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La osteopatía de Paget es una anomalía circunscrita de la remodelación ósea que abarca áreas extendidas y no contiguas del esqueleto. La transformación patológica empieza con resorción ósea osteoclástica excesiva seguida de un aumento compensador de la neoformación ósea osteoblástica, lo que tiene como efecto un mosaico estructural desorganizado de hueso entrelazado y laminar. El hueso enfermo se expande y es menos compacto y más vascularizado; por tanto, es más propenso a sufrir deformidades y fracturas. La mayoría de los pacientes permanece asintomática, pero algunos manifiestan molestias que son resultado directo de la lesión ósea (dolor óseo, artritis secundaria, fracturas) o la expansión del hueso que comprime al tejido nervioso circundante.
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La frecuencia de la osteopatía de Paget muestra variaciones geográficas notorias y es más común en Europa occidental (Gran Bretaña, Francia y Alemania, pero no en Suiza ni la región escandinava) y entre los individuos que han emigrado a Australia, Nueva Zelanda, Sudáfrica, Norteamérica y Sudamérica. Esta enfermedad es rara en las poblaciones indígenas de América, África, Asia y Medio Oriente. Los indígenas con el trastorno casi siempre tienen ascendencia europea, lo que sustenta la teoría de la migración. Por razones desconocidas, la frecuencia y gravedad de la enfermedad de Paget han disminuido y la edad del diagnóstico aumentado.
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Su prevalencia es mayor en varones y aumenta con la edad. Las series de necropsias revelan osteopatía de Paget en ~3% de individuos >40 años. La frecuencia de radiografías óseas positivas en los pacientes >55 años de edad es de 2.5% para varones y 1.6% para mujeres. La fosfatasa alcalina (ALP, alkaline phosphatase) elevada en el paciente asintomático tiene una frecuencia ajustada para la edad de 12.7 y 7 por 100 000 individuos/años en varones y mujeres, respectivamente.
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La causa de la osteopatía de Paget se desconoce pero cierta evidencia demuestra factores genéticos y virales. En 15-25% de los pacientes se obtienen antecedentes heredofamiliares positivos, que elevan la frecuencia de la enfermedad 7-10 veces más entre los familiares de primer grado.
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Ya se ha confirmado una base genética clara para diversas enfermedades óseas familiares raras que se asemejan en términos clínicos y radiográficos a la enfermedad de Paget, pero con un cuadro clínico más grave e inicio más temprano. La supresión homocigótica del gen TNFRSF11B, que codifica a la osteoprotegerina (fig. 405-1), causa enfermedad de Paget juvenil, también conocida como hiperfosfatasia idiopática familiar, alteración caracterizada por diferenciación y resorción osteoclásticas descontroladas. Los patrones familiares de la enfermedad en varios grupos grandes de familiares concuerdan con una herencia autosómica dominante de penetrancia variable. La osteólisis familiar expansiva, la hiperfosfatasia esquelética expansiva y la enfermedad temprana de Paget se acompañan de mutaciones en el gen TNFRSF11A, que codifica al activador del receptor del factor nuclear κB (RANK, receptor activator of nuclear factor κB), miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral, fundamental para la diferenciación osteoclástica (fig. 405-1). Por último, las mutaciones del gen de la proteína que contiene valosina producen un raro síndrome de herencia autosómica dominante y penetrancia variable conocido como miopatía por cuerpos de inclusión con enfermedad de Paget y demencia frontotemporal. La contribución de los factores genéticos es más incierta en la variedad más frecuente de la enfermedad de Paget tardía. Las mutaciones que se identifican con más frecuencia en los casos familiares y esporádicos de enfermedad de Paget se localizan en el gen SQSTM1 (secuestasoma 1 o proteína p62) en el dominio de unión de la ubiquitina C terminal. Los otros genes probables incluyen: CSF1 (1p13), que codifica al factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF, macrophage colony stimulating factor), una citocina necesaria para la diferenciación de los osteoclastos; RIN3 (14q32), que codifica a un factor de intercambio de guanina llamado interactivador 3 de Rab y Ras; OPTN (10p13), que participa en la regulación de NFκB, TNFRSF11A (18q21), que codifica al RANK, un receptor esencial para la diferenciación de osteoclastos; y TM7SF4, que codifica a la proteína transmembranal específica para células dendríticas (DC-STAMP), una molécula esencial para la fusión de los osteoclastos. La variabilidad fenotípica en pacientes con mutaciones de SQSTM1 sugiere que otros factores más, como otras influencias genéticas o la infección viral, podrían influir en la expresión clínica de la enfermedad.
