Capítulo 399: Hipoglucemia

La hipoglucemia es causada con frecuencia, por fármacos para tratar la diabetes mellitus, o por el contacto de la persona con otros productos de diverso tipo, incluido el alcohol. Sin embargo, pueden causarla otros trastornos que incluyen insuficiencia crítica de órganos, septicemia e inanición, deficiencias hormonales, tumores que no son de células beta, insulinoma y alguna operación realizada previamente en el estómago (cuadro 399-1). La hipoglucemia se puede corroborar convincentemente si se detecta la llamada tríada de Whipple: 1) síntomas consistentes con hipoglucemia; 2) concentración plasmática baja de glucosa, cuantificada por algún método exacto, y 3) alivio de los síntomas una vez que aumenta la glucemia. El límite inferior de la glucemia con el sujeto en ayunas es de 70 mg/ 100 mL (3.9 mM/L), normalmente, pero también en circunstancias corrientes pueden surgir concentraciones mucho menores en la sangre venosa, en etapa tardía después de la ingestión de una comida, durante el embarazo y durante el ayuno prolongado (>24 h). La deficiencia de glucosa también puede ocasionar complicaciones graves y si es intensa y duradera puede ser letal. Se debe sospechar en todo individuo con episodios de confusión, lipotimia o alteración del conocimiento o una convulsión.

La glucosa es un carbohidrato indispensable para el metabolismo energético del cerebro, en circunstancias fisiológicas; dicho órgano no la sintetiza ni la almacena, y en la forma de glucógeno la reserva sólo dura unos cuantos minutos, razón por la cual se necesita el aporte ininterrumpido de la glucosa por parte de la sangre arterial. Conforme disminuye la concentración del carbohidrato en dicha sangre por debajo de los límites fisiológicos, el transporte de glucosa hematoencefálica se torna insuficiente para conservar el metabolismo energético, así como la función cerebral. Sin embargo, los mecanismos contrarreguladores redundantes normalmente impiden o corrigen con gran celeridad la hipoglucemia.

Las cifras de glucemia normalmente se conservan dentro de límites relativamente estrechos, es decir, 70 a 110 mg/100 mL (3.9 a 6.1 mM/L) en ayunas, con oscilaciones transitorias y mayores después del consumo de una comida, a pesar de las amplias variaciones en el aporte de glucosa exógena proveniente de alimentos y en la utilización endógena del carbohidrato, por ejemplo al hacer ejercicio muscular. En los periodos interprandiales y durante el ayuno las cifras de glucemia se conservan por la producción endógena de la glucosa, la glucogenólisis hepática y la gluconeogénesis de hígado y riñones (fig. 399-1). Las reservas de glucógeno hepático por lo común bastan para conservar la glucemia aproximadamente 8 h, pero este lapso puede ser menor si aumenta la necesidad de glucosa por factores como el ejercicio o si se agotan las reservas de glucógeno por alguna enfermedad o inanición.

En circunstancias normales para la gluconeogénesis se necesitan concentraciones bajas de insulina y presencia de hormonas antiinsulínicas o contrarreguladoras, junto con el aporte coordinado de precursores provenientes del músculo y el tejido adiposo, al hígado y los riñones. Los músculos aportan ácido láctico y ácido pirúvico, alanina, glutamina y otros aminoácidos. Los triglicéridos en el tejido adiposo son degradados hasta la forma de ácidos grasos y glicerol que constituye un precursor gluconeogénico. Los ácidos grasos constituyen otra fuente de energía oxidativa a los tejidos distintos del cerebro (que necesita glucosa).

El estado de equilibrio de la glucosa (conservación de la glucemia normal) se logra por intervención de una “red” de hormonas, señales nerviosas y efectos de sustratos que regulan la producción endógena de glucosa y la utilización de ella por tejidos distintos del cerebro (cap. 396). Entre los factores reguladores la insulina tiene una función predominante (cuadro 399-2; fig. 399-1). Conforme disminuyen las cifras de glucemia dentro de los límites fisiológicos, se reduce la secreción de insulina por parte de las células beta del páncreas, con lo cual aumenta la glucogenólisis del hígado y la gluconeogénesis de dicha glándula y de los riñones. La hipoinsulinemia también disminuye la utilización de glucosa en los tejidos periféricos y ello induce la lipólisis y la proteólisis, con lo cual se liberan los precursores gluconeogénicos. Por todo lo señalado, la disminución de la secreción de insulina constituye el primer mecanismo de defensa contra la hipoglucemia.

Conforme disminuye la glucemia por debajo de los límites fisiológicos, se liberan hormonas contrarreguladoras (que aumentan la concentración de glucemia) (cuadro 399-2; fig. 399-1). Entre ellas intervienen en forma primaria el glucagón de las células α del páncreas y la adrenalina de la médula suprarrenal. El glucagón estimula la glucogenólisis y la gluconeogénesis hepática. La adrenalina de la médula suprarrenal también estimula la glucogenólisis y la gluconeogénesis (y también esta última en los riñones), pero limita la captación periférica de glucosa y estimula la lipólisis con producción de glicerol y ácidos grasos. La adrenalina se torna insustituible cuando hay deficiencia de glucagón. Si la hipoglucemia persiste más de 4 h en promedio, el cortisol y la hormona de crecimiento también apoyarán la producción de glucosa y restringirán la utilización de ella en grado limitado (20%, aproximadamente, en comparación con la adrenalina). Por tal razón, el cortisol y la hormona de crecimiento no participan de modo alguno en la defensa contra la hipoglucemia aguda.

