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El APS-2 (OMIM 269200) es más frecuente que el APS-1 y su prevalencia es de 1-2 en 100 000. Tiene un sesgo de género: es más frecuente en mujeres con una proporción de 3:1 respecto de los varones. En contraste con el APS-1, el APS-2 comienza a menudo en la edad adulta, con una incidencia máxima entre los 20 y 60 años de edad. Se hereda con un patrón familiar multigeneracional (cuadro 382-2). La presencia de dos o más de las siguientes deficiencias endocrinas define la presencia de APS-2: insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison, 50-70%), enfermedad de Graves o tiroiditis autoinmunitaria (15-69%), diabetes mellitus tipo 1 (T1D, 40-50%) e hipogonadismo primario. Con frecuencia, los trastornos autoinmunitarios relacionados incluyen enfermedad celiaca (3-15%), miastenia grave, vitiligo, alopecia, serositis y anemia perniciosa. Estos trastornos ocurren con mayor frecuencia en pacientes afectados, aunque también en sus familiares (cuadro 382-3).
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Consideraciones genéticas
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El abrumador factor de riesgo para APS-2 se localizó en los genes del complejo del antígeno linfocítico humano (HLA, human lymphocyte antigen) en el cromosoma 6. La insuficiencia suprarrenal primaria del APS-2, pero no del APS-1, tiene un notorio nexo con HLA-DR3 y HLA-DR4. Otros genes y alelos de las clases I y II, como HLA-B8, HLA-DQ2 y HLA-DQ8, y el subtipo HLA-DR como DRB1*04:04, parecen contribuir a la susceptibilidad a la enfermedad específica de órganos (cuadro 382-4). Las enfermedades relacionadas con HLA-B8 y HLA-DR3 incluyen deficiencia selectiva de IgA, dermatomiositis juvenil, dermatitis herpetiforme, alopecia, esclerodermia, púrpura trombocitopénica autoinmunitaria, hipofisitis, osteopenia metafisaria y serositis.
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Se ha propuesto que varios genes más relacionados con la función inmunitaria se vinculan con la enfermedad de Addison y por tanto con el APS-2 (cuadro 382-3). El alelo “5.1” de un gen del complejo mayor de histocompatibilidad es una molécula atípica de HLA clase I MIC-A. El alelo MIC-A5.1 tiene un vínculo muy sólido con la enfermedad de Addison que no se explica por el desequilibrio de ligamiento con DR3 o DR4. Su función se complica porque ciertos genes HLA de clase I pueden contrarrestar este efecto. PTPN22 codifica a un polimorfismo en una proteína tirosina fosfatasa que actúa en las vías de señalización intracelular de los linfocitos B y T. Se lo ha referido en la T1D, enfermedad de Addison y otros trastornos autoinmunitarios. CTLA4 es un receptor en la superficie de los linfocitos T que modula el estado de activación de la célula como parte de la vía de la señal 2 (es decir, su unión con CD80/86 en las células presentadoras de antígenos). Los polimorfismos en este gen parecen disminuir la expresión del receptor en la superficie celular, lo que reduce la activación y proliferación de los linfocitos T. Esto parece contribuir a la enfermedad de Addison y quizá también a otros componentes de APS-2. Las variantes alélicas del IL-2Rα están ligadas al desarrollo de T1D y la enfermedad tiroidea autoinmunitaria, y podrían contribuir al fenotipo de APS-2 en ciertas personas.
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Cuando existe uno de los trastornos componentes, un segundo trastorno adjunto se desarrolla con mayor frecuencia que en la población general (cuadro 382-3). Existe controversia acerca de cuáles pruebas usar y con qué frecuencia realizar la detección de enfermedades. Un sólido antecedente familiar de autoinmunidad debe suscitar la sospecha en un individuo con diagnóstico de un componente inicial. La aparición de una variedad más rara de autoinmunidad, como enfermedad de Addison, debe obligar a efectuar una investigación más extensa en busca de otras enfermedades afines, puesto que cerca de 50% de los individuos con enfermedad de Addison padece otras enfermedades autoinmunitarias durante la vida.