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Diversas evidencias señalan que la enfermedad de Paget tiene un origen viral, entre ellas las siguientes: 1) la presencia de inclusiones citoplásmicas y nucleares que se asemejan a los paramixovirus (virus del sarampión y virus sincitial respiratorio) en los osteoclastos pagéticos y 2) mRNA viral en osteoclastos precursores y maduros. La causa viral se ve apoyada, además, por la conversión de precursores de osteoclastos en osteoclastos semejantes a los de Paget por vectores que contienen la nucleocápside del virus del sarampión o genes de la matriz. El declive de la incidencia de la enfermedad de Paget coincide con la vacunación extendida contra el sarampión, lo que también es consistente con la posible participación del virus en el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, se ha puesto en duda este origen viral por la incapacidad para cultivar un virus vivo a partir del hueso de Paget y por la imposibilidad de clonar los genes virales de longitud completa del material obtenido en pacientes con la enfermedad.
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La principal anomalía de la enfermedad de Paget es el mayor número y actividad de los osteoclastos. Los osteoclastos de Paget son de gran tamaño, su población aumenta 10-100 veces y tienen un mayor número de núcleos (hasta 100, en comparación con los 3-5 núcleos del osteoclasto normal). Los osteoclastos hiperactivos producen un incremento de siete veces en las superficies de resorción y una tasa de erosión de 9 μg/día (normal, 1 μg/día). Se han identificado varias causas del mayor número y actividad de los osteoclastos pagéticos: 1) los precursores osteoclásticos son hipersensibles a 1,25(OH)2D3; 2) los osteoclastos tienen una respuesta excesiva al ligando de RANK (RANKL), el factor estimulador del osteoclasto que media los efectos de la mayor parte de los factores osteotrópicos que median la formación de osteoclastos; 3) las células del estroma medular de las lesiones pagéticas poseen una mayor expresión del ligando de RANK; 4) la interleucina (IL) 6, que está incrementada en la sangre de pacientes con enfermedad de Paget y se expresa en grado excesivo en los osteoclastos pagéticos, potencia la atracción de los precursores de osteoclastos; 5) la expresión del protooncogén c-fos, que favorece la actividad osteoclástica, se encuentra aumentada, y 6) hay una sobreexpresión del oncogén antiapoptótico Bcl-2 en el hueso pagético. Múltiples osteoblastos se agrupan en los sitios de resorción activa y producen gran cantidad de matriz de hueso nuevo. Como resultado, el recambio óseo es intenso y la masa ósea es normal o excesiva, no reducida, a menos que exista deficiencia concomitante de calcio, vitamina D o ambos.
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La característica principal de la osteopatía de Paget es la mayor resorción ósea acompañada de una neoformación acelerada de hueso. La fase osteolítica inicial comprende resorción ósea intensa y notable hipervascularización. Este fenómeno se delinea en las radiografías como una cuña lítica progresiva o lesión semejante a “un pasto”. La segunda fase es un periodo de neoformación y resorción óseas muy activas que sustituye al hueso laminar sano con tejido adventicio (reticular). Algunas veces, el tejido conjuntivo fibroso sustituye a la médula ósea sana. Durante la fase esclerótica final, la resorción decrece de forma progresiva, lo que produce un hueso en mosaico o pagético menos vascularizado, denso y duro, que representa la llamada fase de declinación de la osteopatía de Paget. Las tres fases coexisten de manera simultánea en distintos sitios del esqueleto.
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Manifestaciones clínicas
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El diagnóstico se establece a menudo en un paciente asintomático al encontrar elevación de ALP en la química sanguínea o alguna anomalía en una radiografía ósea obtenida por otra indicación. Los sitios esqueléticos más afectados son la pelvis, cuerpos vertebrales, cráneo, fémur y tibia. Los casos familiares que empiezan a una edad temprana se acompañan muchas veces de varios sitios activos de lesión ósea.
