Capítulo 407: Hemocromatosis

La hemocromatosis es un trastorno hereditario frecuente del metabolismo del hierro en el que la regulación deficiente de la absorción intestinal de hierro ocasiona el depósito de cantidades excesivas de este mineral en las células parenquimatosas, con lesión hística y deterioro de la función de diversos órganos. El pigmento producido por el almacenamiento del hierro en los tejidos se denominó hemosiderina porque se cree deriva de la sangre. Se emplea hemosiderosis para describir la presencia de hierro teñible en los tejidos, pero es necesario medir la cantidad de hierro hístico para valorar con exactitud el hierro corporal. El término hemocromatosis se refiere a un grupo de enfermedades genéticas que predispone a la sobrecarga de hierro, lo que provoca fibrosis y falla orgánica. Algunas de las manifestaciones más frecuentes de este problema son cirrosis hepática, diabetes mellitus, artritis, miocardiopatía e hipogonadismo hipogonadotrópico.

Aunque hay debate sobre las definiciones, la terminología siguiente se acepta de manera generalizada:

1. La hemocromatosis hereditaria es causada muy a menudo por la herencia de un gen mutante denominado HFE que se encuentra firmemente enlazado con el locus HLA-A sobre el cromosoma 6p (véase “Bases genéticas” más adelante). Los homocigotos para la mutación tienen mayor riesgo de padecer sobrecarga de hierro y componen entre 80 y 90% de los casos de hemocromatosis hereditaria clínica en personas con ascendencia del norte de Europa. En estos individuos, la presencia de fibrosis hepática, cirrosis, artropatía o carcinoma hepatocelular constituye una enfermedad asociada a la sobrecarga de hierro. En fecha reciente se describieron variedades más raras de hemocromatosis independientes del gen HFE causadas por mutaciones en otros genes participantes en el metabolismo del hierro (cuadro 407-1). La enfermedad se puede reconocer durante sus etapas incipientes cuando la sobrecarga de hierro y la lesión orgánica todavía son mínimas. En esta etapa, la enfermedad se denomina hemocromatosis temprana o hemocromatosis precirrótica.

2. La sobrecarga secundaria de hierro suele ser consecuencia de anemia con sobrecarga de hierro, como en la talasemia o la anemia sideroblástica, donde la eritropoyesis aumenta pero es ineficaz. En estos trastornos adquiridos por sobrecarga de hierro, los depósitos masivos de hierro en los tejidos parenquimatosos originan las mismas manifestaciones clínicas y patológicas que la hemocromatosis.

La hemocromatosis asociada al gen HFE es uno de los trastornos hereditarios más frecuentes, aunque su prevalencia varía en los distintos grupos étnicos. Es más frecuente en las poblaciones del norte de Europa, en las que más o menos una de cada 10 personas es portadora heterocigota y de 0.3 a 0.5% de la población es homocigota. Sin embargo, la expresión de la enfermedad varía de acuerdo con varios factores, en especial el consumo de alcohol y de hierro en los alimentos, la hemorragia de la menstruación y el embarazo, así como la donación de sangre. Los estudios de población más recientes indican que cerca del 30% de los varones homocigotos padece hemocromatosis por sobrecarga de hierro y cerca del 6% padece cirrosis hepática; en cuanto a las mujeres, la cifra es más cercana al 1%. Al parecer, hay genes modificadores aún no identificados encargados de la expresión y ya se tienen algunas pruebas preliminares que lo demuestran. Alrededor del 70% de los pacientes manifiesta sus primeros síntomas entre los 40 y 60 años de edad. La enfermedad rara vez se manifiesta antes de los 20 años, aunque se puede diagnosticar en personas asintomáticas con sobrecarga de hierro, como mujeres jóvenes menstruantes, gracias a los estudios de detección sistemática familiar (véase más adelante en este capítulo “Detección sistemática de hemocromatosis”) y a los análisis periódicos.

A diferencia de la hemocromatosis con HFE, las variedades de hemocromatosis sin HFE (cuadro 407-1) son raras, pero afectan a todas las razas y a personas jóvenes (hemocromatosis juvenil).