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Como se explicó antes, los anticuerpos circulantes pueden preceder muchos años al desarrollo de la enfermedad, pero permiten al médico vigilar al paciente e identificar el inicio de la afección en su etapa más temprana (cuadros 382-3 y 382-4). Se listan las pruebas de anticuerpos para cada componente endocrino del trastorno y, cuando son positivas, debe solicitarse una prueba fisiológica para diagnosticar la enfermedad clínica o subclínica. En caso de la enfermedad de Addison, los anticuerpos contra 21-hidroxilasa tienen alto valor diagnóstico para el riesgo de insuficiencia suprarrenal. Sin embargo, pueden pasar muchos años para que una persona desarrolle hipoadrenalismo manifiesto. La detección de pacientes positivos para anticuerpos contra 21-hidroxilasa puede efectuarse con la cuantificación matutina de ACTH y cortisol cada año. El aumento de la cifra de ACTH con el tiempo o una concentración baja de cortisol matutino en presencia de signos o síntomas de insuficiencia suprarrenal obliga a realizar una prueba de estimulación con cosintropina (cap. 379). La T1D puede detectarse mediante la cuantificación de autoanticuerpos dirigidos contra insulina, GAD65, IA-2 y ZnT8. El riesgo de que degenere en enfermedad depende del número de anticuerpos (la presencia ≥2 autoanticuerpos contra los islotes con una curva de tolerancia a la glucosa normal se define hoy día como estadio 1 de T1D, puesto que el riesgo durante la vida de padecer síntomas clínicos se aproxima a 100%) y de factores metabólicos (una prueba de tolerancia a la glucosa oral anormal). Los grupos de estudios patrocinados por los National Institutes of Health, como Type 1 Diabetes TrialNet, realizan la detección de estos autoanticuerpos en familiares en primero y segundo grados, con lo cual identifican a personas prediabéticas que podrían calificar para estudios de intervención a fin de cambiar la evolución de la enfermedad antes de su inicio. En la actualidad se realizan esfuerzos para reconocer en la población general el riesgo de T1D con autoanticuerpos contra los islotes.
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Las pruebas de detección para enfermedad tiroidea incluyen autoanticuerpos antiperoxidasa tiroidea o antitiroglobulina, o bien anticuerpos contra el receptor para TSH a fin de detectar enfermedad de Graves. Las cuantificaciones anuales de TSH pueden usarse para vigilar a estas personas. La enfermedad celiaca puede identificarse con la prueba de anticuerpos contra transglutaminasa tisular (tTg, tissue transglutaminase). Para los individuos <20 años de edad, la prueba debe efectuarse cada 1-2 años, pero después de esa edad la prueba se solicita con menor frecuencia, ya que la mayoría de las personas que desarrolla enfermedad celiaca tiene anticuerpos desde edad temprana. El resultado positivo en la prueba de anticuerpo contra tTg debe confirmarse en una segunda prueba, seguida de biopsia del intestino delgado para documentar los cambios patológicos de la enfermedad celiaca. Muchos pacientes tienen enfermedad celiaca asintomática que sin embargo se relaciona con osteopenia y alteración del crecimiento. Sin tratamiento, se ha publicado que la enfermedad celiaca sintomática se acompaña de mayor riesgo de cáncer del aparato digestivo, en especial linfoma, y osteoporosis en etapas más avanzadas de la vida.
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El conocimiento de las relaciones patológicas particulares debe guiar las pruebas de autoanticuerpos o de laboratorio. Hay que practicar un interrogatorio y exploración física completos cada 1-3 años que incluya biometría hemática completa, panel metabólico, TSH y concentración de vitamina B12 para detectar la mayoría de las alteraciones posibles. Las pruebas más específicas dependen de los hallazgos específicos de la anamnesis y la exploración física.