Conforme disminuyen todavía más las concentraciones de glucosa plasmática los síntomas inducen la defensa conductual contra la hipoglucemia, que comprende la ingestión de alimentos (cuadro 399-2; fig. 399-1). En el cuadro 399-2 se incluyen las cifras umbral (límite) de glucemia normal para las respuestas a la disminución de la concentración de la glucosa plasmática. Sin embargo, las cifras umbral son dinámicas y cambian a concentraciones de glucosa mayores de lo normal en el caso de la diabetes mal controlada, sujetos que pueden presentar síntomas de hipoglucemia cuando las concentraciones de glucosa disminuyen hacia límites normales. Por otra parte, tales cifras llegan a rangos de glucosa menores de lo normal en sujetos con hipoglucemia repetitiva, por ejemplo los que se someten a un tratamiento intensivo de la diabetes o de un insulinoma. Estos pacientes muestran manifestaciones con concentraciones de glucosa menores de las que causan síntomas en sujetos sanos.

Manifestaciones clínicas

Los síntomas neuroglucopénicos de la hipoglucemia son resultado directo de la privación de glucosa en el sistema nervioso central (SNC); incluyen cambios conductuales, confusión, fatiga, convulsiones, pérdida del conocimiento, arritmias cardiacas y si la deficiencia de glucosa es grave y duradera, la muerte. Los síntomas neurógenos (o del sistema autónomo) de la hipoglucemia son consecuencia de la percepción de los cambios fisiológicos causados por la descarga simpaticosuprarrenal mediada por el SNC y desencadenada por la hipoglucemia; comprenden síntomas de origen adrenérgico (mediados en gran medida por la noradrenalina liberada de las neuronas posganglionares simpáticas, aunque quizá también por la adrenalina liberada de la médula suprarrenal), como palpitaciones, temblores y ansiedad. Comprenden también síntomas de tipo colinérgico (mediados por la acetilcolina liberada de neuronas posganglionares simpáticas) como diaforesis, hambre y parestesias. Todos ellos son inespecíficos. Su atribución a la hipoglucemia obliga a que sean bajas las concentraciones de glucosa correspondientes en plasma y que todos los síntomas desaparezcan después de aumentar la glucemia (como lo define la tríada de Whipple).

Los síntomas comunes de la hipoglucemia incluyen diaforesis y palidez. En forma típica se acelera la frecuencia cardiaca y aumenta la presión sistólica, pero quizá tales variables no se incrementen en personas que hayan presentado episodios repetidos y recientes de hipoglucemia. A menudo se observan las manifestaciones neuroglucopénicas. En ocasiones se detectan déficits neurológicos focales transitorios, aunque los de tipo permanente son raros.

Etiología y fisiopatología

La hipoglucemia activa respuestas proinflamatorias, procoagulantes y proaterotrombóticas en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2 o sin diabetes. Estas respuestas incrementan la agregación plaquetaria, disminuyen el equilibrio fibrinolítico (aumenta el inhibidor 1 del activador de plasminógeno) e incrementan la coagulación intravascular. La hipoglucemia también disminuye los mecanismos protectores de vasodilatación arterial mediada por óxido nítrico en sujetos con T1DM, T2DM o sin diabetes.

Trascendencia y frecuencia

La hipoglucemia constituye el factor limitante en el tratamiento y control de la glucemia en la diabetes mellitus. En primer lugar, causa complicaciones repetitivas (morbilidad) en muchas personas con DM tipo 1 y muchas más con la forma avanzada de DM tipo 2 y puede poner en riesgo la vida. En segundo lugar, es un factor que impide conservar la euglucemia durante toda la vida del diabético, y con ello es un impedimento para que él se percate plenamente de los beneficios microvasculares probados del control glucémico. En tercer lugar, desencadena un círculo vicioso de hipoglucemia repetitiva, al ocasionar una insuficiencia del sistema autónomo vinculada con tal estado deficitario, como los síndromes clínicos de contrarregulación deficiente de la glucosa y de desconocimiento de la hipoglucemia por parte del enfermo.

