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El carcinoma de tiroides es la neoplasia maligna más frecuente del sistema endocrino. Los tumores malignos derivados del epitelio folicular se clasifican en función de sus características histológicas. Los tumores diferenciados, como el cáncer papilar de tiroides (PTC, papillary thyroid cancer) o el cáncer folicular de tiroides (FTC, follicular thyroid cancer), a menudo son curables y el pronóstico es bueno cuando la neoplasia se identifica en las primeras fases de la enfermedad. En cambio, el cáncer anaplásico de tiroides (ATC, anaplastic thyroid cancer) es de alta malignidad, responde mal al tratamiento y tiene mal pronóstico.
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En los últimos 30 años, la frecuencia de cáncer tiroideo ha aumentado de 4.9 a 14.3 casos por 100 000 individuos en Estados Unidos, y en 2015 se diagnosticaron >65 000 casos. Sin embargo, la mortalidad específica para cada enfermedad no ha cambiado. Este aumento de la incidencia se atribuye sobre todo a tumores papilares pequeños (<2 cm) T1 y ha llevado a los expertos a considerar que el diagnóstico de cáncer tiroideo es excesivo, lo que sugiere que se están detectando cánceres que no serían nocivos para el paciente si no se detectaran. El concepto de diagnóstico excesivo de cáncer se basa en la presencia de un reservorio de enfermedad (la prevalencia en las necropsias de PTC es de ~25%), actividades que permiten la detección de enfermedades (más imágenes diagnósticas en las que se detectan nódulos de modo incidental) y un desequilibrio en la tasa de dirección entre diagnóstico y mortalidad (la mortalidad específica por cáncer tiroideo no ha cambiado en 40 años). Se han observado tendencias similares en todo el mundo, sobre todo en los países con una mayor proporción de atención médica privada, lo que conduce a un mayor uso de recursos, como las imágenes. La mortalidad específica del cáncer tiroideo de bajo riesgo a 20 años ha sido de 1%.
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Las tendencias actuales en la atención del cáncer tiroideo se centran en: 1) evitar el diagnóstico excesivo con la disminución de la FNA mediante la clasificación del riesgo ecográfico basado en límites de tamaño; 2) limitar la cirugía, el yodo radiactivo y la vigilancia ulterior en busca de tumores de bajo riesgo, y 3) identificar a pacientes con mayor riesgo de recurrencias que necesitan un tratamiento y una vigilancia más enérgicos. El pronóstico es peor en personas mayores (>65 años). La frecuencia del cáncer de tiroides es del doble en mujeres que en varones, pero pertenecer al género masculino conlleva un peor pronóstico. Otros riesgos importantes son los antecedentes de radiación de la cabeza o el cuello en la infancia (antes de los 18 años de edad), signos de fijación local del tumor o de invasión de los ganglios linfáticos y presencia de metástasis (cuadro 378-3).
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Diversas características específicas del cáncer de tiroides facilitan su tratamiento: 1) los nódulos tiroideos son susceptibles a la biopsia por FNA; 2) pueden utilizarse radioisótopos de yodo para diagnosticar (123I y 131I) y posiblemente tratar (131I) el cáncer de tiroides diferenciado, por la captación exclusiva de este anión por la glándula tiroides, y 3) los marcadores séricos permiten detectar la enfermedad residual o recurrente, como la concentración de Tg para el PTC y el FTC, y la calcitonina para el cáncer medular de tiroides (MTC, medullary thyroid cancer).
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Las neoplasias tiroideas pueden originarse en cualquiera de los tipos celulares de la glándula, incluidas las células foliculares, las células C productoras de calcitonina, los linfocitos y los elementos del estroma y vasculares; la causa también puede ser metástasis de otras localizaciones (cuadro 378-2). El American Joint Committee on Cancer (AJCC) diseñó un sistema de estadificación que utiliza la clasificación de tumor, nódulos, metástasis (TNM), y que es la que más se usa (cuadro 378-4).
