerulonefritis con poliangitis, excepto que rara vez presentan neumopatía o sinusitis destructiva de importancia. La diferenciación se logra por medio de biopsia, en la cual la vasculitis en la poliangitis microscópica no se acompaña de granulomas. Algunos pacientes también tienen lesión circunscrita a capilares y vénulas.
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Síndrome de Churg-Strauss
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Si la vasculitis de vasos pequeños se acompaña de eosinofilia periférica, púrpura cutánea, mononeuritis, asma y rinitis alérgica, se piensa en el síndrome de Churg-Strauss. El estado alérgico a veces se acompaña de hipergammaglobulinemia, mayores concentraciones de IgE en suero o la presencia del factor reumatoide. La inflamación pulmonar que incluye tos pasajera e infiltrados pulmonares suele anteceder durante años a las manifestaciones generalizadas de la enfermedad; rara vez faltan las manifestaciones pulmonares. Una tercera parte de los pacientes muestra derrames pleurales exudativos acompañados de eosinófilos. En la biopsia renal se identifica vasculitis de vasos pequeños y glomerulonefritis necrosante segmentaria focal, aunque por lo general no hay eosinófilos ni granulomas. El origen del síndrome es autoinmunitario, pero se desconocen sus factores desencadenantes.
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La glomerulopatía C3 es una clasificación reciente de la enfermedad que se define por la acumulación glomerular de C3 con poca o ninguna inmunoglobulina y abarca la enfermedad con depósitos densos (DDD, dense deposit disease), anteriormente MPGN tipo II (véase más adelante) y glomerulonefritis C3 (C3GN) (cuadro 308-4). La DDD se define morfológicamente con depósitos densos que forman cintas en la GBM. En ausencia de esta morfología específica, la entidad se clasifica como C3GN; ambas están vinculadas con la presencia de una mutación del complemento que se cree que causa la patología renal, incluidas las mutaciones en los genes de las proteínas reguladoras del factor H del complemento (CFHR). La DDD es principalmente una enfermedad de niños y adultos jóvenes, mientras que las otras glomerulopatías C3 se presentan en un grupo de mayor edad (edad promedio 30). Por definición, los riñones con glomerulopatía C3 muestran tinción única o dominante para C3, pero pueden tener microscopia de luz variable con patrones mesangiales proliferativos o membranoproliferativos como los más comunes. Morfológicamente, muchos casos no son distinguibles de la recuperación de la GN posinfecciosa. Los pacientes con DDD se presentan con proteinuria y/o hematuria, la proteinuria es de rango nefrótico en hasta dos tercios de los pacientes. También pueden estar presentes lipodistrofia parcial y cuerpos de Drusen en la retina. El pronóstico es malo, con 50% de los pacientes que progresan a ESRD. Los pacientes con C3GN están clínicamente menos bien definidos, pero dos tercios tienen hematuria y un tercio proteinuria. Además de la biopsia renal, puede estar indicada la evaluación serológica y genética, incluida la medición de los niveles de C3, que suelen ser bajos con niveles normales de C4, factor nefrítico C3, factor H, detección de paraproteínas y mutaciones genéticas de CFHR específicas. Los tratamientos óptimos permanecen indefinidos, pero incluyen inhibición del sistema renina-angiotensina, anticoagulantes, esteroides y otros inmunosupresores. Evidencia creciente sugiere beneficios con el tratamiento a base de eculizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido a C5 que se activa con C3.
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GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA
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Esta enfermedad a veces es llamada glomerulonefritis mesangiocapilar o lobular. Es una glomerulonefritis regulada por mecanismos inmunitarios, que se caracteriza por engrosamiento de la GBM con cambios mesangioproliferativos; 70% de los enfermos muestra hipocomplementemia. La MPGN es rara en estadounidenses de raza negra y el ataque idiopático suele iniciar en la niñez o comienzos de la vida adulta. La entidad se subdivide, según su cuadro patológico, en tipos I, II y III. La MPGN de tipo I suele acompañar a la hepatitis C persistente, enfermedades autoinmunitarias como el lupus o la crioglobulinemia o enfermedades neoplásicas (cuadro 308-4). Una minoría de los casos de MPGN tipo I tiene C3 pero no depósitos de inmunoglobulina en la biopsia y se los considera mejor en la categoría de una glomerulopatía C3. Los tipos II y III de MPGN pueden ser idiopáticos, y una enfermedad mediada por inmunoglobulinas (impulsada por la vía clásica del complemento), pero la mayoría de los casos definidos anteriormente como MPGN tipos II y III no están mediados por inmunoglobulinas y están impulsados por la vía alterna del complemento.
