Capítulo 405: Enfermedad de Paget y otras displasias óseas

La osteopatía de Paget es una anomalía circunscrita de la remodelación ósea que abarca áreas extendidas y no contiguas del esqueleto. La transformación patológica empieza con resorción ósea osteoclástica excesiva seguida de un aumento compensador de la neoformación ósea osteoblástica, lo que tiene como efecto un mosaico estructural desorganizado de hueso entrelazado y laminar. El hueso enfermo se expande y es menos compacto y más vascularizado; por tanto, es más propenso a sufrir deformidades y fracturas. La mayoría de los pacientes permanece asintomática, pero algunos manifiestan molestias que son resultado directo de la lesión ósea (dolor óseo, artritis secundaria, fracturas) o la expansión del hueso que comprime al tejido nervioso circundante.

Epidemiología

La frecuencia de la osteopatía de Paget muestra variaciones geográficas notorias y es más común en Europa occidental (Gran Bretaña, Francia y Alemania, pero no en Suiza ni la región escandinava) y entre los individuos que han emigrado a Australia, Nueva Zelanda, Sudáfrica, Norteamérica y Sudamérica. Esta enfermedad es rara en las poblaciones indígenas de América, África, Asia y Medio Oriente. Los indígenas con el trastorno casi siempre tienen ascendencia europea, lo que sustenta la teoría de la migración. Por razones desconocidas, la frecuencia y gravedad de la enfermedad de Paget han disminuido y la edad del diagnóstico aumentado.

Su prevalencia es mayor en varones y aumenta con la edad. Las series de necropsias revelan osteopatía de Paget en ~3% de individuos >40 años. La frecuencia de radiografías óseas positivas en los pacientes >55 años de edad es de 2.5% para varones y 1.6% para mujeres. La fosfatasa alcalina (ALP, alkaline phosphatase) elevada en el paciente asintomático tiene una frecuencia ajustada para la edad de 12.7 y 7 por 100 000 individuos/años en varones y mujeres, respectivamente.

Etiología

La causa de la osteopatía de Paget se desconoce pero cierta evidencia demuestra factores genéticos y virales. En 15-25% de los pacientes se obtienen antecedentes heredofamiliares positivos, que elevan la frecuencia de la enfermedad 7-10 veces más entre los familiares de primer grado.

Ya se ha confirmado una base genética clara para diversas enfermedades óseas familiares raras que se asemejan en términos clínicos y radiográficos a la enfermedad de Paget, pero con un cuadro clínico más grave e inicio más temprano. La supresión homocigótica del gen TNFRSF11B, que codifica a la osteoprotegerina (fig. 405-1), causa enfermedad de Paget juvenil, también conocida como hiperfosfatasia idiopática familiar, alteración caracterizada por diferenciación y resorción osteoclásticas descontroladas. Los patrones familiares de la enfermedad en varios grupos grandes de familiares concuerdan con una herencia autosómica dominante de penetrancia variable. La osteólisis familiar expansiva, la hiperfosfatasia esquelética expansiva y la enfermedad temprana de Paget se acompañan de mutaciones en el gen TNFRSF11A, que codifica al activador del receptor del factor nuclear κB (RANK, receptor activator of nuclear factor κB), miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral, fundamental para la diferenciación osteoclástica (fig. 405-1). Por último, las mutaciones del gen de la proteína que contiene valosina producen un raro síndrome de herencia autosómica dominante y penetrancia variable conocido como miopatía por cuerpos de inclusión con enfermedad de Paget y demencia frontotemporal. La contribución de los factores genéticos es más incierta en la variedad más frecuente de la enfermedad de Paget tardía. Las mutaciones que se identifican con más frecuencia en los casos familiares y esporádicos de enfermedad de Paget se localizan en el gen SQSTM1 (secuestasoma 1 o proteína p62) en el dominio de unión de la ubiquitina C terminal. Los otros genes probables incluyen: CSF1 (1p13), que codifica al factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF, macrophage colony stimulating factor), una citocina necesaria para la diferenciación de los osteoclastos; RIN3 (14q32), que codifica a un factor de intercambio de guanina llamado interactivador 3 de Rab y Ras; OPTN (10p13), que participa en la regulación de NFκB, TNFRSF11A (18q21), que codifica al RANK, un receptor esencial para la diferenciación de osteoclastos; y TM7SF4, que codifica a la proteína transmembranal específica para células dendríticas (DC-STAMP), una molécula esencial para la fusión de los osteoclastos. La variabilidad fenotípica en pacientes con mutaciones de SQSTM1 sugiere que otros factores más, como otras influencias genéticas o la infección viral, podrían influir en la expresión clínica de la enfermedad.

Diversas evidencias señalan que la enfermedad de Paget tiene un origen viral, entre ellas las siguientes: 1) la presencia de inclusiones citoplásmicas y nucleares que se asemejan a los paramixovirus (virus del sarampión y virus sincitial respiratorio) en los osteoclastos pagéticos y 2) mRNA viral en osteoclastos precursores y maduros. La causa viral se ve apoyada, además, por la conversión de precursores de osteoclastos en osteoclastos semejantes a los de Paget por vectores que contienen la nucleocápside del virus del sarampión o genes de la matriz. El declive de la incidencia de la enfermedad de Paget coincide con la vacunación extendida contra el sarampión, lo que también es consistente con la posible participación del virus en el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, se ha puesto en duda este origen viral por la incapacidad para cultivar un virus vivo a partir del hueso de Paget y por la imposibilidad de clonar los genes virales de longitud completa del material obtenido en pacientes con la enfermedad.

Fisiopatología

La principal anomalía de la enfermedad de Paget es el mayor número y actividad de los osteoclastos. Los osteoclastos de Paget son de gran tamaño, su población aumenta 10-100 veces y tienen un mayor número de núcleos (hasta 100, en comparación con los 3-5 núcleos del osteoclasto normal). Los osteoclastos hiperactivos producen un incremento de siete veces en las superficies de resorción y una tasa de erosión de 9 μg/día (normal, 1 μg/día). Se han identificado varias causas del mayor número y actividad de los osteoclastos pagéticos: 1) los precursores osteoclásticos son hipersensibles a 1,25(OH)₂D₃; 2) los osteoclastos tienen una respuesta excesiva al ligando de RANK (RANKL), el factor estimulador del osteoclasto que media los efectos de la mayor parte de los factores osteotrópicos que median la formación de osteoclastos; 3) las células del estroma medular de las lesiones pagéticas poseen una mayor expresión del ligando de RANK; 4) la interleucina (IL) 6, que está incrementada en la sangre de pacientes con enfermedad de Paget y se expresa en grado excesivo en los osteoclastos pagéticos, potencia la atracción de los precursores de osteoclastos; 5) la expresión del protooncogén c-fos, que favorece la actividad osteoclástica, se encuentra aumentada, y 6) hay una sobreexpresión del oncogén antiapoptótico Bcl-2 en el hueso pagético. Múltiples osteoblastos se agrupan en los sitios de resorción activa y producen gran cantidad de matriz de hueso nuevo. Como resultado, el recambio óseo es intenso y la masa ósea es normal o excesiva, no reducida, a menos que exista deficiencia concomitante de calcio, vitamina D o ambos.