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PATOGENIA Y BASES GENÉTICAS
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Los primeros estudios sobre la patogenia del cáncer de tiroides se centraron en la participación de la radiación externa, que predispone a roturas cromosómicas, causantes de reordenamientos genéticos y pérdida de genes de supresión tumoral. La radiación externa del mediastino, cara, cabeza y la región del cuello se administraba antes para tratar muy diversos trastornos, entre ellos el acné y el aumento de tamaño del timo, así como de las amígdalas palatinas y faríngeas. La exposición a la radiación aumenta el riesgo de nódulos tiroideos benignos y malignos, se asocia a cánceres multicéntricos y desplaza la incidencia del cáncer de tiroides a un grupo de edad más joven. La radiación por lluvia radiactiva también predispone al cáncer de tiroides. Los niños parecen mostrar mayor predisposición a los efectos de la radiación que los adultos.
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TSH y factores de crecimiento
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Muchos cánceres diferenciados de tiroides expresan receptores de TSH y, por tanto, siguen respondiendo a la TSH. Las concentraciones séricas más altas de TSH, incluso dentro del rango normal, se asocian a mayor riesgo de cáncer de tiroides en pacientes con nódulos tiroideos. Estas observaciones son la base de la supresión de la TSH por T4 en los pacientes con cáncer de tiroides. La expresión residual de los receptores de TSH también permite la captación de 131I terapéutico estimulada por TSH (véase adelante).
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Oncogenes y genes supresores de tumores
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Los cánceres de tiroides son de origen monoclonal, lo cual coincide con la idea de que se originan a consecuencia de mutaciones que confieren una ventaja de crecimiento a una sola célula. Además de las mayores tasas de proliferación, algunos cánceres de tiroides presentan un defecto de la apoptosis y características que potencian la invasión, la angiogénesis y la capacidad de metástasis. Las neoplasias de tiroides se han analizado en relación con una serie de alteraciones genéticas, pero sin encontrar pruebas claras de que exista una adquisición ordenada de mutaciones somáticas a medida que avanzan del estado benigno al maligno. Por otro lado, algunas mutaciones, como los reordenamientos RET/PTC y PAX8-PPARg1, son relativamente específicos para neoplasias tiroideas.
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Como se describió antes, las mutaciones activadoras del TSH-R y de la unidad Gsα se relacionan con nódulos de funcionamiento autónomo. Si bien estas mutaciones inducen el crecimiento de las células tiroideas, este tipo de nódulo casi siempre es benigno.
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La activación de la vía de señales RET-RAS-BRAF se observa en hasta 70% de los PTC, aunque los tipos de mutaciones son heterogéneos. Diversos reordenamientos del gen RET en el cromosoma 10 hacen que este gen codificador de un receptor de tirosina cinasa quede bajo el control de otros promotores, lo que produce una sobreexpresión del receptor. Se producen reordenamientos del RET en 20-40% de los PTC en diferentes series, y se observaron con mayor frecuencia en los tumores que se desarrollaron después del accidente radiactivo de Chernobyl. En el PTC también se han observado reordenamientos en el gen que codifica otra tirosina cinasa, el TRK1, que se localiza en el cromosoma 1. Hasta la fecha, la identificación del PTC con reordenamientos del RET o del TRK1 no ha demostrado ser útil para predecir el pronóstico ni la respuesta al tratamiento. Al parecer las mutaciones de BRAF V600E constituyen la alteración genética más común en PTC; tales mutaciones activan la cinasa, que estimula la cascada de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK, mitogen-activated protein kinase). Las mutaciones RAS, que también estimulan la secuencia MAPK, se observan en 20-30% de las neoplasias tiroideas (NRAS > HRAS > KRAS), incluidas las variantes foliculares PTC y FTC. Hay que destacar que en el mismo tumor raras veces aparecen de manera simultánea mutaciones de RET, BRAF y RAS, lo cual sugiere que la activación de la cascada de MAPK es determinante para la génesis tumoral, sin importar la fase o etapa que desencadena la cascada.
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En el FTC también hay mutaciones RAS. Además, se identifica en una fracción significativa de FTC un reordenamiento del factor PAX8 de transcripción del desarrollo tiroideo, con el receptor nuclear PPARγ. En general, casi 70% de los cánceres foliculares tiene mutaciones o reordenamientos genéticos. La pérdida de la heterocigosidad de 3p u 11q compatible con deleciones de genes supresores de tumores también es común en el cáncer folicular de tiroides.
