Capítulo 308: Enfermedades glomerulares

Ambos riñones de una persona poseen en promedio 1.8 millones de capilares glomerulares en forma de ovillo. Cada ovillo está dentro del espacio de Bowman. La cápsula que circunscribe este espacio está revestida de células de epitelio parietal que muestran transición hasta la forma de epitelio tubular que integra la nefrona proximal o migra al ovillo para reponer a los podocitos. El ovillo capilar glomerular proviene de una arteria aferente que forma un lecho capilar ramificado dentro de una matriz mesangial (fig. 308-1). La red capilar desemboca en una arteriola eferente que pasa sangre filtrada al interior de capilares peritubulares corticales o a los vasos rectos de la médula renal a los que abastece y cambia a una estructura tubular plegada. Por esto, el ovillo capilar glomerular, que recibe sangre y es drenado por arteriolas, representa un sistema porta arteriolar. Las células endoteliales perforadas están sobre la membrana basal glomerular (GBM,glomerular basement membrane) y revisten a los capilares glomerulares. Las prolongaciones delicadas que se extienden desde los podocitos epiteliales, revisten la superficie externa de estos capilares y los podocitos se conectan entre sí por medio de membranas de poros en hendidura que forman una barrera de filtración selectiva.

Los capilares glomerulares filtran entre 120 y 180 L de agua plasmática al día, que contiene solutos que se reabsorben o descargan por medio de los túbulos. Una barrera físico-química regida por el diámetro del poro y por cargas electrostáticas negativas excluye de la filtración a muchas proteínas grandes y a todas las células. Los mecanismos de filtración y reabsorción son muy complejos en el caso de muchos solutos (cap. 303); por ejemplo, en el caso de la albúmina sérica, el glomérulo es una barrera imperfecta. La albúmina posee carga negativa, con lo cual tendería a repeler a la GBM de carga negativa, pero sólo tiene un radio físico de 3.6 nm, en tanto que los poros en la GBM y en las membranas con poros en hendidura tienen un radio de 4 nm. En consecuencia, de forma inevitable, cantidades importantes de albúmina cruzan la barrera de filtración para recuperarse por los receptores de megalina y cubilina en el túbulo proximal. Como dato sobresaliente, los seres humanos con nefronas normales no excretan más de 8-10 mg de albúmina en la orina diaria, ∼20-60% del total de proteína excretada. Esta cantidad de albúmina y otras proteínas pueden llegar a niveles importantes (gramos) después de daño glomerular.

La diversidad de enfermedades que afectan el glomérulo es enorme porque es posible lesionar los capilares que lo componen, en diversas formas y así generar lesiones distintas y cambios peculiares que se detectan en el análisis de orina. Mediante agrupar todas las enfermedades mencionadas en un corto número de síndromes clínicos se obtiene un mejor panorama.

Se conocen muchas formas de glomerulopatías cuya patogenia depende en forma variable de la presencia de mutaciones genéticas, infecciones, exposición a toxinas, autoinmunidad, aterosclerosis, hipertensión, embolias, trombosis o diabetes mellitus; sin embargo, incluso después de estudios cuidadosos, a menudo se desconoce la causa y por ello la lesión recibe el nombre de idiopática. Se mencionan características específicas o peculiares de la patogenia al describir cada una de las glomerulopatías en las secciones correspondientes de este capítulo.

Algunas glomerulopatías son consecuencia de mutaciones genéticas que producen enfermedades en familias o un efecto fundador: el síndrome nefrótico congénito proveniente de mutaciones en NPHS1 (nefrina) y NPHS2 (podocina) afecta desde el nacimiento la membrana con poros en hendidura, y las mutaciones en el conducto de cationes TRPC6 en la vida adulta causan glomerulosclerosis segmentaria focal (FSGS, focal segmental glomerulosclerosis); polimorfismos en el gen que codifica la apolipoproteína L1, APOL1, constituyen un riesgo importante para un 70% de los estadounidenses de raza negra con nefropatía en etapa terminal (ESRD, end-stage renal disease) no diabética, principalmente FSGS; mutaciones en el factor H del complemento ligadas con glomerulonefritis membranoproliferativa (MPGN, membranoproliferative glomerulonephritis), glomerulopatías C₃ o síndrome hemolítico-urémico atípico (aHUS, atypical hemolytic uremic syndrome), lipodistrofia parcial tipo II por mutaciones en los genes que codifican la lamina A/C, o PPARγ, causan un síndrome metabólico por MPGN o glomerulopatías C₃, que en ocasiones se acompaña de depósitos densos y factor nefrítico C3; el síndrome de Alport, por mutaciones en los genes que codifican las cadenas α3, α4 o α5 de la colágena de tipo IV, produce membranas basales dehiscentes con glomerulosclerosis, y las enfermedades por depósito lisosómico, como la deficiencia de galactosidasa alfa A, que da origen a enfermedad de Fabry y la deficiencia de hidrolasa del ácido N-acetilneuramínico, que causa nefrosialidosis y que al final culmina en FSGS.

La hipertensión y la aterosclerosis causan estrés tensional, isquemia o la presencia de oxidantes lípidos que originan la llamada glomerulosclerosis crónica. La hipertensión maligna complica a muy corto plazo la glomerulosclerosis, con necrosis fibrinoide de arteriolas y glomérulos, microangiopatía trombótica e insuficiencia renal aguda. La nefropatía diabética es una lesión esclerótica adquirida, caracterizada por engrosamiento de la GBM como consecuencia de los efectos prolongados de la hiperglucemia, los productos terminales avanzados de la glucosilación y especies de oxígeno reactivas.

La inflamación de los capilares glomerulares se denomina glomerulonefritis. Se desconocen gran parte de los antígenos glomerulares o mesangiales que participan en la glomerulonefritis regulada por mecanismos inmunitarios (fig. 308-2). Las células mesangiales o del epitelio glomerular pueden dispersarlos o expresar epítopos que simulen otras proteínas inmunógenas provenientes de otros sitios del cuerpo. Las bacterias, los hongos y los virus infectan de manera directa al riñón y así se producen sus propios antígenos. Las enfermedades autoinmunitarias como la glomerulonefritis membranosa (MGN, membranous glomerulonephritis) o MPGN se circunscriben a los riñones, en tanto que los padecimientos inflamatorios generalizados, como la nefritis lúpica o la granulomatosis con poliangitis (de Wegener), afectan los riñones y originan daño glomerular secundario. La enfermedad contra la GBM que produce el síndrome de Goodpasture, lesiona primordialmente a los pulmones y los riñones por la limitada distribución del dominio α3 NC1 de la colágena de tipo IV, que es el antígeno al que se dirige la acción de los anticuerpos.

La activación local de receptores tipo Toll en las células glomerulares, el depósito de complejos inmunitarios o la lesión que genera el complemento en las estructuras glomerulares inducen infiltración de mononucleares, que después causa una respuesta inmunitaria adaptativa atraída hacia los riñones por la liberación local de quimiocinas, las cuales atraen a los neutrófilos, macrófagos y linfocitos T hacia el ovillo glomerular, donde reaccionan con antígenos y epítopos situados en o cerca de las células somáticas o sus estructuras al producir más citocinas y proteasas que dañan al mesangio, capilares y la GBM o ambos. La respuesta inmunitaria adaptativa es similar a la de otros tejidos, pero la activación precoz de los linfocitos T interviene de manera importante en el mecanismo de la glomerulonefritis. Los antígenos presentados por las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) de clase II a los macrófagos y las células dendríticas, junto con las moléculas de reconocimiento asociativo, intervienen en el repertorio de linfocitos T CD4/8.

Por sí mismos, los mononucleares lesionan el riñón, pero en forma clásica los fenómenos autoinmunitarios que dañan los glomérulos desencadenan una respuesta inmunitaria de tipo humoral. De modo típico, la glomerulonefritis posestreptocócica, la nefritis lúpica y la nefritis membranosa idiopática, tienen como punto de partida depósitos inmunitarios en la GBM, en tanto que en la enfermedad anti-GBM se producen anticuerpos contra esta membrana. Los complejos inmunitarios circulantes preformados se precipitan y depositan en la cara subendotelial de la GBM, mientras que otros depósitos inmunitarios se forman in situ en el lado subepitelial; estos últimos se acumulan cuando los autoanticuerpos circulantes detectan a su antígeno atrapado en el borde subepitelial de la GBM. En ocasiones surgen depósitos inmunitarios en el mesangio glomerular al acumularse complejos circulantes preformados o por las interacciones antígeno-anticuerpo in situ, los cuales estimulan la liberación de proteasas locales y activan la secuencia del complemento, de modo que generan complejos de ataque a base de las fracciones C_5-9. Además, los oxidantes locales dañan las estructuras glomerulares, producen proteinuria y borramiento de los podocitos. La superposición de causas o de mecanismos fisiopatológicos propicia lesiones glomerulares similares y ello sugiere que las respuestas moleculares ulteriores suelen converger hacia vías comunes de lesión.

La glomerulonefritis persistente, que deteriora la función renal, siempre se acompaña de nefritis intersticial, fibrosis renal y atrofia tubular (fig. A3-27). Sin embargo, un aspecto no manifiesto es que la insuficiencia renal en la glomerulonefritis muestra una correlación histológica neta con el desarrollo de nefritis tubulointersticial y no con el tipo de lesión glomerular desencadenante.

La pérdida de la función renal por daño intersticial se explica de manera hipotética por varios mecanismos. La explicación más sencilla es que como resultado de la inflamación y la fibrosis intersticial la obstrucción tubular bloquea el flujo de orina; así, la obstrucción de los túbulos por restos o por compresión extrínseca, funcionalmente deja nefronas sin glomérulos. Un segundo mecanismo sugiere que los cambios intersticiales, que incluyen edema o fibrosis en este espacio (intersticial), alteran la estructura tubular y vascular, y disminuyen el transporte tubular normal de solutos y agua desde el interior del túbulo hasta el espacio vascular. Esta insuficiencia incrementa el contenido de solutos y agua en el líquido tubular, de manera que se desarrollan isostenuria y poliuria. También son ineficaces los mecanismos adaptativos propios de la retroalimentación tubuloglomerular, con lo cual disminuye la producción de renina del aparato yuxtaglomerular del glomérulo, afectado por la inflamación intersticial. Como consecuencia, disminuye la influencia vasoconstrictora local de la angiotensina II en las arteriolas glomerulares y la filtración es menor, a causa del decremento generalizado en el tono arteriolar. El tercer mecanismo incluye cambios en la resistencia vascular, por el daño de los capilares peritubulares. El volumen transversal de estos capilares disminuye en zonas de inflamación intersticial, edema o fibrosis; estas alteraciones estructurales en la resistencia vascular afectan la función renal de dos maneras. En primer lugar, las células tubulares muestran gran actividad metabólica y, como consecuencia, la disminución del riego sanguíneo puede causar daño isquémico. En segundo lugar, el bloqueo del flujo arteriolar glomerular de salida aumenta la hipertensión intraglomerular en los glomérulos menos afectados; esta hipertensión selectiva agrava y amplía la esclerosis mesangial y la esclerosis de los glomérulos menos afectados. Sea cual sea el mecanismo preciso, la nefritis tubulointersticial aguda (fig. A3-27) en sus inicios sugiere que la función renal puede recuperarse, en tanto que el desarrollo de fibrosis intersticial crónica anticipa la pérdida permanente (fig. A3-30).

El daño persistente a capilares glomerulares se propaga a la zona tubulointersticial, que se acompaña de proteinuria. Se ha planteado una hipótesis de que las arteriolas eferentes que provienen de los glomérulos inflamados transportan mediadores inflamatorios, en flujo anterógrado y ello origina nefritis intersticial descendente y como consecuencia desarrollo de fibrosis. El filtrado glomerular proveniente de capilares glomerulares lesionados junto a la cápsula de Bowman también puede dirigirse de forma errónea al intersticio periglomerular. Sin embargo, muchos nefrólogos piensan que el filtrado glomerular proteinúrico que forma el líquido tubular, es la vía primaria de lesión tubulointersticial descendente, aunque ninguna de las hipótesis se excluyen mutuamente.

La explicación más sencilla del efecto de la proteinuria en la génesis de la nefritis intersticial es el paso cada vez más intenso de proteínas a la orina, que transportan citocinas y lipoproteínas activadas que generan especies de oxígeno reactivas, con lo que desencadenan una secuencia inflamatoria descendente en las células epiteliales que recubren la nefrona tubular y alrededor de las mismas. Esto induce la infiltración de linfocitos T y macrófagos en los espacios intersticiales y produce fibrosis y atrofia tubular.

Los túbulos se disgregan después del daño directo a sus membranas basales, lo que lleva a la presencia de más fibroblastos intersticiales y fibrosis en el sitio de la lesión; la evidencia reciente sugiere que los fibroblastos renales aumentan por varios mecanismos: transiciones epiteliales o endotelio-mesenquimatosas (15%), fibrocitos derivados de médula ósea (35%) y proliferación de fibroblastos residentes (50%). En esta transición intervienen de forma particularmente activa los factores transformadores de crecimiento beta (TGF-β, transforming growth factor-beta), de fibroblastos 2 (FGF-2), factor inducible por hipoxemia 1-α (HIF1-α) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor). En la nefritis persistente se multiplican los fibroblastos y depositan tenascina y una red de fibronectina para la polimerización de nuevas colágenas intersticiales I/III; estos fenómenos forman tejido cicatrizal por un proceso llamado fibrogénesis. En estudios experimentales, el inicio de la fibrogénesis puede ser antagonizado por la proteína 7 morfogenética de hueso y el factor hematopoyético de crecimiento y así no se pierde la estructura tubular. Cuando los fibroblastos superan en número a los factores de sobrevida, entran en apoptosis y la cicatriz permanente en los riñones se torna acelular, lo que deriva en insuficiencia renal irreversible.

ESTUDIO DEL PACIENTE

PATOLOGÍA RENAL

En la glomerulonefritis, la biopsia renal permite identificar con prontitud el tipo de daño glomerular y a menudo sugiere el tratamiento indicado. El fragmento de tejido se prepara para el estudio microscópico de luz por medio de colorantes como hematoxilina y eosina (H&E) para valorar la celularidad y la estructura; ácido peryódico de Schiff (PAS, periodic acid-Schiff) para teñir las fracciones de carbohidratos en las membranas del ovillo glomerular y los túbulos; metenamina argéntica de Jones para destacar la estructura de la membrana basal; rojo Congo para identificar depósitos de amiloide y el colorante tricrómico de Masson para detectar el depósito de colágena y valorar el grado de glomerulosclerosis y fibrosis intersticial. Los fragmentos también se preparan para someterlos a inmunofluorescencia directa por medio de anticuerpos conjugados contra IgG, IgM e IgA para detectar depósitos inmunitarios como “empedrados” o anticuerpos de tipo IgG o IgA “lineales” unidos a la GBM; anticuerpos contra proteínas del complemento atrapadas (C₃ y C₄) o anticuerpos específicos contra algún antígeno relevante. Por medio de microscopia electrónica de alta resolución es posible identificar el sitio principal de los depósitos inmunitarios y el estado de la membrana basal.