Esto se debe a mutaciones en uno o más de los genes para proteínas de la vía de la hepcidina (fig. 407-1); es decir, hemojuvelina, receptor 2 para transferrina (TgR2) y ferroportina. La enfermedad clínica consecuente es muy similar a la enfermedad relacionada con HFE porque todas conducen a la deficiencia de hepcidina, que es la vía final común (fig. 407-1).

Una forma poco común, autosómica dominante de hemocromatosis se debe a dos tipos de mutaciones en el gen para el transportador de hierro ferroportina. Primero, las mutaciones con pérdida de función reducen la localización de ferroportina en la superficie celular, lo que reduce su capacidad para exportar hierro (“enfermedad por ferroportina”). Una segunda mutación abole la interiorización y degradación de la ferroportina inducida por hepcidina, lo que produce una “ganancia de función”. En este caso, la distribución hística del hierro es similar a la de la enfermedad relacionada con HFE (p. ej., en las células parenquimatosas).

La mutación más frecuente es la mutación homocigota de G a A en el gen HFE, que tiene como resultado una sustitución de cisteína por tirosina en la posición 282 (C282Y). Esta mutación se ha identificado en 85 a 90% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria en poblaciones del norte de Europa y sólo en 60% de las poblaciones de origen mediterráneo (p. ej., el sur de Italia). Una segunda mutación de HFE relativamente frecuente (H63D) causa una sustitución de histidina por ácido aspártico en el codón 63. La homocigosidad para H63D no se acompaña de sobrecarga de hierro con importancia clínica. Algunos heterocigotos mixtos (p. ej., con una copia de C282Y y otra de H63D) tienen un aumento leve o moderado de los depósitos de hierro, pero padecen enfermedad clínica sólo en asociación con cofactores, como el consumo abundante de alcohol o esteatosis hepática. Por eso, la hemocromatosis asociada al HFE se hereda como un rasgo autosómico recesivo; los heterocigotos tienen un incremento mínimo o nulo de los depósitos de hierro. Sin embargo, en algunos casos este pequeño incremento del hierro hepático actúa como cofactor que modifica la expresión de otras enfermedades, como la porfiria cutánea tardía (PCT) o la esteatohepatitis no alcohólica.

Hay mutaciones en otros genes que intervienen en el metabolismo del hierro y causan la hemocromatosis no relacionada con HFE, incluida la hemocromatosis juvenil, que se manifiesta entre el segundo y tercer decenios de la vida (cuadro 407-1). Las mutaciones en los genes que codifican la hepcidina, el receptor 2 para transferrina (TfR2) y la hemojuvelina (fig. 407-1) generan manifestaciones clinicopatológicas idénticas a la hemocromatosis asociada al HFE. Sin embargo, las mutaciones en la ferroportina, encargada de la salida de hierro de los enterocitos y la mayor parte de los demás tipos celulares, originan una carga de hierro en las células reticuloendoteliales y macrófagos, así como en las células parenquimatosas.

En condiciones normales, el contenido corporal de hierro de 3 a 4 g se mantiene constante, de tal modo que su absorción en la mucosa intestinal equivale a las pérdidas. Esta cantidad es de cerca de 1 mg/día en el varón y 1.5 mg/día en la mujer menstruante. En la hemocromatosis, la absorción en la mucosa es mayor que las necesidades corporales y asciende hasta 4 mg/día o más. La acumulación progresiva de hierro aumenta el hierro plasmático y la saturación de la transferrina, y ocasiona un incremento progresivo de la ferritina plasmática (fig. 407-2). Un péptido hepático, la hepcidina, reprime el transporte basolateral de hierro en el intestino y la liberación de hierro de los macrófagos y otras células por la unión a la ferroportina. A su vez, la hepcidina responde a las señales hepáticas mediadas por HFE, TfR2 y hemojuvelina (fig. 407-1). Por tanto, la hepcidina es una molécula crucial en el metabolismo del hierro que vincula las reservas corporales con la absorción intestinal de este metal.

