Capítulo 382: Síndromes poliendocrinos autoinmunitarios

Los síndromes por deficiencia poliglandular han recibido nombres diversos, reflejo del amplio espectro de los trastornos relacionados con estos síndromes y la heterogeneidad de sus cuadros clínicos. El nombre usado en este capítulo para este grupo de trastornos es síndrome poliendocrino autoinmunitario (APS, autoimmune polyendocrine syndrome). En general, estos trastornos se dividen en dos categorías principales, APS tipos 1 (APS-1) y 2 (APS-2). Algunos grupos subdividen al APS-2 en los APS tipos 3 (APS-3) y 4 (APS-4), según sea la clase de autoinmunidad que intervenga. En general, esta clasificación no mejora la comprensión de la patogenia de la enfermedad o la prevención de las complicaciones en pacientes individuales. Es importante señalar que estos síndromes incluyen muchas relaciones con enfermedad no endocrina, lo que sugiere que si bien el trastorno autoinmunitario subyacente afecta sobre todo a blancos endocrinos, no excluye otros tejidos. Las relaciones patológicas de APS-1 y APS-2 se resumen en el cuadro 382-1. La comprensión de estos síndromes y sus manifestaciones puede llevar al diagnóstico temprano y el tratamiento de trastornos adicionales en los pacientes y sus familiares.

El APS-1 (Online Mendelian Inhereitance in Man [OMIM] 240300) también se conoce como poliendocrinopatía autoinmunitaria-candidosis-distrofia ectodérmica. Los tres componentes principales de este trastorno son la candidosis mucocutánea, hipoparatiroidismo y enfermedad de Addison. Sin embargo, como se resume en el cuadro 382-1, con el tiempo puede afectar a muchos otros sistemas orgánicos. El APS-1 es raro: hay menos de 500 casos publicados en la bibliografía.

La variedad típica de APS-1 es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen AIRE (gen regulador autoinmunitario) encontrado en el cromosoma 21. Este gen se expresa más en las células epiteliales de la médula tímica, donde parece controlar la expresión de los antígenos propios de tejidos específicos (p. ej., insulina). La deleción de este regulador reduce la expresión de antígenos propios tisulares específicos y se ha postulado la hipótesis de que permite que los linfocitos T autorreactivos eviten la deleción clonal, lo que ocurre en condiciones normales durante la maduración de los linfocitos T en el timo. El gen AIRE también se expresa en las células epiteliales de los órganos linfoides periféricos, pero su función en estas células fuera del timo es objeto de controversia. Hasta la fecha se han descrito más de 100 mutaciones en este gen y la frecuencia es mayor en ciertos grupos étnicos, como judíos iraníes, sardos, finlandeses, noruegos e irlandeses. En fecha reciente se identificaron varias mutaciones autosómicas dominantes que se ubican sobre todo en el dominio PHD1 del gen AIRE, en lugar de la región CARD donde se han encontrado las mutaciones autosómicas recesivas. Las personas con esta variedad atípica de APS-1 padecen síntomas más tardíos y la enfermedad es menos agresiva pero se expresa el espectro completo de los componentes autoinmunitarios.

Manifestaciones clínicas

El APS-1 típico se desarrolla a edad muy temprana, a menudo en la lactancia (cuadro 382-2); muchas veces el primer signo es la candidosis mucocutánea crónica sin signos de enfermedad sistémica. Afecta la boca y las uñas con más frecuencia que la piel y el esófago. La candidosis bucal crónica puede causar una enfermedad atrófica con áreas indicativas de leucoplaquia, lo que supone el riesgo de un carcinoma futuro. La causa se relaciona con autoanticuerpos contra citocinas (anti-IL-17A, IL-17F e IL-22) relacionadas con los linfocitos T cooperadores (T_H) 17, además de producción disminuida de estas citocinas en las células mononucleares de la sangre periférica. Por lo general se desarrolla a continuación hipoparatiroidismo, seguido de insuficiencia suprarrenal. El lapso entre el desarrollo de un componente del síndrome y el siguiente puede tomar muchos años y el orden de aparición es variable.