La hipoglucemia es un hecho corriente en la vida de pacientes con DM tipo 1 si son tratados con insulina, una sulfonilurea o glinidas. Éstas presentan, en promedio, dos episodios de hipoglucemia sintomática por semana, y como mínimo otro más de hipoglucemia grave o que (cuando menos) los discapacita temporalmente, cada año. Se calcula que 6 a 10% de personas con DM tipo 1 fallece como consecuencia de la hipoglucemia. La incidencia de hipoglucemia es menor en T2DM que en T1DM. Sin embargo, es sorprendentemente grande su prevalencia en T2DM y que necesita insulina. Estudios recientes han revelado una prevalencia de hipoglucemia cercana a 70%. De hecho, dado que la cifra de pacientes de T2DM rebasa 10 a 20 veces la de T1DM, la prevalencia de hipoglucemia es mayor en personas con T2DM. La insulina, una sulfonilurea o una glinida originan hipoglucemia en individuos con T2DM. No deben causarla productos como la metformina, las tiazolidinedionas, inhibidores de α-glucosidasa, agonistas del receptor del péptido 1 glucagonoide (GLP-1, glucagon-like peptide 1) e inhibidores de la peptidilpeptidasa IV (DPP-IV; dipeptidyl peptidase IV). Sin embargo, agravan dicho riesgo cuando se combinan con una de las sulfonilureas o las glinidas o con insulina. Como aspecto notable, la frecuencia de hipoglucemia se acerca a la observada en T1DM conforme las personas con T2DM terminan por mostrar deficiencia absoluta de insulina y necesitan un tratamiento más complejo con tal hormona.

Factores corrientes de riesgo

Los factores corrientes de riesgo de hipoglucemia en la diabetes se identifican con base en la premisa de que el único determinante de riesgo es el exceso relativo o absoluto de insulina. El exceso relativo o absoluto de insulina ocurre cuando: 1) las dosis de insulina (o un secretagogo de ella) son excesivas, mal cronometradas o del tipo equivocado de la hormona; 2) disminuye el ingreso o consumo de glucosa exógena (como sería durante el ayuno nocturno o al no consumir comidas o bocadillos); 3) aumenta la utilización de glucosa insulinoindependiente (como sería durante el ejercicio); 4) se intensifica la sensibilidad a la insulina (como el caso en que mejora el control de la glucemia, a mitad de la noche, en etapas tardías después de ejercicio o cuando mejora la buena condición física o aumenta la pérdida ponderal); 5) disminuye la producción endógena de glucosa (como sería después de ingerir alcohol), y 6) se reduce la eliminación de insulina (como en el caso de la insuficiencia renal). Sin embargo, los factores de riesgo solos explicarían únicamente un corto número de episodios, y de modo típico intervienen otros factores.

Insuficiencia del sistema autónomo desencadenada por la hipoglucemia (HAAF, Hypoglicemia-Associated Autonomic Failure)

Si bien la hiperinsulinemia sola causa hipoglucemia, de manera típica la hipoglucemia yatrógena en la diabetes (T1DM y/o T2DM) es consecuencia de la interrelación del exceso relativo o absoluto de insulina (con fin terapéutico) y el deterioro de las defensas fisiológicas y conductuales contra la disminución de las cifras de glucemia (cuadro 399-2; fig. 399-2). La deficiencia del mecanismo de contrarregulación deteriora las defensas fisiológicas (en particular las disminuciones de insulina y los incrementos del glucagón y de la adrenalina), y el desconocimiento de la hipoglucemia por parte del paciente va en contra de las defensas conductuales (ingestión de carbohidratos).

DEFICIENCIAS DE LA CONTRARREGULACIÓN DE GLUCOSA

En el marco de la deficiencia absoluta de insulina endógena las concentraciones de la hormona no disminuyen conforme lo hacen las de la glucosa, y así queda anulada la primera línea de defensa contra la hipoglucemia. Después de pocos años de duración de la enfermedad en T1DM, las concentraciones de glucagón no incrementan a medida que disminuyen las concentraciones de glucosa en plasma; un segundo mecanismo de defensa en contra de la hipoglucemia se pierde. Las respuestas disminuidas del glucagón a la hipoglucemia también ocurren en T2DM de larga duración. Sin embargo, las células pancreáticas alfa que producen glucagón están presentes en el mismo número y tamaño en T1DM comparados con sujetos sin diabetes pareados por edad. Por tanto, el defecto que restringe la liberación del glucagón durante la hipoglucemia en T1DM (y presumiblemente en T2DM de larga duración), parece ser un defecto de señalización, porque las respuestas del glucagón a otros estresores fisiológicos en T1DM (p. ej., ejercicio) están preservados. Por último, queda aplacado de manera típica el incremento de las concentraciones de adrenalina que constituyen la tercera línea de defensa contra la hipoglucemia. El umbral glucémico para que se active la respuesta simpaticosuprarrenal (adrenalina de médula suprarrenal y noradrenalina de nervios simpáticos) se desplaza hacia concentraciones menores de glucosa plasmática, y lo anterior suele ser consecuencia de hipoglucemia reciente de tipo yatrógeno. En el marco de que no surjan disminuciones en la insulina y también de que no haya incremento del glucagón, el incremento menor en la concentración de adrenalina causa el síndrome clínico de contrarregulación deficiente de la glucosa. Los individuos afectados tienen un riesgo ≥25 de hipoglucemia yatrógena profunda durante el tratamiento intensivo de tipo glucémico de su diabetes, en comparación con quienes tienen respuestas adrenalínicas normales. Este trastorno funcional y potencialmente reversible es diferente de la clásica neuropatía diabética de tipo autónomo, que constituye un trastorno estructural irreversible.

