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Los homocigotos C282Y se clasifican según la etapa de avance de la manera siguiente: 1) predisposición genética sin anomalías, 2) sobrecarga de hierro sin síntomas; 3) sobrecarga de hierro con síntomas (p. ej., artritis y fatiga), y 4) sobrecarga de hierro con lesión orgánica, en particular cirrosis. Por eso, muchos sujetos con sobrecarga de hierro importante permanecen asintomáticos. Por ejemplo, en un estudio de 672 sujetos homocigotos C282Y asintomáticos que fueron identificados por estudios de detección familiar o por un examen médico de rutina, se observó exceso hepático de hierro (grados 2 a 4) en 56% de los varones y 34.5% de las mujeres; fibrosis hepática (etapas 2 a 4) en 18.4 y 5.4%, respectivamente, y cirrosis en 5.6% de los varones y 1.9% de las mujeres.
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Los síntomas iniciales son debilidad, cansancio, pérdida de peso, cambio de coloración de la piel, dolor abdominal, pérdida de la libido y síntomas de diabetes mellitus. La hepatomegalia, hiperpigmentación, telangiectasias, esplenomegalia, artropatía, ascitis, arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca congestiva, pérdida de vello, atrofia testicular y la ictericia son signos físicos notorios en la enfermedad avanzada.
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El hígado suele ser el primer órgano afectado, y se detecta hepatomegalia en más del 95% de enfermos sintomáticos. Algunas veces la hepatomegalia no produce síntoma alguno ni altera las pruebas de función hepática. La hipertensión portal y las várices esofágicas son menos frecuentes que en la cirrosis por otras causas. El carcinoma hepatocelular aparece en cerca del 30% de los pacientes cirróticos y es la causa de muerte más frecuente en los individuos tratados; de ahí la importancia del diagnóstico y tratamiento oportunos. Su frecuencia aumenta con la edad, es más frecuente en varones y se da casi en forma exclusiva en personas cirróticas.
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En los individuos con un grado avanzado de la enfermedad se observa hiperpigmentación cutánea. El color gris metálico o de pizarra característico a veces se describe como bronceado y obedece a un mayor depósito de melanina y hierro en la dermis. La pigmentación suele ser difusa y generalizada, aunque es más intensa en la cara, cuello, zonas de extensión de los antebrazos, dorso de las manos, piernas, genitales y cicatrices.
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Alrededor del 65% de los pacientes tiene diabetes mellitus. Esta enfermedad es más probable en aquellos con antecedentes familiares de diabetes, lo que sugiere que el daño directo de los islotes pancreáticos por el depósito de hierro ocurre en combinación con otros factores de riesgo. Su tratamiento es similar al de las otras variedades de diabetes, aunque la resistencia insulínica es más frecuente cuando se acompaña de hemocromatosis. Las secuelas tardías son las mismas que en la diabetes mellitus por otras causas.
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Entre 25 y 50% de los pacientes padece atropatía, en general después de los 50 años, aunque también puede aparecer antes, como manifestación inicial, o mucho tiempo después del tratamiento. En general, las primeras articulaciones que se dañan son la segunda y tercera articulaciones metacarpofalángicas. Este síntoma contribuye a distinguir entre condrocalcinosis hemocromatósica y la variedad idiopática (cap. 365). Después aparece poliartritis progresiva en muñecas, caderas, tobillos y rodillas. En ocasiones se acompaña de episodios agudos y transitorios de sinovitis por el depósito de pirofosfato cálcico (condrocalcinosis o pseudogota), sobre todo en las rodillas. Las manifestaciones radiológicas consisten en cambios quísticos del hueso subcondral, pérdida del cartílago articular con reducción del espacio articular, desmineralización difusa, proliferación ósea hipertrófica y calcificación sinovial. La artropatía tiende a avanzar pese a la eliminación del hierro por medio de una flebotomía. Aunque se desconoce la relación entre estas alteraciones y el metabolismo del hierro, el hecho de que ocurran cambios similares en otros tipos de sobrecarga de hierro sugiere que éste desempeña una función directa.
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En cerca del 15% de los pacientes asintomáticos la manifestación inicial es un problema cardiaco. La manifestación clínica más frecuente es insuficiencia cardiaca congestiva y se observa en 10% de los adultos jóvenes con esta enfermedad, sobre todo en aquellos con hemocromatosis juvenil. Los síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva aparecen en forma súbita y provocan de inmediato la muerte en ausencia de tratamiento. El corazón presenta hipertrofia difusa, por lo que si no se descubren otras manifestaciones clínicas de este trastorno algunos casos se confunden con miocardiopatía idiopática. Las arritmias cardiacas comprenden extrasístoles supraventriculares, taquiarritmias paroxísticas, aleteo auricular, fibrilación auricular y grados variables de bloqueo auriculoventricular.
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El hipogonadismo es frecuente en ambos sexos y algunas veces precede a otros síntomas. Los síntomas comprenden pérdida de la libido, impotencia, amenorrea, atrofia testicular, ginecomastia y vello corporal escaso. La causa principal de estos cambios es la reducción de la síntesis de gonadotropinas por el deterioro de la función hipotálamo-hipófisis debido al depósito de hierro. Algunas manifestaciones raras son insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo e hipoparatiroidismo.