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Se han detectado también en ATC muchas de las mutaciones que se identifican en cánceres tiroideos diferenciados. Se observan mutaciones promotoras TERT en <10% de los PTC diferenciados, pero son más frecuentes en el ATC. Las mutaciones en BRAF se identifican hasta en el 50% de ATC. Las mutaciones en CTNNB1 que codifican la catenina β surgen en 66% de ATC, pero no en PTC ni FTC. Las mutaciones del gen supresor de tumores P53 parecen desempeñar una función importante en el desarrollo del ATC. Como P53 interviene en la vigilancia del ciclo celular, la reparación del DNA y la apoptosis, su pérdida puede contribuir a la rápida adquisición de inestabilidad genética, así como a escasa respuesta al tratamiento (cap. 68).
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Se encuentra en investigación la función del diagnóstico molecular en el tratamiento clínico del cáncer de tiroides. En principio, los análisis de mutaciones específicas pudieran ayudar en la clasificación, pronóstico y elección del tratamiento. Sin embargo, aunque las mutaciones V600E en BRAF se asocian a pérdida de la captura de yodo por las células tumorales, no hay evidencia clara a la fecha de que esta información modifique las decisiones clínicas. Se han reportado de modo variable tasas altas de recurrencia en pacientes con PTC positivo a mutaciones en BRAF, pero su efecto en las tasas de supervivencia no está claro.
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El MTC, cuando se asocia a la neoplasia endocrina múltiple (MEN, multiple endocrine neoplasia) tipo 2, presenta una mutación heredada del gen RET. A diferencia de los reordenamientos del RET observados en el PTC, las mutaciones de MEN 2 son mutaciones puntuales que inducen la actividad constitutiva de la cinasa de tirosina (cap. 381). El MTC está precedido de la hiperplasia de las células C, lo que plantea la probabilidad de que “segundas dianas” todavía no identificadas produzcan la transformación celular. Un subgrupo de MTC esporádicos contiene mutaciones somáticas que activan el RET.
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CÁNCER DE TIROIDES BIEN DIFERENCIADO
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El PTC es el tipo de cáncer de tiroides más frecuente y compone 80-85% de los tumores malignos bien diferenciados de la tiroides. El PTC microscópico está presente hasta en 25% de las glándulas tiroideas en la necropsia, pero gran parte de estas lesiones son muy pequeñas (varios milímetros) y no tienen importancia clínica. Las características citológicas del PTC ayudan a establecer el diagnóstico por medio de FNA o después de una resección quirúrgica; éstas comprenden grandes núcleos transparentes con cromatina polvorienta (descrita con aspecto de “ojo de la huerfanita Annie”) con surcos nucleares y nucléolos prominentes. El hallazgo histológico de estas células ordenadas en estructuras papilares frente a folículos distingue a las variantes clásica y folicular de PTC, respectivamente.
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El PTC suele ser multifocal e invadir localmente la glándula tiroidea y extenderse por la cápsula tiroidea y hacia el interior de las estructuras adyacentes del cuello. Tiende a diseminarse por vía linfática, pero también puede producir metástasis por vía hematógena, sobre todo en el hueso y en los pulmones. Por el crecimiento relativamente lento del tumor puede acumularse un número importante de metástasis pulmonares, en ocasiones con muy pocos síntomas. Las consecuencias para el pronóstico de la diseminación hacia los ganglios linfáticos dependen del volumen de las metástasis. Las micrometástasis, que se definen como <2 mm de cáncer en un ganglio linfático, no modifican el pronóstico. Sin embargo, las lesiones metastásicas macroscópicas de varios ganglios linfáticos de 2 a 3 cm indican una posibilidad de 25-30% de recurrencia, y en los ancianos aumenta la mortalidad. En el cuadro 378-4 se presenta la estadificación del PTC por medio del sistema TNM. Muchos cánceres papilares se identifican en los estadios iniciales (>80% en estadio I o II) y tienen un pronóstico excelente, con curvas de supervivencia similares a la supervivencia esperada (fig. 378-3). La mortalidad es mucho mayor en el estadio IV de la enfermedad, en especial con la presencia de metástasis a distancia (estadio IV-C), pero este grupo representa sólo a cerca del 1% de los casos. El tratamiento del PTC se describe más adelante.