DESCONOCIMIENTO DE LA HIPOGLUCEMIA

La respuesta simpaticosuprarrenal disminuida (en gran medida la respuesta nerviosa simpática menor) a la hipoglucemia origina el síndrome clínico de desconocimiento de la hipoglucemia por parte del paciente, es decir, desaparecen los síntomas “de alerta” de tipo adrenérgico y colinérgico que permitían a la persona reconocer la hipoglucemia en evolución y con ello “abortar” el episodio por medio de la ingestión de carbohidratos. Los pacientes afectados tienen un riesgo seis veces mayor de presentar hipoglucemia yatrógena profunda durante el tratamiento glucémico intensivo de su diabetes.

HAAF EN DIABETES

La HAAF en la diabetes se basa en que la hipoglucemia yatrógena reciente (o durante el sueño o con ejercicio previo) hace que el mecanismo contrarregulador de glucosa sea deficiente (al disminuir la respuesta adrenalínica a un nivel dado de hipoglucemia ulterior en el marco de respuestas ausentes a la insulina y al glucagón) y el desconocimiento del paciente respecto a su hipoglucemia (al disminuir la respuesta simpaticosuprarrenal a un nivel dado de hipoglucemia ulterior). Tales respuestas deficientes crean un círculo vicioso de hipoglucemia yatrógena repetitiva (fig. 399-2). El desconocimiento de la hipoglucemia por parte del sujeto y en cierta medida la disminución del componente adrenalínico de la contrarregulación defectuosa antiinsulínica, son reversibles incluso con 2 a 3 semanas de medidas que eviten escrupulosamente la hipoglucemia, en casi todos los diabéticos afectados.

Con base en la fisiopatología planteada, entre los factores de riesgo adicionales de que surja hipoglucemia en la diabetes están: 1) deficiencia absoluta de insulina que indica que las concentraciones de esta hormona no disminuirán y que las de glucagón tampoco aumentarán conforme la glucemia disminuya; 2) el antecedente de hipoglucemia grave o de desconocimiento de ella, que denote hipoglucemia reciente previa, y también en etapa previa la que ocurrió con el ejercicio o el sueño, que denota la disminución de la respuesta simpaticosuprarrenal; 3) función renal alterada que condiciona disminución en la eliminación de insulina exógena y endógena; 4) neuropatía autónoma diabética clásica, y 5) niveles menores de hemoglobina A_1c (HbA_1c) o disminución de los objetivos glucémicos incluso en niveles elevados de HbA_1c (8-10%), que incrementen la probabilidad de un antecedente reciente de hipoglucemia.

Disminución del factor de riesgo de hipoglucemia

Algunos estudios comparativos multicéntricos con asignación al azar realizados en fecha reciente investigan los posibles beneficios de un control estricto de la glucosa en sujetos dentro y fuera de hospitales; tales estudios han señalado una elevada prevalencia de hipoglucemia grave. En el estudio llamado NICE-SUGAR, los intentos de controlar dentro del hospital las cifras de glucemia y llevarlas a concentraciones fisiológicas causaron mayor mortalidad. Los estudios ADVANCE, ACCORD y VADT (Veterans Affair Diabetes Trial) también señalaron una incidencia importante de hipoglucemia grave en personas con T2DM. En el grupo testigo (aquellos que no recibieron tratamiento intensivo) del estudio ACCORD y en VADT también se produjo hipoglucemia profunda con morbilidad y mortalidad acompañantes graves en la esfera cardiovascular. De este modo, aparece hipoglucemia intensa con valores de HbA_1c de 8-10% en T1DM y T2DM. Como un dato sorprendente en todos los estudios, no se detectó beneficio alguno del control intensivo de la glucemia o fue muy poco, para disminuir la frecuencia de problemas macrovasculares graves en T2DM. De hecho, el estudio ACCORD se terminó en forma temprana porque aumentó el índice de mortalidad en el componente donde el control de la glucemia era intensivo. No se conoció si la hipoglucemia yatrógena era la causa del incremento de la mortalidad. A la luz de los datos anteriores se han planteado nuevas recomendaciones y paradigmas. Es poca la duda y el debate en cuanto a la necesidad de disminuir la glucemia en sujetos hospitalizados, pero se han modificado los objetivos de “sostén” glucémicos para que permanezcan entre 140 y 180 mg/100 mL. De este modo, se pueden obtener beneficios del tratamiento de insulina y disminución de la hiperglucemia en tanto disminuye la prevalencia de hipoglucemia.