Es importante valorar por separado cada región de una biopsia renal. Bajo el microscopio de luz se revisan varios glomérulos en forma individual (lo ideal son 20) en busca de lesiones circunscritas y definibles; cuando el daño abarca menos de 50% se considera focal y si comprende más de esa cifra se considera difuso. El daño en cada ovillo glomerular puede ser segmentario si abarca parte del ovillo o global, si comprende a casi todo el glomérulo. Los glomérulos quizá tengan características proliferativas, lo que se traduce en hipercelularidad. Cuando proliferan las células en el ovillo capilar, reciben el nombre de endocapilares y si la proliferación abarca el espacio de Bowman se denominan extracapilares. Se forman sinequias cuando los podocitos epiteliales se adhieren a la cápsula de Bowman en un entorno de lesión glomerular; se producen estructuras semilunares que en algunos casos son extensiones de las sinequias cuando los cúmulos de fibras celulares/fibrina llenan parcial o totalmente el espacio de Bowman, y glomérulos escleróticos con acumulaciones amorfas acelulares de material proteináceo en todo el ovillo con pérdida de los capilares funcionales y el mesangio normal. La glomerulosclerosis propia del envejecimiento es frecuente en los adultos, por lo que es posible calcular el porcentaje de fondo de esclerosis dividiendo la edad del individuo entre 2 y restando 10. Es posible identificar la presencia y el sitio de los depósitos inmunitarios subepiteliales, subendoteliales o mesangiales y la reduplicación o dehiscencia de la membrana basal mediante microscopia inmunofluorescente y electrónica. En otras áreas de la biopsia, los vasos que rodean a los glomérulos y los túbulos exhiben angiopatía, vasculitis, fibrillas o trombos. También es posible estudiar a los túbulos para identificar su proximidad; la separación entre ellos puede ser resultado de edema, pérdida tubular o depósito de colágena como consecuencia de una fibrosis intersticial. Esta última constituye un signo de mal pronóstico de insuficiencia renal irreversible e inexorable.

El cuadro clásico inicial de los síndromes nefríticos agudos comprende hipertensión, hematuria, cilindros eritrocíticos, piuria y proteinuria leve o moderada. El daño inflamatorio extenso de los glomérulos reduce la filtración glomerular y al final genera síntomas urémicos con retención de sodio y agua, todo lo cual culmina en edema e hipertensión.

GLOMERULONEFRITIS POSESTREPTOCÓCICA

Esta enfermedad es el prototipo de la glomerulonefritis proliferativa endocapilar aguda. La frecuencia de esta secuela de la estreptococosis ha disminuido de manera notable en los países industrializados, donde suele ser esporádica. Por lo general, la glomerulonefritis posestreptocócica aguda afecta a niños de 2-14 años, pero en países en desarrollo es más común en ancianos, sobre todo en relación con afecciones debilitantes. Ataca con mayor frecuencia a varones y su frecuencia entre los familiares o personas que conviven con el paciente alcanza 40%. Antes de la glomerulopatía, el paciente padece infecciones de piel y faringe con estreptococos tipo M particulares (cepas nefritógenas); en el impétigo se identifican los tipos M 47, 49, 55, 2, 60 y 57, y en la faringitis los tipos M 1, 2, 4, 3, 25, 49 y 12. La glomerulonefritis del impétigo estreptocócico se manifiesta entre 2 y 6 semanas luego de la infección de la piel, y entre 1-3 semanas después de la faringitis.

En el caso de glomerulonefritis posestreptocócica, la biopsia muestra hipercelularidad de células mesangiales y endoteliales, infiltrados de polimorfonucleares en los glomérulos, depósitos inmunitarios granulosos en el plano subendotelial de IgG, IgM, fracciones C₃, C₄ y C_5-9 de complemento y depósitos subepiteliales (con aspecto de “gibas”) (fig. A3-6) (véase el esquema glomerular 1). La glomerulonefritis posestreptocócica es una enfermedad mediada por mecanismos inmunitarios en los que intervienen supuestos antígenos estreptocócicos, complejos inmunitarios circulantes y activación del complemento, junto con una lesión mediada por células. Se han propuesto numerosos antígenos posibles a lo largo de los años; actualmente los que reciben más atención son: una cisteína proteinasa catiónica conocida como exotoxina pirógena estreptocócica B (SPEB, streptococcal pyrogenic exotoxin B) generada por medio de la proteólisis de un precursor zimógeno (zSPEB) y NAPlr, que es el receptor de plasmina de la nefritis. Estos dos antígenos poseen afinidad bioquímica por la plasmina, se unen en forma de complejos facilitados por esta relación y ambos activan la vía alterna del complemento. En la biopsia se ha demostrado la presencia de antígeno nefritógeno, SPEB, dentro de las “gibas” subepiteliales.

El cuadro clásico inicial comprende nefritis aguda con hematuria, piuria, cilindros eritrocíticos, edema, hipertensión e insuficiencia renal oligúrica, que puede ser lo suficientemente grave para llegar a RPGN. Hasta 50% de los enfermos padece síntomas generales como cefalea, malestar general, anorexia y dolor en el costado (por edema de la cápsula renal). Se sabe que 5% de los niños y 20% de adultos padecen proteinuria dentro de límites nefróticos. Durante la primera semana después de que se desarrollan los síntomas, 90% de los pacientes habrá disminuido CH₅₀ y también se observa una menor concentración de la fracción C₃ con C₄ normal. Asimismo, se han descrito casos con factor reumatoide positivo (30-40%), presencia de crioglobulinas y complejos inmunitarios circulantes (60-70%) y ANCA contra mieloperoxidasa (10%). En ocasiones, los cultivos en busca de infección estreptocócica son positivos (10-70%) pero el diagnóstico se confirma por una mayor concentración de ASO (30%), anti-DNAsa (70%) y anticuerpos contra hialuronidasa (40%). En consecuencia, para el diagnóstico de glomerulonefritis posestreptocócica rara vez se necesita la biopsia renal. Según algunas series, las notificaciones de enfermedad subclínica son 4-5 veces más frecuentes que la de nefritis clínica y estos últimos casos se caracterizan por hematuria microscópica asintomática con hipocomplementemia.

El tratamiento comprende medidas generales como regulación de la hipertensión y el edema, y diálisis según sea necesaria. Todos los pacientes y personas que conviven con ellos deben recibir antibioticoterapia contra la infección estreptocócica. Incluso en presencia de estructuras semilunares, no son útiles los productos inmunodepresores. La glomerulonefritis posestreptocócica recidivante es rara a pesar de las infecciones estreptocócicas repetitivas; a diferencia de los ancianos, pocos niños mueren en etapas iniciales. En general, el pronóstico es bueno, ya que la insuficiencia renal permanente se informó como muy poco común en el pasado (<1%) pero con reportes recientes de mayor riesgo de enfermedad renal crónica en la edad adulta. En los niños, la hematuria y la proteinuria desaparecen entre 3 y 4 semanas después de iniciada la nefritis, pero 3-10% de los niños padece hematuria microscópica persistente, proteinuria no nefrótica o hipertensión. El pronóstico en los ancianos es más sombrío, con una mayor frecuencia de azoemia (hasta 60%), proteinuria de orden nefrótico y ESRD.

ENDOCARDITIS BACTERIANA SUBAGUDA (SBE)

La glomerulonefritis derivada de la endocarditis de manera típica es una complicación de la SBE, particularmente en personas que durante largo tiempo no han recibido tratamiento, sus hemocultivos son negativos o tienen endocarditis de la mitad derecha del corazón. Las comorbilidades comunes son enfermedad cardiaca valvular, uso de drogas intravenosas, hepatitis C y diabetes mellitus. La glomerulonefritis es poco común en la endocarditis bacteriana aguda, porque se necesitan de 10-14 días para que se produzca la lesión regulada por complejos inmunitarios, fecha para la cual la persona ha recibido tratamiento y muy a menudo se le ha practicado cirugía de urgencia. En términos generales, los riñones en la SBE tienen hemorragias subcapsulares con una imagen “de picadura de pulgas” y en la biopsia renal se observa proliferación de necrosis focal con abundantes depósitos inmunitarios en mesangio, plano subendotelial y subepitelial, de IgG, IgM y fracción C₃. A menudo los pacientes muestran síntomas de RPGN, con estructuras semilunares en la biopsia; también se han identificado infartos embólicos o abscesos sépticos. La patogenia depende del depósito de complejos inmunitarios circulantes en el riñón, con activación del complemento. La sintomatología inicial es de hematuria macroscópica o microscópica, piuria, proteinuria mínima, lesión renal aguda o RPGN con pérdida rápida de la función renal. A menudo se observa anemia normocítica, aceleración de la velocidad de eritrosedimentación, hipocomplementemia, valores altos del factor reumatoide, crioglobulina de tipo III, complejos inmunitarios circulantes y ANCA. Al momento del diagnóstico puede haber mayor concentración sérica de creatinina, pero con los tratamientos actuales muy pocas veces el trastorno evoluciona hasta llegar a la insuficiencia renal crónica. El tratamiento primario incluye erradicar la infección con antibióticos durante 4-6 semanas y si este objetivo se logra de manera expedita, el pronóstico de la función renal es satisfactorio. Algunos casos se acompañan de vasculitis por ANCA o se confunden con SBE que se debe descartar, puesto que el tratamiento es distinto.

En personas con derivaciones ventriculoauriculares y ventriculoperitoneales que tienen infecciones pulmonares, abdominales, del aparato reproductor femenino (pélvicas) o cutáneas y en quienes tienen prótesis vasculares infectadas puede presentarse glomerulonefritis en la forma de infección bacteriana persistente en la sangre. En países desarrollados, un porcentaje significativo de los casos se observa en adultos, sobre todo los inmunodeprimidos, y el organismo predominante es Staphylococcus. El cuadro clínico de estos padecimientos es variable e incluye proteinuria, hematuria microscópica, insuficiencia renal aguda e hipertensión. La concentración sérica de complemento es baja y quizá se observen cifras altas de proteína C reactiva, factor reumatoide, anticuerpos antinucleares y crioglobulinas. Las lesiones renales comprenden tres tipos de glomerulonefritis: MPGN, proliferativa difusa (DPGN, diffuse proliferative glomerulonephritis) o la mesangioproliferativa; en ocasiones todas culminan en RPGN. El tratamiento se centra en la erradicación de la infección y se trata a casi todos los pacientes como si padecieran endocarditis. El pronóstico es reservado.

NEFRITIS LÚPICA

Es una complicación grave y frecuente del lupus eritematoso generalizado (SLE, systemic lupus erythematosus) y presenta su mayor gravedad en mujeres adolescentes estadounidenses de raza negra. De 30-50% de las pacientes muestra datos clínicos de nefropatía para la fecha del diagnóstico y 60% de los adultos y 80% de los niños exhiben alteraciones renales en alguna etapa de la enfermedad. La nefritis lúpica es consecuencia del depósito de complejos inmunitarios circulantes que activan la cascada de complemento, lo que provoca una lesión mediada por el complemento, infiltración leucocítica, activación de factores procoagulantes y liberación de diversas citocinas. En la lesión renal también interviene la formación in situ de complejos inmunitarios una vez que se adhieren los antígenos nucleares al glomérulo. En una minoría de pacientes la presencia de anticuerpos antifosfolípidos desencadena una microangiopatía trombótica.

Las manifestaciones clínicas, la evolución de la enfermedad y el tratamiento de la nefritis lúpica son directamente proporcionales al cuadro histopatológico renal. El signo clínico más frecuente de nefropatía es la proteinuria, pero también pueden desarrollarse hematuria, hipertensión, grados diversos de insuficiencia renal y sedimento urinario activo con cilindros eritrocíticos. En la biopsia se identifican graves alteraciones del riñón, incluso sin alteraciones importantes en los análisis de orina, pero muchos nefrólogos no extraen una muestra para biopsia hasta que los análisis muestran las irregularidades correspondientes. Las manifestaciones extrarrenales del lupus son importantes para corroborar el diagnóstico de lupus generalizado puesto que, si bien las anomalías serológicas son frecuentes en la nefritis lúpica, no tienen suficiente peso diagnóstico. Los anticuerpos contra DNA de doble cadena (ds-DNA, double stranded-DNA) que fijan complemento indican la presencia de nefropatía. En los pacientes con nefritis lúpica aguda es frecuente observar hipocomplementemia (70-90%) y muchas veces el descenso del complemento anuncia una exacerbación. Aunque los biomarcadores urinarios de la nefritis lúpica se hallan en fase de identificación para reconocer exacerbaciones renales, la biopsia renal es el único método fiable para identificar las variantes morfológicas de la nefritis lúpica.

En el taller que la Organización Mundial de la Salud (OMS) organizó en 1974 se definieron algunas características peculiares de la lesión glomerular por lupus; estas normas fueron modificadas en 1982. En 2004, la International Society of Nephrology y la Renal Pathology Society actualizaron la clasificación. La última versión de las lesiones observadas en la biopsia (cuadro 308-3) es la que sienta las bases para las recomendaciones terapéuticas actuales. La nefritis de clase I describe la estructura histológica normal del glomérulo por cualquier técnica o con microscopio de luz, con depósitos mínimos en el mesangio bajo el microscopio electrónico de inmunofluorescencia. La clase II señala la presencia de complejos inmunitarios en el mesangio con proliferación mesangial. De manera típica, las lesiones de clases I y II se acompañan de manifestaciones mínimas y de función renal normal; el síndrome nefrótico es raro. Las personas con lesiones circunscritas al mesangio renal tienen un pronóstico excelente y no suelen necesitar tratamiento de su nefritis lúpica.

El tema de la nefritis lúpica se describe bajo el título de síndromes nefríticos agudos por las lesiones proliferativas agresivas y pronunciadas que acompañan a la nefropatía de clases III a V. La clase III describe a las lesiones focales con proliferación o cicatrices que a menudo abarcan sólo un segmento del glomérulo (fig. A3-12). Las lesiones de clase III tienen la evolución más variable. En 25-33% de los pacientes se desarrollan hipertensión, sedimento urinario activo y proteinuria ante una proteinuria dentro de límites nefróticos. En 25% de los enfermos se eleva la creatinina sérica. Los sujetos con proliferación mínima que abarca un pequeño porcentaje de los glomérulos reaccionan de forma satisfactoria a la corticoterapia y menos de 5% termina con insuficiencia renal en un lapso de 5 años. Los individuos con proliferación más pronunciada que abarca un porcentaje mayor de glomérulos tienen un pronóstico más sombrío y menores índices de remisión. El tratamiento de estos pacientes es el mismo que el de los individuos con lesiones de clase IV, dado que algunos nefrólogos piensan que las lesiones de clase III son simplemente la manifestación inicial de la enfermedad de clase IV. Otros piensan que la enfermedad de clase III grave es una lesión aislada que necesita tratamiento. La clase IV comprende las lesiones proliferativas difusas y globales que se extienden hasta la mayor parte de los glomérulos. Los individuos con este tipo de lesiones por lo general exhiben una gran concentración de anticuerpos contra DNA, hipocomplementemia, hematuria, cilindros eritrocíticos, proteinuria, hipertensión e hipofunción renal; 50% de los pacientes tiene proteinuria dentro de rangos nefróticos. La función renal de los pacientes con estructuras semilunares en la biopsia se puede deteriorar rápidamente (fig. A3-12). Sin tratamiento, esta lesión crónica conlleva el peor pronóstico para los riñones, pero si con el tratamiento se logra la remisión (definida como la normalización de la función renal y una proteinuria ≤330 mg/100 mL), los resultados renales serán excelentes. Los datos actuales sugieren que la inducción de una remisión por medio de altas dosis de esteroides y ciclofosfamida o micofenolato mofetilo durante 2 a 6 meses, seguida de una fase de mantenimiento con dosis menores de corticosteroides y micofenolato o azatioprina, equilibra o compensa mejor la posibilidad de obtener una remisión satisfactoria, con los efectos secundarios del tratamiento. No existe consenso en cuanto al empleo de dosis altas de metilprednisolona intravenosa frente a prednisona oral, ni de ciclofosfamida intravenosa mensual frente a ciclofosfamida oral diaria ni de otros inmunodepresores como ciclosporina, tacrolimús, rituximab o belimumab. Por lo general, los nefrólogos evitan administrar durante un tiempo prolongado la ciclofosfamida en los pacientes en edad reproductiva si no han almacenado antes en bancos especializados sus óvulos o espermatozoides.

