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Existen muchas causas de hipoglucemia (cuadro 399-1) y dado que este problema es frecuente en diabéticos tratados con insulina o secretagogos de la misma, suele ser razonable suponer que un episodio clínicamente sospechoso fue consecuencia de la hipoglucemia. Por otra parte, ante el hecho de que la hipoglucemia es poco común en caso de que no haya contacto con fármacos importantes antidiabéticos, es razonable concluir que un trastorno hipoglucémico aparece solamente en sujetos en quienes se puede demostrar la tríada de Whipple. En situaciones particulares en que las personas están enfermas o reciben fármacos, el diagnóstico inicial debe orientarse a la posibilidad de participación de medicamentos y después en enfermedades críticas, deficiencia hormonal o hipoglucemia que no proviene de un tumor de células insulares. En caso de no detectar alguno de los factores etiológicos mencionados en la persona aparentemente sana, el foco de atención debe desplazarse a hiperinsulinismo endógeno posible o a la hipoglucemia accidental, subrepticia o incluso dolosa.
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La insulina y sus secretagogos suprimen la producción de glucosa y estimulan el uso del carbohidrato. El etanol bloquea la gluconeogénesis pero no la glucogenólisis; así, la hipoglucemia inducida por tal tóxico típicamente aparece después de una borrachera de días donde la persona consume pocos alimentos que conduce a la depleción de glucógeno. El etanol por lo común se cuantifica en la sangre cuando el paciente es llevado al médico, pero las concentraciones del mismo casi no guardan relación con la glucemia. La gluconeogénesis es el mecanismo predominante de producción de glucosa durante la hipoglucemia duradera, razón por la cual las bebidas alcohólicas contribuyen a la progresión de la hipoglucemia en sujetos con diabetes tratada con insulina.
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La hipoglucemia pueden causarla otros fármacos incluidos algunos de los más utilizados, como los inhibidores de la ACE y los antagonistas del receptor de angiotensina y los del receptor β adrenérgico, antibióticos del tipo de la quinolona, indometacina, quinina y sulfonamidas.
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Entre los pacientes hospitalizados, las enfermedades graves como insuficiencia renal, hepática o cardiaca, septicemia e inanición ocupan el segundo lugar después de los fármacos como causa de hipoglucemia.
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La destrucción rápida y extensa del hígado (como el caso de la hepatitis tóxica) causa hipoglucemia en el ayuno, porque dicha glándula es el sitio principal de producción de glucosa endógena. Se desconoce el mecanismo de hipoglucemia en sujetos en insuficiencia cardiaca; pudiera incluir la congestión del hígado y la hipoxia. Los riñones también producen glucosa, pero la hipoglucemia en personas en insuficiencia renal también es causada por la menor eliminación de insulina (por tanto, se incrementa de manera inapropiada la insulina con relación a las concentraciones prevalentes de glucosa) y la movilización disminuida de los precursores gluconeogénicos en la insuficiencia renal.
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La septicemia es una causa relativamente común de hipoglucemia. El mayor uso de glucosa es inducido por la producción de citocina en tejidos en que abundan macrófagos como hígado, bazo y pulmones. Si la producción del carbohidrato no va a la par con el consumo, ocurre hipoglucemia. La inhibición de gluconeogénesis inducida por citocinas en el marco de la depleción de glucógeno nutricional, en combinación con la deficiencia de riego hepático y renal, pueden también contribuir a la hipoglucemia.
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La deficiencia de glucosa también se observa en la inanición. A causa de la transformación y utilización de sustratos alternos en el cerebro, como lactato, piruvato y cuerpos cetónicos, se presenta una modesta respuesta contrarreguladora neuroendocrina y del sistema nervioso autónomo. Durante periodos de inanición prolongados, las concentraciones de glucosa plasmática (en ayuno) son menores en las mujeres que en los varones; tal vez por la pérdida de los depósitos grasos del organismo en su totalidad y la depleción de precursores gluconeogénicos (como los aminoácidos) que obligan a una mayor utilización de glucosa.
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Deficiencias hormonales
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El cortisol y la hormona del crecimiento no son sustancias indispensables para evitar la hipoglucemia, cuando menos en adultos. Sin embargo, la deficiencia de glucosa también surge con el ayuno duradero en individuos en insuficiencia corticosuprarrenal primaria (enfermedad de Addison) o en el hipopituitarismo. La anorexia y la pérdida de peso son manifestaciones típicas de la deficiencia crónica de cortisol y pueden ocasionar agotamiento de glucógeno. La deficiencia de cortisol se asocia con trastornos de la gluconeogénesis y concentraciones menores de precursores gluconeogénicos, lo cual sugiere que la causa de la hipoglucemia en el marco del agotamiento de glucógeno es la gluconeogénesis con limitación de sustratos. En niños de corta edad, la deficiencia de hormona del crecimiento puede causar hipoglucemia. Además del ayuno duradero, en adultos con hipopituitarismo no diagnosticado, los índices grandes de utilización de glucosa (como el caso del ejercicio o durante el embarazo) o la disminución en la producción de dicho carbohidrato (como ocurre después de ingerir bebidas alcohólicas) desencadena hipoglucemia.