La característica principal de la osteopatía de Paget es la mayor resorción ósea acompañada de una neoformación acelerada de hueso. La fase osteolítica inicial comprende resorción ósea intensa y notable hipervascularización. Este fenómeno se delinea en las radiografías como una cuña lítica progresiva o lesión semejante a “un pasto”. La segunda fase es un periodo de neoformación y resorción óseas muy activas que sustituye al hueso laminar sano con tejido adventicio (reticular). Algunas veces, el tejido conjuntivo fibroso sustituye a la médula ósea sana. Durante la fase esclerótica final, la resorción decrece de forma progresiva, lo que produce un hueso en mosaico o pagético menos vascularizado, denso y duro, que representa la llamada fase de declinación de la osteopatía de Paget. Las tres fases coexisten de manera simultánea en distintos sitios del esqueleto.

Manifestaciones clínicas

El diagnóstico se establece a menudo en un paciente asintomático al encontrar elevación de ALP en la química sanguínea o alguna anomalía en una radiografía ósea obtenida por otra indicación. Los sitios esqueléticos más afectados son la pelvis, cuerpos vertebrales, cráneo, fémur y tibia. Los casos familiares que empiezan a una edad temprana se acompañan muchas veces de varios sitios activos de lesión ósea.

El síntoma más frecuente es el dolor, que es secundario a la hipervascularidad ósea, lesiones líticas progresivas, fracturas, arqueamiento u otras deformidades. La curvatura del fémur o tibia provoca irregularidades de la marcha y diversas fuerzas mecánicas anómalas con osteoartritis secundaria de cadera o rodilla. La curvatura de los huesos largos también induce dolor de los miembros por distensión de los músculos adheridos al hueso reblandecido por la enfermedad. La dorsalgia es secundaria a las vértebras pagéticas hipertróficas, fracturas por compresión vertebral, estenosis de columna vertebral, cambios degenerativos de las articulaciones y alteraciones de la mecánica del cuerpo con cifosis e inclinación anterógrada del tercio superior de la espalda. En raras ocasiones, la hipertrofia ósea o síndrome de secuestro vascular (insuficiencia vertebrobasilar) provocan compresión medular. Cuando la enfermedad se extiende al cráneo causa cefalea, hipertrofia simétrica o asimétrica de los huesos parietales o frontales (abombamiento frontal) y aumento del tamaño de la cabeza. La expansión craneal reduce el tamaño de los agujeros del cráneo y ocasiona complicaciones neurológicas como hipoacusia por lesión del nervio coclear a causa de la lesión del hueso temporal, parálisis de los pares craneales y reblandecimiento de la base del cráneo (platibasia), con el riesgo de padecer compresión del tronco del encéfalo. La afectación pagética de los huesos faciales provoca deformidad facial, pérdida de dientes y otros trastornos dentales y, rara vez, compresión de las vías respiratorias.

Las fracturas son complicaciones graves de la enfermedad de Paget y suelen presentarse en los huesos largos, en zonas de lesiones líticas activas o progresivas. Las zonas de fractura comunes son la diáfisis femoral y las regiones subtrocantéricas. Las neoplasias que se originan en hueso pagético son raras (<0.5%). Al parecer, la frecuencia de sarcomas ha descendido, tal vez por el inicio oportuno del tratamiento y la mayor eficacia de fármacos potentes que impiden la resorción. Gran parte de los tumores corresponde a osteosarcomas, que por lo general se presentan con dolor de reciente aparición en una lesión pagética crónica. Los tumores benignos de células gigantes, ricos en osteoclastos, pueden presentarse en zonas adyacentes al hueso pagético y responden al tratamiento con glucocorticoides.

Las complicaciones cardiovasculares se presentan en pacientes con afección de grandes porciones (15-35%) del esqueleto y un alto grado de actividad de la enfermedad (ALP cuatro veces mayor de lo normal). Las fístulas arteriovenosas extensas y los notables aumentos del flujo sanguíneo a través del hueso pagético vascular originan un estado de alto gasto y cardiomegalia. Sin embargo, la insuficiencia de alto gasto es relativamente rara y por lo general se desarrolla en pacientes con cardiopatía concomitante. Además, la estenosis aórtica calcificada y las calcificaciones vasculares difusas se han vinculado con la enfermedad de Paget.

Diagnóstico

El diagnóstico se establece con la exploración física por la presencia de agrandamiento craneal con giba frontal, curva de una extremidad o estatura corta con postura de simio. Una extremidad con una zona de calor y dolor a la palpación sugiere una lesión pagética subyacente. Otros datos son deformidad ósea de pelvis, cráneo, columna y extremidades; afectación artrítica en las articulaciones adyacentes a lesiones, y diferencia en la longitud de las piernas, resultado de deformidades de los huesos largos.