La lesión de clase V describe los depósitos inmunitarios subepiteliales que asumen una distribución membranosa; una subcategoría de las lesiones de clase V es la que se caracteriza por la presencia de lesiones proliferativas y algunas veces ha sido llamada nefropatía membranosa y proliferativa mixta (fig. A3-11); esta categoría de lesión se trata igual que la glomerulonefritis de clase IV. En 60% de los casos el cuadro inicial consta de un síndrome nefrótico o grados menores de proteinuria. Los sujetos con nefritis lúpica de clase V, a semejanza de los pacientes con nefropatía membranosa idiopática (IMN, idiopathic membranous nephropathy), tienen predisposición a padecer trombosis de la vena renal u otras complicaciones trombóticas. Unos cuantos pacientes de la clase V manifiestan en un inicio hipertensión y disfunción renal. En esta categoría de enfermos se han generado datos antagónicos respecto a su evolución clínica, pronóstico y tratamiento, lo que subraya la heterogeneidad de este grupo. Los sujetos con síndrome nefrótico grave, creatinina sérica muy elevada y una evolución progresiva probablemente obtienen más beneficios de la corticoterapia combinada con otros inmunodepresores. La proteinuria también se atenúa con inhibidores del sistema renina-angiotensina. Los anticuerpos antifosfolípidos presentes en el lupus inducen microtrombosis glomerulares y complican la evolución hasta de 20% de los pacientes con nefritis lúpica. El pronóstico renal es peor incluso con anticoagulantes.

Cualquiera de las lesiones mencionadas puede transformarse, por lo que dichos pacientes deben ser revalorados, incluso repitiendo la biopsia renal. Los pacientes con lupus y lesiones de clase VI tienen una frecuencia >90% de glomérulos escleróticos y ESRD. En conjunto, ∼20% de los individuos con nefritis lúpica alcanzará la etapa final de la enfermedad que obligue a diálisis o trasplante. Los pacientes con nefritis lúpica tienen un aumento marcado en la mortalidad, en comparación con la población general. El trasplante renal en la insuficiencia renal por lupus por lo general se lleva a cabo después de ∼6 meses de enfermedad inactiva, con lo cual se obtiene un índice de sobrevida del aloinjerto similar al de los pacientes que reciben un trasplante por otras causas.

GLOMERULONEFRITIS POR ANTICUERPOS ANTIMEMBRANA BASAL DEL GLOMÉRULO

Las personas que generan autoanticuerpos dirigidos contra los antígenos de la GBM a menudo padecen anticuerpos antimembrana basal del glomérulo (anti-GBM, antiglomerular basement membrane). Cuando el cuadro inicial comprende hemorragia pulmonar y glomerulonefritis, se habla de síndrome de Goodpasture. Los epítopos en los que actúa esta enfermedad autoinmunitaria se ubican en la estructura cuaternaria del dominio α3 NC1 de la colágena IV. En realidad, la enfermedad anti-GBM puede considerarse una “conformeropatía” autoinmunitaria que implica alteración de la estructura cuaternaria del hexámero α 345NC1. Los linfocitos T con restricción de MHC desencadenan la respuesta de autoanticuerpos puesto que los humanos no toleran los epítopos creados por dicha estructura cuaternaria. En circunstancias normales, estos epítopos son secuestrados en el hexámero de la colágena IV y quedan expuestos por las infecciones, el tabaquismo, los oxidantes o los solventes. El síndrome de Goodpasture afecta a dos grupos de edad: varones jóvenes de ∼30 años, y varones y mujeres de entre 60-70 años. En los jóvenes por lo general se manifiesta en forma explosiva con hemoptisis, descenso repentino de la hemoglobina, fiebre, disnea y hematuria. La hemoptisis es más frecuente en los fumadores, y los que tienen como manifestación inicial hemorragia pulmonar evolucionan mejor que las personas de mayor edad con una lesión renal asintomática de larga duración; cuando una de las manifestaciones iniciales es oliguria, el pronóstico es particularmente sombrío. Ante la sospecha de síndrome de Goodpasture es necesario realizar de inmediato una biopsia de riñón para confirmar el diagnóstico y valorar el pronóstico. En forma típica, en la biopsia se identifica necrosis focal o segmentaria que más tarde, con la destrucción agresiva de los capilares por proliferación celular, culmina en una formación semilunar en el espacio de Bowman (fig. A3-14). Al evolucionar estas lesiones, en forma concomitante se desarrolla nefritis intersticial con fibrosis y atrofia tubular.

La presencia de anticuerpos anti-GBM y complemento se identifica en la biopsia por medio de una tinción específica para identificar IgG (en raras ocasiones IgA) de inmunofluorescencia lineal. Al buscar anticuerpos anti-GBM en suero es de particular importancia que se utilice solamente al dominio α3 NC1 de la colágena IV como objetivo o sitio de acción; ello se debe a que en los síndromes paraneoplásicos se desarrollan anticuerpos no nefríticos contra el dominio α1 NC1 y es imposible diferenciar esta característica en métodos que utilizan fragmentos de toda la membrana basal como el sitio buscado de unión. Entre 10-15% de los sueros de individuos con síndrome de Goodpasture contienen también ANCA contra mieloperoxidasa; este subgrupo de individuos muestra una variante con vasculitis y, como dato sorprendente, su pronóstico con el tratamiento es muy satisfactorio. El pronóstico es peor si en la primera consulta se identifican >50% de estructuras semilunares en la biopsia renal, si existe fibrosis avanzada, si la creatinina sérica es mayor de 5-6 mg/100 mL, si ha surgido oliguria o se requiere diálisis de inmediato. Muchos de estos últimos pacientes, a pesar de que se intenta a menudo la práctica de plasmaféresis y corticoterapia, no mejoran con ella. Las personas con insuficiencia renal avanzada cuyo inicio incluye hemoptisis, deben ser tratadas de la hemorragia pulmonar porque mejora con la plasmaféresis y pueden salvarse. Los individuos tratados que tienen una forma menos grave de la enfermedad mejoran con 8-10 tratamientos de plasmaféresis acompañados de prednisona por vía oral y ciclofosfamida en las primeras 2 semanas. El trasplante renal es posible, pero ante el peligro de recidiva, la experiencia sugiere que el paciente debe esperar 6 meses y hasta que no se detecten en el suero los anticuerpos.

NEFROPATÍA POR IgA

Berger fue el primero en describir la glomerulonefritis que llamó nefropatía por IgA. En su forma clásica se caracteriza por hematuria episódica vinculada con el depósito de IgA en el mesangio. La nefropatía por inmunoglobulina A es una de las formas más comunes de glomerulonefritis a nivel mundial. Afecta de manera predominante a varones; su máxima frecuencia se sitúa entre los 20 y 40 años de edad y rara vez muestra tendencia familiar. Se advierten diferencias geográficas en su prevalencia: en las costas asiáticas y del Pacífico su frecuencia es de 30% y en el sur de Europa 20%, en comparación con una frecuencia menor en el norte de Europa y Estados Unidos. En un principio se planteó la hipótesis que la variación en su detección reflejaba en parte diferencias regionales en la identificación; sin embargo, al adquirir mayor uniformidad la atención clínica en la nefrología, esta variación en la frecuencia muy posiblemente ha reflejado diferencias verdaderas entre grupos raciales y étnicos.

La nefropatía por IgA es una enfermedad básicamente esporádica, pero se ha demostrado cierta predisposición que posee un componente genético dependiente de la geografía y la presencia de “efectos fundadores”. Las variedades familiares de nefropatía por IgA son más frecuentes en el norte de Italia y el este de Kentucky. No se ha identificado un solo gen causal. Los datos clínicos y de laboratorio han sugerido grandes semejanzas entre la púrpura de Henoch-Schönlein y la nefropatía por IgA. La primera se diferencia sobre bases clínicas de la nefropatía por IgA por síntomas generalizados más notables, iniciar a una edad más joven (<20 años), por una infección previa y por molestias abdominales. También se identifican depósitos de IgA en el mesangio glomerular en diversas enfermedades generalizadas, incluidos hepatopatía crónica, enfermedad de Crohn, adenocarcinoma del tubo digestivo, bronquiectasia obstructiva crónica, neumonía intersticial idiopática, dermatitis herpetiforme, micosis fungoide, lepra, espondilitis anquilosante, policondritis recidivante y síndrome de Sjögren. El depósito de IgA en estas enfermedades por lo general no se acompaña de inflamación glomerular de importancia clínica ni de disfunción renal y por ello no ha recibido el nombre de nefropatía por inmunoglobulina A.

La nefropatía por IgA es una glomerulonefritis regulada por complejos inmunitarios, definida por la presencia de depósitos mesangiales difusos de IgA que suelen acompañarse de hipercelularidad mesangial (véase esquema glomerular 2). Pueden estar distribuidas junto con IgA cadenas ligeras de inmunoglobulina o IgM, IgG y fracción C₃. En forma típica, la IgA depositada en el mesangio es polimérica y de la subclase IgA1, pero no se ha dilucidado su importancia patógena. Se describieron anormalidades en la producción de IgA por las células plasmáticas; en la depuración de IgA, por el hígado y en la eliminación de IgA mesangial y receptores para IgA. En la actualidad, sin embargo, las anormalidades en la glucosilación O de la región bisagra de la IgA1 principalmente polimérica parecen explicar mejor la patogénesis de la nefropatía esporádica por IgA. La síntesis de la IgA1 mal galactosilada da como resultado la exposición de N-acetilgalactosomina en las regiones bisagra de la IgA1 truncada que es reconocida por anticuerpos IgG o IgA1 que conduce a la formación de complejos inmunitarios en la circulación o in situ después de la deposición glomerular de IgA1 deficiente en galactosa. Esta IgA1 puede evadir el catabolismo hepático y depositarse de preferencia en el mesangio. Quizá sea necesario un segundo evento, como una exposición viral u otra exposición al antígeno, para que la enfermedad se manifieste. A pesar de la presencia de mayores concentraciones séricas de IgA en 20-50% de los pacientes, y del depósito de IgA en la biopsia de piel en 15-55% de los enfermos, se necesita una biopsia renal para corroborar el diagnóstico. Las características inmunofluorescentes de IgA en la biopsia de riñón es el elemento que define la nefropatía por IgA dentro del contexto clínico apropiado, pero en la microscopia óptica pueden identificarse diversas lesiones histológicas (fig. A3-8), incluyendo DPGN; esclerosis segmentaria y, en raras ocasiones, necrosis segmentaria con formación de estructuras semilunares celulares que se presentan de manera típica en la forma de RPGN.

Los dos síntomas iniciales más comunes de la nefropatía por IgA son los episodios recurrentes de hematuria macroscópica durante o inmediatamente después de una infección de vías respiratorias altas a menudo acompañados de proteinuria o hematuria microscópica asintomática persistente; sin embargo, el síndrome nefrótico es raro. También se desarrolla proteinuria en las últimas etapas de la enfermedad. Unos cuantos pacientes manifiestan insuficiencia renal aguda y un cuadro rápidamente progresivo. La nefropatía por IgA es una enfermedad benigna en la mayoría de los pacientes, y entre 5 y 30% manifiesta remisión completa, mientras que otros padecen hematuria pero conservan su función renal. En unos cuantos pacientes con nefropatía progresiva el avance es lento y se observa insuficiencia renal sólo en 25-30% a lo largo de 20-25 años; este riesgo varía de manera considerable en las diversas poblaciones. Los factores de riesgo acumulados para hipofunción renal que se han identificado hasta ahora abarcan menos de 50% de las variaciones observadas en el resultado, pero incluyen hipertensión o proteinuria, ausencia de episodios de hematuria macroscópica, sexo masculino, edad más avanzada al principio y glomerulosclerosis o fibrosis intersticial extensa en la biopsia renal. En varios análisis de poblaciones grandes de pacientes se ha encontrado que la proteinuria que persiste durante 6 meses o más tiene el mayor poder predictivo de un resultado renal adverso.

No existe consenso en cuanto al tratamiento óptimo. Los grandes estudios que incluyen a sujetos con múltiples glomerulopatías o los pequeños estudios de individuos con nefropatía por IgA se orientan hacia el empleo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme) en personas con proteinuria o deterioro de la función renal. En pacientes con proteinuria persistente después del tratamiento con inhibidores de la ACE, el tratamiento con esteroides u otros inmunosupresores demostró resultados contradictorios. También se han sugerido en estudios pequeños la práctica de amigdalectomía y el uso de aceite de pescado para beneficiar a ciertos enfermos; los pacientes que presentan síntomas de RPGN, de manera típica reciben corticosteroides, citotóxicos y se someten a plasmaféresis.

VASCULITIS DE VASOS PEQUEÑOS POR ANCA

Un grupo de pacientes con vasculitis de vasos pequeños (arteriolas, capilares, vénulas y rara vez arterias de pequeño calibre) y glomerulonefritis, tienen anticuerpos citoplásmicos contra neutrófilos (ANCA, antineutrophil cytoplasm antibody); éstos pertenecen a dos tipos: antiproteinasa 3 (PR3) o antimieloperoxidasa (MPO) (cap. 356). Los anticuerpos Lamp-2 también se han reportado bajo tratamiento experimental como potencial patógenos. Los ANCA se producen con el auxilio de los linfocitos T y activan leucocitos y monocitos, que de forma conjunta dañan las paredes de los vasos pequeños. La lesión del endotelio también atrae a más leucocitos y extiende la inflamación. La granulomatosis con poliangitis, la poliangitis microscópica, el síndrome de Churg-Strauss y la vasculitis renal limitada pertenecen a esta categoría porque muestran los ANCA y tienen glomerulonefritis pauciinmunitaria con escasos complejos inmunitarios en vasos pequeños y capilares glomerulares. Los pacientes con cualesquiera de las tres enfermedades tienen una combinación de los anticuerpos séricos, pero surgen con mayor frecuencia los anticuerpos contra PR3 en la granulomatosis con poliangitis, y los que actúan contra MPO en la poliangitis microscópica o el síndrome de Churg-Strauss. Cada una de las enfermedades posee características clínicas propias, pero muchos de los signos no anticipan recidiva o progresión y, como grupo, por lo general se tratan de la misma manera. Una vez diagnosticados, la monitorización de ANCA tiene valor limitado, pero puede ser útil la determinación específica de sus niveles si hay sospecha clínica de una recaída. Dado que la mortalidad es alta sin tratamiento, prácticamente todos los pacientes lo reciben de urgencia. El tratamiento de inducción incluye por lo general glucocorticoides y ciclofosfamida o rituximab. Se recomienda la plasmaféresis en la insuficiencia renal de progresión rápida o en la hemorragia pulmonar. La ciclofosfamida “en pulsos” mensual IV para inducir la remisión de la vasculitis vinculada con ANCA es tan efectiva como la ciclofosfamida oral diaria, pero puede vincularse con aumento de las recaídas. Los esteroides se disminuyen después de que cesa la inflamación aguda, y los pacientes se mantienen con ciclofosfamida o fármacos menos tóxicos como azatioprina, metotrexato o rituximab hasta por 1 año para minimizar el riesgo de recaídas.