En forma semejante, existen pruebas de que el control intensivo de glucosa disminuye la prevalencia de enfermedad microvascular en los dos tipos de DM; es importante comparar tales beneficios con la mayor prevalencia de hipoglucemia. Es necesario valorar en cada paciente la magnitud del control de la glucemia (HbA_1c). Datos de estudios multicéntricos han demostrado que personas en quienes en fecha reciente se hizo el diagnóstico de DM tipo 1 o 2 pueden lograr un mejor control glucémico, con menos casos de hipoglucemia. Además, aún se puede lograr beneficio permanente para disminuir HbA_1c de niveles mayores a menores, aun por arriba de los niveles recomendados. Es posible que el objetivo terapéutico razonable sea HbA_1c mínima que no ocasione hipoglucemia grave y que conserve la “conciencia” que tiene el paciente de su hipoglucemia.

El trasplante de todo el páncreas o de células de los islotes ha constituido una opción terapéutica contra la hipoglucemia grave. En términos generales disminuyen después del trasplante las cifras de tal complicación; ello al parecer se debe a respuestas más fisiológicas de insulina y de glucagón durante la hipoglucemia.

La realización de cuantificaciones continuas de la glucemia, de manera aislada o en combinación con infusión subcutánea continua de insulina mediante una bomba portátil, es promisoria como un recurso para disminuir la frecuencia de hipoglucemia, y al mismo tiempo mejora la HbA_1c. De manera específica, las cuantificaciones continuas de glucemia, junto con la suspensión temporal de la infusión subcutánea de insulina cuando el monitor predice una baja concentración de glucosa, es particularmente prometedor. Además, se ha desarrollado una bomba portátil “páncreas artificial” que incorpora un sensor continuo de glucosa que modula la administración de insulina de manera aislada o en conjunto con glucagón. Además, las células beta derivadas de células madre al parecer son intervenciones terapéuticas novedosas promisorias para disminuir la hipoglucemia.

Siguen en la esfera experimental y no han sido valoradas en investigaciones clínicas a gran escala otras intervenciones para estimular las respuestas contrarreguladoras como la que usa inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antagonistas del receptor β adrenérgico, antagonistas del receptor de opiáceos y fructosa.

Por todo lo comentado, se debe aplicar el tratamiento intensivo de la glucemia (cap. 397), en combinación con la enseñanza y la responsabilidad de los pacientes; la cuantificación frecuente de la glucemia por el propio enfermo; regímenes insulínicos flexibles (y de otros fármacos) que incluya los análogos de insulina (y las hormonas de acción corta o más larga); objetivos individualizados respecto a la glucemia; orientación y apoyo profesionales constantes y tomar en consideración los factores corrientes de riesgo y los que indican deterioro en la contrarregulación antiinsulínica. Ante el antecedente de “desconocimiento” de la hipoglucemia por parte del paciente, conviene un periodo de 2 a 3 semanas en que se evite en forma escrupulosa la hipoglucemia.

Existen muchas causas de hipoglucemia (cuadro 399-1) y dado que este problema es frecuente en diabéticos tratados con insulina o secretagogos de la misma, suele ser razonable suponer que un episodio clínicamente sospechoso fue consecuencia de la hipoglucemia. Por otra parte, ante el hecho de que la hipoglucemia es poco común en caso de que no haya contacto con fármacos importantes antidiabéticos, es razonable concluir que un trastorno hipoglucémico aparece solamente en sujetos en quienes se puede demostrar la tríada de Whipple. En situaciones particulares en que las personas están enfermas o reciben fármacos, el diagnóstico inicial debe orientarse a la posibilidad de participación de medicamentos y después en enfermedades críticas, deficiencia hormonal o hipoglucemia que no proviene de un tumor de células insulares. En caso de no detectar alguno de los factores etiológicos mencionados en la persona aparentemente sana, el foco de atención debe desplazarse a hiperinsulinismo endógeno posible o a la hipoglucemia accidental, subrepticia o incluso dolosa.

Fármacos

La insulina y sus secretagogos suprimen la producción de glucosa y estimulan el uso del carbohidrato. El etanol bloquea la gluconeogénesis pero no la glucogenólisis; así, la hipoglucemia inducida por tal tóxico típicamente aparece después de una borrachera de días donde la persona consume pocos alimentos que conduce a la depleción de glucógeno. El etanol por lo común se cuantifica en la sangre cuando el paciente es llevado al médico, pero las concentraciones del mismo casi no guardan relación con la glucemia. La gluconeogénesis es el mecanismo predominante de producción de glucosa durante la hipoglucemia duradera, razón por la cual las bebidas alcohólicas contribuyen a la progresión de la hipoglucemia en sujetos con diabetes tratada con insulina.

La hipoglucemia pueden causarla otros fármacos incluidos algunos de los más utilizados, como los inhibidores de la ACE y los antagonistas del receptor de angiotensina y los del receptor β adrenérgico, antibióticos del tipo de la quinolona, indometacina, quinina y sulfonamidas.

Enfermedades graves

Entre los pacientes hospitalizados, las enfermedades graves como insuficiencia renal, hepática o cardiaca, septicemia e inanición ocupan el segundo lugar después de los fármacos como causa de hipoglucemia.