La candidosis crónica casi siempre está presente y no responde bien al tratamiento. El hipoparatiroidismo existe en >85% de los casos y la enfermedad de Addison casi en el 80%. Al parecer, la falla gonadal afecta más a las mujeres que a los varones (70 contra 25%, respectivamente) y la hipoplasia del esmalte dental también es frecuente (77% de los pacientes). Otros trastornos endocrinos menos frecuentes incluyen diabetes tipo 1 (23%) y enfermedad tiroidea autoinmunitaria (18%). Las manifestaciones no endocrinas que se presentan con menor frecuencia incluyen alopecia (40%), vitiligo (26%), malabsorción intestinal (18%), anemia perniciosa (31%), hepatitis crónica activa (17%) y distrofia ungueal. Una manifestación inusual y debilitante del trastorno es la diarrea/obstipación resistente, que quizá se deba a la destrucción mediada por autoanticuerpos de células enterocromafines o semejantes a éstas. Las tasas de incidencia de muchos de estos trastornos alcanzan su nivel máximo en la primera o segunda década de edad, aunque la aparición de los componentes individuales de la enfermedad continúa con el tiempo. Por tanto, es probable que la prevalencia sea más alta de la publicada en un principio.

Diagnóstico

Por lo general, el diagnóstico de APS-1 es clínico cuando se encuentran dos de los tres principales trastornos que lo conforman en un paciente. Los hermanos de personas con APS-1 deben considerarse afectados, aunque sólo se haya detectado un componente debido a la herencia conocida del síndrome. Es preciso realizar el análisis del gen AIRE para reconocer mutaciones. La detección de anticuerpos antiinterferón α y ω permite identificar a casi 100% de los casos con APS-1. El autoanticuerpo se genera de manera independiente del tipo de mutación en el gen AIRE y no existe en otros trastornos autoinmunitarios.

El diagnóstico de cada trastorno subyacente debe efectuarse con base en sus manifestaciones clínicas típicas (cuadro 382-3). La candidosis mucocutánea puede desarrollarse en todo el tubo digestivo y puede detectarse en la mucosa bucal o en muestras fecales. Con base en los síntomas, algunas veces está indicada la evaluación de un gastroenterólogo para que examine el esófago en busca de candidosis o un estrechamiento secundario. Otras manifestaciones gastrointestinales de APS-1, incluidas malabsorción y obstipación, también pueden llevar a estos jóvenes pacientes a consultar al gastroenterólogo para la primera evaluación. La exploración física específica, los hallazgos de hiperpigmentación, vitiligo, alopecia, tetania y signos de hipertiroidismo o hipotiroidismo deben considerarse signos de aparición de los trastornos componentes.

El desarrollo de pruebas de autoanticuerpos específicas para la enfermedad puede ayudar a confirmar el diagnóstico y también a detectar el riesgo de enfermedad futura. Por ejemplo, cuando sea posible, la detección de anticuerpos anticitocina contra la interleucina (IL) 17 y la IL-22 confirma el diagnóstico de candidosis mucocutánea debida a APS-1. La presencia de anticuerpo contra la 21-hidroxilasa o la 17-hidroxilasa (que se encuentran más a menudo en la insuficiencia suprarrenal por APS-1) confirmaría la presencia o el riesgo de enfermedad de Addison. Se realizaría la detección regular de otros autoanticuerpos encontrados en la diabetes tipo 1 (p. ej., anti-GAD65), la anemia perniciosa y otros trastornos componentes (a intervalos de 6-12 meses, según sea la edad del sujeto).