Granulomatosis con poliangitis

Las personas con esta enfermedad, cuyas manifestaciones clásicas iniciales son fiebre, rinorrea purulenta, úlceras nasales, dolor sinusal, poliartralgias/artritis, tos, hemoptisis, disnea, hematuria microscópica y proteinuria de 0.5-1 g/24 h, tienen en ocasiones púrpura cutánea y mononeuritis múltiple. Los síntomas iniciales sin afección renal reciben el nombre de granulomatosis con poliangitis limitada, aunque algunos de los enfermos ulteriormente muestran signos de daño renal. En las radiografías de tórax a menudo se identifican nódulos e infiltrados persistentes, a veces con cavidades. En la biopsia del tejido afectado se identifica inflamación de vasos pequeños (vasculitis) y granulomas no caseosos vecinos. Las biopsias renales durante la enfermedad activa demuestran glomerulonefritis segmentaria necrotizante sin depósitos inmunitarios y se clasifican como focales, mixtas, crecientes y escleróticas (véase fig. A3-13). La enfermedad es más frecuente en pacientes expuestos a polvo de silicio y en aquellos con deficiencia de antitripsina α₁, que es un inhibidor de PR3. Es frecuente la recidiva después de lograr la remisión y es más común en pacientes con granulomatosis y poliangitis que en otras vasculitis relacionadas con ANCA, por lo que se requiere una atención diligente de seguimiento. Aunque se relaciona con una mortalidad inaceptablemente alta sin tratamiento, la mayor amenaza para los pacientes, sobre todo los ancianos en el primer año de tratamiento, radica en los efectos adversos, a menudo secundarios al tratamiento, más que a la vasculitis activa. Los pacientes también deben vigilarse a largo plazo en búsqueda de probables enfermedades malignas después del tratamiento inmunosupresor.

Poliangitis microscópica

Desde el punto de vista clínico, estos pacientes se asemejan un poco a los que tienen glomerulonefritis con poliangitis, excepto que rara vez presentan neumopatía o sinusitis destructiva de importancia. La diferenciación se logra por medio de biopsia, en la cual la vasculitis en la poliangitis microscópica no se acompaña de granulomas. Algunos pacientes también tienen lesión circunscrita a capilares y vénulas.

Síndrome de Churg-Strauss

Si la vasculitis de vasos pequeños se acompaña de eosinofilia periférica, púrpura cutánea, mononeuritis, asma y rinitis alérgica, se piensa en el síndrome de Churg-Strauss. El estado alérgico a veces se acompaña de hipergammaglobulinemia, mayores concentraciones de IgE en suero o la presencia del factor reumatoide. La inflamación pulmonar que incluye tos pasajera e infiltrados pulmonares suele anteceder durante años a las manifestaciones generalizadas de la enfermedad; rara vez faltan las manifestaciones pulmonares. Una tercera parte de los pacientes muestra derrames pleurales exudativos acompañados de eosinófilos. En la biopsia renal se identifica vasculitis de vasos pequeños y glomerulonefritis necrosante segmentaria focal, aunque por lo general no hay eosinófilos ni granulomas. El origen del síndrome es autoinmunitario, pero se desconocen sus factores desencadenantes.

Glomerulopatías C₃

La glomerulopatía C₃ es una clasificación reciente de la enfermedad que se define por la acumulación glomerular de C₃ con poca o ninguna inmunoglobulina y abarca la enfermedad con depósitos densos (DDD, dense deposit disease), anteriormente MPGN tipo II (véase más adelante) y glomerulonefritis C₃ (C₃GN) (cuadro 308-4). La DDD se define morfológicamente con depósitos densos que forman cintas en la GBM. En ausencia de esta morfología específica, la entidad se clasifica como C₃GN; ambas están vinculadas con la presencia de una mutación del complemento que se cree que causa la patología renal, incluidas las mutaciones en los genes de las proteínas reguladoras del factor H del complemento (CFHR). La DDD es principalmente una enfermedad de niños y adultos jóvenes, mientras que las otras glomerulopatías C₃ se presentan en un grupo de mayor edad (edad promedio 30). Por definición, los riñones con glomerulopatía C₃ muestran tinción única o dominante para C₃, pero pueden tener microscopia de luz variable con patrones mesangiales proliferativos o membranoproliferativos como los más comunes. Morfológicamente, muchos casos no son distinguibles de la recuperación de la GN posinfecciosa. Los pacientes con DDD se presentan con proteinuria y/o hematuria, la proteinuria es de rango nefrótico en hasta dos tercios de los pacientes. También pueden estar presentes lipodistrofia parcial y cuerpos de Drusen en la retina. El pronóstico es malo, con 50% de los pacientes que progresan a ESRD. Los pacientes con C₃GN están clínicamente menos bien definidos, pero dos tercios tienen hematuria y un tercio proteinuria. Además de la biopsia renal, puede estar indicada la evaluación serológica y genética, incluida la medición de los niveles de C₃, que suelen ser bajos con niveles normales de C₄, factor nefrítico C₃, factor H, detección de paraproteínas y mutaciones genéticas de CFHR específicas. Los tratamientos óptimos permanecen indefinidos, pero incluyen inhibición del sistema renina-angiotensina, anticoagulantes, esteroides y otros inmunosupresores. Evidencia creciente sugiere beneficios con el tratamiento a base de eculizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido a C₅ que se activa con C₃.

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA

Esta enfermedad a veces es llamada glomerulonefritis mesangiocapilar o lobular. Es una glomerulonefritis regulada por mecanismos inmunitarios, que se caracteriza por engrosamiento de la GBM con cambios mesangioproliferativos; 70% de los enfermos muestra hipocomplementemia. La MPGN es rara en estadounidenses de raza negra y el ataque idiopático suele iniciar en la niñez o comienzos de la vida adulta. La entidad se subdivide, según su cuadro patológico, en tipos I, II y III. La MPGN de tipo I suele acompañar a la hepatitis C persistente, enfermedades autoinmunitarias como el lupus o la crioglobulinemia o enfermedades neoplásicas (cuadro 308-4). Una minoría de los casos de MPGN tipo I tiene C₃ pero no depósitos de inmunoglobulina en la biopsia y se los considera mejor en la categoría de una glomerulopatía C₃. Los tipos II y III de MPGN pueden ser idiopáticos, y una enfermedad mediada por inmunoglobulinas (impulsada por la vía clásica del complemento), pero la mayoría de los casos definidos anteriormente como MPGN tipos II y III no están mediados por inmunoglobulinas y están impulsados por la vía alterna del complemento.

La MPGN de tipo I, que es la más proliferativa de las tres, muestra proliferación mesangial con segmentación lobulillar en la biopsia renal e interposición de mesangio entre la membrana basal capilar y células endoteliales, con lo que surge un doble contorno que ha sido llamado rieles de vagoneta (fig. A3-9) (véase el esquema glomerular 3). En forma típica se advierten depósitos subendoteliales con concentraciones séricas bajas de la fracción C₃, aunque la mitad de los enfermos tiene concentraciones normales de esta fracción y de forma ocasional depósitos intramesangiales. La MPGN de tipo II se caracteriza por disminución en las concentraciones séricas de C₃ y engrosamiento denso de la membrana basal que contiene cintas de depósitos densos y de C₃, por lo cual se le ha llamado DDD (fig. A3-10). En forma clásica, el ovillo glomerular muestra una imagen lobulillar; rara vez se producen los depósitos intramesangiales y por lo general no se detectan depósitos subendoteliales. La proliferación en la MPGN de tipo III es menos frecuente que en los otros dos tipos y suele ser focal; rara vez hay interposición mesangial, y los depósitos subepiteliales se desarrollan a lo largo de segmentos ensanchados de la membrana glomerular basal, que tiene un aspecto laminado e irregular.

La MPGN de tipo I es consecuencia del depósito de complejos inmunitarios circulantes en el glomérulo o de su formación in situ. Los síntomas iniciales de la MPGN incluyen proteinuria, hematuria y piuria (30%), síntomas generales como fatiga y malestar, que son más frecuentes en niños con la enfermedad de tipo I o un cuadro nefrítico agudo con RPGN y deterioro rápido de la función renal hasta en 25% de los pacientes. Es frecuente que haya disminución de las concentraciones séricas de C₃. Un 50% de los enfermos con MPGN termina por mostrar enfermedad terminal unos 10 años después del diagnóstico y, luego de 20 años, 90% presenta insuficiencia renal. Los elementos que anticipan un mal pronóstico son el síndrome nefrótico, la hipertensión y la insuficiencia renal. En presencia de proteinuria es prudente administrar inhibidores del sistema de renina-angiotensina. No se ha confirmado la necesidad de tratamiento a base de dipiridamol, warfarina o ciclofosfamida. Hay algunos datos que refuerzan la eficacia del tratamiento de MPGN primaria con corticosteroides, en particular en niños, así como informes de eficacia con plasmaféresis y otros inmunodepresores. Si se encuentran defectos en la vía del complemento, el tratamiento con eculizumab tiene un beneficio hipotético, pero no comprobado. En la MPGN secundaria se obtiene beneficio neto con el tratamiento de la infección, la enfermedad autoinmunitaria o las neoplasias coexistentes. En particular, se usan el interferón pegilado y la ribavirina para reducir la carga viral. Todas las nefropatías primarias pueden reaparecer si la persona recibe un aloinjerto renal, pero se sabe que los sujetos con MPGN están expuestos a un mayor riesgo no sólo de una recurrencia histológica sino también de una recurrencia clínica grave con pérdida de la función del injerto.

GLOMERULONEFRITIS MESANGIOPROLIFERATIVA

Enfermedad que se caracteriza por la expansión del mesangio y a veces se acompaña de hipercelularidad del mismo; por paredes finas y de contorno único de capilares y por depósitos inmunitarios en el mesangio; puede incluir grados variables de proteinuria y, por lo común, hematuria. La enfermedad mesangioproliferativa puede detectarse en la nefropatía por IgA, el paludismo por P. falciparum, la glomerulonefritis posinfecciosa en fase de resolución y la nefritis lúpica de clase II, y todas estas entidades tienen una imagen histológica similar. Después de descartar estas entidades secundarias se confirma el diagnóstico de glomerulonefritis mesangioproliferativa primaria en <15% de las biopsias renales. En lo que se refiere a la lesión renal regulada por mecanismos inmunitarios, con depósitos de IgM, C1q y C₃, la evolución clínica es variable. Los individuos que tienen sólo hematuria pueden tener una evolución muy benigna, y los que muestran proteinuria intensa a veces terminan en insuficiencia renal. No hay acuerdo en cuanto al tratamiento, pero algunos señalamientos clínicos sugieren beneficio con el empleo de inhibidores del sistema de renina-angiotensina, corticoterapia e incluso citotóxicos.

Comprende proteinuria intensa, hematuria mínima, hipoalbuminemia, hipercolesterolemia, edema e hipertensión. El sujeto con este síndrome, si no se diagnostica ni trata, progresivamente presentará daño que origine disminución de la GFR e insuficiencia renal. Muchos estudios han señalado que mientras más alta sea la excreción proteínica en la orina de 24 h, más rápido es el deterioro de la GFR.

El tratamiento de las causas del síndrome nefrótico se señala en los apartados de cada enfermedad en los párrafos siguientes. En términos generales, es importante administrar hipolipemiantes a todos los pacientes que tienen hipercolesterolemia resultado del síndrome nefrótico, porque están expuestos a mayor peligro de enfermedad cardiovascular. El edema que es consecuencia de la retención de sodio y agua se controla con el empleo prudente de diuréticos y con medidas para evitar el agotamiento del volumen intravascular. Las complicaciones venosas que surgen a consecuencia del estado de hipercoagulabilidad vinculado con el síndrome nefrótico se tratan con anticoagulantes. La pérdida de algunas proteínas de unión en suero, como la globulina captadora de hormonas tiroideas, altera las pruebas funcionales. Por último, se ha planteado la hipótesis de que la propia proteinuria es nefrotóxica, y su tratamiento con inhibidores del sistema de renina-angiotensina permite disminuir la excreción por la orina.

ENFERMEDAD DE CAMBIOS MÍNIMOS

La enfermedad de cambios mínimos (MCD, minimal change disease), conocida a veces como lesión cero, origina entre 70-90% del síndrome nefrótico en niños pero sólo de 10-15% en los adultos. Suele presentarse como una nefropatía primaria, pero puede acompañarse de otros padecimientos como la enfermedad de Hodgkin, alergias o el empleo de antiinflamatorios no esteroideos; la nefritis intersticial grave suele acompañar a casos vinculados con el uso de productos no corticosteroideos. La MCD en la biopsia renal no muestra lesión glomerular obvia en la microscopia óptica y tampoco la presencia de depósitos en la microscopia fluorescente y a veces muestra cantidades mínimas de IgM en el mesangio (fig. A3-1) (véase esquema glomerular 4). Sin embargo, por medio de la microscopia electrónica se demuestra siempre un borramiento de los pies en que se apoyan los podocitos epiteliales, con debilitamiento de las membranas con poro hendido. No se ha dilucidado la fisiopatología de esta lesión. Muchos expertos aceptan que hay una citocina circulante, quizá vinculada con la respuesta de linfocitos T, que altera la carga capilar y la integridad de los podocitos. Las pruebas de la lesión de tipo inmunitario por citocina son circunstanciales y la sugieren la presencia de alergias previas, alteraciones en la inmunidad de tipo celular durante infecciones virales y la elevada frecuencia de remisiones con los corticosteroides.

El cuadro inicial de MCD incluye el inicio repentino de edema y síndrome nefrítico, acompañados de un sedimento urinario acelular. El promedio de excreción de proteína urinaria informada en 24 h es de 10 g con hipoalbuminemia grave. Algunos signos menos frecuentes son hipertensión (30% en niños, 50% en adultos), hematuria microscópica (20% en niños y 33% en adultos), atopia o síntomas alérgicos (40% en niños, 30% en adultos) y deterioro de la función renal (menos de 5% en niños y 30% en adultos). La insuficiencia renal aguda en los adultos ocurre con mayor frecuencia en pacientes con albúmina sérica baja y edema intrarrenal (nefrosarca) que mejora con la albúmina intravenosa y los diuréticos. Este padecimiento debe diferenciarse de la insuficiencia renal aguda que es consecuencia de hipovolemia. También se informan necrosis tubular aguda e inflamación intersticial. En los niños, la orina anormal contiene predominantemente albúmina, con cantidades mínimas de proteínas de mayor peso molecular y por ello a veces se le denomina proteinuria selectiva. Se ha sabido que hasta 30% de los niños muestra remisión espontánea, pero en la actualidad todos los menores son tratados con corticosteroides y en esta situación solamente a los que no mejoran se les realiza biopsia renal. Los pacientes que reaccionan en forma primaria son aquellos que han tenido remisión completa (<0.2 mg/24 h, de proteinuria) después de un ciclo único de prednisolona; los que dependen de corticosteroides recaen al disminuir la dosis del fármaco. Los pacientes que recaen con frecuencia, es decir, que han tenido dos o más recidivas en los 6 meses siguientes a la disminución de las dosis y los pacientes esteroidorresistentes no mejoran con la corticoterapia. Los adultos no se consideran resistentes al tratamiento sino hasta después de 4 meses de terapia. Se ha observado que 90-95% de los niños muestra remisión completa después de 8 semanas de corticoterapia y que 80-85% de los adultos alcanzará la remisión total, pero sólo después de un ciclo más largo que incluye 20-24 semanas. Los pacientes que presentan resistencia a los corticosteroides pueden mostrar FSGS en las biopsias de repetición. Algunos expertos han planteado la hipótesis de que si la primera biopsia renal no tiene un segmento de glomérulos más profundos, es posible que no se haga el diagnóstico oportuno preciso de FSGS.