La destrucción rápida y extensa del hígado (como el caso de la hepatitis tóxica) causa hipoglucemia en el ayuno, porque dicha glándula es el sitio principal de producción de glucosa endógena. Se desconoce el mecanismo de hipoglucemia en sujetos en insuficiencia cardiaca; pudiera incluir la congestión del hígado y la hipoxia. Los riñones también producen glucosa, pero la hipoglucemia en personas en insuficiencia renal también es causada por la menor eliminación de insulina (por tanto, se incrementa de manera inapropiada la insulina con relación a las concentraciones prevalentes de glucosa) y la movilización disminuida de los precursores gluconeogénicos en la insuficiencia renal.

La septicemia es una causa relativamente común de hipoglucemia. El mayor uso de glucosa es inducido por la producción de citocina en tejidos en que abundan macrófagos como hígado, bazo y pulmones. Si la producción del carbohidrato no va a la par con el consumo, ocurre hipoglucemia. La inhibición de gluconeogénesis inducida por citocinas en el marco de la depleción de glucógeno nutricional, en combinación con la deficiencia de riego hepático y renal, pueden también contribuir a la hipoglucemia.

La deficiencia de glucosa también se observa en la inanición. A causa de la transformación y utilización de sustratos alternos en el cerebro, como lactato, piruvato y cuerpos cetónicos, se presenta una modesta respuesta contrarreguladora neuroendocrina y del sistema nervioso autónomo. Durante periodos de inanición prolongados, las concentraciones de glucosa plasmática (en ayuno) son menores en las mujeres que en los varones; tal vez por la pérdida de los depósitos grasos del organismo en su totalidad y la depleción de precursores gluconeogénicos (como los aminoácidos) que obligan a una mayor utilización de glucosa.

Deficiencias hormonales

El cortisol y la hormona del crecimiento no son sustancias indispensables para evitar la hipoglucemia, cuando menos en adultos. Sin embargo, la deficiencia de glucosa también surge con el ayuno duradero en individuos en insuficiencia corticosuprarrenal primaria (enfermedad de Addison) o en el hipopituitarismo. La anorexia y la pérdida de peso son manifestaciones típicas de la deficiencia crónica de cortisol y pueden ocasionar agotamiento de glucógeno. La deficiencia de cortisol se asocia con trastornos de la gluconeogénesis y concentraciones menores de precursores gluconeogénicos, lo cual sugiere que la causa de la hipoglucemia en el marco del agotamiento de glucógeno es la gluconeogénesis con limitación de sustratos. En niños de corta edad, la deficiencia de hormona del crecimiento puede causar hipoglucemia. Además del ayuno duradero, en adultos con hipopituitarismo no diagnosticado, los índices grandes de utilización de glucosa (como el caso del ejercicio o durante el embarazo) o la disminución en la producción de dicho carbohidrato (como ocurre después de ingerir bebidas alcohólicas) desencadena hipoglucemia.

La hipoglucemia no constituye una manifestación de un estado con deficiencia de adrenalina que es consecuencia de la extirpación de ambas suprarrenales si la reposición de glucocorticoides es adecuada, ni aparece durante el bloqueo adrenérgico farmacológico cuando otros sistemas glucorreguladores están intactos. La combinación de deficiencia de glucagón y adrenalina interviene de forma decisiva en la patogenia de la hipoglucemia yatrógena en diabéticos insulinopénicos, como se comentó. Por lo demás, en el diagnóstico diferencial de un trastorno hipoglucémico por lo común no se incluyen las deficiencias de las hormonas mencionadas.

Tumores que no son de células β

La hipoglucemia en el ayuno, a menudo llamada hipoglucemia por un tumor que no es de células de los islotes, puede aparecer en forma ocasional en sujetos con grandes tumores mesenquimatosos o epiteliales (como hepatomas, carcinomas corticosuprarrenales y carcinoides). Los perfiles cinéticos de la glucosa se asemejan a los del hiperinsulinismo (véase adelante), pero durante la hipoglucemia queda suprimida de manera adecuada la secreción de insulina. En muchos casos, la hipoglucemia depende de la producción excesiva de una forma del factor de crecimiento II similar a la insulina (“IGF-II grande”), procesado de modo incompleto, que no forma complejos normalmente con las proteínas circulantes de unión, y de este modo llega a los tejidos “efectores” con mayor facilidad. Los tumores por lo común se manifiestan desde el punto de vista clínico, las proporciones IGF-II/IGF-I en plasma son grandes y las concentraciones de IGF-II libres aumentan [y también las de pro-IGF-II (1-21)]. Casi nunca es posible una operación curativa, pero la citorreducción puede mejorar la hipoglucemia. La administración de glucocorticoides, hormona del crecimiento o ambos fármacos, según se ha informado, alivia la hipoglucemia. Se ha reportado deficiencia de glucosa atribuida a la producción ectópica de IGF-I, pero es poco común.

Hiperinsulinismo endógeno

Esta hipoglucemia es causada por: 1) un trastorno primario de células β, de forma característica un tumor de éstas (insulinoma, a veces es múltiple) o un trastorno funcional de las mismas células, que muestran hipertrofia o hiperplasia; 2) un anticuerpo contra la insulina o su receptor; 3) un secretagogo de células beta como una sulfonilurea, o 4) quizá la secreción de insulina ectópica, entre otros mecanismos muy raros. Ninguna de las causas mencionadas es común.