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La incidencia de FTC varía mucho en diferentes partes del mundo; es más frecuente en las regiones con deficiencia de yodo. En la actualidad, el FTC representa sólo cerca del 5% de todos los cánceres de tiroides diagnosticados en Estados Unidos. El FTC es difícil de diagnosticar con FNA porque la distinción entre una neoplasia folicular benigna y otra maligna exige histología, ya que las características nucleares de los adenomas y carcinomas foliculares no difieren. En cambio, el carcinoma folicular se diagnostica ante la presencia de invasión capsular o vascular. El FTC tiende a diseminarse por vía hematógena dando lugar a metástasis óseas, pulmonares y del sistema nervioso central. Las tasas de mortalidad relacionadas con FTC son menos favorables que las vinculadas al PTC, en parte porque el porcentaje de pacientes que presentan un estadio IV de la enfermedad es mayor. Las características que se acompañan de mal pronóstico son la existencia de metástasis a distancia, edad >50 años, tamaño del tumor primario >4 cm, presencia de células de Hürthle e invasión vascular importante.
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TRATAMIENTO Cirugía de cáncer tiroideo bien diferenciado
Cualquier cáncer de tiroides bien diferenciado >1 cm (T1b o mayor) debe extirparse por medio de cirugía, aunque la vigilancia activa constituye una opción en caso de cánceres tiroideos micropapilares intratiroideos pequeños (T1a) sin metástasis. Además de extirpar la lesión primaria, la cirugía permite establecer el diagnóstico histológico y la estadificación exactos. Puesto que no existe evidencia convincente que la cirugía lateral de la tiroides mejore la supervivencia, la primera cirugía puede ser una técnica unilateral (lobectomía) o bilateral (tiroidectomía casi total) para los pacientes con cánceres intratiroideos >1 cm y <4 cm (tumores T1b y T2) en ausencia de metástasis. Para los enfermos con riesgo alto de recurrencia, la cirugía bilateral permite administrar yodo radiactivo para la ablación de los vestigios y el tratamiento potencial de las metástasis ávidas de yodo, cuando está indicado, así como vigilar la concentración de Tg sérica. Por tanto, la tiroidectomía casi total es adecuada para tumores >4 cm o en presencia de metástasis o evidencia clínica de invasión extratiroidea. Además, en los pacientes en quienes se detecta un tumor de alto riesgo después de la lobectomía con base en sus características patológicas agresivas (es decir, invasión vascular o un subtipo menos diferenciado) debe realizarse una cirugía total. La tasa de complicaciones posoperatorias es aceptablemente baja, siempre y cuando el cirujano tenga experiencia en este procedimiento. Debe realizarse ecografía antes de la cirugía en todos los pacientes para valorar los compartimientos de ganglios linfáticos cervicales central y lateral ante la sospecha de adenopatía; si está presente, debe tomarse FNA y extirparse durante la cirugía.
TRATAMIENTO SUPRESOR DE TSH Como la mayor parte de los tumores continúan siendo sensibles a TSH, la supresión de TSH con levotiroxina es un pilar fundamental del tratamiento del cáncer de tiroides. Aunque la supresión de TSH proporciona un efecto terapéutico beneficioso claro, no hay estudios prospectivos que indiquen el nivel óptimo de supresión de TSH. El grado de supresión debe individualizarse con base en el riesgo de recurrencia. Debe ajustarse con el tiempo conforme las pruebas sanguíneas de vigilancia y los estudios de imagen confirmen la ausencia de enfermedad, o bien, indiquen posible cáncer residual o recurrente. En los pacientes con poco riesgo de padecer recurrencias, la TSH debe mantenerse en el límite inferior normal (0.5 a 2.0 mIU/L). En los pacientes con riesgo intermedio o alto de padecer recurrencias, la concentración de TSH debe mantenerse entre 0.1 y 0.5 mIU/L y <0.1 mIU/L, respectivamente, en caso de haber contraindicaciones importantes para la tirotoxicosis leve. En los individuos con enfermedad metastásica demostrada, las concentraciones de TSH deben mantenerse en <0.1 mIU/L.