El gen HFE codifica una proteína de 343 aminoácidos que tiene relación estructural con las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) clase I. El defecto básico en la hemocromatosis asociada al gen HFE es la falta de expresión en la superficie celular de HFE (a causa de la mutación C282Y). La proteína HFE normal (tipo natural) forma un complejo con la microglobulina β₂ y el receptor 1 de transferrina (TfR1) y esta interacción queda por completo anulada por la mutación C282Y. Como consecuencia, la proteína HFE mutante queda atrapada en el interior de la célula, lo que reduce la captación de hierro mediada por el TfR1 a nivel de las células de las criptas intestinales. La captación anormal de hierro mediada por TfR1 genera aumento del transportador metálico divalente (DMT1, divalent metal transporter) en el borde en cepillo de las células vellosas, lo que provoca una absorción intestinal excesiva e inapropiada de hierro (fig. 407-1). En la enfermedad avanzada, el organismo llega a contener 20 g de hierro o más, que se deposita en su mayor parte en las células parenquimatosas del hígado, páncreas y corazón. El hierro en el hígado y páncreas aumenta hasta 50 a 100 veces, y en el corazón se incrementa de cinco a 25 veces. La acumulación de hierro en la hipófisis produce hipogonadismo hipogonadotrópico en varones y mujeres. La lesión hística es producida por la rotura de los lisosomas llenos de hierro, la peroxidación de los lípidos de los organelos subcelulares por el exceso de hierro o el estímulo de la síntesis de colágena Por activación de células estrelladas.

La sobrecarga de hierro secundaria con acumulación en las células parenquimatosas se observa en los trastornos crónicos de la eritropoyesis, en particular en enfermedades con defectos en la síntesis de hemoglobina o eritropoyesis ineficaz como anemia sideroblástica y talasemia (cap. 94). En estos trastornos la absorción de hierro aumenta. Además, estos pacientes necesitan transfusiones sanguíneas y con mucha frecuencia reciben, de manera incorrecta, tratamiento con hierro. La porfiria cutánea tardía (PCT), trastorno caracterizado por un defecto en la biosíntesis de porfirinas (cap. 409), también se acompaña en ocasiones de un mayor depósito parenquimatoso de hierro, aunque la magnitud de la sobrecarga no suele ser suficiente como para dañar los tejidos. Sin embargo, varios estudios recientes han observado que muchos pacientes con PCT tienen también mutaciones en el gen HFE y en algunos se acompaña de infección por el virus de hepatitis C (HCV, hepatitis C virus). Aunque todavía no se conoce la relación exacta entre estos dos trastornos, la sobrecarga de hierro acentúa la deficiencia enzimática hereditaria de la PCT y se debe evitar su combinación con otras sustancias (alcohol, estrógenos, compuestos haloaromáticos) que pueden exacerbar la PCT. Otra causa de sobrecarga parenquimatosa hepática de hierro es la aceruloplasminemia hereditaria. En este trastorno, la alteración en la movilización del hierro por deficiencia de ceruloplasmina (una ferroxidasa) da lugar a sobrecarga del mismo en los hepatocitos.

El consumo excesivo de hierro durante muchos años rara vez genera hemocromatosis. La única excepción importante se notificó en Sudáfrica entre grupos que elaboraban bebidas alcohólicas fermentadas en recipientes fabricados con hierro. En ocasiones se ha descrito hemocromatosis en personas al parecer sanas que consumieron hierro farmacológico durante varios años, aunque lo más probable es que estos enfermos tuvieran un trastorno genético.

El denominador común de todos los pacientes con hemocromatosis es una cantidad excesiva de hierro en los tejidos parenquimatosos. La administración parenteral de hierro en forma de transfusiones sanguíneas o preparados farmacológicos provoca, en esencia, una sobrecarga de hierro de las células reticuloendoteliales, lo que en principio causa menor daño a los tejidos que el depósito de hierro en las células parenquimatosas.

En el hígado, el hierro del parénquima se encuentra en forma de ferritina y hemosiderina. Al principio estos depósitos se ubican en las células parenquimatosas periportales, en particular dentro de los lisosomas del citoplasma pericanalicular de los hepatocitos. Esta etapa degenera en fibrosis perilobulillar y al final el hierro se deposita en el epitelio del conducto biliar, las células de Kupffer y los tabiques fibrosos por activación de las células estrelladas. En la etapa avanzada aparece cirrosis macronodular o mixta, esto es, tanto macronodular como micronodular. La fibrosis hepática y la cirrosis guardan una relación directa con las concentraciones hepáticas de hierro.

