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CLASIFICACIÓN DE LOS TRASTORNOS DEL TEJIDO CONJUNTIVO
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Algunos de los trastornos más frecuentes de transmisión genética en las familias son los trastornos que producen cambios clínicos evidentes en el esqueleto, piel y otros tejidos con pocas células, que se definen con el término general de tejidos conjuntivos. Debido a su carácter hereditario, los trastornos se reconocieron como potencialmente identificables hasta los genes mutados poco después de la introducción de los principios de la genética a la medicina. En las últimas décadas, muchos de esos trastornos se han vinculado con mutaciones en varios cientos de genes distintos. Sin embargo, la clasificación de los trastornos con base en sus manifestaciones clínicas o en las mutaciones causales resulta difícil para el médico clínico y para el genetista. McKusick hizo un gran avance en este campo cuando sugirió que un grupo de trastornos que incluía fragilidad ósea en niños (osteogénesis imperfecta), piel hiperextensible (síndrome de Ehlers-Danlos [EDS, Ehlers-Danlos syndrome]) y distorsiones características del esqueleto (síndrome de Marfan) se consideraran como “trastornos hereditarios del tejido conjuntivo” y que las mutaciones causadas por los trastornos se encontrarían en los genes que codifican las proteínas de esos tejidos.
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El desarrollo de la información sobre los trastornos ha continuado en dos planos. Las clasificaciones clínicas iniciales sugeridas por McKusick et al., debieron definirse de nuevo cuando se examinaron más pacientes. Por ejemplo, algunas personas tenían cambios cutáneos similares a los que suelen encontrarse en el síndrome de Ehlers-Danlos, pero esta manifestación quedaba ensombrecida por otras, como la hipotonía extrema o la rotura súbita de grandes vasos sanguíneos. Para explicar el espectro completo de los cuadros clínicos de pacientes y sus familias, muchos trastornos tuvieron que clasificarse de nuevo varias veces y cada uno se ha divido en uno de varios subtipos. Así, un esfuerzo reciente por clasificar todos los trastornos hereditarios que afectan el esqueleto definió 436 alteraciones distintivas que se dividieron en 42 grupos principales.
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La identificación de las mutaciones que causan las enfermedades ha avanzado por un camino paralelo. Los primeros genes clonados para los tejidos conjuntivos fueron los dos que codifican el colágeno tipo I, la proteína más abundante en los huesos, piel, tendones y varios tejidos más. Algunas de las primeras pruebas en pacientes con osteogénesis imperfecta (OI) revelaron mutaciones en los genes del colágeno tipo I. Los datos bioquímicos obtenidos a partir de cultivos de fibroblastos cutáneos de pacientes afectados demostraron que las mutaciones alteran mucho la síntesis o la estructura de las fibras de colágeno. Los resultados estimularon los esfuerzos para identificar más mutaciones en genes que codifican proteínas estructurales. Los genes de colágeno proporcionaron un modelo atractivo para buscar mutaciones, ya que se encontraron varios tipos distintos de colágeno en tejidos conjuntivos diferentes y los genes de colágeno eran fáciles de aislar por sus secuencias particulares. Además, los genes del colágeno son muy vulnerables a una gran cantidad de mutaciones distintas por los requerimientos estructurales inusuales ...