TRATAMIENTO CON YODO RADIACTIVO Tras la tiroidectomía casi total, a menudo persiste <1 gm de tejido tiroideo en el lecho tiroideo. La radioablación posquirúrgica de la tiroides remanente elimina el tejido tiroideo normal restante y facilita el uso de determinaciones de Tg. Además, el cáncer de tiroides bien diferenciado continúa incorporando yodo radiactivo, aunque con menor eficacia que las células foliculares tiroideas normales. La captación de yodo radiactivo está determinada sobre todo por la expresión del NIS, es estimulada por la TSH y necesita la expresión del TSH-R. El tiempo de permanencia de la radiactividad depende del grado en que se conservan las funciones diferenciadas del tumor, como el atrapamiento y organificación del yodo. Por tanto, en los pacientes con mayor riesgo de recurrencia y para aquellos con metástasis a distancia conocidas, la administración de 131I puede constituir un complemento y un tratamiento potencial de las células tumorales residuales.
Indicaciones No todos los pacientes se benefician del tratamiento con yodo radiactivo. Ni las tasas de recurrencia ni de supervivencia mejoran en pacientes en estadio I con tumores T1 (≤2 cm) confinados a la tiroides. No se han demostrado beneficios en los tumores más grandes (>2 cm pero <4 cm) con riesgo bajo, como el cáncer folicular de invasión mínima o la variante folicular de PTC encapsulado. Sin embargo, en los pacientes con mayor riesgo (tumores más grandes, variantes más agresivas de cáncer papilar, invasión vascular, invasión extratiroidea, presencia de metástasis en ganglios linfáticos grandes), el yodo radiactivo reduce las recurrencias y prolonga la supervivencia en los ancianos).
Ablación y tratamiento con 131I Como se comentó, la decisión de utilizar 131I para la ablación de la tiroides debe combinarse con el tratamiento quirúrgico, ya que la radioablación es mucho más eficaz cuando existe un tejido tiroideo normal residual mínimo. El yodo radiactivo se administra después de la depleción de yodo (el paciente sigue una dieta baja en yodo por 1 a 2 semanas) y en presencia de concentraciones séricas altas de TSH para estimular la captación de isótopo en el tejido remanente y potencialmente en cualquier tumor residual. Hay dos estrategias para lograr concentraciones séricas altas de TSH. Pueden retirarse las hormonas tiroideas, para que se secrete TSH endógena, y lo ideal es que las concentraciones séricas de TSH estén >25 mIU/L al momento del tratamiento con 131I. Una estrategia habitual es tratar al enfermo por varias semanas después de la intervención quirúrgica con liotironina (25 μg dos o tres veces al día), seguida del retiro de la hormona tiroidea por 2 semanas. Otra opción es administrar TSH humana recombinante (rhTSH, recombinant human TSH) mediante dos inyecciones diarias consecutivas (0.9 mg) en conjunto con la administración de 131I 24 h después de la segunda inyección. El paciente puede continuar tomando levotiroxina y permanecer eutiroideo. Ambas estrategias tienen el mismo éxito en lograr la ablación remanente.
El uso de una dosis de 131I para rastreo antes del tratamiento (por lo general 111 MBq [3 mCi] o 123I [74 MBq; 2mCi]) puede indicar la cantidad de tejido residual y es un dato que orienta respecto de la dosis necesaria para lograr la ablación. Sin embargo, dadas las preocupaciones en cuanto a que surja “depresión funcional persistente” por el radionúclido que anule la utilidad de nuevos tratamientos, hay una tendencia a no usar el rastreo previo al tratamiento con 131I y utilizar 123I o proceder de modo directo a la ablación, salvo que exista sospecha de que la cantidad de tejido residual alterará el tratamiento o que existe enfermedad metastásica a distancia. En Estados Unidos la dosis máxima de 131I es de 6 475 MBq (175 mCi) en forma extrahospitalaria, la cual puede administrarse en la mayoría de los centros. La dosis administrada depende de la indicación del tratamiento con dosis bajas de 1 100 MBq (30 mCi) para ablación de tejido remanente y dosis altas de 5 500 MBq (150 mCi) como tratamiento complementario cuando hay o se sospecha enfermedad residual. Es útil una gammagrafía corporal total (WBS, whole-body scanning) después del tratamiento con yodo radiactivo para confirmar la captación de 131I en el tejido remanente e identificar posibles metástasis.