En la autopsia, el hígado y el páncreas son hipertróficos y de aspecto nodular, con una coloración oxidada llamativa. En términos histológicos, el contenido de hierro en muchos órganos se incrementa, sobre todo en el hígado, corazón, páncreas y, en menor medida, en las glándulas endocrinas. La epidermis es delgada y se aprecia un aumento de melanina en las células de la capa basal y la dermis. El hierro también se deposita alrededor de las células del revestimiento sinovial de las articulaciones.

Los homocigotos C282Y se clasifican según la etapa de avance de la manera siguiente: 1) predisposición genética sin anomalías, 2) sobrecarga de hierro sin síntomas; 3) sobrecarga de hierro con síntomas (p. ej., artritis y fatiga), y 4) sobrecarga de hierro con lesión orgánica, en particular cirrosis. Por eso, muchos sujetos con sobrecarga de hierro importante permanecen asintomáticos. Por ejemplo, en un estudio de 672 sujetos homocigotos C282Y asintomáticos que fueron identificados por estudios de detección familiar o por un examen médico de rutina, se observó exceso hepático de hierro (grados 2 a 4) en 56% de los varones y 34.5% de las mujeres; fibrosis hepática (etapas 2 a 4) en 18.4 y 5.4%, respectivamente, y cirrosis en 5.6% de los varones y 1.9% de las mujeres.

Los síntomas iniciales son debilidad, cansancio, pérdida de peso, cambio de coloración de la piel, dolor abdominal, pérdida de la libido y síntomas de diabetes mellitus. La hepatomegalia, hiperpigmentación, telangiectasias, esplenomegalia, artropatía, ascitis, arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca congestiva, pérdida de vello, atrofia testicular y la ictericia son signos físicos notorios en la enfermedad avanzada.

El hígado suele ser el primer órgano afectado, y se detecta hepatomegalia en más del 95% de enfermos sintomáticos. Algunas veces la hepatomegalia no produce síntoma alguno ni altera las pruebas de función hepática. La hipertensión portal y las várices esofágicas son menos frecuentes que en la cirrosis por otras causas. El carcinoma hepatocelular aparece en cerca del 30% de los pacientes cirróticos y es la causa de muerte más frecuente en los individuos tratados; de ahí la importancia del diagnóstico y tratamiento oportunos. Su frecuencia aumenta con la edad, es más frecuente en varones y se da casi en forma exclusiva en personas cirróticas.

En los individuos con un grado avanzado de la enfermedad se observa hiperpigmentación cutánea. El color gris metálico o de pizarra característico a veces se describe como bronceado y obedece a un mayor depósito de melanina y hierro en la dermis. La pigmentación suele ser difusa y generalizada, aunque es más intensa en la cara, cuello, zonas de extensión de los antebrazos, dorso de las manos, piernas, genitales y cicatrices.

Alrededor del 65% de los pacientes tiene diabetes mellitus. Esta enfermedad es más probable en aquellos con antecedentes familiares de diabetes, lo que sugiere que el daño directo de los islotes pancreáticos por el depósito de hierro ocurre en combinación con otros factores de riesgo. Su tratamiento es similar al de las otras variedades de diabetes, aunque la resistencia insulínica es más frecuente cuando se acompaña de hemocromatosis. Las secuelas tardías son las mismas que en la diabetes mellitus por otras causas.