La enfermedad de Paget se diagnostica casi siempre por las anomalías radiográficas y bioquímicas. Los datos radiográficos típicos comprenden alargamiento o expansión de un hueso completo o una zona de un hueso largo, engrosamiento cortical, agrandamiento de las marcas trabeculares, y cambios líticos y escleróticos típicos. Las radiografías craneales (fig. 405-2) revelan regiones de “algodón” u osteoporosis circunscrita; engrosamiento de zonas diploicas y crecimiento y esclerosis de una porción o de la totalidad de uno o más huesos craneales. El engrosamiento de las placas terminales superior e inferior de la cortical de las vértebras crea unas vértebras “en marco de fotografía”. El crecimiento radiodenso difuso de las vértebras se denomina “vértebra de marfil”. Las radiografías pélvicas demuestran destrucción o fusión de las articulaciones sacroiliacas; lesiones poróticas y radiodensas del hueso iliaco con espirales de trabeculaciones burdas; engrosamiento y esclerosis de la línea iliopectínea (signo de Brim) y reblandecimiento con prominencia acetabular, con migración axil de las caderas y contractura en flexión funcional. Las radiografías de los huesos largos revelan deformidad en arco y cambios pagéticos típicos de engrosamiento cortical y expansión, así como zonas de radiolucidez y esclerosis (fig. 405-3). Los gammagramas óseos con tecnecio-99m son menos específicos pero más sensibles que las radiografías comunes para identificar los lugares con lesiones esqueléticas activas. En la mayor parte de los casos no es necesario realizar tomografía computarizada (CT, computed tomography) o imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging), pero la primera es útil para valorar una posible fractura y la segunda es necesaria para reconocer sarcomas, tumores de células gigantes o metástasis en el hueso pagético. El diagnóstico definitivo de cáncer casi siempre requiere una biopsia ósea.

La valoración bioquímica es útil para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Paget. El mayor recambio óseo se vigila por medio de indicadores bioquímicos de formación y resorción óseas. La elevación paralela de los indicadores de formación y resorción óseas confirma la combinación de ambos fenómenos en la enfermedad de Paget. La magnitud con que se eleva el indicador óseo refleja el grado y gravedad de la enfermedad. Para la mayoría de los pacientes, la ALP sérica total es aún el análisis de elección para el diagnóstico y la valoración de la respuesta al tratamiento. Algunos pacientes sintomáticos con datos de avance en una sola ubicación tienen una concentración normal de ALP total pero ALP específica para hueso elevada. Por razones desconocidas, la osteocalcina sérica, otro indicador de formación ósea, no siempre se eleva y no se recomienda utilizarla para el diagnóstico o tratamiento de la enfermedad de Paget. En contraste, el marcador de formación ósea P1NP refleja la actividad de la enfermedad y puede usarse en lugar de la ALP total. Los indicadores de resorción ósea (N-telopéptido sérico o urinario o C-telopéptido en sangre u orina) también se elevan en la enfermedad de Paget activa y descienden con mayor rapidez en respuesta al tratamiento que la ALP.

Las concentraciones séricas de calcio y fosfato en la enfermedad de Paget son normales. La inmovilización del paciente con enfermedad activa de Paget rara vez provoca hipercalcemia e hipercalciuria y mayor riesgo de nefrolitiasis. Sin embargo, una vez que se descubre hipercalcemia, incluso en presencia de inmovilización, es necesario identificar otra causa de hipercalcemia. Por el contrario, algunos pacientes con enfermedad de Paget y formación activa de hueso que no consumen suficiente calcio y vitamina D en la alimentación manifiestan hipocalcemia o hiperparatiroidismo secundario leve, en especial durante el tratamiento con bisfosfonatos cuando se suprime rápidamente la resorción ósea y continúa la formación activa de hueso. Por tanto, antes de administrar estos fármacos es importante asegurar el consumo suficiente de calcio y vitamina D.

TRATAMIENTO

OSTEOPETROSIS

La osteopetrosis se refiere a un grupo de trastornos por alteraciones graves en la resorción ósea que median los osteoclastos. Otros términos que suelen utilizarse incluyen osteopatía marmórea, que delinea una imagen radiográfica sólida del hueso afectado, y enfermedad de Albers-Schonberg, que se refiere a la forma más leve de la osteopetrosis, que se presenta en adultos y que también se denomina osteopetrosis autosómica dominante tipo II. Los principales tipos de osteopetrosis incluyen osteopetrosis maligna (grave, infantil, autosómica recesiva) y benigna (del adulto, autosómica dominante) tipos I y II. Una forma autosómica recesiva intermedia rara tiene un pronóstico más benigno. La deficiencia autosómica recesiva de anhidrasa carbónica (CA, carbonic anhydrase) II produce osteopetrosis de gravedad intermedia que implica acidosis tubular renal y calcificación cerebral.

Etiología y genética

Los modelos de animales de evolución natural y transgénicos que tienen fenotipos similares a los de los trastornos humanos se han utilizado para explorar la base genética de la osteopetrosis. El defecto primario de la enfermedad es la pérdida de la resorción ósea osteoclástica y la preservación de la formación normal de hueso osteoblástico. La osteoprotegerina (OPG) es un receptor señuelo soluble que fija el ligando de RANK derivado del osteoblasto y sirve de mediador en la diferenciación y activación del osteoclasto (fig. 405-1). Los ratones transgénicos con una expresión excesiva de osteoprotegerina desarrollan osteopetrosis, quizá por bloqueo del ligando de RANK. Los ratones con deficiencia de RANK carecen de osteoclastos y desarrollan osteopetrosis grave.

Las mutaciones recesivas de CA II evitan que los osteoclastos creen un medio ácido en la zona clara entre su borde fruncido y la superficie mineral adyacente. Por tanto, la ausencia de CA II altera la resorción osteoclástica del hueso. Otras formas de enfermedad humana tienen defectos genéticos menos dilucidados. Cerca de 50% de los pacientes con osteopetrosis infantil maligna tiene una mutación en el gen TCIRG1 que codifica a la síntesis de la subunidad de la bomba de protones vacuolares específica del osteoclasto, que sirve de mediador en la acidificación de la superficie de contacto entre el mineral óseo y el borde ondulado del osteoclasto. Las mutaciones en el gen del conducto del cloruro CICN7 producen osteopetrosis autosómica dominante tipo II.

Presentación clínica

La frecuencia de la osteopetrosis grave (maligna) autosómica recesiva fluctúa entre 1 por 200 000 y 1 por 500 000 nacidos vivos. A medida que el hueso y el cartílago dejan de experimentar modelación, puede ocurrir parálisis de uno o más pares craneales por el estrechamiento de los agujeros craneales. La falta de modelación esquelética también tiene como resultado un espacio medular estrecho e insuficiente, lo cual produce hematopoyesis extramedular, con hiperesplenismo y pancitopenia. La hipocalcemia por la falta de resorción ósea osteoclástica puede presentarse en lactantes y niños pequeños. La enfermedad infantil no tratada es letal, a menudo antes de los 5 años de edad.