Las pruebas de laboratorio, incluidos un panel metabólico completo, fósforo, magnesio, hormona estimulante de la tiroides (TSH, thyroid-stimulating hormone), hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic hormone; matutina), hemoglobina A_1c, vitamina B₁₂ plasmática y biometría hemática completa con frotis de sangre periférica para buscar cuerpos de Howell-Jolly (asplenia), también deben realizarse en esos puntos temporales. La detección de hallazgos físicos o resultados de pruebas anormales obliga a solicitar estudios subsiguientes del sistema orgánico relevante (p. ej., la presencia de cuerpos de Howell-Jolly indica la necesidad de una ecografía del bazo).

El APS-2 (OMIM 269200) es más frecuente que el APS-1 y su prevalencia es de 1-2 en 100 000. Tiene un sesgo de género: es más frecuente en mujeres con una proporción de 3:1 respecto de los varones. En contraste con el APS-1, el APS-2 comienza a menudo en la edad adulta, con una incidencia máxima entre los 20 y 60 años de edad. Se hereda con un patrón familiar multigeneracional (cuadro 382-2). La presencia de dos o más de las siguientes deficiencias endocrinas define la presencia de APS-2: insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison, 50-70%), enfermedad de Graves o tiroiditis autoinmunitaria (15-69%), diabetes mellitus tipo 1 (T1D, 40-50%) e hipogonadismo primario. Con frecuencia, los trastornos autoinmunitarios relacionados incluyen enfermedad celiaca (3-15%), miastenia grave, vitiligo, alopecia, serositis y anemia perniciosa. Estos trastornos ocurren con mayor frecuencia en pacientes afectados, aunque también en sus familiares (cuadro 382-3).

Consideraciones genéticas

El abrumador factor de riesgo para APS-2 se localizó en los genes del complejo del antígeno linfocítico humano (HLA, human lymphocyte antigen) en el cromosoma 6. La insuficiencia suprarrenal primaria del APS-2, pero no del APS-1, tiene un notorio nexo con HLA-DR3 y HLA-DR4. Otros genes y alelos de las clases I y II, como HLA-B8, HLA-DQ2 y HLA-DQ8, y el subtipo HLA-DR como DRB1*04:04, parecen contribuir a la susceptibilidad a la enfermedad específica de órganos (cuadro 382-4). Las enfermedades relacionadas con HLA-B8 y HLA-DR3 incluyen deficiencia selectiva de IgA, dermatomiositis juvenil, dermatitis herpetiforme, alopecia, esclerodermia, púrpura trombocitopénica autoinmunitaria, hipofisitis, osteopenia metafisaria y serositis.

Se ha propuesto que varios genes más relacionados con la función inmunitaria se vinculan con la enfermedad de Addison y por tanto con el APS-2 (cuadro 382-3). El alelo “5.1” de un gen del complejo mayor de histocompatibilidad es una molécula atípica de HLA clase I MIC-A. El alelo MIC-A5.1 tiene un vínculo muy sólido con la enfermedad de Addison que no se explica por el desequilibrio de ligamiento con DR3 o DR4. Su función se complica porque ciertos genes HLA de clase I pueden contrarrestar este efecto. PTPN22 codifica a un polimorfismo en una proteína tirosina fosfatasa que actúa en las vías de señalización intracelular de los linfocitos B y T. Se lo ha referido en la T1D, enfermedad de Addison y otros trastornos autoinmunitarios. CTLA4 es un receptor en la superficie de los linfocitos T que modula el estado de activación de la célula como parte de la vía de la señal 2 (es decir, su unión con CD80/86 en las células presentadoras de antígenos). Los polimorfismos en este gen parecen disminuir la expresión del receptor en la superficie celular, lo que reduce la activación y proliferación de los linfocitos T. Esto parece contribuir a la enfermedad de Addison y quizá también a otros componentes de APS-2. Las variantes alélicas del IL-2Rα están ligadas al desarrollo de T1D y la enfermedad tiroidea autoinmunitaria, y podrían contribuir al fenotipo de APS-2 en ciertas personas.