El signo fisiopatológico fundamental del hiperinsulinismo endógeno causado por un trastorno primario de células beta o un secretagogo de insulina es el hecho de que la secreción de dicha hormona no disminuye hasta concentraciones muy bajas durante la hipoglucemia, situación que se valora cuando se cuantifica la concentración plasmática de insulina, péptido C, la proinsulina y las concentraciones de glucosa durante la hipoglucemia. Las concentraciones de insulina, péptido C y proinsulina no necesariamente son altas en relación con los valores euglucémicos normales; en el caso de una concentración plasmática baja de glucosa, son grandes en exceso. Los signos diagnósticos trascendentes son la concentración de insulina plasmática ≥3 μU/mL (≥18 pmol/L); la concentración plasmática del péptido C ≥0.6 ng/mL (≥0.2 nmol/L), y la concentración plasmática de proinsulina ≥5.0 pmol/L si la glucemia es <55 mg/100 mL (<3 mM/L) y se manifiestan con síntomas de hipoglucemia. La concentración plasmática baja de hidroxibutirato β (≤2.7 mM/L) y el incremento de la glucosa plasmática >25 mg/100 ml (>1.4 mM/L) después de administrar glucagón por vía intravenosa (1 mg) denotan incremento de las acciones de la insulina (o del factor insuliniforme de crecimiento).

La estrategia diagnóstica comprende: 1) cuantificar las concentraciones de glucosa, insulina, péptido-C, proinsulina y β-hidroxibutirato en plasma y detectar agentes hipoglucemiantes orales circulantes durante un episodio de hipoglucemia y 2) identificar síntomas durante el episodio y vigilar su resolución después de que se corrija la hipoglucemia con una inyección IV de glucagón (p. ej., para corroborar la presencia de la tríada de Whipple), situación que acaecerá en forma directa si la persona tiene hipoglucemia cuando se le atiende. Los trastornos hiperinsulinémicos endógenos por lo común (aunque no invariablemente) ocasionan hipoglucemia de ayuno, y por esa razón puede surgir un episodio diagnóstico después de un ayuno extrahospitalario relativamente breve. Es más problemática la obtención de muestras seriadas durante un lapso de ayuno diagnóstico intrahospitalario incluso de 72 h o después de consumir una comida mixta. Otra alternativa sería dar al paciente una lista detallada de las cuantificaciones necesarias y solicitarle que acuda a una sala de urgencias con la lista durante un episodio sintomático. Como punto obvio, la concentración de glucosa plasmática normal durante un episodio sintomático denota que los síntomas no son consecuencia de la hipoglucemia.

La causa prototípica del hiperinsulinismo endógeno es un insulinoma (tumor de células β de islotes pancreáticos que secreta insulina) y en consecuencia hay que identificarlo en personas con el síndrome clínico compatible. Sin embargo, el insulinoma no es la única causa de hiperinsulinismo endógeno. Algunos pacientes con hipoglucemia hiperinsulinémica endógena en ayuno mostrarán afectación difusa de islotes con hipertrofia de células β y a veces hiperplasia; suele conocerse a dicho conjunto como nesidioblastosis, aunque el afloramiento de células β de los conductos no acaece invariablemente. Otros pacientes tienen un perfil similar de islotes, pero con hipoglucemia posprandial, trastorno denominado hipoglucemia pancreatógena no insulinómica. La hipoglucemia posprandial después de derivación gástrica que muy a menudo surge después de una derivación en Y de Roux en el estómago también se caracteriza por afectación difusa de islotes e hiperinsulinismo endógeno. Algunos investigadores han sugerido que las respuestas de GLP-1 demasiado intensas a las comidas originan hiperinsulinemia e hipoglucemia, pero no se ha definido la patogenia importante. En caso de ser ineficaces fármacos como el inhibidor de la α-glucosidasa, diazóxido u octreótido posiblemente se necesite la pancreatectomía parcial. Entre las hipoglucemias autoinmunitarias están las causadas por un anticuerpo a la insulina que se une a esta hormona después de comidas, y poco a poco se disocia y más adelante hay hipoglucemia posprandial tardía. Otra posibilidad sería la función como agonista de un anticuerpo al receptor insulínico. La presencia de un secretagogo insulínico como una sulfonilurea o una glinida origina un perfil clínico y bioquímico similar al de un insulinoma, pero se puede diferenciar por la presencia del secretagogo circulante. Por último, entre los fenómenos muy poco comunes están la secreción ectópica de insulina, una ganancia de función de la mutación del receptor insulínico e hiperinsulinemia inducida por ejercicio.