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El síntoma más frecuente es el dolor, que es secundario a la hipervascularidad ósea, lesiones líticas progresivas, fracturas, arqueamiento u otras deformidades. La curvatura del fémur o tibia provoca irregularidades de la marcha y diversas fuerzas mecánicas anómalas con osteoartritis secundaria de cadera o rodilla. La curvatura de los huesos largos también induce dolor de los miembros por distensión de los músculos adheridos al hueso reblandecido por la enfermedad. La dorsalgia es secundaria a las vértebras pagéticas hipertróficas, fracturas por compresión vertebral, estenosis de columna vertebral, cambios degenerativos de las articulaciones y alteraciones de la mecánica del cuerpo con cifosis e inclinación anterógrada del tercio superior de la espalda. En raras ocasiones, la hipertrofia ósea o síndrome de secuestro vascular (insuficiencia vertebrobasilar) provocan compresión medular. Cuando la enfermedad se extiende al cráneo causa cefalea, hipertrofia simétrica o asimétrica de los huesos parietales o frontales (abombamiento frontal) y aumento del tamaño de la cabeza. La expansión craneal reduce el tamaño de los agujeros del cráneo y ocasiona complicaciones neurológicas como hipoacusia por lesión del nervio coclear a causa de la lesión del hueso temporal, parálisis de los pares craneales y reblandecimiento de la base del cráneo (platibasia), con el riesgo de padecer compresión del tronco del encéfalo. La afectación pagética de los huesos faciales provoca deformidad facial, pérdida de dientes y otros trastornos dentales y, rara vez, compresión de las vías respiratorias.
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Las fracturas son complicaciones graves de la enfermedad de Paget y suelen presentarse en los huesos largos, en zonas de lesiones líticas activas o progresivas. Las zonas de fractura comunes son la diáfisis femoral y las regiones subtrocantéricas. Las neoplasias que se originan en hueso pagético son raras (<0.5%). Al parecer, la frecuencia de sarcomas ha descendido, tal vez por el inicio oportuno del tratamiento y la mayor eficacia de fármacos potentes que impiden la resorción. Gran parte de los tumores corresponde a osteosarcomas, que por lo general se presentan con dolor de reciente aparición en una lesión pagética crónica. Los tumores benignos de células gigantes, ricos en osteoclastos, pueden presentarse en zonas adyacentes al hueso pagético y responden al tratamiento con glucocorticoides.
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Las complicaciones cardiovasculares se presentan en pacientes con afección de grandes porciones (15-35%) del esqueleto y un alto grado de actividad de la enfermedad (ALP cuatro veces mayor de lo normal). Las fístulas arteriovenosas extensas y los notables aumentos del flujo sanguíneo a través del hueso pagético vascular originan un estado de alto gasto y cardiomegalia. Sin embargo, la insuficiencia de alto gasto es relativamente rara y por lo general se desarrolla en pacientes con cardiopatía concomitante. Además, la estenosis aórtica calcificada y las calcificaciones vasculares difusas se han vinculado con la enfermedad de Paget.
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El diagnóstico se establece con la exploración física por la presencia de agrandamiento craneal con giba frontal, curva de una extremidad o estatura corta con postura de simio. Una extremidad con una zona de calor y dolor a la palpación sugiere una lesión pagética subyacente. Otros datos son deformidad ósea de pelvis, cráneo, columna y extremidades; afectación artrítica en las articulaciones adyacentes a lesiones, y diferencia en la longitud de las piernas, resultado de deformidades de los huesos largos.