Diagnóstico

Cuando existe uno de los trastornos componentes, un segundo trastorno adjunto se desarrolla con mayor frecuencia que en la población general (cuadro 382-3). Existe controversia acerca de cuáles pruebas usar y con qué frecuencia realizar la detección de enfermedades. Un sólido antecedente familiar de autoinmunidad debe suscitar la sospecha en un individuo con diagnóstico de un componente inicial. La aparición de una variedad más rara de autoinmunidad, como enfermedad de Addison, debe obligar a efectuar una investigación más extensa en busca de otras enfermedades afines, puesto que cerca de 50% de los individuos con enfermedad de Addison padece otras enfermedades autoinmunitarias durante la vida.

Como se explicó antes, los anticuerpos circulantes pueden preceder muchos años al desarrollo de la enfermedad, pero permiten al médico vigilar al paciente e identificar el inicio de la afección en su etapa más temprana (cuadros 382-3 y 382-4). Se listan las pruebas de anticuerpos para cada componente endocrino del trastorno y, cuando son positivas, debe solicitarse una prueba fisiológica para diagnosticar la enfermedad clínica o subclínica. En caso de la enfermedad de Addison, los anticuerpos contra 21-hidroxilasa tienen alto valor diagnóstico para el riesgo de insuficiencia suprarrenal. Sin embargo, pueden pasar muchos años para que una persona desarrolle hipoadrenalismo manifiesto. La detección de pacientes positivos para anticuerpos contra 21-hidroxilasa puede efectuarse con la cuantificación matutina de ACTH y cortisol cada año. El aumento de la cifra de ACTH con el tiempo o una concentración baja de cortisol matutino en presencia de signos o síntomas de insuficiencia suprarrenal obliga a realizar una prueba de estimulación con cosintropina (cap. 379). La T1D puede detectarse mediante la cuantificación de autoanticuerpos dirigidos contra insulina, GAD65, IA-2 y ZnT8. El riesgo de que degenere en enfermedad depende del número de anticuerpos (la presencia ≥2 autoanticuerpos contra los islotes con una curva de tolerancia a la glucosa normal se define hoy día como estadio 1 de T1D, puesto que el riesgo durante la vida de padecer síntomas clínicos se aproxima a 100%) y de factores metabólicos (una prueba de tolerancia a la glucosa oral anormal). Los grupos de estudios patrocinados por los National Institutes of Health, como Type 1 Diabetes TrialNet, realizan la detección de estos autoanticuerpos en familiares en primero y segundo grados, con lo cual identifican a personas prediabéticas que podrían calificar para estudios de intervención a fin de cambiar la evolución de la enfermedad antes de su inicio. En la actualidad se realizan esfuerzos para reconocer en la población general el riesgo de T1D con autoanticuerpos contra los islotes.

Las pruebas de detección para enfermedad tiroidea incluyen autoanticuerpos antiperoxidasa tiroidea o antitiroglobulina, o bien anticuerpos contra el receptor para TSH a fin de detectar enfermedad de Graves. Las cuantificaciones anuales de TSH pueden usarse para vigilar a estas personas. La enfermedad celiaca puede identificarse con la prueba de anticuerpos contra transglutaminasa tisular (tTg, tissue transglutaminase). Para los individuos <20 años de edad, la prueba debe efectuarse cada 1-2 años, pero después de esa edad la prueba se solicita con menor frecuencia, ya que la mayoría de las personas que desarrolla enfermedad celiaca tiene anticuerpos desde edad temprana. El resultado positivo en la prueba de anticuerpo contra tTg debe confirmarse en una segunda prueba, seguida de biopsia del intestino delgado para documentar los cambios patológicos de la enfermedad celiaca. Muchos pacientes tienen enfermedad celiaca asintomática que sin embargo se relaciona con osteopenia y alteración del crecimiento. Sin tratamiento, se ha publicado que la enfermedad celiaca sintomática se acompaña de mayor riesgo de cáncer del aparato digestivo, en especial linfoma, y osteoporosis en etapas más avanzadas de la vida.