Estudios para la vigilancia La tiroglobulina sérica es un marcador sensible de cáncer de tiroides recurrente o residual después de la ablación del tejido tiroideo residual tras la cirugía. Los nuevos análisis de Tg tienen sensibilidad funcional de apenas 0.1 ng/mL, a diferencia de los análisis previos con sensibilidad funcional de 1 a 2 ng/mL, lo que reduce el número de pacientes con concentraciones séricas de Tg realmente no detectables. Debido a que la gran mayoría de casos con recurrencia de cáncer papilar de tiroides se localiza en ganglios cervicales, está indicada la ecografía de cuello 6 meses después de la ablación de la tiroides; en este escenario se ha observado que la ecografía es más sensible que la gammagrafía de todo el cuerpo.
En los pacientes de riesgo bajo sin evidencia clínica de enfermedad residual después de la ablación, ecografía cervical negativa y Tg basal <0.2 ng/mL con levotiroxina, el riesgo de recurrencia estructural es <3% a 5 años, y la frecuencia de los estudios de seguimiento puede reducirse a análisis anuales de TSH y Tg con sólo ecografías periódicas.
El uso de WBS se reserva para pacientes con metástasis ávidas de yodo conocidas o aquellos con tiroglobulina sérica alta y resultados negativos en la ecografía, CT de tórax, imágenes transversales de cuello y tomografía con emisión de positrones (PET), que tal vez necesiten tratamiento adicional con 131I.
Además de yodo radiactivo, la radioterapia de rayos externos también se utiliza para el tratamiento del cáncer de cuello residual macroscópico o de lesiones metastásicas específicas, en especial cuando causan dolor óseo o amenazan con una lesión neurológica (p. ej., metástasis vertebrales).
Nuevos tratamientos potenciales Se están estudiando inhibidores de cinasas como un medio de dirigirse a las vías que se conoce se encuentran activas en el cáncer de tiroides, como RAS, BRAF, EGFR, VEGFR, y las vías de angiogénesis. Un estudio multicéntrico, con grupo testigo y asignación al azar, del inhibidor de múltiples cinasas sorafenib en 417 pacientes con cáncer de tiroides metastásico progresivo reportó la duplicación de la supervivencia sin progresión a 10.8 meses en el grupo de tratamiento comparado con el grupo testigo. Investigaciones en curso están explorando si protocolos de diferenciación con inhibidores de cinasas u otros esquemas pudieran aumentar la captación y eficacia de yodo radiactivo.
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CÁNCER ANAPLÁSICO Y OTRAS FORMAS DE CÁNCER DE TIROIDES
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Cáncer anaplásico de tiroides
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Como se comentó, el ATC es un cáncer de alta malignidad poco diferenciado. El pronóstico es desfavorable y la mayoría de los pacientes fallece en los 6 meses posteriores al diagnóstico. Por el estado indiferenciado de estos tumores, la captación de yodo radiactivo suele ser insignificante, pero puede usarse con fines terapéuticos si existe una captación residual. Se ha intentado la quimioterapia con múltiples fármacos, como las antraciclinas y paclitaxel, pero suele ser inútil. Puede intentarse la radioterapia externa que se continúa si se observa respuesta del tumor. Los datos más recientes demuestran beneficios en cuanto a supervivencia con inmunoterapia con inhibición de puntos de control.
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Este linfoma se origina a menudo en el marco de una tiroiditis de Hashimoto. Una masa tiroidea de expansión rápida debe hacer sospechar este diagnóstico. El linfoma difuso de células grandes es el tipo más frecuente en la tiroides. Las biopsias revelan láminas de células linfoides que pueden ser difíciles de diferenciar del cáncer de células pequeñas de pulmón o del ATC. Estos tumores a menudo son muy sensibles a la radiación externa. Debe evitarse la resección quirúrgica como tratamiento inicial, ya que puede provocar la diseminación de una enfermedad que está localizada en la tiroides. Si el estudio para la estadificación indica enfermedad extratiroidea, el tratamiento debe seguir el protocolo empleado para otras formas de linfoma (cap. 104).
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CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES
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El MTC puede ser esporádico o familiar y representa casi 5% de los cánceres de tiroides. Hay tres formas familiares de MTC: MEN 2A, MEN 2B y MTC familiar sin otras características de MEN (cap. 381). En general, el MTC es más agresivo en el MEN 2B que en el MEN 2A, y el MTC familiar es más agresivo que el MTC esporádico. El aumento de la concentración sérica de calcitonina constituye un marcador de enfermedad residual o recurrente. En todos los pacientes con MTC está justificado investigar mutaciones del gen RET, ya que es posible ofrecer asesoramiento genético a las personas con resultados positivos para mutaciones y realizar pruebas genéticas a sus familiares.