Entre 25 y 50% de los pacientes padece atropatía, en general después de los 50 años, aunque también puede aparecer antes, como manifestación inicial, o mucho tiempo después del tratamiento. En general, las primeras articulaciones que se dañan son la segunda y tercera articulaciones metacarpofalángicas. Este síntoma contribuye a distinguir entre condrocalcinosis hemocromatósica y la variedad idiopática (cap. 365). Después aparece poliartritis progresiva en muñecas, caderas, tobillos y rodillas. En ocasiones se acompaña de episodios agudos y transitorios de sinovitis por el depósito de pirofosfato cálcico (condrocalcinosis o pseudogota), sobre todo en las rodillas. Las manifestaciones radiológicas consisten en cambios quísticos del hueso subcondral, pérdida del cartílago articular con reducción del espacio articular, desmineralización difusa, proliferación ósea hipertrófica y calcificación sinovial. La artropatía tiende a avanzar pese a la eliminación del hierro por medio de una flebotomía. Aunque se desconoce la relación entre estas alteraciones y el metabolismo del hierro, el hecho de que ocurran cambios similares en otros tipos de sobrecarga de hierro sugiere que éste desempeña una función directa.

En cerca del 15% de los pacientes asintomáticos la manifestación inicial es un problema cardiaco. La manifestación clínica más frecuente es insuficiencia cardiaca congestiva y se observa en 10% de los adultos jóvenes con esta enfermedad, sobre todo en aquellos con hemocromatosis juvenil. Los síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva aparecen en forma súbita y provocan de inmediato la muerte en ausencia de tratamiento. El corazón presenta hipertrofia difusa, por lo que si no se descubren otras manifestaciones clínicas de este trastorno algunos casos se confunden con miocardiopatía idiopática. Las arritmias cardiacas comprenden extrasístoles supraventriculares, taquiarritmias paroxísticas, aleteo auricular, fibrilación auricular y grados variables de bloqueo auriculoventricular.

El hipogonadismo es frecuente en ambos sexos y algunas veces precede a otros síntomas. Los síntomas comprenden pérdida de la libido, impotencia, amenorrea, atrofia testicular, ginecomastia y vello corporal escaso. La causa principal de estos cambios es la reducción de la síntesis de gonadotropinas por el deterioro de la función hipotálamo-hipófisis debido al depósito de hierro. Algunas manifestaciones raras son insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo e hipoparatiroidismo.

La combinación de 1) hepatomegalia, 2) pigmentación cutánea, 3) diabetes mellitus, 4) cardiopatía, 5) artritis y 6) hipogonadismo sugiere el diagnóstico. Sin embargo, como se señaló, puede haber sobrecarga importante de hierro sin ninguna o sólo con alguna de estas manifestaciones. Por tanto, se necesita un índice alto de sospecha para establecer el diagnóstico de modo oportuno. El tratamiento antes de que la lesión hística sea irreversible permite corregir los efectos tóxicos del hierro y recuperar la esperanza de vida normal.

La anamnesis debe considerar de forma específica las enfermedades familiares, el consumo de alcohol, la ingestión de hierro y el consumo de dosis excesivas de ácido ascórbico, que fomenta la absorción de hierro (cap. 326). Se deben realizar las pruebas adecuadas para excluir la sobrecarga de hierro secundaria a una enfermedad hematológica. Los problemas hepáticos, pancreáticos, cardiacos y articulares se confirman con la exploración física, radiografías y pruebas convencionales de la función de estos órganos.

Para valorar la magnitud de las reservas corporales totales de hierro: 1) se mide el hierro sérico y el porcentaje de saturación de la transferrina (o de la capacidad de unión del hierro insaturado); 2) se mide la concentración sérica de ferritina; 3) se realiza una biopsia hepática, con medición de la concentración de hierro y cálculo del índice de hierro hepático (cuadro 407-2); 4) se lleva a cabo una resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) del hígado. Además, también se hace una valoración retrospectiva del almacenamiento corporal de hierro por medio de una flebotomía semanal con cálculo de la cantidad de hierro extraído antes que se agoten las reservas de hierro (1 mL de sangre = cerca de 0.5 mg de hierro).

Cada una de estas técnicas posee sus ventajas e inconvenientes. La concentración sérica de hierro y el porcentaje de saturación de la transferrina se incrementan al principio de la enfermedad, pero su especificidad se reduce por el número relativamente alto de resultados positivos falsos y negativos falsos. Por ejemplo, la concentración sérica de hierro aumenta en pacientes con hepatopatía alcohólica sin sobrecarga de hierro; sin embargo, en este caso el índice de hierro hepático no suele aumentar como en la hemocromatosis (cuadro 407-1). Una saturación de transferrina sérica en ayunas >45% en personas por lo demás sanas es anormal y sugiere un estado homocigoto para la hemocromatosis.