El conocimiento de las relaciones patológicas particulares debe guiar las pruebas de autoanticuerpos o de laboratorio. Hay que practicar un interrogatorio y exploración física completos cada 1-3 años que incluya biometría hemática completa, panel metabólico, TSH y concentración de vitamina B₁₂ para detectar la mayoría de las alteraciones posibles. Las pruebas más específicas dependen de los hallazgos específicos de la anamnesis y la exploración física.

La desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía y enfermedad ligada al cromosoma X (IPEX, immune dysregulation, poliendocrinopathy, enteropathy and X-linked disease; OMIM 304790) es un raro trastorno recesivo ligado al cromosoma X. La enfermedad comienza en la lactancia y se caracteriza por enteropatía grave, T1D y compromiso cutáneo, además de un nexo variable con otros trastornos autoinmunitarios. Muchos lactantes mueren en los primeros días de edad, pero la evolución es variable, y algunos niños sobreviven 12-15 años. El inicio temprano de T1D, muchas veces desde el nacimiento, es muy indicativo del diagnóstico porque casi 80% de los pacientes con IPEX desarrolla T1D. Si bien el tratamiento de los trastornos individuales mejora la situación de manera transitoria, es necesario tratar la deficiencia inmunitaria subyacente, lo cual incluye un régimen inmunosupresor, casi siempre seguido de trasplante de células hematopoyéticas. El trasplante es el único tratamiento que salva la vida y puede ser curativo al normalizar el desbalance del sistema inmunitario propio de este trastorno.

El síndrome IPEX se debe a mutaciones en el gen FOXP3, que también está mutado en el ratón Scurfy, un modelo animal que comparte gran parte del fenotipo de los pacientes con IPEX. El factor de transcripción FOXP3 se expresa en los linfocitos T reguladores designados CD4+CD25+FOXP3+ (Treg). La falta de este factor produce una deficiencia profunda de esta población Treg y genera autoinmunidad rampante por la falta de la tolerancia periférica que proporcionan estas células en condiciones normales. Ciertas mutaciones pueden conducir a formas variables de expresión del síndrome completo y existen raros casos en los que el gen FOXP3 está intacto, pero otros genes de esta vía son los causantes (p. ej., CD25, IL-2Rα). Quizá el tratamiento en el futuro con linfocitos T CD4+ transfectados con un gen funcional FOXP3 ofrezca un mejor resultado a largo plazo que el observado en los que reciben tratamiento con un trasplante de células madre.

Los timomas y la hiperplasia tímica se relacionan con varias enfermedades autoinmunitarias; las principales son la miastenia grave (44%) y la aplasia eritrocítica (20%). La enfermedad de Graves, la T1D y la enfermedad de Addison también pueden vincularse con tumores tímicos. Los pacientes con miastenia grave y timoma pueden tener autoanticuerpos contra el receptor para acetilcolina. Muchos timomas carecen de expresión de AIRE en su interior, lo cual es un factor potencial para el desarrollo de autoinmunidad. Como apoyo de este concepto, el timoma es una enfermedad con desarrollo “frecuente” de anticuerpos anticitocina y candidosis mucocutánea en adultos. La mayoría de los tumores es maligna y después de la resección de la lesión son posibles remisiones transitorias del trastorno autoinmunitario.