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El tratamiento del MTC es principalmente quirúrgico. En todo paciente con una mutación RET es necesario excluir la posibilidad de feocromocitoma antes de la cirugía. A diferencia de los tumores derivados de las células foliculares de la tiroides, estos tumores no captan yodo radiactivo. La radioterapia externa y la quimioterapia pueden ofrecer un efecto paliativo en los pacientes en los que la enfermedad esté avanzada (cap. 381).
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ESTUDIO DEL PACIENTE Nódulos tiroideos
Se encuentran nódulos tiroideos palpables en cerca del 5% de los adultos, aunque la prevalencia varía mucho en todo el mundo. Por esta tasa alta de prevalencia, es probable que el médico encuentre nódulos tiroideos en la exploración física. Sin embargo, el uso mayor de imágenes médicas diagnósticas (p. ej., ecografía carotídea, MRI de columna cervical) ha hecho que se detecten de modo accidental nódulos con más frecuencia, y es por esto que acude la mayoría de los pacientes en la actualidad a evaluación de nódulos. La meta principal de esta valoración es identificar, de manera rentable, al pequeño subgrupo de individuos con lesiones malignas que puedan tener importancia clínica.
Los nódulos son más frecuentes en las regiones con deficiencia de yodo, en las mujeres y con el envejecimiento. La mayor parte de los nódulos palpables son >1 cm de diámetro, pero la posibilidad de percibir un nódulo depende de su localización en la glándula (superficial o profunda), las características anatómicas del cuello del paciente y la experiencia del examinador. Los métodos de detección de mayor sensibilidad, como CT, la ecografía tiroidea y los estudios anatomopatológicos, revelan los nódulos tiroideos en hasta 50% de las glándulas en sujetos >50 años. La presencia de estos hallazgos tiroideos ha suscitado numerosos debates en torno a cómo detectar los nódulos y cuáles de ellos deben estudiarse con mayor detenimiento.
La figura 378-4 muestra una estrategia de valoración del nódulo solitario. En la mayoría de los pacientes con nódulos tiroideos las pruebas de función tiroidea son normales. No obstante, para valorar la función tiroidea debe medirse la concentración de TSH, que puede estar suprimida por uno o más de los nódulos de función autónoma. Si la TSH está suprimida, está indicada una gammagrafía con radionúclidos para determinar si el nódulo identificado es “caliente”, ya que las lesiones que muestran un aumento de la captación casi nunca son malignas y la FNA no es necesaria. En caso contrario, el siguiente paso en la valoración es realizar ecografía tiroidea por tres razones: 1) confirmar si el nódulo palpable es en realidad un nódulo. Casi 15% de los nódulos “palpables” no se confirma en estudios de imagen y, por tanto, no necesitan de más valoración. 2) Determinar si hay otros nódulos no palpables, para los cuales puede recomendarse la biopsia por FNA basada en las características y tamaño observados en estudios de imagen. 3) Describir las características del nódulo, que combinadas con el tamaño del nódulo, facilitan la toma de decisiones sobre la biopsia por FNA. En varios estudios se han demostrado estimaciones uniformes del riesgo de cáncer tiroideo con base en ciertos patrones ecográficos. Por ejemplo, un nódulo espongiforme tiene 3% de posibilidades de ser cáncer, y la conducta más razonable es la observación en lugar de la FNA, en tanto que el 10-20% de nódulos hipoecoicos sólidos con bordes lisos son malignos y se recomienda la FNA con un límite de tamaño de 1 cm (cuadro 378-1, fig. 378-1). Las guías basadas en evidencias de la American Thyroid Association (ATA) y la American Association of Clinical Endocrinologists recomiendan la biopsia por FNA de nódulos con base en las características de las imágenes ecográficas y los límites de tamaño, con límites menores para nódulos con características ecográficas más sospechosas. En vista de lo que se sabe sobre la prevalencia y la conducta por lo general poco activa de los cánceres tiroideos pequeños <1 cm, las normas de la ATA del año 2015 no recomiendan la FNA para ningún nódulo <1 cm a menos que existan metástasis en los ganglios cervicales.