La osteopetrosis del adulto (benigna) es una enfermedad autosómica dominante que por lo general se diagnostica al descubrir cambios esqueléticos típicos en adultos jóvenes sometidos a una valoración radiográfica por una fractura. La prevalencia es de 1 por 100 000 a 1 por 500 000 en adultos. La evolución clínica no siempre es benigna, ya que las fracturas pueden relacionarse con pérdida de la vista, hipoacusia, retraso psicomotor, osteomielitis mandibular y otras complicaciones que acompañan casi siempre a la forma juvenil. En algunas estirpes, la falta de penetrancia produce generaciones salteadas, en tanto que en otras familias, los niños con afección grave nacen de estirpes con enfermedad benigna. Por lo general, la forma más leve de la enfermedad no requiere tratamiento.

Radiografías

De forma típica hay aumentos simétricos generalizados en la masa ósea con engrosamiento del hueso cortical y trabecular. Las diáfisis y las metáfisis están ensanchadas y se pueden reconocer bandas escleróticas y radiolúcidas alternantes en las crestas iliacas, los extremos de los huesos largos y los cuerpos vertebrales. El cráneo suele estar engrosado, sobre todo en la base, y la neumatización de los senos paranasales y mastoideos es insuficiente.

Datos de laboratorio

Los únicos datos de laboratorio importantes son concentraciones séricas elevadas de fosfatasa ácida resistente al tartrato derivado del osteoclasto y la isoenzima cerebral de la creatina cinasa. El calcio en suero puede estar disminuido en pacientes con enfermedad grave y es posible que se eleven la hormona paratiroidea y la 1,25-dihidroxivitamina D por reacción a la hipocalcemia.

TRATAMIENTO

PICNODISOSTOSIS

Se trata de una forma de osteoesclerosis autosómica recesiva que al parecer padeció el pintor impresionista francés Henri de Toulouse-Lautrec. La base molecular implica mutaciones en el gen que codifica a la catepsina K, una metaloproteinasa lisosómica con una alta expresión en los osteoclastos e importante para la degradación de la matriz ósea. Los osteoclastos existen en el individuo, pero no funcionan con normalidad. La picnodisostosis es una forma de enanismo de extremidades cortas que se presenta con fracturas frecuentes pero, las más de las veces, con una longevidad normal. Las manifestaciones clínicas incluyen estatura corta; cifoescoliosis y deformidades torácicas; paladar de arco alto; proptosis; escleróticas azules; manifestaciones dismórficas que comprenden rostro y mentón pequeños, prominencia frontooccipital, nariz puntiaguda, cráneo grande y ángulo mandibular obtuso, así como manos pequeñas y cuadradas con uñas hipoplásicas. Las radiografías demuestran un aumento generalizado de la densidad ósea pero, a diferencia de la osteopetrosis, los huesos largos tienen forma normal. Las suturas craneales separadas, que incluyen permeabilidad persistente de la fontanela anterior, son características del trastorno. También puede haber hipoplasia de los senos paranasales, mandíbula, porción distal de las clavículas y falanges terminales. Asimismo, son comunes la persistencia de los dientes deciduos y la esclerosis del cráneo y la base de éste. La valoración histológica demuestra una estructura normal del hueso cortical con disminución de las actividades osteoblástica y osteoclástica. Las químicas sanguíneas son normales y, a diferencia de la osteopetrosis, no hay anemia. No se conoce tratamiento alguno para este trastorno y no hay informes de intentos de trasplante de la médula ósea.

DISPLASIA DIAFISARIA PROGRESIVA

También conocida como enfermedad de Camurati-Engelmann, la displasia diafisaria progresiva es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza en las radiografías por hiperostosis diafisaria y un engrosamiento simétrico, así como un mayor diámetro de las superficies endóstica y perióstica de las diáfisis de los huesos largos, sobre todo del fémur y la tibia y, con menos frecuencia, del peroné, el radio y el cúbito. El defecto genético que interviene en esta enfermedad se ha ubicado en la región del cromosoma 19q13.2 que codifica a la síntesis del factor de crecimiento tumoral. La mutación favorece la activación de este factor. La gravedad clínica es variable. Los síntomas iniciales más comunes son dolor e hipersensibilidad de las zonas afectadas, fatiga, atrofia muscular y trastornos de la marcha. La debilidad puede confundirse con distrofia muscular. La complexión corporal característica incluye extremidades delgadas con poca masa muscular y a la vez huesos prominentes y palpables; cuando hay afección del cráneo, se observa cabeza grande con frente prominente y proptosis. Los pacientes también manifiestan signos de parálisis de pares craneales, hidrocefalia, hipogonadismo central y fenómeno de Raynaud. Las radiografías delinean formación progresiva de hueso nuevo endóstico y perióstico en placas a lo largo de las diáfisis de los huesos largos. La gammagrafía ósea demuestra una mayor captación del radiomarcador en zonas afectadas.

El tratamiento con glucocorticoides en dosis bajas alivia la ostalgia y puede revertir la formación de hueso anormal. El tratamiento intermitente con bisfosfonato ha producido mejoría clínica en un número limitado de pacientes.

HIPEROSTOSIS CORTICAL GENERALIZADA

Conocida también como enfermedad de Van Buchem; es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por hiperostosis endóstica, en la cual la osteoesclerosis afecta al cráneo, mandíbula, clavículas y costillas. Las principales manifestaciones se deben a agujeros craneales estrechos con compresiones neurales que pueden causar atrofia óptica, parálisis facial e hipoacusia. Los adultos pueden tener una mandíbula agrandada. Las concentraciones de ALP en suero están elevadas, lo cual refleja la remodelación ósea no acoplada y las altas tasas de formación osteoblástica, al igual que una escasa resorción osteoclástica. Por consiguiente, hay una mayor acumulación ósea normal. La hiperostosis endóstica con sindactilia, denominada esclerosteosis, es una forma más grave. Los defectos genéticos en la esclerosteosis y la enfermedad de Van Buchem se vinculan con mutaciones en el gen SOST.

MELORREOSTOSIS

La melorreostosis (de términos griegos que significan “hiperostosis que fluye”) puede presentarse de manera esporádica o seguir un modelo consistente con un trastorno autosómico recesivo. La principal manifestación es la hiperostosis lineal progresiva en uno o más huesos de una extremidad, por lo general inferior. El nombre se debe al aspecto radiográfico del hueso afectado, semejante a la cera derretida y escurrida de una vela. Los síntomas se presentan durante la infancia y consisten en dolor o rigidez en la zona de hueso esclerótico. Pueden acompañarse de masas de tejidos blandos ectópicos, que constan de cartílago o tejido óseo, y cambios en la piel superpuesta al hueso afectado, los cuales consisten en zonas semejantes a esclerodermia e hipertricosis. La enfermedad no avanza en los adultos, pero el dolor y la rigidez persisten. Las pruebas de laboratorio no son relevantes. No se ha confirmado su causa. No se cuenta con un tratamiento específico. A menudo no arrojan resultado las intervenciones quirúrgicas para corregir las contracturas.