La concentración sérica de ferritina constituye un buen índice de los depósitos orgánicos de hierro, tanto si son altos como bajos. De hecho, cada aumento de 1 μg/L en la concentración plasmática de ferritina refleja un incremento aproximado de 5 mg en los depósitos corporales. En la mayoría de los pacientes con hemocromatosis que no recibe tratamiento, la concentración sérica de ferritina aumenta en forma considerable (fig. 407-2 y cuadro 407-1) y la ferritina sérica >1 000 μg/L, constituye el factor pronóstico más poderoso de expresión de la enfermedad entre los homocigotos para la mutación C282Y. Sin embargo, esta misma concentración aumenta de manera desproporcionada en relación con el depósito orgánico de hierro en los pacientes con inflamación y necrosis hepatocelular a causa de una mayor liberación hística. Por consiguiente, una vez que remite la lesión hepatocelular aguda concomitante es necesario medir de nuevo la ferritina sérica (p. ej., en la hepatopatía alcohólica). En general, la medición combinada del porcentaje de saturación de transferrina y de la concentración sérica de ferritina constituye el método más sencillo y adecuado para la detección sistemática de la hemocromatosis, incluida la fase precirrótica de la enfermedad. Si se observa una anomalía en cualquiera de estas dos pruebas, se debe realizar una prueba genética de hemocromatosis (fig. 407-3).

La utilidad de la biopsia hepática en el diagnóstico y tratamiento de la hemocromatosis se está valorando de nuevo como consecuencia de la amplia difusión de la prueba genética para establecer la presencia de la mutación C282Y. La ausencia de fibrosis grave se puede predecir con exactitud en la mayoría de los pacientes con el uso de variables clínicas y bioquímicas. De este modo, no existe prácticamente ningún riesgo de fibrosis grave en una persona homocigota para C282Y si se dan las siguientes condiciones: 1) concentración de ferritina sérica <1 000 μg/L; 2) concentración sérica normal de alanina aminotransferasa; 3) ausencia de hepatomegalia, y 4) ausencia de alcoholismo. Sin embargo, es necesario subrayar que la biopsia hepática es el único método fiable para demostrar o descartar la presencia de cirrosis hepática, que es el factor esencial que determina el pronóstico y riesgo de presentar carcinoma hepatocelular. La biopsia también permite efectuar un cálculo histoquímico del hierro hístico y medir la concentración hepática de hierro. El incremento de la densidad hepática por depósito de hierro se observa en la CT o MRI; con los adelantos tecnológicos, la MRI determina de manera cada vez más exacta la concentración hepática de hierro.

Después de establecer el diagnóstico de hemocromatosis, es importante examinar y asesorar a los familiares (cap. 457). En general, tanto los familiares asintomáticos como los sintomáticos presentan una mayor saturación de transferrina y una concentración alta de ferritina sérica. Todos estos cambios tienen lugar incluso antes de que se deposite demasiado hierro (fig. 407-2). Todos los familiares adultos en primer grado de los pacientes con hemocromatosis se deben someter a pruebas genéticas para identificar mutaciones C282Y y H63D, además de ofrecerles el asesoramiento apropiado (fig. 407-3). En los pacientes afectados es importante confirmar o excluir la presencia de cirrosis y empezar el tratamiento lo antes posible. Para los niños de un probando identificado, es conveniente buscar HFE del otro padre porque en caso de ser normal, el niño es sólo heterocigoto obligado y no tiene riesgo. Por lo demás, para fines prácticos, no es necesario revisar a los niños <18 años de edad.

La importancia de la detección sistemática de hemocromatosis en la población es tema de debate. En un estudio reciente se demostró que es útil que los médicos de atención primaria realicen la detección por medio del hierro sérico, la saturación de transferrina y la concentración de ferritina sérica. Esta detección también permite identificar la deficiencia de hierro. En la población sana se puede realizar una detección genética, pero es probable que no sea rentable.