Éste es un trastorno muy raro en el que la resistencia grave a la insulina (tipo B) se debe a la presencia de anticuerpos contra receptores para la insulina. Se relaciona con acantosis nigricans, la cual también puede vincularse con otras formas menos graves de resistencia a la insulina. Casi un tercio de los pacientes tiene alguna enfermedad autoinmunitaria relacionada, como lupus eritematoso sistémico o síndrome de Sjögren. Por tanto, el cuadro inicial puede acompañarse de anticuerpos antinucleares, aumento de la velocidad de eritrosedimentación, hiperglobulinemia, leucopenia e hipocomplementemia. La presencia de autoanticuerpos contra los receptores para insulina causa resistencia marcada a la insulina, con necesidad de más de 100 000 unidades de insulina al día para obtener sólo un control parcial de la hiperglucemia. También es posible que los pacientes tengan hipoglucemia por la activación parcial del receptor para insulina por el anticuerpo. La evolución de la enfermedad es variable y muchos pacientes han experimentado remisiones espontáneas. Ya se ha validado en publicaciones de casos sometidos a seguimiento una medida terapéutica dirigida a los linfocitos B, que comprende rituximab, ciclofosfamida y esteroides en forma de pulsos para inducir la remisión de la enfermedad.

Dicho síndrome relacionado con la enfermedad de Graves y el tratamiento con metimazol (u otros fármacos con sulfhidrilo), es de interés particular debido a un nexo notable con un haplotipo HLA específico. Estos pacientes tienen títulos elevados de autoanticuerpos contra la insulina, a menudo con hipoglucemia. En Japón, la enfermedad se limita a personas positivas para HLA-DR4 con DRB1*04:06. Como dato peculiar, un reciente informe demostró que cinco de seis pacientes caucásicos que tomaban ácido lipoico (grupo sulfhidrilo) y desarrollaron síndrome autoinmunitario contra la insulina tenían DRB1*04:03 (relacionado con DRB1*04:06); el sexto era DRB1*04:06. En el síndrome de Hirata, los autoanticuerpos contra la insulina son con frecuencia policlonales. La suspensión del medicamento casi siempre conduce a la resolución del síndrome con el tiempo. Existen muy pocos casos de síndrome autoinmunitario contra la insulina no relacionado con fármacos que contienen grupos sulfhidrilo y que tienen como resultado una hipoglucemia profunda y peligrosa. Dentro del tratamiento es necesario corregir el problema subyacente causado por los anticuerpos antiinsulínicos, como linfoma de linfocitos B (tiende a poseer anticuerpos monoclonales antiinsulínicos) o lupus eritematoso generalizado. Puesto que la hipoglucemia es profunda cuando la concentración de anticuerpos antiinsulínicos de alta afinidad es elevada y éstos se unen a la insulina secretada y luego la liberan hacia la circulación, el tratamiento debe empezar con dosis elevadas de glucocorticoides y tal vez rituximab dirigido a los linfocitos B.

Los pacientes con síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína M y cambios cutáneos [skin en inglés]; también llamado síndrome de Crow-Fukase; OMIM 192240) casi siempre se presentan con polineuropatía sensitivomotora progresiva, diabetes mellitus (50%), insuficiencia gonadal primaria (70%) y discrasia de células plasmáticas con lesiones óseas escleróticas. Los hallazgos adjuntos incluyen hepatoesplenomegalia, linfadenopatía e hiperpigmentación. Los pacientes se presentan a menudo en la quinta o sexta década de edad y tienen una mediana de supervivencia <3 años después del diagnóstico. Se asume que el síndrome es secundario a inmunoglobulinas circulantes, pero los pacientes tienen un exceso de factor de crecimiento endotelial vascular, así como cifras elevadas de otras citocinas inflamatorias, como IL1-β, IL-6 y factor de necrosis tumoral α. Los pacientes se han tratado con talidomida y en fecha más reciente con lenalidomida, lo que ha provocado una disminución del factor de crecimiento endotelial vascular. La hiperglucemia responde a pequeñas dosis subcutáneas de insulina. El hipogonadismo se debe al compromiso gonadal primario, con cifras plasmáticas altas de hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante. Después de la radioterapia por lesiones circunscritas de células plasmáticas de hueso o luego de administrar quimioterapia, lenalidomida y dexametasona o el trasplante autólogo de células madre, en ocasiones se observa la resolución temporal de las características del POEMS, incluida la normalización de la glucemia.