OSTEOPOIQUILOSIS

La traducción literal de este término es “huesos manchados”; es un trastorno autosómico dominante benigno en el cual se observan múltiples focos de forma variable (casi siempre redondos u ovalados) de esclerosis ósea en las epífisis y las metáfisis adyacentes. Las lesiones pueden afectar a todos los huesos, excepto cráneo, costillas y vértebras. Es posible que se confundan con lesiones metastásicas. Los principales datos que permiten distinguir este trastorno son las lesiones óseas estables y sin acumulación de radioisótopos en la gammagrafía ósea. En algunos familiares afectados, la osteopoiquilosis incluye nevos del tejido conjuntivo que se denominan dermatofibrosis lenticular diseminada, o también síndrome de Buschke-Ollendorff. La inspección histológica revela engrosamiento de las trabéculas por lo demás normales e islotes de hueso cortical normal. No es necesario el tratamiento.

OSTEOESCLEROSIS RELACIONADA CON LA HEPATITIS C

La osteoesclerosis relacionada con la hepatitis es una osteoesclerosis rara, difusa y adquirida en adultos que han sufrido infección por hepatitis C. Después de un lapso de latencia de algunos años se presenta dolor difuso en huesos apendiculares y aumenta de forma generalizada la masa ósea, con una mayor concentración de ALP sérica. En la biopsia y la histomorfometría ósea se advierten aceleración de la formación de hueso, menor resorción de éste, con disminución notable del número de osteoclastos y el hueso laminar denso. En un paciente se observaron mayores concentraciones séricas de OPG y en la biopsia de hueso se identificaron grandes números de osteoblastos con positividad para OPG y un menor número de osteoclastos. Las medidas terapéuticas empíricas comprenden analgésicos y es posible una respuesta beneficiosa a los bisfosfonatos. El tratamiento antiviral a largo plazo puede revertir la osteopatía.

HIPOFOSFATASIA

Se trata de un trastorno raro hereditario que se presenta como raquitismo en los lactantes y los niños, o como osteomalacia en adultos, con concentraciones séricas de ALP paradójicamente bajas. La frecuencia de las formas neonatales e infantiles graves es de casi 1 por 100 000 nacidos vivos en Canadá, donde la enfermedad es más común debido a su alta prevalencia entre menonitas y huteritas. Es rara en estadounidenses de raza negra. La gravedad de la enfermedad es muy variable y fluctúa desde la muerte intrauterina a causa de hipomineralización esquelética intensa en un extremo hasta la pérdida prematura de dientes como única manifestación en algunos adultos. Los casos graves se heredan de manera autosómica recesiva, pero los patrones genéticos son menos claros para las formas más leves. La enfermedad es efecto de la deficiencia de fosfatasa alcalina inespecífica de tejido (hueso/hígado/riñón) (TNSALP, tissue nonspecific ALP), que si bien se encuentra en todo el organismo sólo produce anomalías óseas. Las concentraciones proteínicas y funciones de otras isoenzimas de la fosfatasa alcalina (célula germinal, intestinal, placentaria) son normales. El defecto de la ALP permite la acumulación de sus principales sustratos naturales fosfoetanolamina, pirofosfato inorgánico y 5′-fosfato de piridoxal (PLP, pyridoxal 5′-phosphate). La acumulación de pirofosfato inorgánico interfiere con la mineralización por su acción como inhibidor potente del crecimiento de los cristales de hidroxiapatita.

La hipofosfatasia perinatal se manifiesta durante el embarazo y a menudo se complica con polihidramnios y muerte intrauterina. La forma infantil se torna evidente en clínica antes de los 6 meses de edad por una deficiencia para medrar, deformidades raquíticas, craneosinostosis funcional pese a fontanelas muy abiertas (las cuales son en realidad zonas hipomineralizadas del cráneo), hipertensión intracraneal, tórax inestable y predisposición a la neumonía. La hipercalcemia y la hipercalciuria son comunes. Esta variante tiene una tasa de mortalidad cercana a 50%. El pronóstico parece mejorar en los niños que sobreviven a la lactancia. La hipofosfatasia infantil tiene un cuadro clínico variable. La pérdida prematura de los dientes deciduos (antes de los 5 años de edad) es el dato distintivo de la enfermedad. El raquitismo produce retraso para caminar y marcha de pato, talla baja y dolicocefalia con prominencia frontal. La enfermedad mejora a menudo durante la pubertad, pero puede experimentar recurrencias en la vida adulta. La hipofosfatasia del adulto se manifiesta durante la mediana edad con fracturas metatarsianas por estrés que son dolorosas y tardan en cicatrizar o por dolor en el muslo consecutivo a pseudofracturas femorales. Es importante reconocer la hipofosfatasia en adultos, ya que el tratamiento con bisfosfonatos puede aumentar la fragilidad ósea, en lugar de reducirla.

Los estudios de laboratorio revelan concentraciones bajas de ALP y valores normales o altos de calcio y fósforo en suero, pese a datos clínicos y radiográficos de raquitismo u osteomalacia. La hormona paratiroidea, la 25-hidroxivitamina D y la 1,25-dihidroxivitamina D en suero tienen valores normales. La elevación de PLP es específica de la enfermedad e incluso puede presentarse en individuos asintomáticos con hijos gravemente afectados. La vitamina B₆ aumenta la concentración de PLP, por lo que este complemento se suspende 1 semana antes de realizar la prueba. Existe una prueba clínica para detectar mutaciones con pérdida de función en el gen ALPL que codifica a TNSALP.

A diferencia de otras variedades de raquitismo y osteomalacia, es importante evitar los complementos de calcio y vitamina D puesto que muchas veces agravan la hipercalcemia y la hipercalciuria. Se han utilizado una dieta baja en calcio, glucocorticoides y calcitonina en un pequeño número de pacientes, con respuestas variables. Dado que la cicatrización de las fracturas es mala, la colocación de clavos intramedulares es mejor para la reparación de fracturas agudas y la prevención profiláctica de éstas. En 2015 se aprobó la asfotasa α, una ALP tisular inespecífica, como tratamiento de reemplazo enzimático para las formas perinatal y de inicio infantil o juvenil.