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La hipoglucemia no constituye una manifestación de un estado con deficiencia de adrenalina que es consecuencia de la extirpación de ambas suprarrenales si la reposición de glucocorticoides es adecuada, ni aparece durante el bloqueo adrenérgico farmacológico cuando otros sistemas glucorreguladores están intactos. La combinación de deficiencia de glucagón y adrenalina interviene de forma decisiva en la patogenia de la hipoglucemia yatrógena en diabéticos insulinopénicos, como se comentó. Por lo demás, en el diagnóstico diferencial de un trastorno hipoglucémico por lo común no se incluyen las deficiencias de las hormonas mencionadas.
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Tumores que no son de células β
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La hipoglucemia en el ayuno, a menudo llamada hipoglucemia por un tumor que no es de células de los islotes, puede aparecer en forma ocasional en sujetos con grandes tumores mesenquimatosos o epiteliales (como hepatomas, carcinomas corticosuprarrenales y carcinoides). Los perfiles cinéticos de la glucosa se asemejan a los del hiperinsulinismo (véase adelante), pero durante la hipoglucemia queda suprimida de manera adecuada la secreción de insulina. En muchos casos, la hipoglucemia depende de la producción excesiva de una forma del factor de crecimiento II similar a la insulina (“IGF-II grande”), procesado de modo incompleto, que no forma complejos normalmente con las proteínas circulantes de unión, y de este modo llega a los tejidos “efectores” con mayor facilidad. Los tumores por lo común se manifiestan desde el punto de vista clínico, las proporciones IGF-II/IGF-I en plasma son grandes y las concentraciones de IGF-II libres aumentan [y también las de pro-IGF-II (1-21)]. Casi nunca es posible una operación curativa, pero la citorreducción puede mejorar la hipoglucemia. La administración de glucocorticoides, hormona del crecimiento o ambos fármacos, según se ha informado, alivia la hipoglucemia. Se ha reportado deficiencia de glucosa atribuida a la producción ectópica de IGF-I, pero es poco común.
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Hiperinsulinismo endógeno
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Esta hipoglucemia es causada por: 1) un trastorno primario de células β, de forma característica un tumor de éstas (insulinoma, a veces es múltiple) o un trastorno funcional de las mismas células, que muestran hipertrofia o hiperplasia; 2) un anticuerpo contra la insulina o su receptor; 3) un secretagogo de células beta como una sulfonilurea, o 4) quizá la secreción de insulina ectópica, entre otros mecanismos muy raros. Ninguna de las causas mencionadas es común.
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El signo fisiopatológico fundamental del hiperinsulinismo endógeno causado por un trastorno primario de células beta o un secretagogo de insulina es el hecho de que la secreción de dicha hormona no disminuye hasta concentraciones muy bajas durante la hipoglucemia, situación que se valora cuando se cuantifica la concentración plasmática de insulina, péptido C, la proinsulina y las concentraciones de glucosa durante la hipoglucemia. Las concentraciones de insulina, péptido C y proinsulina no necesariamente son altas en relación con los valores euglucémicos normales; en el caso de una concentración plasmática baja de glucosa, son grandes en exceso. Los signos diagnósticos trascendentes son la concentración de insulina plasmática ≥3 μU/mL (≥18 pmol/L); la concentración plasmática del péptido C ≥0.6 ng/mL (≥0.2 nmol/L), y la concentración plasmática de proinsulina ≥5.0 pmol/L si la glucemia es <55 mg/100 mL (<3 mM/L) y se manifiestan con síntomas de hipoglucemia. La concentración plasmática baja de hidroxibutirato β (≤2.7 mM/L) y el incremento de la glucosa plasmática >25 mg/100 ml (>1.4 mM/L) después de administrar glucagón por vía intravenosa (1 mg) denotan incremento de las acciones de la insulina (o del factor insuliniforme de crecimiento).