Los insulinomas son poco comunes y en Estados Unidos su incidencia anual se calcula en un caso por 250 000 personas, pero ante el hecho de que más de 90% de ellos son benignos, constituyen una causa tratable de la hipoglucemia que puede ser letal. La mediana de edad en que aparecen es a los 50 años en los casos esporádicos, pero los tumores suelen aparecer en el tercer decenio, como componente de la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (cap. 381). Más de 99% de los insulinomas están en el parénquima pancreático y por lo común son pequeños (90% de los tumores tiene <2 cm de diámetro). Por esa razón, generan manifestaciones clínicas por la hipoglucemia y no por los efectos compresivos de su volumen. La CT o la MRI detectan 70 a 80% de los insulinomas y con ambas técnicas se identifican metástasis en casi 10% de personas con insulinoma maligno. La ecografía transabdominal a menudo identifica a los insulinomas y la de tipo endoscópico posee una sensibilidad cercana a 90%. Se piensa que la gammagrafía con receptor de somatostatina detecta insulinomas en casi 50% de los enfermos. Las inyecciones selectivas de calcio en la arteria pancreática, con el punto final del incremento rápido y neto de las concentraciones de insulina en vena hepática regionaliza con gran sensibilidad los insulinomas, pero rara vez es necesaria esta técnica invasiva, salvo para confirmar el hiperinsulinismo endógeno en trastornos insulares difusos. La ecografía pancreática transoperatoria localiza de forma casi invariable los insulinomas que no palpa fácilmente el cirujano. La ablación quirúrgica de un insulinoma solitario por lo común logra la curación. Para tratar la hipoglucemia en sujetos con tumores no extirpables cabe recurrir al diazóxido que inhibe la secreción de insulina o al octreótido, análogo somatostatínico; aquí es promisorio el everolimús, un inhibidor de mTOR (“efector de rapamicina en mamíferos”; mammalian target of rapamycin).

Se sabe de casos de ingestión accidental de un secretagogo insulínico (consecuencia de un error del farmacéutico o médico de otro tipo) o incluso de la aplicación de insulina. La hipoglucemia facticia causada por la aplicación subrepticia o aun dolosa de la insulina o un secretagogo insulínico comparte muchas de las manifestaciones clínicas y de laboratorio con el insulinoma. Es más frecuente entre el personal de salud, en diabéticos o sus parientes y en sujetos con antecedente de enfermedades facticias; sin embargo, hay que pensar en ello en todo paciente valorado en busca de hipoglucemia de causa desconocida. La ingestión de un secretagogo insulínico causa hipoglucemia con mayores concentraciones de péptido C, en tanto la insulina exógena origina hipoglucemia con menores concentraciones de dicho péptido, lo cual refleja supresión de la secreción de la hormona.

Rara vez hay un error analítico en la cuantificación de la glucemia. Por otra parte, los elementos de cuantificación sistemática de la glucosa que se usan para orientar en el tratamiento de la diabetes no son elementos cuantitativos, en particular con concentraciones bajas de glucosa, y será mejor no utilizarlos para el diagnóstico definitivo de hipoglucemia. Incluso si se practica un método cuantitativo, las concentraciones cuantificadas bajas de glucosa pueden ser artificiales, por ejemplo, consecuencia del metabolismo ininterrumpido de glucosa ex vivo por parte de los elementos formes de la sangre, en particular en presencia de leucocitosis, eritrocitosis o trombocitosis o si se retrasa la separación del suero, de los elementos formes (pseudohipoglucemia).

La hipoglucemia no diabética también es consecuencia de metabolopatías y aparece más a menudo en lactantes, aunque puede hacerlo en la vida adulta. Los casos en adultos se clasifican en los que originan hipoglucemias con el ayuno, posprandial e inducida por el ejercicio.

Hipoglucemia en ayuno

Los trastornos de la glucogenólisis, a pesar de ser raros, pueden originar hipoglucemia en el ayuno. Entre ellos están la enfermedad por depósito de glucógeno (GSD; glycogen storage disease) de los tipos 0, I, III y IV y el síndrome de Fanconi-Bickel (cap. 412). De modo característico, los pacientes con los tipos I y III de GSD muestran concentraciones sanguíneas altas de lactato antes y después de las comidas, respectivamente. Los dos grupos muestran hipertrigliceridemia, pero también hay aumento de las cetonas en GSD de tipo III. Los defectos en la oxidación de ácidos grasos también originan hipoglucemia en el ayuno; tales defectos incluyen: 1) los que acaecen en el ciclo de la carnitina; 2) trastornos de la β-oxidación de ácidos grasos; 3) perturbaciones de la transferencia de electrones y 4) trastornos de la cetogénesis. Por último, se han señalado defectos en la gluconeogénesis (fructosa-1, 6-bifosfatasa) como causa de hipoglucemia y acidosis láctica repetitivas.

Hipoglucemia posprandial

También son raras las metabolopatías que originan hipoglucemia posprandial; incluyen: 1) mutaciones en la glucocinasa, SUR1, y del canal de potasio Kir6.2; 2) trastornos congénitos de la glucosilación y 3) intolerancia hereditaria a la fructosa.

Hipoglucemia inducida por ejercicio

Por definición, ésta aparece después de éste, lo cual origina hiperinsulinemia ocasionada por una mayor actividad del transportador monocarboxilato 1 en células β.