OSTEOMALACIA AXIL

Este trastorno raro se caracteriza por mineralización esquelética defectuosa, pese a concentraciones normales de calcio y fosfato en suero. Desde el punto de vista clínico, el trastorno se presenta en varones de edad promedio o avanzada con malestar crónico del esqueleto axil. También puede haber dolor en la columna cervical. Los datos radiográficos son en particular osteoesclerosis debida a patrones trabeculares burdos, típicos de la osteomalacia. La columna, pelvis y costillas son los huesos más afectados. Los cambios histopatológicos consisten en una mineralización defectuosa, así como osteoblastos planos e inactivos. El defecto primario parece ser una alteración adquirida de la función del osteoblasto. La evolución es benigna y no hay un tratamiento establecido. Los complementos con calcio y vitamina D no son eficaces.

FIBROGÉNESIS ÓSEA IMPERFECTA

Es un trastorno raro de origen desconocido. Se presenta en individuos de ambos sexos, de mediana edad o avanzada, con dolor y fracturas del esqueleto que son progresivos e intratables, inmovilización creciente y una evolución debilitante. La valoración radiográfica revela osteomalacia generalizada, osteopenia y pseudofracturas ocasionales. Las características histopatológicas incluyen un patrón de fibras de colágena enmarañadas con abundantes osteoblastos y osteoclastos. No existe un tratamiento eficaz. Se ha comunicado la remisión espontánea en un reducido número de pacientes. No han sido beneficiosos el calcio ni la vitamina D.

La displasia fibrosa es un trastorno esporádico caracterizado por la presentación de una (monostótica) o más (poliostótica) lesiones fibrosas expansivas del esqueleto, formadas por un mesénquima formador de hueso. La relación de la forma poliostótica con manchas café con leche e hiperfuncionamiento del sistema endocrino manifestado por una pubertad pseudoprecoz de origen ovárico se denomina síndrome de McCune-Albright (MAS, McCune-Albright syndrome). Una gama de fenotipos es resultado de mutaciones activadoras en el gen GNAS1, que codifica a la síntesis de la subunidad α de la proteína G estimuladora (G_sα). Dado que las mutaciones poscigóticas ocurren en diferentes etapas del desarrollo inicial, la magnitud y tipo de tejidos afectados son variables y explican la distribución en mosaico de los cambios cutáneos y óseos. La fijación del trifosfato de guanosina activa a la proteína reguladora G_sα y mutaciones en las regiones de G_sα que inhiben de manera selectiva la actividad de GTPasa, lo cual resulta en una estimulación constitutiva de la vía de transducción de la señal de la proteína cinasa A relacionada con el monofosfato de adenosina cíclico. Estas mutaciones del receptor acoplado a la proteína G_sα pueden ocasionar un funcionamiento autónomo del hueso (receptor de la hormona paratiroidea), la piel (receptor de la hormona estimulante del melanocito) y diversas glándulas endocrinas, que incluyen el ovario (receptor de la hormona foliculoestimulante), la tiroides (receptor de la hormona estimulante de la tiroides), las suprarrenales (receptor de la hormona adrenocorticotrópica) y la hipófisis (receptor de la hormona liberadora de hormona del crecimiento). Las lesiones esqueléticas constan en buena medida de células mesenquimatosas que no se diferencian hacia osteoblastos, lo que trae consigo la formación de hueso imperfecto. En algunas zonas óseas, las células similares a fibroblasto desarrollan características de osteoblastos, y se produce matriz extracelular que se organiza para formar hueso entrelazado. Es posible la calcificación en algunas regiones. En otras, las células tienen características de condrocitos y producen una matriz extracelular similar al cartílago.

Presentación clínica

La displasia fibrosa ocurre con la misma frecuencia en individuos de ambos sexos, en tanto que el MAS con pubertad precoz es más común en las niñas (10:1). La forma monostótica es la más frecuente y suele diagnosticarse en pacientes de 20-30 años de edad sin lesiones cutáneas concomitantes. De forma típica, la forma poliostótica se manifiesta en niños <10 años de edad y puede avanzar con la edad. La enfermedad de inicio temprano suele ser más grave. Las lesiones se tornan quiescentes en la pubertad y avanzan durante el embarazo o con el tratamiento estrogénico. En la displasia fibrosa poliostótica, las lesiones afectan por lo general al maxilar y a otros huesos craneofaciales, arcos costales y porciones metafisarias o diafisarias proximales del fémur o la tibia. Las lesiones óseas expansivas producen dolor, deformidad, fracturas y compresión de nervios. La degeneración sarcomatosa que afecta a los huesos de la cara o al fémur es infrecuente (<1%). El riesgo de transformación maligna aumenta con la radiación, la cual ha resultado ser un tratamiento ineficaz. En casos raros, las lesiones difusas, la pérdida renal de fosfato y la hipofosfatemia pueden ocasionar raquitismo u osteomalacia. La hipofosfatemia puede deberse a la producción de un factor fosfatúrico por el tejido fibroso anómalo.

Los pacientes con MAS pueden tener manchas café con leche, las cuales constituyen lesiones cutáneas planas e hiperpigmentadas que tienen bordes ásperos (“costa de Maine”), a diferencia de las lesiones café con leche que ocurren en la neurofibromatosis y que muestran bordes lisos (“costa de California”). La endocrinopatía más común es la pubertad pseudoprecoz isosexual en las niñas. Otros trastornos endocrinos menos comunes incluyen tirotoxicosis, síndrome de Cushing, acromegalia, hiperparatiroidismo, hiperprolactinemia y pubertad pseudoprecoz en niños.

Datos radiográficos

En los huesos largos es típico que las lesiones displásicas fibrosas sean zonas radiolúcidas bien definidas, con cortezas delgadas y un aspecto de cristal esmerilado. Las lesiones pueden estar lobuladas y mostrar zonas trabeculadas de radiolucidez (fig. 405-4). La afección de los huesos de la cara produce por lo general lesiones radiodensas, las cuales pueden crear un aspecto leonino (leontiasis ósea). Las lesiones craneales expansivas reducen los agujeros y provocan lesiones ópticas, hipoacusia y otras manifestaciones de compresión de los pares craneales.