Las recidivas se observan en 70-75% de los niños después de la primera remisión y el hecho de ocurrir en forma precoz anticipa múltiples recidivas ulteriores, así como las concentraciones basales de proteinuria elevadas. La frecuencia de esta complicación disminuye después de la pubertad, aunque en todos los grupos hay un mayor riesgo de que ocurra luego de la disminución rápida de las dosis de corticosteroides. Las recidivas son menos frecuentes en adultos, pero se vuelven más resistentes a la terapia ulterior. La prednisona es el fármaco de primera elección administrada a diario o cada tercer día y se destinan los inmunodepresores de otro tipo como la ciclofosfamida, el clorambucilo y el micofenolato mofetilo para pacientes con recidivas frecuentes, corticodependientes o corticorresistentes. La ciclosporina induce remisiones, pero también al interrumpirla son frecuentes las recidivas. El pronóstico a largo plazo en adultos es menos satisfactorio en casos de insuficiencia renal aguda o de resistencia a corticosteroides.

GLOMERULOSCLEROSIS SEGMENTARIA FOCAL (FSGS)

La FSGS se caracteriza por cicatrices glomerulares segmentarias que abarcan algunos de los glomérulos, y los signos clínicos en estos casos se manifiestan predominantemente en forma de proteinuria. Después de eliminar las causas secundarias de FSGS (cuadro 308-5) los demás pacientes se consideran con FSGS. La incidencia de FSGS va en aumento y en la actualidad comprende hasta un tercio de los casos de síndrome nefrótico en adultos y 50% de este síndrome en estadounidenses de raza negra, a los que afecta con mayor frecuencia. Es probable que la patogenia de la FSGS sea multifactorial y entre sus mecanismos posibles están un factor de permeabilidad circulante regulado por linfocitos T; cifras de receptor de urocinasa soluble aumentadas, proliferación celular y síntesis de matriz reguladas por TGF-β y anomalías de podocitos, que dependen de mutaciones genéticas. Los polimorfismos de riesgo en el locus APOL1 que codifica la apolipoproteína L1 expresada en los podocitos explica la mayor incidencia de FSGS entre individuos de raza negra (con o sin VIH).

Los cambios patológicos de la FSGS son más notables en los glomérulos situados en la unión corticomedular (fig. A3-2), de tal manera que si la muestra para biopsia se obtiene de tejido superficial, quizá no se identifiquen las lesiones y haya un diagnóstico erróneo de MCD. Además de las cicatrices focales y segmentarias, hay otras variantes que incluyen lesiones celulares, como el caso de la hipercelularidad endocapilar y proteinuria intensa; glomerulopatía con colapso (fig. A3-3), con colapso glomerular segmentario o global y un deterioro rápido de la función renal; una lesión hiliar (fig. A3-4) o la llamada lesión de la punta glomerular (fig. A3-5) que al parecer conlleva un mejor pronóstico (véase el esquema glomerular 5).

Los síntomas iniciales de la FSGS incluyen proteinuria, hematuria, hipertensión o insuficiencia renal. Factores como la proteinuria en los límites nefróticos, estadounidenses de raza negra y la insuficiencia renal conllevan un mal pronóstico y 50% de los enfermos termina en insuficiencia renal en 6-8 años. La FSGS rara vez muestra remisión espontánea, pero la remisión de la proteinuria inducida por el tratamiento mejora de forma importante el pronóstico. El tratamiento de individuos con FSGS primaria incluye inhibidores del sistema de renina-angiotensina. Con base en datos de estudios retrospectivos, los sujetos con proteinuria en límites nefróticos pueden tratarse con corticosteroides, pero su mejoría es mucho menor que la de pacientes de MCD. La proteinuria remite sólo en 20-45% de los enfermos que se someten a un ciclo de corticoterapia durante 6-9 meses. Algunos datos sugieren que el empleo de ciclosporina en individuos que mejoran con corticosteroides es útil para asegurar las remisiones. Con frecuencia se observan recidivas al suspender la ciclosporina, que también provoca en ocasiones deterioro de la función renal por sus efectos nefrotóxicos. No se ha establecido firmemente un papel para otros fármacos que suprimen el sistema inmunológico, como el rituximab o el micofenolato mofetilo. La FSGS primaria recurre en 25-40% de los pacientes que recibe aloinjertos en la ESRD, lo que lleva a la pérdida del injerto en la mitad de esos casos. En la FSGS postrasplante recurrente, muchos pacientes logran remisión total o parcial con la plasmaféresis. Todavía no se establece la función que tienen otras sustancias que suprimen el sistema inmunitario.

La FSGS primaria reaparece en 25-40% de las personas que han recibido aloinjertos en la enfermedad terminal y en 50% de los casos el injerto deja de ser funcional y se pierde. De modo típico, el tratamiento de FSGS secundaria comprende tratar la causa básica y controlar la proteinuria. No son útiles los corticosteroides ni otros inmunodepresores en la FSGS secundaria.

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA (MGN)

La MGN (o nefropatía membranosa, como a veces se le denomina) comprende ∼20% de los casos de síndrome nefrótico en adultos y su incidencia máxima se alcanza entre los 30 y 50 años; la proporción de varones:mujeres es de 2:1. La IMN es rara en la niñez y, con mucho, la causa más frecuente de síndrome nefrótico en los ancianos. En 20-30% de los casos, la MGN es consecuencia de un cáncer (tumores sólidos de mama, pulmones o colon); infecciones (hepatitis B, sífilis, paludismo o esquistosomosis), cuadros reumatológicos como lupus, artritis reumatoide, enfermedades de la IgG4 o exposición a sustancias (cuadro 308-6).

En la biopsia renal hecha con microscopia óptica (fig. A3-7) se identifica el engrosamiento uniforme de la membrana basal en todas las asas capilares periféricas; este signo debe diferenciarse del que existe en la diabetes y la amiloidosis. (Véase el esquema glomerular 6.) Por inmunofluorescencia se demuestran depósitos granulosos difusos de IgG y C₃ y por microscopia electrónica de forma típica se identifican depósitos subepiteliales electrodensos. Se han descrito diferentes fases (I a V) de las lesiones membranosas progresivas, pero algunos análisis publicados indican que el grado de atrofia tubular o fibrosis intersticial es un elemento que anticipa con mayor fidelidad la progresión y no la etapa de la glomerulopatía. La presencia de depósitos subendoteliales o de inclusiones tubulorreticulares orienta hacia el diagnóstico de nefritis lúpica membranosa, que puede anteceder a las manifestaciones extrarrenales del lupus. En 70% de los casos de IMN, los autoanticuerpos contra el receptor de fosfolipasa A₂ de tipo M circulan y se unen a un epítopo conformacional presente en el PLA2R en los podocitos humanos, produciendo depósitos in situ característicos. Entre 5-10% de los pacientes con IMN presenta autoanticuerpos contra la trombospondina tipo I del dominio que contiene 7A. Ambos antígenos se co-localizan dentro de los depósitos subepiteliales glomerulares con IgG4 (PLA2R). Otras enfermedades renales no involucran estos autoanticuerpos. En la mayoría de los casos de nefropatía membranosa secundaria, estos autoanticuerpos están ausentes con informes raros de autoanticuerpos contra PLA2R en la glomerulopatía membranosa vinculada con hepatitis B y sarcoidosis. Los depósitos circulantes y los glomerulares de estos autoanticuerpos se correlacionan con la probabilidad de remisión espontánea, gravedad de la IMN y respuesta al tratamiento. Un 80% de los pacientes con MGN muestra síndrome nefrótico y proteinuria no selectiva. Se observa hematuria microscópica, pero con menos frecuencia que en la nefropatía por IgA o FSGS. Las remisiones espontáneas ocurren en 20-33% de los pacientes y, a menudo, ocurren al final de la evolución, lo que dificulta las decisiones de tratamiento. Los niveles bajos o ausentes de autoanticuerpos contra PLA2R ayudan a predecir remisiones tanto espontáneas como vinculadas al tratamiento. Un tercio de los pacientes sigue mostrando el síndrome nefrótico recidivante, pero conservan su función renal normal y otro tercio termina por mostrar insuficiencia renal o fallecen por las complicaciones del síndrome nefrótico. Los factores que se vinculan con un peor pronóstico incluyen sexo masculino, la senectud, la hipertensión y la persistencia de proteinuria. Las complicaciones trombóticas son un signo de todos los síndromes nefróticos, pero la MGN conlleva los índices más altos de trombosis de la vena renal, embolia pulmonar y trombosis de vena profunda. El uso de anticoagulantes con fines profilácticos es punto de controversia, pero algunos lo han recomendado para personas con proteinuria profunda o duradera, en caso de no haber factores de riesgo de hemorragias.

Además del tratamiento del edema, la dislipidemia y la hipertensión, se recomienda inhibir el sistema de renina-angiotensina. También es recomendable la administración de inmunodepresores en personas con MGN primaria y proteinuria persistente (>3.0 g/24 h). Los inmunodepresores más indicados para la terapia siguen siendo punto de controversia, pero las recomendaciones actuales indican que conviene el uso de corticosteroides y ciclofosfamida, clorambucilo, micofenolato mofetilo o ciclosporina o rituximab, un anticuerpo anti-CD20 contra los linfocitos B.

NEFROPATÍA DIABÉTICA

Es la causa aislada más frecuente de insuficiencia renal crónica en Estados Unidos y da cuenta de que 45% de los pacientes se someta a trasplante renal, así que constituye una dificultad que se ha incrementado con rapidez a nivel mundial. Su aumento impresionante refleja el aumento epidémico de anomalías como obesidad, síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2. En promedio, 40% de quienes tienen diabetes tipo 1 o 2 termina por manifestar nefropatía, pero ante la mayor prevalencia de la diabetes tipo 2 (90%), en comparación con la tipo 1 (10%), la mayoría de los individuos con la nefropatía diabética tiene enfermedad tipo 2. Las lesiones renales son más frecuentes en poblaciones de estadounidenses de raza negra, estadounidenses nativos, polinesios y maoríes. Algunos de los factores de riesgo para el desarrollo de nefropatía diabética son hiperglucemia, hipertensión, dislipidemia, tabaquismo y el antecedente familiar de nefropatía diabética, así como polimorfismos genéticos que afectan la actividad del eje de renina-angiotensina-aldosterona.

En el plazo de 1-2 años de haber iniciado, la diabetes clínica provoca cambios morfológicos en los riñones. El engrosamiento de la GBM es un indicador sensible de la presencia de diabetes, pero casi no tiene correlación con la existencia o ausencia de nefropatía de importancia clínica. La composición de la GBM se altera de forma notable, con desaparición de las fracciones del heparansulfato que forman la barrera de filtración con carga negativa; este cambio hace que aumente la filtración de proteínas séricas y pasen a la orina, de manera predominante, albúmina con carga negativa. La expansión del mesangio por la acumulación de la matriz extracelular tiene correspondencia con las manifestaciones clínicas de la nefropatía diabética (véanse las fases en la fig. A3-20). Esta expansión puede vincularse con el desarrollo y evolución de la esclerosis mesangial. También algunos pacientes presentan nódulos eosinófilos que se tiñen con PAS⁺, patología llamada glomerulosclerosis nodular o nódulos de Kimmelstiel-Wilson. En la microscopia de inmunofluorescencia se advierte el depósito inespecífico de IgG (a veces con configuración lineal) o tinción del complemento sin depósitos inmunitarios visibles en la microscopia electrónica. A menudo se advierten cambios vasculares notables en la forma de arteriosclerosis hialina e hipertensiva; ello se acompaña de grados variables de glomerulosclerosis crónica y cambios tubulointersticiales. En gran medida son idénticas las imágenes histopatológicas a las biopsias renales de sujetos con diabetes tipos 1 y 2.

Tales modificaciones irregulares son consecuencia de diversos factores propuestos. Múltiples pruebas refuerzan la importancia de los incrementos en la presión capilar glomerular (hipertensión intraglomerular) en las alteraciones de la estructura y la función renales. Todo lo anterior se explica por los efectos directos de la hiperglucemia en el citoesqueleto de actina de las células de músculo liso en el mesangio y los vasos renales, así como los cambios propios de la diabetes en los factores circulantes, como el factor natriurético auricular, la angiotensina II y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF, insulin-like growth factor). La hipertensión glomerular sostenida intensifica la producción de matriz, agrava las alteraciones de la GBM con transgresión de la barrera de filtración (y proteinuria como consecuencia) y glomerulosclerosis. Se han identificado factores que alteran la producción de matriz e incluyen la acumulación de los productos terminales de la glucosilación avanzada, factores circulantes como son la hormona de crecimiento, IGF-I, angiotensina II, factor de crecimiento de tejido conjuntivo, TGF-β y dislipidemia.

La evolución natural de la nefropatía diabética en personas con diabetes tipo 1 o 2 es semejante. Sin embargo, se puede identificar con facilidad desde el comienzo a la diabetes tipo 1, situación que no ocurre con la tipo 2 y por ello la persona en quien se ha hecho el diagnóstico reciente de diabetes tipo 2 posiblemente ha tenido nefropatía años antes de que sea identificada y los síntomas iniciales corresponden a la nefropatía diabética avanzada. Al inicio de la diabetes se desarrollan hipertrofia renal e hiperfiltración glomerular. El grado de este último elemento tiene relación con el riesgo posterior de que surja nefropatía de importancia clínica. En ∼40% de los pacientes con diabetes que presentan nefropatía diabética, las primeras manifestaciones incluyen un incremento de la albúmina detectado por radioinmunoanálisis sensible. La albuminuria en los límites de 30-300 mg/24 h ha recibido el nombre de microalbuminuria (cuadro 308-1); se produce entre 5-10 años después de iniciar uno u otro tipo de diabetes. En la actualidad se recomienda buscar microalbuminuria en todo sujeto con enfermedad tipo 1, 5 años después que se hizo el diagnóstico de diabetes y, a partir de esa fecha, cada año. Debido a que la fecha de inicio de la diabetes tipo 2 a menudo no se detecta, se debe examinar a los pacientes de tipo 2 en el momento del diagnóstico y, a partir de esa fecha, cada año.