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La enfermedad de Paget se diagnostica casi siempre por las anomalías radiográficas y bioquímicas. Los datos radiográficos típicos comprenden alargamiento o expansión de un hueso completo o una zona de un hueso largo, engrosamiento cortical, agrandamiento de las marcas trabeculares, y cambios líticos y escleróticos típicos. Las radiografías craneales (fig. 405-2) revelan regiones de “algodón” u osteoporosis circunscrita; engrosamiento de zonas diploicas y crecimiento y esclerosis de una porción o de la totalidad de uno o más huesos craneales. El engrosamiento de las placas terminales superior e inferior de la cortical de las vértebras crea unas vértebras “en marco de fotografía”. El crecimiento radiodenso difuso de las vértebras se denomina “vértebra de marfil”. Las radiografías pélvicas demuestran destrucción o fusión de las articulaciones sacroiliacas; lesiones poróticas y radiodensas del hueso iliaco con espirales de trabeculaciones burdas; engrosamiento y esclerosis de la línea iliopectínea (signo de Brim) y reblandecimiento con prominencia acetabular, con migración axil de las caderas y contractura en flexión funcional. Las radiografías de los huesos largos revelan deformidad en arco y cambios pagéticos típicos de engrosamiento cortical y expansión, así como zonas de radiolucidez y esclerosis (fig. 405-3). Los gammagramas óseos con tecnecio-99m son menos específicos pero más sensibles que las radiografías comunes para identificar los lugares con lesiones esqueléticas activas. En la mayor parte de los casos no es necesario realizar tomografía computarizada (CT, computed tomography) o imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging), pero la primera es útil para valorar una posible fractura y la segunda es necesaria para reconocer sarcomas, tumores de células gigantes o metástasis en el hueso pagético. El diagnóstico definitivo de cáncer casi siempre requiere una biopsia ósea.
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La valoración bioquímica es útil para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Paget. El mayor recambio óseo se vigila por medio de indicadores bioquímicos de formación y resorción óseas. La elevación paralela de los indicadores de formación y resorción óseas confirma la combinación de ambos fenómenos en la enfermedad de Paget. La magnitud con que se eleva el indicador óseo refleja el grado y gravedad de la enfermedad. Para la mayoría de los pacientes, la ALP sérica total es aún el análisis de elección para el diagnóstico y la valoración de la respuesta al tratamiento. Algunos pacientes sintomáticos con datos de avance en una sola ubicación tienen una concentración normal de ALP total pero ALP específica para hueso elevada. Por razones desconocidas, la osteocalcina sérica, otro indicador de formación ósea, no siempre se eleva y no se recomienda utilizarla para el diagnóstico o tratamiento de la enfermedad de Paget. En contraste, el marcador de formación ósea P1NP refleja la actividad de la enfermedad y puede usarse en lugar de la ALP total. Los indicadores de resorción ósea (N-telopéptido sérico o urinario o C-telopéptido en sangre u orina) también se elevan en la enfermedad de Paget activa y descienden con mayor rapidez en respuesta al tratamiento que la ALP.
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Las concentraciones séricas de calcio y fosfato en la enfermedad de Paget son normales. La inmovilización del paciente con enfermedad activa de Paget rara vez provoca hipercalcemia e hipercalciuria y mayor riesgo de nefrolitiasis. Sin embargo, una vez que se descubre hipercalcemia, incluso en presencia de inmovilización, es necesario identificar otra causa de hipercalcemia. Por el contrario, algunos pacientes con enfermedad de Paget y formación activa de hueso que no consumen suficiente calcio y vitamina D en la alimentación manifiestan hipocalcemia o hiperparatiroidismo secundario leve, en especial durante el tratamiento con bisfosfonatos cuando se suprime rápidamente la resorción ósea y continúa la formación activa de hueso. Por tanto, antes de administrar estos fármacos es importante asegurar el consumo suficiente de calcio y vitamina D.