Resultados de laboratorio

La ALP en suero se encuentra algunas veces alta, pero son normales las concentraciones de calcio, hormona paratiroidea, 25-hidroxivitamina D y 1,25-dihidroxivitamina D. Los pacientes con lesiones poliostóticas extensas pueden manifestar hipofosfatemia, hiperfosfaturia y osteomalacia. La hipofosfatemia y la fosfaturia guardan relación directa con las concentraciones del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23, fibroblast growth factor 23). Es posible que aumenten los marcadores bioquímicos del recambio óseo.

TRATAMIENTO

PAQUIDERMOPERIOSTOSIS

La paquidermoperiostosis u osteoartropatía hipertrófica (primaria o idiopática) es un trastorno autosómico dominante caracterizado por la formación de hueso nuevo perióstico que afecta las partes más distales de las extremidades. Las lesiones se manifiestan por hipocratismo digital e hiperhidrosis y engrosamiento de la piel, sobre todo de la cara y la frente. Los cambios suelen presentarse durante la adolescencia, avanzan en el siguiente decenio y luego se vuelven inactivos. Durante la fase activa, el crecimiento progresivo de las manos y los pies produce un aspecto semejante al de una garra que puede confundirse con acromegalia. También se presentan artralgias, pseudogota y limitación de la movilidad. El trastorno debe distinguirse de la osteopatía hipertrófica secundaria que se desarrolla durante la evolución de los trastornos pulmonares graves. Los dos trastornos pueden diferenciarse con las radiografías regulares de los dedos de las manos, en las cuales la paquidermoperiostosis secundaria produce formación abundante de hueso nuevo perióstico y una superficie lisa y ondulante. En cambio, la osteopatía hipertrófica primaria se caracteriza por una superficie perióstica irregular.

No hay pruebas sanguíneas o urinarias que sean diagnósticas. El líquido sinovial no tiene un perfil inflamatorio. No se cuenta con tratamiento específico, si bien la experiencia limitada con colquicina sugiere cierto beneficio en el control de las artralgias.

OSTEOCONDRODISPLASIAS

Incluyen a varios centenares de trastornos hereditarios del tejido conjuntivo. Estas anomalías primarias del cartílago se manifiestan por trastornos del crecimiento cartilaginoso y óseo. Aquí se describen algunas condrodisplasias de la placa de crecimiento. En el capítulo 406 se revisan las condrodisplasias.

Acondrodisplasia

Se trata de una forma relativamente común de enanismo de extremidades cortas que se presenta en 1 de cada 15 000 a 1 de cada 40 000 nacidos vivos. La enfermedad se origina por una mutación del gen del receptor del factor de crecimiento del fibroblasto 3, que produce un estado de ganancia de función. Casi todos los casos son mutaciones esporádicas. Sin embargo, cuando el trastorno se presenta en familias, el patrón de herencia es consistente con un trastorno autosómico dominante. El defecto primario es una proliferación anómala del condrocito y la placa de crecimiento que produce desarrollo de huesos largos cortos, pero proporcionalmente gruesos. Otras regiones de los huesos largos pueden estar relativamente ilesas. El trastorno se manifiesta por la presentación de extremidades cortas (sobre todo las porciones proximales), tronco normal, cabeza grande, nariz en silla de montar y una lordosis lumbar acentuada. La deformidad de la columna vertebral grave puede propiciar compresión medular. El trastorno homocigoto es más grave que la forma esporádica y puede causar la muerte en el recién nacido. La pseudoacondroplasia simula en clínica a la acondrodisplasia pero sin alteraciones craneales.

Encondromatosis

También conocida como discondroplasia o enfermedad de Ollier, es un trastorno de la placa del crecimiento en el cual no se resorbe el cartílago primario. La osificación de cartílago ocurre de manera común pero no se resorbe con normalidad, con su consiguiente acumulación. Los cambios son más intensos en los extremos de los huesos largos, en los que se registran las tasas de crecimiento más altas. El condrosarcoma se desarrolla rara vez. A la relación de encondromatosis y hemangiomas cavernosos de la piel y los tejidos blandos se la denomina síndrome de Maffucci. La enfermedad de Ollier y el síndrome de Maffucci guardan relación con diversos cánceres, entre los que figuran el tumor de células de la granulosa del ovario y el glioma cerebral.

Exostosis múltiples

A este trastorno también se lo conoce como aclasia diafisaria u osteocondromatosis; es un trastorno genético que se caracteriza por un patrón de herencia autosómico dominante; consiste en el desplazamiento de las zonas de las placas de crecimiento, al parecer por el crecimiento que ocurre a través de un defecto en el pericondrio. La lesión comienza con invasión vascular del cartílago de la placa de crecimiento y el resultado es un signo radiográfico característico de una masa que se halla en comunicación directa con la cavidad medular del hueso progenitor. Se resorbe la corteza subyacente. La enfermedad se produce por mutaciones inactivantes de los genes EXT1 y EXT2, cuyos productos regulan por lo general el procesamiento de las proteínas citoesqueléticas del condrocito. Es posible que los productos del gen EXT funcionen como supresores tumorales y la mutación de la pérdida de la función origina una proliferación anómala del cartílago de la placa de crecimiento. Las lesiones aisladas o múltiples están situadas en las metáfisis de los huesos largos. Aunque suelen ser asintomáticas, las lesiones interfieren en el funcionamiento articular o tendinoso o comprimen los nervios periféricos. Las lesiones dejan de aumentar de tamaño cuando cesa el crecimiento, pero pueden experimentar recurrencia durante el embarazo. Hay un pequeño riesgo de transformación maligna hacia el condrosarcoma.

El depósito de cristales de fosfato de calcio (calcificación) o la formación de hueso verdadero (osificación) en tejido blando no óseo puede presentarse por uno de tres mecanismos: 1) calcificación metastásica a causa de un producto supranormal de la concentración de calcio por fosfato en el líquido extracelular; 2) calcificación distrófica por el depósito de mineral en el tejido metabólicamente alterado o necrótico pese a las concentraciones séricas normales de calcio y fosfato, y 3) osificación ectópica o formación de hueso verdadero. En el cuadro 405-2 se enumeran los trastornos que pueden ocasionar calcificación u osificación extraesqueléticas.