Los individuos que muestran incrementos pequeños de su albuminuria, aumentan su excreción por orina, al grado de que se torna positiva la tira colorimétrica que indica proteinuria (>300 mg de albuminuria), entre 5-10 años después del comienzo de este signo. La microalbuminuria constituye un factor potente de riesgo de que surjan problemas cardiovasculares agudos y muerte en individuos con diabetes tipo 2. Muchos sujetos que la padecen y que tienen microalbuminuria fallecen por problemas cardiovasculares antes de que evolucionen hasta mostrar proteinuria e insuficiencia renal. La proteinuria en la nefropatía diabética franca puede ser variable y lo es de 500 mg a 25 g/24 h y suele acompañarse de síndrome nefrótico. Más de 90% de los individuos con diabetes tipo 1 y nefropatía tienen retinopatía diabética, de tal forma que el hecho de no detectar la retinopatía en individuos con diabetes tipo 1 con proteinuria debe obligar al médico a considerar un diagnóstico diferente; solamente 60% de los individuos con diabetes tipo 2 y nefropatía tiene retinopatía diabética. Se advierte una correlación muy significativa entre la presencia de retinopatía y la de los nódulos de Kimmelstiel-Wilson (fig. A3-20). También, de manera característica, las personas con nefropatía diabética avanzada tienen riñones normales o un poco agrandados, a diferencia de otras glomerulopatías en que disminuye por lo regular el tamaño. Con el empleo de los datos epidemiológicos y clínicos, y en caso de no haber información clínica o serológica que sugiera otra enfermedad, la nefropatía diabética se diagnostica por lo general sin necesidad de biopsia renal. Después de que inicia la proteinuria, inexorablemente se deteriora la función renal y 50% de los enfermos presenta insuficiencia renal en un plazo de 5-10 años. De este modo, desde las primeras etapas de la albuminuria se necesitan de 10-20 años para llegar a la nefropatía terminal. Sin embargo, hasta 20-25% de los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica nunca ha presentado albuminuria documentada. No se sabe si esto representa historia natural alterada de la nefropatía diabética u otra enfermedad renal que ocurre en un paciente con diabetes. No obstante, una vez que se desarrolla la insuficiencia, la sobrevida a pesar de la diálisis se acorta todavía más en los diabéticos en comparación con individuos no diabéticos sometidos a ese método. La sobrevida es mayor en personas con diabetes tipo 1 que reciben un riñón de un familiar compatible.

Algunas pruebas corroboran de manera significativa los beneficios del control de la glucemia y de la presión arterial (BP, blood pressure) así como la inhibición del sistema de renina-angiotensina para retrasar la evolución de la nefropatía diabética. En diabéticos tipo 1 el control intensivo de la hiperglucemia impide claramente el desarrollo o la progresión de la nefropatía diabética. Las pruebas de los efectos favorecedores de la regulación intensiva de la glucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 son poco concluyentes y los estudios actuales exhiben resultados contradictorios.

En esta población de alto riesgo la regulación de la hipertensión reduce las complicaciones renales y cardiovasculares. La gran mayoría de los pacientes con nefropatía diabética necesita tres o más antihipertensivos, entre ellos los inhibidores de la ACE o los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARB, angiotensin receptor blockers) para alcanzar esta meta. Se ha demostrado en numerosos estudios clínicos grandes que los fármacos que inhiben al sistema renina-angiotensina, independientemente de sus efectos sobre la BP, detienen el avance de la nefropatía diabética durante las fases tanto incipiente (microalbuminuria) como avanzada (proteinuria con filtración glomerular reducida). Puesto que la angiotensina II aumenta la resistencia de las arteriolas eferentes y, por tanto, la presión capilar glomerular, un mecanismo fundamental para la eficacia de los inhibidores del sistema renina-angiotensina es reducir la hipertensión glomerular. La evidencia sugiere que hay mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos con poca evidencia de eficacia en algunos pacientes con la combinación de dos medicamentos (inhibidores de la ACE, ARB o inhibidores de la renina) que suprimen varios componentes del sistema renina-angiotensina. Los estudios en curso están examinando la hipótesis de que otros fármacos pueden ser beneficiosos, incluidos los inhibidores 2 del transporte de glucosa sódica, antagonistas de la endotelina y de la aldosterona.

ENFERMEDADES POR DEPÓSITO GLOMERULAR

Las discrasias de plasmocitos en que se producen excesivamente inmunoglobulinas de cadena ligera, a veces culminan en la formación de depósitos en glomérulos y túbulos, y pueden causar proteinuria intensa e insuficiencia renal; esta afirmación también es válida para la acumulación de fragmentos de proteína A de amiloide sérico que se observa en algunas enfermedades inflamatorias. El grupo amplio de trastornos proteinúricos ha recibido el nombre de enfermedad por depósito glomerular.

Enfermedad por depósito de cadenas ligeras

De manera típica, las características bioquímicas de las cadenas ligeras nefrotóxicas que son producidas por las neoplasias de cadenas ligeras confieren un perfil específico de lesión renal: la nefropatía por cilindros (fig. A3-17), que ocasiona insuficiencia renal pero no proteinuria profunda o amiloidosis, o la enfermedad por depósitos de cadenas ligeras (fig. A3-16), que origina síndrome nefrótico con insuficiencia renal. Estos últimos pacientes producen cadenas ligeras kappa que no poseen las características bioquímicas necesarias para formar fibrillas de amiloide. En vez de ello, se autoaglutinan y forman depósitos granulosos en los capilares glomerulares y el mesangio, la membrana basal de túbulos y la cápsula de Bowman. Si predominan en los glomérulos, se desarrollará el síndrome nefrótico y un 70% de enfermos evolucionará hasta necesitar diálisis. Los depósitos de cadenas ligeras no son fibrilares ni captan el colorante rojo Congo, pero se les detecta con facilidad por medio de anticuerpos contra cadenas ligeras, por el uso de inmunofluorescencia o en la forma de depósitos granulosos en la microscopia electrónica. Es probable que entre los factores que contribuyen a este depósito estén la combinación de reestructuración de cadenas ligeras, propiedades de autoaglutinación con pH neutro y anormalidades metabólicas. El tratamiento para la enfermedad por depósito de cadenas ligeras es el de la enfermedad primaria y si es posible, el trasplante de células madre autólogas.

Amiloidosis renal

Casi todos los casos de amiloidosis renal son consecuencia de depósitos fibrilares primarios de cadenas ligeras de inmunoglobulinas conocidas como amiloide L (AL, amyloid L) o secundarios a depósitos fibrilares de fragmentos proteínicos de amiloide A sérico (AA) (cap. 108). A pesar de que surgen por causas diferentes, su cuadro clínico y fisiopatológico es semejante y por ello se expondrán juntas. Los infiltrados de amiloide en el hígado, corazón, nervios periféricos, túnel carpiano, porción superior de la faringe y riñones, originan miocardiopatía restrictiva, hepatomegalia, macroglosia y proteinuria intensa que a veces se acompaña de trombosis de la vena renal. En la amiloidosis por AL generalizada, también llamada primaria, el exceso de cadenas ligeras producidas por discrasias de plasmocitos clonales se transforman en fragmentos por acción de macrófagos, para que se autoaglutinen en el pH ácido. Un número desproporcionado de estas cadenas ligeras (75%) pertenece a la clase lambda. En promedio, 10% de estos pacientes tiene mieloma franco con lesiones osteolíticas e infiltración de la médula ósea con >30% de plasmocitos; el síndrome nefrótico es frecuente y aproximadamente 20% de los pacientes evoluciona hasta requerir diálisis. La amiloidosis AA, a veces recibe el nombre de secundaria y también afecta los riñones como síndrome nefrótico. Proviene del depósito de láminas con plegamiento beta de la proteína de amiloide A sérica, un reactivo de fase aguda cuyas funciones fisiológicas incluyen transporte de colesterol, atracción de células inmunes y activación de las metaloproteasas. Un 40% de las personas con amiloide AA tiene artritis reumatoide y otro 10%, espondilitis anquilosante o artritis psoriásica; el resto proviene de otras causas menos frecuentes. La poliserositis familiar recurrente (FMF, familial Mediterranean fever), menos frecuente en países industrializados y más común en regiones mediterráneas, afecta en particular a judíos sefardíes e iraquíes. La FMF es causada por una mutación del gen que codifica la pirina, en tanto que el síndrome de Muckle-Wells, cuadro similar, es producto de una mutación en la criopirina; las dos proteínas son importantes en la apoptosis de leucocitos al inicio de la inflamación; tales proteínas que requieren pirina son parte de una nueva vía denominada inflamasoma. Las mutaciones del receptor en el síndrome periódico vinculado con TNFR1 también generan inflamación crónica y amiloidosis secundaria. Los fragmentos de la proteína A de amiloide sérico aumentan y se autoaglutinan al unirse a receptores de productos terminales de la glucación avanzada en el entorno extracelular; es frecuente el síndrome nefrótico y, en promedio, entre 40 y 60% de los pacientes evoluciona hasta necesitar diálisis. Las fibrillas de amiloides AA y AL se detectan con rojo Congo o en mayor detalle en la microscopia electrónica (fig. A3-15). La nefelometría moderna para medir las cadenas ligeras libres en suero es útil para el diagnóstico y seguimiento del avance. La biopsia hepática o renal confirma el diagnóstico en 90% de los casos si la probabilidad previa a la prueba es grande; el material aspirado de cojincillos de grasa abdominal muestra positividad en 70% de los casos, pero al parecer no alcanza esta cifra si se busca el amiloide AA. Los depósitos de amiloide están distribuidos en vasos sanguíneos y en las regiones mesangiales de los riñones. El tratamiento de la amiloidosis primaria no es particularmente eficaz; el melfalán y el trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas pueden retardar el curso de la enfermedad en ∼30% de los pacientes. La amiloidosis secundaria también es irreversible, salvo que se controle la enfermedad primaria. Es posible que en el futuro se cuente con nuevos fármacos, hoy en fase de estudio, que alteren la formación de las fibrillas.

Glomerulopatía fibrilar e inmunotactoide

Se trata de una enfermedad rara (<1.0% de las biopsias renales) que se caracteriza desde el punto de vista morfológico por acumulación glomerular de fibrillas no ramificadas dispuestas al azar. Algunos autores clasifican a la nefropatía por fibrillas amiloidea y sin amiloide como glomerulopatías fibrilares, reservando el término glomerulopatía inmunotactoide para referirse a la enfermedad fibrilar sin amiloide que no se acompaña de una enfermedad generalizada. Otros autores definen a la glomerulonefritis fibrilar como una enfermedad fibrilar sin amiloide con fibrillas de 12-24 nm y a la glomerulonefritis inmunotactoide con fibrillas >30 nm. En cualquier caso, en el mesangio y a lo largo de la pared capilar glomerular se producen depósitos fibrilares/microtubulares de inmunoglobulinas oligoclonales u oligotípicas y complemento. La tinción con rojo Congo es negativa. La causa de esta glomerulopatía “sin amiloide” es básicamente idiopática; se han publicado algunos casos de glomerulonefritis inmunotactoide con leucemia linfocítica crónica o linfoma de linfocitos B. Al parecer, ambas enfermedades se desarrollan en adultos durante la cuarta década de la vida y se acompañan de proteinuria moderada o abundante, hematuria y diversas lesiones histológicas, incluidas DPGN, MPGN, MGN o glomerulonefritis mesangioproliferativa. Un 50% de los pacientes padece insuficiencia renal en unos cuantos años. No existe consenso sobre el tratamiento de esta enfermedad tan rara. Se ha publicado que recurre después del trasplante renal en unos cuantos casos.

ENFERMEDAD DE FABRY

Esta enfermedad es un error innato ligado a X del metabolismo de la globotriaosilceramida, que es consecuencia de una actividad deficiente de la galactosidasa α A lisosómica, con lo cual surge el depósito intracelular excesivo de globotriaosilceramida. Los órganos afectados comprenden el endotelio vascular, el corazón, el encéfalo y los riñones. En su forma clásica, la enfermedad se presenta en la niñez en varones con acroparestesias, angioqueratoma e hipohidrosis. Con el tiempo, los varones manifiestan miocardiopatía, apoplejía y daño renal, y mueren alrededor de los 50 años de edad. A veces, los hemicigotos con mutaciones hipomorfas se afectan entre el cuarto y sexto decenios de edad, con ataque de un solo órgano. En raras ocasiones, los síntomas incluyen ataque leve de un solo órgano, como en el caso de mutaciones de galactosidasa α A dominante-negativo o heterocigotas con inactivación desfavorable del X. Unas cuantas mujeres exhiben manifestaciones graves como insuficiencia renal, pero más tarde que los varones. La biopsia renal muestra agrandamiento de las células epiteliales viscerales del glomérulo, llenas de pequeñas vacuolas claras que contienen globotriaosilceramida; también se identifican vacuolas en los epitelios parietal y tubular (fig. A3-18). Las vacuolas de materiales electrodensos en disposición paralela (cuerpos de cebra) se identifican con facilidad en la microscopia electrónica. Al final, en los glomérulos se desarrolla FSGS. De modo típico, la nefropatía por enfermedad de Fabry surge en el tercer decenio de la vida en forma de proteinuria leve o moderada, a veces con hematuria microscópica o síndrome nefrótico. En el análisis de orina, bajo la luz polarizada se pueden detectar cuerpos grasos ovales y glóbulos glucolípidos birrefringentes (cruz de Malta). Se necesita la biopsia renal para el diagnóstico definitivo; entre el cuarto o el quinto decenio de la vida el cuadro evoluciona y llega a insuficiencia renal. Se recomienda el tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina. La administración de galactosidasa α A obtenida por bioingeniería ha eliminado los depósitos endoteliales microvasculares de globotriaosilceramida de riñones, corazón y piel. En los pacientes con lesiones avanzadas, incluso enfermedad renal crónica, la enfermedad progresa no obstante el tratamiento enzimático. Las respuestas variables a este tratamiento son secundarias al desarrollo de anticuerpos neutralizantes o diferencias en la captación de la enzima. La sobrevida del injerto y el paciente después de un trasplante renal por enfermedad de Fabry son similares a las de otras causas de ESRD.

Algunas enfermedades se presentan con hemoptisis grave y glomerulonefritis acompañada de insuficiencia renal de grado diverso. Las causas usuales incluyen síndrome de Goodpasture, granulomatosis con poliangitis, poliangitis microscópica, vasculitis de Churg-Strauss y, en raras ocasiones, púrpura de Henoch-Schönlein o crioglobulinemia. Cada una de las enfermedades puede no incluir hemoptisis y se expone en detalle en “Síndromes nefríticos agudos” antes en este capítulo. (Véase el esquema glomerular 7.) La hemorragia pulmonar en esta situación es fatal y culmina en intubación de vías respiratorias. La insuficiencia renal aguda obliga a usar diálisis. Al inicio, el diagnóstico es difícil, porque se necesita tiempo para analizar la biopsia y practicar métodos serológicos. La plasmaféresis y el uso de metilprednisolona son medidas empíricas y temporales mientras no se cuente con los resultados de los estudios.

Todos los epitelios renales, incluidos los podocitos, están sobre membranas basales adosadas a la superficie planar por la imbricación de la colágena IV con lamininas, nidógeno y proteoglucanos sulfatados. Las anormalidades estructurales en la GBM que se acompañan de hematuria son el signo característico de algunas enfermedades familiares en que priva la expresión de los genes de colágena IV. La familia ampliada de la colágena IV contiene seis cadenas, expresadas en tejidos diferentes y en etapas distintas del desarrollo embrionario. En el inicio embriológico del humano, todas las membranas basales epiteliales están compuestas de protómeros trihelicoidales interconectados, ricos en colágena α1.α1.α2(IV). Algunos tejidos especializados muestran cambios propios del desarrollo en que sustituyen los protómeros mencionados por la red de colágena α3.α4.α5(IV); este cambio se presenta en los riñones (membrana basal de glomérulos y túbulos), pulmones, testículos, cóclea y ojos, en tanto que la red α5.α5.α6(IV) se desarrolla en la piel, músculo liso, esófago y en la cápsula de Bowman en los riñones. Esta sustitución ocurre más bien porque la red o trama α3.α4.α5(IV) es más resistente a las proteasas y asegura la longevidad estructural de tejidos insustituibles. Cuando las membranas basales son el sitio en que se manifiestan las glomerulopatías, producen proteinuria y hematuria moderada e insuficiencia renal progresiva.