La biopsia con FNA, que lo ideal es llevarla a cabo bajo guía ecográfica, es el mejor estudio diagnóstico cuando lo realiza un médico que conoce el procedimiento y cuando los resultados son interpretados por citopatólogos experimentados. Esta técnica es en especial precisa para la detección de PTC. Sin embargo, a menudo es imposible distinguir entre lesiones foliculares benignas y malignas sólo con base en la citología por la ausencia de rasgos nucleares característicos en el carcinoma folicular. En diversos estudios a gran escala, las biopsias con FNA han proporcionado los siguientes hallazgos: 65% benignas; 5% malignas o sospechosas de malignidad, 10% no diagnósticas o material insuficiente para el diagnóstico y 20% indeterminado. En la actualidad se utiliza de manera generalizada el sistema Bethesda para tener una terminología más uniforme cuando se reportan los resultados de citología por FNA de nódulos tiroideos. En el cuadro 378-5 se muestra este sistema de clasificación de seis categorías con la tasa de malignidad esperada respectiva. De modo específico, el sistema Bethesda subcategoriza los especímenes de citología previamente etiquetados como indeterminados en tres categorías: atipia o lesión folicular de significado indeterminado (AUS/FLUS, atypia or follicular lesión of undetermined significance), neoplasia folicular y sospechosa de malignidad.
En general, cuando los resultados indican malignidad, es indispensable la cirugía, después de realizar una ecografía previa a la cirugía con el objetivo de valorar los ganglios cervicales. Muy a menudo, los especímenes de citología no diagnóstica son resultado de lesiones quísticas, pero también pueden ocurrir en nódulos fibrosos antiguos. La FNA guiada por ecografía está indicada cuando se necesita repetir una FNA. Dicha repetición ofrece una citología diagnóstica en casi 50% de los casos. Puede vigilarse el crecimiento de los nódulos benignos mediante ecografía, y debe pensarse en repetir la FNA si el nódulo aumenta de tamaño. Con la levotiroxina para suprimir la TSH sérica no logra disminuirse el tamaño de los nódulos en poblaciones con suficiencia de yodo y, por tanto, no debe utilizarse. Las tres clasificaciones indeterminadas de citología introducidas por el sistema Bethesda se relacionan con diferentes riesgos de malignidad (cuadro 378-5). Para nódulos con sospecha de citología maligna, se recomienda la cirugía después de la valoración ecográfica de los ganglios cervicales. Las opciones que deben analizarse con el paciente son la lobectomía frente a la tiroidectomía total.
Por otra parte, la mayoría de los nódulos con AUS/FLUS y los resultados de citología de neoplasia folicular son benignos; sólo 10-30% son malignos. La estrategia tradicional para estos pacientes es lobectomía diagnóstica para diagnóstico histopatológico. Por tanto, hasta 85% de los enfermos se opera por nódulos benignos. Una prueba molecular nueva de alta sensibilidad (casi de 90%) que utiliza tecnología de perfiles de expresión génica puede reducir las cirugías innecesarias en estos dos grupos. En un estudio multicéntrico >265 de tales nódulos, un clasificador de expresión génica negativa disminuyó el riesgo de malignidad a cerca del 6%, lo que propició recomendaciones clínicas de seguimiento más que de cirugía. Además, con base en los resultados de la secuenciación de siguiente generación, en la actualidad están en investigación pruebas moleculares diagnósticas, que incluyen mutaciones puntuales, pequeñas inserciones/deleciones y fusiones génicas, con dos objetivos: 1) identificar y clasificar el riesgo de cánceres tiroideos con base en un resultado positivo; 2) reducir el riesgo de cáncer a un nivel aceptable para vigilancia no quirúrgica con base en un resultado negativo.
La valoración de un nódulo tiroideo causa estrés a la mayoría de los pacientes. Aunque no lo verbalicen, les preocupa la posibilidad de que se trate de un cáncer de tiroides. Por tanto, vale la pena explicar al enfermo los pasos diagnósticos y tranquilizarlo cuando no se encuentre una neoplasia maligna. Cuando se identifique una lesión sospechosa o un cáncer de tiroides, debe explicársele que el pronóstico por lo general es favorable e informarle de las distintas opciones terapéuticas disponibles.
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