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La MPGN de tipo I, que es la más proliferativa de las tres, muestra proliferación mesangial con segmentación lobulillar en la biopsia renal e interposición de mesangio entre la membrana basal capilar y células endoteliales, con lo que surge un doble contorno que ha sido llamado rieles de vagoneta (fig. A3-9) (véase el esquema glomerular 3). En forma típica se advierten depósitos subendoteliales con concentraciones séricas bajas de la fracción C3, aunque la mitad de los enfermos tiene concentraciones normales de esta fracción y de forma ocasional depósitos intramesangiales. La MPGN de tipo II se caracteriza por disminución en las concentraciones séricas de C3 y engrosamiento denso de la membrana basal que contiene cintas de depósitos densos y de C3, por lo cual se le ha llamado DDD (fig. A3-10). En forma clásica, el ovillo glomerular muestra una imagen lobulillar; rara vez se producen los depósitos intramesangiales y por lo general no se detectan depósitos subendoteliales. La proliferación en la MPGN de tipo III es menos frecuente que en los otros dos tipos y suele ser focal; rara vez hay interposición mesangial, y los depósitos subepiteliales se desarrollan a lo largo de segmentos ensanchados de la membrana glomerular basal, que tiene un aspecto laminado e irregular.
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La MPGN de tipo I es consecuencia del depósito de complejos inmunitarios circulantes en el glomérulo o de su formación in situ. Los síntomas iniciales de la MPGN incluyen proteinuria, hematuria y piuria (30%), síntomas generales como fatiga y malestar, que son más frecuentes en niños con la enfermedad de tipo I o un cuadro nefrítico agudo con RPGN y deterioro rápido de la función renal hasta en 25% de los pacientes. Es frecuente que haya disminución de las concentraciones séricas de C3. Un 50% de los enfermos con MPGN termina por mostrar enfermedad terminal unos 10 años después del diagnóstico y, luego de 20 años, 90% presenta insuficiencia renal. Los elementos que anticipan un mal pronóstico son el síndrome nefrótico, la hipertensión y la insuficiencia renal. En presencia de proteinuria es prudente administrar inhibidores del sistema de renina-angiotensina. No se ha confirmado la necesidad de tratamiento a base de dipiridamol, warfarina o ciclofosfamida. Hay algunos datos que refuerzan la eficacia del tratamiento de MPGN primaria con corticosteroides, en particular en niños, así como informes de eficacia con plasmaféresis y otros inmunodepresores. Si se encuentran defectos en la vía del complemento, el tratamiento con eculizumab tiene un beneficio hipotético, pero no comprobado. En la MPGN secundaria se obtiene beneficio neto con el tratamiento de la infección, la enfermedad autoinmunitaria o las neoplasias coexistentes. En particular, se usan el interferón pegilado y la ribavirina para reducir la carga viral. Todas las nefropatías primarias pueden reaparecer si la persona recibe un aloinjerto renal, pero se sabe que los sujetos con MPGN están expuestos a un mayor riesgo no sólo de una recurrencia histológica sino también de una recurrencia clínica grave con pérdida de la función del injerto.
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GLOMERULONEFRITIS MESANGIOPROLIFERATIVA
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Enfermedad que se caracteriza por la expansión del mesangio y a veces se acompaña de hipercelularidad del mismo; por paredes finas y de contorno único de capilares y por depósitos inmunitarios en el mesangio; puede incluir grados variables de proteinuria y, por lo común, hematuria. La enfermedad mesangioproliferativa puede detectarse en la nefropatía por IgA, el paludismo por P. falciparum, la glomerulonefritis posinfecciosa en fase de resolución y la nefritis lúpica de clase II, y todas estas entidades tienen una imagen histológica similar. Después de descartar estas entidades secundarias se confirma el diagnóstico de glomerulonefritis mesangioproliferativa primaria en <15% de las biopsias renales. En lo que se refiere a la lesión renal regulada por mecanismos inmunitarios, con depósitos de IgM, C1q y C3, la evolución clínica es variable. Los individuos que tienen sólo hematuria pueden tener una evolución muy benigna, y los que muestran proteinuria intensa a veces terminan en insuficiencia renal. No hay acuerdo en cuanto al tratamiento, pero algunos señalamientos clínicos sugieren beneficio con el empleo de inhibidores del sistema de renina-angiotensina, corticoterapia e incluso citotóxicos.