ENFERMEDAD ANTI-GBM

La enfermedad autoinmunitaria en la que hay ataque de los anticuerpos contra el dominio α3 NC1 de la colágena IV, produce una enfermedad anti-GBM que suele vincularse con RPGN y además (o en vez de ella) un síndrome pulmonar-renal llamado de Goodpasture. En el apartado de “Síndromes nefríticos agudos” antes en este capítulo, se expusieron los datos de esta enfermedad.

SÍNDROME DE ALPORT

Las personas con este síndrome suelen mostrar hematuria, adelgazamiento y dehiscencia de la GBM, proteinuria leve (<1-2 g/24 h) y glomerulosclerosis crónica que culmina en insuficiencia renal acompañada de sordera neurosensorial. En algunos enfermos se desarrolla lenticono de la cápsula anterior del cristalino, retinopatía con puntos y filamentos y en raras ocasiones retraso mental o leiomiomatosis. Un 85% de las personas con este síndrome tiene una herencia ligada a X de las mutaciones de la cadena de colágena α5(IV) en el cromosoma Xq22-24. Las portadoras tienen penetrancia variable, con base en el tipo de mutación o el grado de mosaicismo creado por la inactivación del X. Un 15% de los enfermos tiene un cuadro recesivo autosómico de las cadenas α3(IV) o α4(IV) del cromosoma 2q35-37. En raras ocasiones, algunos grupos familiares tienen un mecanismo de herencia dominante autosómico, producto de mutaciones dominantes-negativas en las cadenas α3(IV) o α4(IV).

Los árboles familiares (pedigríes) ligados al cromosoma X con este síndrome muestran enorme variación en el índice y frecuencia del daño hístico que culmina en la insuficiencia de un órgano. Un 70% de los pacientes exhibe la variedad juvenil con mutaciones sin sentido o con sentido erróneo, mutaciones con cambio de armazón o grandes supresiones y por lo general padecen insuficiencia renal y sordera sensitivoneural hacia los 30 años de edad. Los pacientes con la variedad de corte y empalme, saltos de exones o mutaciones con sentido erróneo de glicinas helicoidales α por lo general se deterioran después de los 30 años de edad (variedad del adulto) con sordera leve o tardía. La sordera avanzada precoz, el lenticono o la proteinuria sugieren un pronóstico más sombrío. Las mujeres con una genealogía ligada a X manifiestan sólo microhematuria, pero hasta 25% de portadores de sexo femenino exhibe manifestaciones renales más graves. La genealogía autosómica recesiva de esta enfermedad se acompaña de manifestaciones graves precoces tanto en varones como en mujeres con padres asintomáticos.

La valoración clínica comprende un examen ocular minucioso y pruebas auditivas, sin embargo, la ausencia de síntomas extrarrenales no excluye el diagnóstico. Puesto que la colágena α5(IV) se expresa en la piel, algunos pacientes con síndrome de Alport ligado a X se diagnostican por medio de una biopsia de piel que revela la ausencia de la cadena α5 (IV) de la colágena en el análisis de inmunofluorescencia. Los pacientes con mutaciones en α3(IV) o α4(IV) requieren una biopsia renal. Pueden usarse pruebas genéticas para el diagnóstico del síndrome de Alport y para demostrar el modo de herencia. En una etapa inicial de la enfermedad, los pacientes con síndrome de Alport casi siempre tienen membranas basales delgadas en la biopsia renal (fig. A3-19) que se engruesa con el tiempo en múltiples láminas que rodean áreas que a menudo contienen gránulos de densidad variable, la llamada membrana basal dividida. En cualquier riñón con síndrome de Alport, existen áreas adelgazadas mezcladas con división de la GBM. Los túbulos se pierden, los glomérulos se cicatrizan y al final el riñón sucumbe a la fibrosis intersticial. Es preciso identificar y vigilar a todos los miembros afectados de una familia con síndrome de Alport ligado a X, incluidas las madres de los varones afectados. El tratamiento primario es el control de la hipertensión arterial y el empleo de inhibidores de la ACE para retrasar la evolución de la nefropatía. Los individuos que reciben un aloinjerto renal por lo común generan anticuerpos contra GBM dirigidos contra los epítopos de colágena que no existen en el riñón nativo, pero es poco común el síndrome de Goodpasture manifiesto y la sobrevida del injerto es satisfactoria.

ENFERMEDAD POR ADELGAZAMIENTO DE LA MEMBRANA BASAL

La enfermedad por adelgazamiento de la membrana basal (TBMD, thin basement membrane disease) se caracteriza por hematuria persistente o recurrente y no suele acompañarse de proteinuria, hipertensión, hipofunción renal ni enfermedad extrarrenal. No todos los casos son familiares (quizá por un efecto colonizador) pero por lo general se manifiesta durante la infancia en varios miembros de la familia y también se le conoce como hematuria familiar benigna. Algunos casos de TBMD poseen defectos genéticos en la colágena tipo IV pero, a diferencia del síndrome de Alport, se comporta como enfermedad autosómica dominante que en cerca de 40% de las familias segrega con los loci COL(IV) α3/COL(IV) α4. Las mutaciones en estos loci tienen como resultado un espectro patológico que varía desde TBMD hasta síndrome de Alport autosómico dominante o recesivo. La GBM exhibe adelgazamiento difuso para la edad del paciente en una biopsia por lo demás normal (fig. A3-19). La evolución en la mayoría de los pacientes es benigna.

SÍNDROME ONICORROTULIANO

Las personas con este síndrome presentan osteofitos iliacos en la pelvis y displasia de la porción dorsal de las extremidades, que abarcan rótulas, codos y uñas, y se vincula en forma variable con hipoacusia neurosensorial, glaucoma y anormalidades de la GBM y los podocitos, todo lo cual ocasiona hematuria, proteinuria y FSGS. El síndrome se hereda por mecanismos dominantes autosómicos, con haploinsuficiencia del homeodominio LIM del factor de transcripción LMX1B; los árboles genealógicos muestran enorme variabilidad en la penetrancia de todos los componentes de la enfermedad. El LMX1B regula la expresión de genes que codifican las cadenas α3 y α4 de la colágena IV, de la colágena intersticial de tipo III, de la podocina y de CD2AP, con lo cual intervienen en la formación de dehiscencias en las membranas que conectan a los podocitos. Las mutaciones en la región del dominio LIM de LMX1B se vinculan con una glomerulopatía, e incluso hasta en 30% de los enfermos surge insuficiencia renal. La proteinuria y la hematuria aisladas se identifican en cualquier momento de la vida, aunque por lo regular surgen en el tercer decenio y, no se sabe por qué, son más comunes en mujeres. En la biopsia renal se identifica glomerulonefritis esclerosante focal, un daño lúcido en la lámina densa de la GBM, incremento en las fibrillas de colágena III en los capilares glomerulares y en el mesangio, y lesión de la membrana con poros dehiscentes, con lo cual surge proteinuria intensa muy similar a la que se produce en el síndrome nefrótico congénito. Los individuos con insuficiencia renal evolucionan de modo satisfactorio con el trasplante renal.

SÍNDROMES GLOMERULOVASCULARES

Diversas enfermedades causan el clásico daño vascular de los capilares glomerulares. Muchas de ellas también dañan vasos sanguíneos en cualquier otro sitio del cuerpo. El grupo de enfermedades que se expondrán ocasionan vasculitis, lesión del endotelio renal, trombosis, isquemia y oclusiones provenientes de lípidos.

El envejecimiento en los países desarrollados suele acompañarse de la oclusión de vasos coronarios y otros de la circulación general. Las causas incluyen obesidad, resistencia a la insulina, tabaquismo, hipertensión, dietas con abundantes lípidos que se depositan en arterias y arteriolas, que generan inflamación y fibrosis local de vasos pequeños. Si la arteria renal se afecta y daña la microcirculación glomerular, ocasiona nefroesclerosis crónica. Las personas con filtración glomerular <60 mL/min tienen un número mayor de problemas cardiovasculares agudos y hospitalizaciones que los que tienen mayores índices de filtración. Algunas enfermedades agresivas de los lípidos aceleran el proceso, pero la mayor parte de las veces la progresión aterosclerótica hasta llegar a la nefroesclerosis crónica, se acompaña de hipertensión de difícil control. Un 10% de los glomérulos muestra esclerosis a los 40 años, cifra que aumenta a 20% a los 60 años y a 30% a los 80 años. Los polimorfismos de la apolipoproteína E alteran los perfiles de lípidos séricos en los seres humanos; el alelo E4 se acompaña de incrementos en la concentración de colesterol sérico y tiene una relación más íntima con perfiles aterógenos en individuos con insuficiencia renal. Las mutaciones en los alelos E2, en particular en individuos japoneses, producen una alteración renal específica llamada glomerulopatía por lipoproteínas, que depende de trombos de lipoproteínas glomerulares y de dilatación capilar.

NEFROESCLEROSIS HIPERTENSIVA

La hipertensión sistémica origina daño renal permanente en cerca de 6% de las personas hipertensas; hasta 27% de los individuos con nefropatía terminal tiene hipertensión como causa primaria. No se ha detectado una correlación neta entre la gravedad o la duración de la hipertensión y el riesgo de daño de órgano terminal, pero la nefroesclerosis hipertensiva muestra una frecuencia cinco veces mayor en estadounidenses de raza negra que en caucásicos. Los alelos peligrosos vinculados con APOL1, un gen funcional para la apolipoproteína L1 expresado en los podocitos, explican en gran parte el mayor número de pacientes con ESRD entre los individuos de raza negra. Entre los factores de riesgo coexistentes para que el problema evolucione hasta la nefropatía terminal están edad, sexo, raza, tabaquismo, hipercolesterolemia, duración de la hipertensión, peso natal bajo y daño renal preexistente. Las biopsias renales de sujetos con hipertensión, microhematuria y proteinuria moderada muestran arteriolosclerosis, nefroesclerosis crónica y necrosis intersticial, en ausencia de depósitos inmunitarios (fig. A3-21). En la actualidad, con base en datos de anamnesis y exploración física cuidadosas, análisis de orina y algunos métodos serológicos, se puede deducir el diagnóstico de nefroesclerosis crónica sin realizar biopsia. Estudios recientes sugieren que, en ausencia de diabetes, los adultos con hipertensión y factores de riesgo cardiovasculares se benefician al lograr BP sistólica <120 mm Hg en comparación con <140 mm Hg. En el caso de enfermedad renal, en muchos de los pacientes se inicia el tratamiento con dos fármacos, en forma clásica un diurético tiazídico y un inhibidor de la ACE, aunque en muchos casos se necesitan tres medicamentos. Hay pruebas de peso obtenidas de estadounidenses de raza negra con nefroesclerosis hipertensiva de que el tratamiento con un inhibidor de la ACE puede hacer más lento el deterioro de la función renal, independientemente de la BP. La aceleración maligna de la hipertensión complica la evolución de la nefroesclerosis crónica, particularmente en el marco de la esclerodermia (fig. A3-24) o del consumo de cocaína. El estrés hemodinámico de la hipertensión maligna causa necrosis fibrinoide de vasos pequeños, microangiopatía trombótica, datos de análisis de orina dentro del rango nefrítico e insuficiencia renal aguda. Cuando existe insuficiencia renal, dolor retroesternal o papiledema, la enfermedad se trata como si fuera una urgencia hipertensiva.

ÉMBOLOS DE COLESTEROL

Las personas que envejecen y que tienen complicaciones clínicas de aterosclerosis, muestran paso de cristales de colesterol a la circulación, en forma espontánea o más a menudo, después de una intervención endovascular con manipulación de la aorta o por el uso de anticoagulantes. Los émbolos espontáneos pueden desprenderse en forma inmediata o hacerlo en la modalidad subaguda, prácticamente sin generar manifestaciones. Los émbolos irregulares atrapados en la microcirculación ocasionan daño isquémico que induce una reacción inflamatoria. Según el sitio en que están las placas ateroscleróticas de las que se liberan estos fragmentos de colesterol, es posible que surjan ataques isquémicos transitorios cerebrales; livedo reticularis en extremidades inferiores; placas de Hollenhorst en la retina con disminución del campo visual; necrosis de dedos de los pies y lesión aguda de capilares glomerulares que culmina en la FSGS que a veces propicia hematuria, proteinuria mínima y pérdida de la función renal, todo lo cual evoluciona en forma típica en el curso de unos años; algunos pacientes tienen fiebre, eosinofilia o eosinofiluria. La biopsia de piel del área afectada puede orientar en el diagnóstico. La fijación hística disuelve el colesterol y por ello el médico de forma típica identifica sólo hendiduras biconvexas residuales en los vasos (fig. A3-22). No existe tratamiento para revertir las oclusiones embólicas y no son útiles los corticosteroides. Como medida preventiva se recomienda controlar la BP y los lípidos y dejar de fumar.

ENFERMEDAD DREPANOCÍTICA

Las personas con hemoglobina SA por lo general son asintomáticas, pero poco a poco presentan hipostenuria por el infarto subclínico de la médula renal y así quedan predispuestas a la hipovolemia; hay una prevalencia inesperadamente alta de rasgo drepanocítico en los pacientes bajo diálisis que son estadounidenses de raza negra. Los sujetos con la drepanocitosis SS homocigota y con menos frecuencia con enfermedad drepanocítica SC, desarrollan enfermedad vasooclusiva crónica en muchos órganos. Los polímeros de la hemoglobina SS desoxigenada deforman a los eritrocitos; éstos se adosan a los endotelios y obstruyen vasos pequeños y así surgen con el tiempo crisis drepanocíticas frecuentes, variables y dolorosas. Las oclusiones de vasos renales originan hipertensión glomerular, FSGS, nefritis intersticial e infarto renal, que causan hipostenuria y hematuria microscópica e incluso macroscópica; algunos individuos también inicialmente presentan MPGN. Es probable que la función renal se sobrestime por el incremento en la secreción tubular de creatinina que se ve en muchos pacientes con células depranocíticas SS. Entre el segundo o el tercer decenio de la vida, la vasooclusión persistente de los riñones ocasiona diversos grados de insuficiencia renal y la culminación en diálisis de algunos pacientes. Su pronóstico en diálisis es malo y se complica el manejo de la anemia con fármacos estimulantes de la eritropoyesis. El tratamiento se orienta a disminuir la frecuencia de las crisis dolorosas y administrar inhibidores de la ACE, con la esperanza de retrasar el deterioro progresivo de la función renal. Se han hecho trasplantes en enfermos con drepanocitosis y la sobrevida del riñón injertado es similar a la observada en estadounidenses de raza negra que reciben órganos en trasplante, por otras causas.