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TRATAMIENTO Osteopatía de Paget
El desarrollo de sustancias farmacológicas eficaces y potentes (cuadro 405-1) ha cambiado los lineamientos terapéuticos: antes sólo se trataba a los pacientes sintomáticos, pero ahora también se trata a los individuos asintomáticos con riesgo de padecer complicaciones. Según los Endocrine Society Clinical Practice Guidelines publicados en 2014, el tratamiento farmacológico está indicado en la mayoría de las personas con enfermedad de Paget activa con riesgo de complicaciones. El tratamiento debe iniciarse para controlar los síntomas de la enfermedad de Paget metabólicamente activa como el dolor óseo, fracturas, cefalea, dolor por radiculopatía o artropatía pagéticas o complicaciones neurológicas; para reducir la irrigación y disminuir al mínimo la hemorragia quirúrgica en los pacientes que necesitan cirugía en un sitio con actividad patológica; para atenuar la hipercalciuria secundaria a la inmovilización; para disminuir el riesgo de complicaciones cuando la enfermedad es muy activa (ALP elevada) y la anomalía afecta a huesos que soportan peso, articulaciones importantes adyacentes, cuerpos vertebrales y cráneo. Aún es necesario confirmar si el tratamiento temprano previene las complicaciones tardías. En un estudio reciente con asignación al azar de más de 1 200 pacientes del Reino Unido no se observaron diferencias en cuanto al dolor óseo, la frecuencia de fracturas, la calidad de la vida y la hipoacusia entre los pacientes que recibieron tratamiento farmacológico para contener los síntomas (dolor óseo) y los que recibieron bisfosfonatos para normalizar la ALP sérica. Sin embargo, las conclusiones de ese estudio son controversiales, ya que no se usó o no estaba disponible el fármaco más potente (ácido zoledrónico, el medicamento de elección actual). Es probable que el restablecimiento de la estructura ósea normal después de suprimir la actividad pagética prevenga deformidades y complicaciones ulteriores.
Los fármacos aprobados para el tratamiento de la enfermedad de Paget suprimen la resorción ósea rápida y de esta manera reducen la elevada frecuencia de formación ósea (cuadro 405-1). Como resultado del recambio óseo más lento, los patrones estructurales pagéticos, incluidas las áreas de hueso entrelazado poco mineralizado, se sustituyen por hueso esponjoso o laminar más normal. El recambio óseo reducido se demuestra al observar un descenso de la ALP sérica y de los indicadores urinarios o séricos de resorción (N-telopéptido, C-telopéptido).
Los bisfosfonatos son la base del tratamiento farmacológico en la enfermedad de Paget. Entre ellos, el ácido zoledrónico se recomienda hoy en día como la primera opción, sobre todo en personas con enfermedad grave o que requieren una normalización rápida del recambio óseo (síntomas neurológicos, dolor óseo intenso por lesión lítica, riesgo inminente de fractura o tratamiento antes de una cirugía electiva en la zona con enfermedad activa). El ácido zoledrónico normalizó el recambio óseo con más rapidez y en un mayor porcentaje de pacientes (>90%) que los bisfosfonatos orales, y el efecto terapéutico persistió meses e incluso años. Se administran 5 mg en infusión IV durante 20 min, aunque se recomienda la infusión más lenta en pacientes ancianos o con disfunción renal leve. El daño renal más grave (GFR <35 mL/min) contraindica el uso del ácido zoledrónico debido al riesgo de deterioro adicional de la función renal. Hasta 20-25% de los pacientes experimenta un síndrome similar a la gripe tras la primera infusión que puede aminorarse con la administración previa de paracetamol o antiinflamatorios no esteroideos. Los bisfosfonatos orales alendronato y risedronato pueden indicarse en personas con enfermedad renal leve o con cierto grado de daño renal. Estos fármacos deben tomarse de inmediato al despertar con el estómago vacío, con mantenimiento de la postura vertical y sin tomar ningún alimento, bebida u otro medicamento durante 30-60 min. El primer fármaco con utilidad clínica, el etidronato, ya no se usa debido a su baja potencia y riesgo elevado de osteomalacia. La eficacia de distintos compuestos, según sea su capacidad para normalizar o reducir la concentración de ALP, se resume en el cuadro 405-1, aunque las tasas de respuesta no son comparables porque se obtuvieron de estudios diferentes.
La forma inyectable subcutánea de la calcitonina de salmón está aprobada para el tratamiento de la enfermedad de Paget, pero se emplea rara vez por su baja potencia; debe reservarse para pacientes que no toleran los bisfosfonatos o tienen contraindicación para su uso. Para pacientes con alguna contraindicación para los bisfosfonatos, otra alternativa es el denosumab, un anticuerpo contra RANKL, del cual se ha informado que reduce la ALP. Sin embargo, no está aprobado para esta indicación y su efecto es menos completo y prolongado que el de los bisfosfonatos.
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