CALCIFICACIÓN METASTÁSICA

La calcificación de los tejidos blandos puede complicar las enfermedades que conllevan grados notables de hipercalcemia, hiperfosfatemia o de ambas a la vez. Además, los tratamientos con vitamina D y fosfato o la administración de calcio en presencia de hiperfosfatemia leve, como durante la hemodiálisis, pueden inducir a la calcificación ectópica. La precipitación de fosfato de calcio suele complicar cualquier trastorno cuando el producto de la concentración de calcio por fosfato en suero es >75. El depósito inicial de fosfato de calcio consiste en pequeños cristales mal organizados, que después se agrupan para formar cristales de hidroxiapatita. Las calcificaciones que ocurren en los estados hipercalcémicos con fosfato normal o bajo tienen predilección por el riñón, los pulmones y la mucosa gástrica. La hiperfosfatemia con calcio sérico normal o bajo favorece la calcificación de los tejidos blandos, con predilección por los riñones y las arterias. Los trastornos del calcio y el fosfato en la insuficiencia renal y la hemodiálisis son causas comunes de calcificación de los tejidos blandos (metastásica).

CALCINOSIS TUMORAL

Es un trastorno genético raro que se caracteriza por masas de calcificaciones metastásicas en tejidos blandos que rodean a articulaciones mayores, las más de las veces hombros, caderas y tobillos. La calcinosis tumoral difiere de otros trastornos en que las masas periarticulares contienen cristales de hidroxiapatita o complejos amorfos de fosfato de calcio, en tanto que en la fibrodisplasia osificante progresiva (véase más adelante) se forma hueso verdadero en los tejidos blandos. Alrededor de 33% de los casos de calcinosis tumoral son familiares y se han informado modos de herencia autosómicos recesivos y autosómicos dominantes. La enfermedad también se vincula con una anomalía en la dentición de expresión variable caracterizada por raíces bulbosas cortas, calcificación de la pulpa y depósito de dentina radicular en remolinos. El defecto primario que interviene en la calcificación metastásica parece ser la hiperfosfatemia, efecto de la mayor capacidad del túbulo renal para resorber el fosfato filtrado. La calcificación espontánea de los tejidos blandos guarda relación con la elevación del fosfato sérico, que junto con el calcio sérico normal sobrepasa un producto de concentración de 75.

Esta enfermedad casi siempre se manifiesta durante la infancia y persiste el resto de la vida. Es típico que las masas calcificadas sean indoloras, crezcan con frecuencias variables, y se tornen en ocasiones grandes y voluminosas. Las masas están situadas a menudo cerca de articulaciones mayores, pero se mantienen extracapsulares. Por lo general, la esfera de movimiento de las articulaciones no está restringida, a menos que los tumores sean grandes. Entre las complicaciones destacan la compresión de estructuras neurales y la ulceración de la piel que las cubre, con drenaje de líquido gredoso y riesgo de infección secundaria. Los depósitos pequeños no detectados en las radiografías comunes pueden identificarse mediante gammagrafía ósea con tecnecio-99m. Los datos de laboratorio más comunes son hiperfosfatemia y elevación de las concentraciones séricas de 1,25-dihidroxivitamina D. El calcio, hormona paratiroidea y fosfatasa alcalina en suero son casi siempre normales. La función renal también suele ser normal. La excreción urinaria de calcio y fosfato es baja, y los balances de calcio y fosfato positivos.

Puede presentarse una forma adquirida de esta enfermedad con otras causas de la hiperfosfatemia, por ejemplo hiperparatiroidismo secundario consecutivo a hemodiálisis, hipoparatiroidismo, pseudohipoparatiroidismo y lisis celular masiva a causa de los antineoplásicos por leucemia. El traumatismo de los tejidos por el movimiento articular contribuye a las calcificaciones periarticulares. También se observan calcificaciones metastásicas en trastornos que se relacionan con hipercalcemia, como la sarcoidosis, la intoxicación por vitamina D, el síndrome de leche y alcalinos y el hiperparatiroidismo primario. Sin embargo, en estos trastornos es más factible que los depósitos minerales ocurran en órganos con transporte de protones activo, como el riñón, el pulmón y la mucosa gástrica, en los cuales las bombas de protones crean un medio alcalino.

TRATAMIENTO

CALCIFICACIÓN DISTRÓFICA

La calcificación postraumática puede presentarse con concentraciones séricas de calcio y fosfato normales y con un producto normal de solubilidad del ion. El mineral depositado se encuentra en forma de fosfato de calcio amorfo o cristales de hidroxiapatita. La calcificación de los tejidos blandos que complica a trastornos del tejido conjuntivo como esclerodermia, dermatomiositis y lupus eritematoso sistémico puede afectar a zonas circunscritas de la piel o del tejido subcutáneo más profundo y se denomina calcinosis circunscrita. El depósito de mineral en zonas de lesión de tejidos más profunda, incluidos los sitios periarticulares, se denomina calcinosis universal.

OSIFICACIÓN ECTÓPICA

La verdadera formación ósea extraesquelética que comienza en zonas de fascitis consecutiva a intervención quirúrgica, traumatismo, quemaduras o lesión neurológica se conoce como miositis osificante. El hueso formado se organiza como laminar o trabecular, y los osteoblastos y los osteoclastos normales conducen la remodelación activa. Puede haber sistemas haversianos bien desarrollados y elementos medulares. Una segunda causa de formación de hueso ectópico ocurre en un trastorno hereditario, la fibrodisplasia osificante progresiva.

FIBRODISPLASIA OSIFICANTE PROGRESIVA

También se la denomina miositis osificante progresiva; es un trastorno autosómico dominante raro que se caracteriza por deformidades congénitas de las manos y los pies, y tumefacciones episódicas de los tejidos blandos que después se osifican. La formación de hueso ectópico ocurre en fascias, tendones, ligamentos y el tejido conjuntivo situado dentro de músculos voluntarios. La induración dolorosa y ahulada, algunas veces desencadenada por traumatismo, se desarrolla en los tejidos blandos y gradualmente se calcifica. Tarde o temprano se forma hueso heterotópico en estos sitios de traumatismo de tejidos blandos. La morbilidad se debe a la interferencia del hueso heterotópico en el movimiento y funcionamiento normales del músculo y otros tejidos blandos. La mortalidad suele relacionarse con la neumopatía restrictiva causada por incapacidad del tórax para distenderse. Las pruebas de laboratorio son irrelevantes.

No hay un tratamiento médico eficaz. Los bisfosfonatos, los glucocorticoides y una dieta baja en calcio en gran parte han sido ineficaces para detener el avance de la osificación. No se recomienda extirpar el hueso ectópico puesto que el traumatismo quirúrgico precipita la formación de áreas nuevas de hueso heterotópico. Las complicaciones dentales, entre ellas la mandíbula congelada, pueden ocurrir tras la inyección de anestésicos locales.