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La estrategia diagnóstica comprende: 1) cuantificar las concentraciones de glucosa, insulina, péptido-C, proinsulina y β-hidroxibutirato en plasma y detectar agentes hipoglucemiantes orales circulantes durante un episodio de hipoglucemia y 2) identificar síntomas durante el episodio y vigilar su resolución después de que se corrija la hipoglucemia con una inyección IV de glucagón (p. ej., para corroborar la presencia de la tríada de Whipple), situación que acaecerá en forma directa si la persona tiene hipoglucemia cuando se le atiende. Los trastornos hiperinsulinémicos endógenos por lo común (aunque no invariablemente) ocasionan hipoglucemia de ayuno, y por esa razón puede surgir un episodio diagnóstico después de un ayuno extrahospitalario relativamente breve. Es más problemática la obtención de muestras seriadas durante un lapso de ayuno diagnóstico intrahospitalario incluso de 72 h o después de consumir una comida mixta. Otra alternativa sería dar al paciente una lista detallada de las cuantificaciones necesarias y solicitarle que acuda a una sala de urgencias con la lista durante un episodio sintomático. Como punto obvio, la concentración de glucosa plasmática normal durante un episodio sintomático denota que los síntomas no son consecuencia de la hipoglucemia.
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La causa prototípica del hiperinsulinismo endógeno es un insulinoma (tumor de células β de islotes pancreáticos que secreta insulina) y en consecuencia hay que identificarlo en personas con el síndrome clínico compatible. Sin embargo, el insulinoma no es la única causa de hiperinsulinismo endógeno. Algunos pacientes con hipoglucemia hiperinsulinémica endógena en ayuno mostrarán afectación difusa de islotes con hipertrofia de células β y a veces hiperplasia; suele conocerse a dicho conjunto como nesidioblastosis, aunque el afloramiento de células β de los conductos no acaece invariablemente. Otros pacientes tienen un perfil similar de islotes, pero con hipoglucemia posprandial, trastorno denominado hipoglucemia pancreatógena no insulinómica. La hipoglucemia posprandial después de derivación gástrica que muy a menudo surge después de una derivación en Y de Roux en el estómago también se caracteriza por afectación difusa de islotes e hiperinsulinismo endógeno. Algunos investigadores han sugerido que las respuestas de GLP-1 demasiado intensas a las comidas originan hiperinsulinemia e hipoglucemia, pero no se ha definido la patogenia importante. En caso de ser ineficaces fármacos como el inhibidor de la α-glucosidasa, diazóxido u octreótido posiblemente se necesite la pancreatectomía parcial. Entre las hipoglucemias autoinmunitarias están las causadas por un anticuerpo a la insulina que se une a esta hormona después de comidas, y poco a poco se disocia y más adelante hay hipoglucemia posprandial tardía. Otra posibilidad sería la función como agonista de un anticuerpo al receptor insulínico. La presencia de un secretagogo insulínico como una sulfonilurea o una glinida origina un perfil clínico y bioquímico similar al de un insulinoma, pero se puede diferenciar por la presencia del secretagogo circulante. Por último, entre los fenómenos muy poco comunes están la secreción ectópica de insulina, una ganancia de función de la mutación del receptor insulínico e hiperinsulinemia inducida por ejercicio.
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Los insulinomas son poco comunes y en Estados Unidos su incidencia anual se calcula en un caso por 250 000 personas, pero ante el hecho de que más de 90% de ellos son benignos, constituyen una causa tratable de la hipoglucemia que puede ser letal. La mediana de edad en que aparecen es a los 50 años en los casos esporádicos, pero los tumores suelen aparecer en el tercer decenio, como componente de la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (cap. 381). Más de 99% de los insulinomas están en el parénquima pancreático y por lo común son pequeños (90% de los tumores tiene <2 cm de diámetro). Por esa razón, generan manifestaciones clínicas por la hipoglucemia y no por los efectos compresivos de su volumen. La CT o la MRI detectan 70 a 80% de los insulinomas y con ambas técnicas se identifican metástasis en casi 10% de personas con insulinoma maligno. La ecografía transabdominal a menudo identifica a los insulinomas y la de tipo endoscópico posee una sensibilidad cercana a 90%. Se piensa que la gammagrafía con receptor de somatostatina detecta insulinomas en casi 50% de los enfermos. Las inyecciones selectivas de calcio en la arteria pancreática, con el punto final del incremento rápido y neto de las concentraciones de insulina en vena hepática regionaliza con gran sensibilidad los insulinomas, pero rara vez es necesaria esta técnica invasiva, salvo para confirmar el hiperinsulinismo endógeno en trastornos insulares difusos. La ecografía pancreática transoperatoria localiza de forma casi invariable los insulinomas que no palpa fácilmente el cirujano. La ablación quirúrgica de un insulinoma solitario por lo común logra la curación. Para tratar la hipoglucemia en sujetos con tumores no extirpables cabe recurrir al diazóxido que inhibe la secreción de insulina o al octreótido, análogo somatostatínico; aquí es promisorio el everolimús, un inhibidor de mTOR (“efector de rapamicina en mamíferos”; mammalian target of rapamycin).