Las causas principales de muerte en los pacientes que no reciben tratamiento son insuficiencia cardiaca, insuficiencia hepatocelular o hipertensión portal y carcinoma hepatocelular.

La esperanza de vida aumenta si se eliminan los depósitos excesivos de hierro y si se mantienen en cifras casi normales. La supervivencia a 5 años aumenta de 33 a 89% con el tratamiento. Las flebotomías repetidas reducen el tamaño del hígado, mejoran las pruebas de función hepática, reducen la pigmentación cutánea y corrigen la insuficiencia cardiaca. La diabetes mejora en cerca del 40% de los casos, pero la eliminación del exceso de hierro no modifica el hipogonadismo ni la artropatía. La fibrosis hepática disminuye en ocasiones, pero la cirrosis es irreversible. El carcinoma hepatocelular es una secuela tardía de los pacientes que acuden con cirrosis. El aumento evidente de su incidencia en los enfermos que reciben tratamiento quizá se debe a que aumenta su esperanza de vida. Esta complicación no ocurre si la enfermedad se trata en fase precirrótica; de hecho, la esperanza de vida de las personas homocigotas diagnosticadas y tratadas antes de la aparición de la cirrosis es normal.

Se debe destacar una vez más la importancia de los estudios sistemáticos de detección familiar y del tratamiento temprano. Las personas asintomáticas, diagnosticadas por estudios familiares, deben someterse a flebotomías si los depósitos de hierro se incrementan de forma moderada a grave. El análisis de los depósitos de hierro a intervalos regulares también es importante porque evita la mayor parte de las manifestaciones clínicas.

Hay mucho interés en la importancia de las mutaciones de HFE y el hierro hepático en otras hepatopatías. Varios estudios muestran una mayor prevalencia de mutaciones de HFE en los pacientes con PCT. El hierro acentúa la deficiencia enzimática hereditaria y las manifestaciones clínicas de la PCT. La situación en la esteatosis no alcohólica es menos clara, pero algunos estudios muestran un aumento de la prevalencia de una de las dos mutaciones en HFE en los individuos con esteatosis no alcohólica. Sin embargo, la función de la flebotomía terapéutica no se ha comprobado. En la infección crónica por HCV, las mutaciones del gen HFE no son más frecuentes, pero en algunos sujetos se incrementa el hierro hepático. Antes de iniciar el tratamiento antiviral en estas personas, es razonable realizar una flebotomía terapéutica para eliminar las reservas excesivas de hierro, ya que esto reduce la concentración enzimática hepática.

Las mutaciones de HFE no son más frecuentes en la hepatopatía alcohólica. La hemocromatosis en un alcohólico se distingue de la hepatopatía alcohólica por la presencia de la mutación C282Y.

La hepatopatía terminal también es causada por sobrecarga de hierro del grado observado en la hemocromatosis. El mecanismo se desconoce, aunque los datos más recientes sugieren que el alcohol suprime la secreción hepática de hepcidina. También contribuye la hemólisis. Las mutaciones de HFE son infrecuentes.

En un estudio de población, grande y realizado en fecha reciente, se demostró que los individuos homocigotos para C282Y tienen mayor riesgo de padecer cáncer de mama y colorrectal.

La mutación HFE tiene su origen en el norte de Europa (origen céltico o nórdico) con una tasa de portadores heterocigotos de casi uno en 10 (uno en ocho en Irlanda). Por tanto, la hemocromatosis asociada a HFE es bastante rara en las poblaciones que no son europeas, por ejemplo, las asiáticas. Sin embargo, hay una hemocromatosis no asociada a HFE, resultado de mutaciones en otros genes que participan en el metabolismo del hierro (fig. 407-1) y que es universal, por lo que se debe tener en cuenta cuando se observa sobrecarga de hierro.

La sobrecarga de hierro africana ocurre sobre todo en África subsahariana y antes se pensaba que se debía al consumo de una bebida de maíz fermentado rica en hierro. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que es resultado de un rasgo genético no relacionado con HFE que se exacerba por la carga dietética de hierro. Una forma similar de sobrecarga de hierro se ha descrito en personas afroamericanas. Se requiere más investigación para aclarar este trastorno.