MICROANGIOPATÍAS TROMBÓTICAS

La púrpura trombocitopénica trombótica (TTP, thrombotic thrombocytopenic purpura) y el síndrome hemolítico-urémico (HUS, hemolytic-uremic syndrome) forman parte de una gama de microangiopatías trombóticas. Las dos enfermedades comparten los signos generales de la púrpura trombocitopénica idiopática, como anemia hemolítica, fiebre, insuficiencia renal y alteraciones del sistema nervioso. Cuando los pacientes presentan manifestaciones más constantes de lesión renal, tiende a calificar su problema como HUS. En adultos con enfermedad neurológica, se considera que se trata de TTP. También en ellos se advierte a menudo una mezcla de las dos entidades y es la razón por la cual han sido llamadas TTP/HUS. Al estudiar el tejido renal se advierten signos de endoteliosis capilar glomerular que se acompaña de trombos de plaquetas, daño de la pared capilar y formación de fibrina en el interior de los glomérulos y en zonas adjuntas (fig. A3-23). Los signos histológicos son semejantes a los que se identifican en la preeclampsia/HELLP (síndrome de hemólisis, incremento de enzimas hepáticas y trombocitopenia [hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets]), hipertensión maligna y síndrome antifosfolípido. También se observa TTP/HUS en el embarazo, con el empleo de anticonceptivos orales o quinina; en individuos en quienes se ha trasplantado un riñón y que reciben OKT3 para contrarrestar el rechazo; en personas que reciben ciclosporina y tacrolimús, que son inhibidores de calcineurina o entre quienes reciben los antiplaquetarios ticlopidina y clopidogrel o después de una infección por VIH.

No hay consenso respecto al grado en que comparten una vía fisiopatológica final, pero se han identificado de forma general dos grupos de pacientes: HUS en niños, que origina diarrea enterohemorrágica y TTP-HUS en los adultos. La forma que afecta a los niños es causada por la toxina liberada por Escherichia coli O157:H7 y a veces por Shigella dysenteriae. La toxina de Shiga lesiona directamente el endotelio, los enterocitos y las células renales y causa su apoptosis, aglutinación plaquetaria y hemólisis intravascular al unirse a los receptores glucolípidos (Gb3), éstos abundan más en el endotelio de niños, en comparación con lo observado en adultos. La toxina de Shiga también inhibe la producción endotelial de ADAMTS13. En los casos de tipo familiar de la forma de TTP/HUS del adulto se advierte una deficiencia genética de la metaloproteasa (ADAMTS13) que separa o desdobla los grandes multímeros del factor de Von Willebrand. La ausencia de esta metaloproteasa hace que los grandes multímeros aglutinen las plaquetas y surja hemólisis intravascular. En algunos casos esporádicos de TTP/HUS del adulto se detecta un anticuerpo contra la metaloproteasa, pero no en todos; muchos enfermos también tienen anticuerpos contra el receptor de tromboespondina en algunas células endoteliales, en particular en vasos pequeños o mayores concentraciones del inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1, plasminogen-activator inhibitor 1). En los pacientes puede analizarse la actividad de ADAMTS13 y, si es baja, la presencia de anticuerpos contra ésta distingue la deficiencia de la enfermedad mediada por el sistema inmunológico. Algunos niños con deficiencia de las proteínas del complemento expresan HUS atípico (aHUS), que se corrige con un trasplante de hígado. El tratamiento de TTP/HUS del adulto con anticuerpos ADAMTS13 es la plasmaféresis diaria que puede salvar la vida; esa plasmaféresis con plasma fresco congelado se utiliza hasta que aumenta el número de plaquetas, pero en individuos que muestran recidiva a veces se necesita continuar su práctica mucho después de que mejoró la cantidad de plaquetas y en algunos pacientes resistentes puede ser útil la plasmaféresis dos veces al día. Muchos sujetos mejoran con 2 semanas de plasmaféresis diaria. TTP/HUS suele tener un origen autoinmunitario, pero en personas que reinciden, a veces se puede realizar esplenectomía, usar corticosteroides, inmunodepresores o el anticuerpo contra CD20. Los pacientes sin anticuerpos y deficiencia genética de la producción de ADAMTS13 pueden tratarse sólo con plasma fresco congelado. Es mejor no administrar antibióticos a los niños con HUS causada por diarrea infecciosa porque estos fármacos, según expertos, aceleran la liberación de la toxina y porque la diarrea desaparece por sí sola. Al parecer en los niños con HUS posdiarreico ninguna acción es mejor que el tratamiento paliativo.

SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO

(CAP. 350)

SÍNDROMES POR ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Diversas enfermedades infecciosas lesionan los capilares glomerulares como parte de una reacción generalizada que origina una respuesta inmunitaria o por infección directa del tejido renal. Las manifestaciones de la respuesta inmunitaria se circunscriben a los glomérulos en forma de depósitos inmunitarios que dañan el riñón y producen proteinuria y hematuria moderadas. Una alta prevalencia de muchas de estas enfermedades infecciosas provoca enfermedad renal que es la causa más frecuente de glomerulonefritis en muchas partes del mundo.

Glomerulonefritis posestreptocócica

Es una de las complicaciones clásicas de la infección por estreptococos. La información sobre esta enfermedad también es parte de la sección de los síndromes nefríticos agudos en este capítulo.

Endocarditis bacteriana subaguda (SBE)

La lesión renal por una bacteriemia persistente, en ausencia de un cuerpo extraño continuo, sea cual sea su causa, es tratada sobre bases supuestas, como si la persona tuviera endocarditis. Los datos sobre esta enfermedad se incluyen en los “Síndromes nefríticos agudos” en párrafos anteriores de este capítulo.

Virus de inmunodeficiencia humana

La nefropatía es una complicación importante del sida. El riesgo de padecer ESRD es mucho mayor entre los estadounidenses de raza negra con VIH que en los caucásicos con esta misma infección. Un 50% de los pacientes con VIH y trastornos renales exhibe nefropatía asociada al virus de inmunodeficiencia humana (HIVAN, HIV-associated nephropathy) en la biopsia. La lesión en la HIVAN es FSGS y revela de forma característica una glomerulopatía colapsada (fig. A3-3) con edema de las células epiteliales viscerales, dilatación microquística de los túbulos renales e inclusión tubulorreticular. Las células epiteliales renales expresan VIH multiplicándose, pero las respuestas inmunitarias del hospedador también contribuyen a la patogenia. La HIVAN se desarrolla casi exclusivamente en pacientes de origen negro que tienen la variante APOL1. HIVICK, la enfermedad renal de complejos inmunitarios por VIH, es un grupo de lesiones glomerulares mediadas por complejos inmunitarios observados en pacientes con VIH, y en la biopsia puede parecer una constelación de otras lesiones glomerulares, que incluyen glomerulonefritis posinfecciosa, MGN, MPGN, DPGN, MCD y nefropatía por IgA. El efecto HIVICK es una complicación de la viremia activa del VIH.

Los pacientes con VIH y FSGS manifiestan proteinuria e hipoalbuminemia de espectro nefrótico, pero a diferencia de los pacientes con otras causas de síndrome nefrótico, no suelen padecer hipertensión, edema o hiperlipidemia. La ecografía renal revela riñones grandes y ecógenos, aunque la función renal se deteriora con rapidez en muchos pacientes. El tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina reduce la proteinuria. El tratamiento con antirretrovirales beneficia tanto al paciente como al riñón y prolonga la sobrevida de los pacientes con sida y HIVAN y en algunos casos enfermedad renal crínica asociada con HIVICK o ESRD. En los pacientes con el VIH que aún no reciben tratamiento, la presencia de HIVAN es indicación para empezar. Después de la introducción de los antirretrovirales, la sobrevida de los pacientes con VIH y diálisis se prolongó de manera considerable. Los trasplantes de riñón en los pacientes con el VIH sin una carga viral detectable o antecedente de infecciones oportunistas tienen una sobrevida más prolongada con diálisis. Después del trasplante, la sobrevida del paciente y el injerto es similar a la de la población general que recibe trasplantes no obstante los rechazos frecuentes.

Hepatitis B y C

Los pacientes con esta infección exhiben hematuria microscópica, proteinuria de categoría no nefrótica o nefrótica e hipertensión. Existe una relación estrecha entre la hepatitis B y la poliarteritis y vasculitis nodosas, que se manifiestan en los primeros 6 meses después de la infección. Algunas manifestaciones renales son aneurismas de la arteria renal, infartos renales y cicatrices isquémicas. Alternativamente, el estado de portador de la hepatitis B puede producir MGN con depósito predominante de IgG1, que es más común en niños que en adultos, o MPGN, que es más común en adultos que en niños. La histología renal es indistinguible de la MGN idiopática, MPGN tipo I o tipo 3. Los antígenos virales más comunes, HBeAG, se encuentran en los depósitos renales. También se ha informado glomerulonefritis crioglobulinémica. No existen buenas pautas de tratamiento, pero el interferón α-2b y los agentes antivirales que consisten en nucleótidos o en nucleósidos inhibidores de la transcripción inversa se han usado con algún efecto. Los niños tienen un pronóstico satisfactorio y 60-65% de ellos presenta remisión espontánea en término de 4 años. A diferencia de esto, 30% de los adultos muestra disfunción renal y 10% insuficiencia renal 5 años después del diagnóstico.

Hasta 30% de las personas con la hepatitis C crónica muestran algunas manifestaciones renales. Los síntomas iniciales comprenden crioglobulinemia mixta tipo II y síndrome nefrótico, hematuria microscópica, irregularidades en las pruebas de función hepática, menores concentraciones de C₃, anticuerpos contra virus de hepatitis C (HCV, hepatitis C virus) y RNA viral en la sangre. Las lesiones renales más comunes, en orden de frecuencia decreciente, son la glomerulonefritis crioglobulinémica, MGN y MPGN tipo I, pero se han notificado casos de PAN, IgA y FSGS. Con la disponibilidad de los antivirales de acción directa, incluido el ledipasvir/sofosbuvir, que pueden lograr remisión viral en >95% de los pacientes, la prevalencia de enfermedad glomerular en pacientes con HCV debe disminuir. En la actualidad, estos medicamentos son el tratamiento de elección para pacientes con MPGN o PAN relacionados con HCV.

Otros virus

En ocasiones, otras infecciones virales se acompañan de lesiones glomerulares, aunque no se han definido su causa y efecto. Estas infecciones y las lesiones glomerulares respectivas incluyen: los virus citomegálicos que producen MPGN o FSGS; gripe (influenza) y enfermedad anti-GBM; glomerulonefritis proliferativa endocapilar vinculada con sarampión, en que se detecta antígeno del sarampión en las asas capilares y el mesangio; parvovirus que causa glomerulonefritis proliferativa o mesangioproliferativa leve o FSGS; parotiditis y glomerulonefritis mesangioproliferativa; virus de Epstein-Barr que produce MPGN, nefritis proliferativa difusa o nefropatía por IgA; dengue hemorrágico que origina glomerulonefritis proliferativa endocapilar; virus Hanta y glomerulonefritis proliferativa mesangial y el virus Coxsackie que produce glomerulonefritis focal o DPGN.

Sífilis

La sífilis secundaria, con eritema y síntomas generales, se desarrolla semanas o meses después de que lo hizo por primera vez el chancro y a veces el síntoma inicial es de un síndrome nefrótico por MGN causado por depósitos inmunitarios subepiteliales que contienen antígenos de treponema. Otras lesiones se han referido también rara vez, incluida la nefritis sifilítica intersticial. El diagnóstico se confirma por pruebas no treponémicas o treponémicas para identificar Treponema pallidum. Las lesiones renales mejoran con la administración de penicilina u otro fármaco si la persona es alérgica a ella. Parte importante del tratamiento es la práctica de más estudios para identificar otras enfermedades de transmisión sexual.

Lepra

A pesar de programas intensivos de erradicación se sabe que cada año a nivel mundial surgen ∼400 000 casos nuevos de lepra. El diagnóstico se corrobora mejor en personas con múltiples lesiones de la piel, que se acompaña de deficiencias sensitivas en zonas afectadas, usando frotis de material cutáneo en que se identifican infección paucibacilar o multibacilar (criterios de la OMS). La lepra es causada por infección por Mycobacterium leprae y se clasifica según los criterios de Ridley-Jopling en varios tipos: tuberculoide, tuberculoide dimorfa o bipolar, dimorfa o bipolar intermedia o lepromatosa dimorfa y lepromatosa. En la lepra, el daño renal depende de la cantidad de bacilos dentro del organismo y el riñón es uno de los órganos efectores durante la colonización esplácnica. En algunas series, todos los casos limítrofes con lepra lepromatosa y tipos lepromatosos tienen algunas formas de afectación renal, incluidos FSGS, glomerulonefritis mesangial proliferativa o amiloidosis renal; son menos frecuentes las lesiones renales de DPGN o MPGN. El tratamiento de la infección con varios fármacos puede reducir la incidencia de enfermedad renal o producir remisión de la actual.

Paludismo

Cada año a nivel mundial se identifican de 300-500 millones de casos de paludismo y a menudo hay afección renal. La glomerulonefritis proviene de complejos inmunitarios que contienen antígenos palúdicos implantados en el glomérulo. En el paludismo por P. falciparum, la proteinuria leve proviene de depósitos subendoteliales o mesangiales y glomerulonefritis mesangioproliferativa que suele mostrar resolución con el tratamiento. En el paludismo causado por P. malariae hay mayor afección de los niños y es más grave el daño del riñón. La proteinuria y la hematuria microscópica transitorias pueden mostrar resolución con el tratamiento de la infección. A pesar de ello, se conoce el síndrome nefrótico resistente que evoluciona hasta llegar a la insuficiencia renal en un lapso de 3 a 5 años, ya que <50% de los pacientes mejora con la corticoterapia. Los sujetos afectados con el síndrome nefrótico muestran engrosamiento de las paredes capilares glomerulares, con depósitos subendoteliales de IgG, IgM y C₃, que se presentan junto con una lesión membranoproliferativa escasa. En forma típica, los raros casos de glomerulonefritis mesangioproliferativa con la infección por P. vivax y P. ovale siguen una evolución benigna. La lesión renal aguda puede complicar a menudo estas glomerulopatías.

Esquistosomosis

Es una parasitosis que afecta a >300 millones de personas a nivel mundial y ataca de manera predominante a las vías urinarias y el tubo digestivo. La afección glomerular varía con la cepa específica del esquistosoma; Schistosoma mansoni más a menudo causa enfermedad clínica renal y las lesiones glomerulares se clasifican en cuatro tipos: clase I, de tipo mesangioproliferativo; clase II, la proliferativa extracapilar; clase III, la membranoproliferativa; clase IV, segmentaria focal y las lesiones de clase V presentan amiloidosis. Las clases I y II por lo general muestran remisión cuando se trata la infección, pero las lesiones de clases III y IV se acompañan de depósitos inmunitarios de IgA y evolucionan a pesar del tratamiento antiparasitario, inmunosupresor o de ambos tipos.

Otros parásitos

En ocasiones las infecciones por toxoplasma afectan los riñones. En estos casos, los síntomas iniciales incluyen el síndrome nefrótico y la imagen histológica es de MPGN. Se sabe que 50% de las personas con leishmaniosis tendrá proteinuria mínima o moderada y hematuria microscópica, aunque raras veces presentan disfunción renal. En la biopsia se han identificado DPGN aguda, MGN y glomerulonefritis mesangioproliferativa. Las filariosis y las triquinosis son efecto de nematodos y se relacionan algunas veces con daño glomerular, que incluye proteinemia, hematuria y lesiones histológicas diversas que de manera típica muestran resolución una vez que se erradica la infección.