Otras enfermedades pueden causar deficiencias endocrinas múltiples, como el síndrome de Kearns-Sayre, el síndrome DIDMOAD (diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica bilateral progresiva y sordera sensitiva neural, también llamado síndrome de Wolfram), síndrome de Down o trisomía 21 (OMIM 190685), síndrome de Turner (monosomía X, 45,X0) y rubeola congénita.

El síndrome de Kearns-Sayre (OMIM 530000) es un trastorno del DNA mitocondrial muy poco común, caracterizado por alteraciones miopáticas que conducen a la oftalmoplejía y debilidad progresiva en relación con varias alteraciones endocrinas, como hipoparatiroidismo, falla gonadal primaria, diabetes mellitus e hipopituitarismo. En las muestras de biopsia muscular existen inclusiones mitocondriales cristalinas, las cuales también se han observado en el cerebelo. No se han descrito anticuerpos antiparatiroideos, pero sí contra la hipófisis anterior y el músculo estriado, y es probable que la enfermedad tenga componentes autoinmunitarios. Estas mutaciones en el DNA mitocondrial ocurren de manera esporádica y no parecen relacionarse con un síndrome familiar.

El síndrome de Wolfram (OMIM 222300, cromosoma 4; OMIM 598500, mitocondrial) es una enfermedad autosómica recesiva rara también llamada DIDMOAD. Los trastornos neurológicos y psiquiátricos son notables en la mayoría de los pacientes y pueden causar discapacidad grave. Esta enfermedad es resultado de defectos en el gen del síndrome de Wolfram 1 (WFS1), que codifica una proteína transmembrana de 100 kDa que se ha ubicado en el retículo endoplásmico y se observa en el tejido neuronal y neuroendocrino. Su expresión induce la actividad de conductos iónicos, con el aumento consecuente del calcio intracelular y puede tener un papel sustancial en la homeostasis del calcio intracelular. El síndrome de Wolfram parece ser un proceso neurodegenerativo de progresión lenta con destrucción selectiva no autoinmunitaria de las células β pancreáticas. Por lo general, la primera manifestación es la diabetes mellitus de inicio en la infancia. En todos los casos publicados existen diabetes mellitus y atrofia óptica, pero la expresión de las otras manifestaciones es variable. Se hallan en fase de prueba tratamientos dirigidos a la disfunción del retículo endoplásmico y quizá sean un puente hasta diseñar el tratamiento génico para tratar los casos más graves.

El síndrome de Down, o trisomía 21 (OMIM 190685), se vincula con el desarrollo de T1D, tiroiditis y enfermedad celiaca. Los pacientes con síndrome de Turner también parecen tener mayor riesgo para desarrollar trastorno tiroideo y enfermedad celiaca. Se recomienda la detección regular de las enfermedades autoinmunitarias relacionadas con los pacientes con trisomía 21 y síndrome de Turner.

Para identificar estos síndromes son necesarios laboratorios centrales que puedan detectar los autoanticuerpos singulares y establecer la secuencia de genes específicos que se encuentran en el fondo de estas enfermedades. Es importante la identificación temprana de las características clínicas de estas enfermedades y enviar a los pacientes a consulta oportuna en centros de atención terciaria para confirmar el diagnóstico e instituir el tratamiento para mejorar el resultado. Las mutaciones génicas recesivas de AIRE encontradas en APS-1 se describieron al principio con gran frecuencia en ciertas poblaciones como los finlandeses, judíos iraníes, sardos, noruegos e irlandeses. Aunque ahora se sabe que personas de muchos otros países poseen estas mutaciones y las recién identificadas mutaciones dominantes en el gen AIRE, conocer la frecuencia en la población original elevará el grado de sospecha del médico en relación con estas raras enfermedades. El síndrome de Hirata se informó de forma original en poblaciones japonesas, pero también se ha observado en otras poblaciones.