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Véase también el cap. 145.
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Bacillus anthracis como arma biológica
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El carbunco puede ser la enfermedad prototípica del bioterrorismo. Rara vez se propaga de una persona a otra, pero posee otras de las características del arma biológica ideal que se señalan en el cuadro C2-1. Los científicos de los gobiernos de Estados Unidos y el Reino Unido han estudiado el bacilo del carbunco como arma biológica desde la Segunda Guerra Mundial. En 1969 se interrumpieron las actividades relativas a armas biológicas ofensivas, que incluían la investigación de microbios y toxinas con fines bélicos en Estados Unidos, a consecuencia de dos órdenes del entonces presidente Richard M. Nixon. En 1972, el Biological and Toxin Weapons Convention Treaty prohibió las investigaciones de este tipo en todo el mundo, pero la Unión Soviética produjo y almacenó toneladas de carbunco para uso potencial como arma biológica hasta finales del decenio de 1980. En la actualidad se sospecha que varias naciones y grupos extremistas prosiguen la investigación sobre el bacilo mencionado como agente de bioterrorismo. Ejemplo de ello sería la liberación de esporas del bacilo por el culto Aum Shinrikyo en Tokio, en 1993. Por fortuna, no hubo víctimas después de este episodio, por el uso inadvertido de una cepa no patógena de carbunco por parte de los terroristas.
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El posible impacto que tienen las esporas de carbunco como arma biológica se demostró claramente en 1979, después de la dispersión accidental de esporas en la atmósfera desde una instalación para elaborar armas biológicas en Sverdlovsk, Rusia. Se desconocen las cifras reales, pero se diagnosticaron con certeza un mínimo de 77 casos de carbunco, y de ellos 66 fueron letales. Al parecer, las víctimas estuvieron expuestas en un área de 4 km a sotavento del edificio. También hubo casos de muerte por carbunco en el ganado, a unos 50 km de la instalación. Con base en los tipos de viento registrados, el intervalo entre la exposición probable y el desarrollo de enfermedad clínica varió de dos a 43 días. La mayor parte de los casos se localizaron en las primeras dos semanas. En condiciones normales, la muerte se produjo en el plazo de uno a cuatro días desde el comienzo de los síntomas. Es probable que la aplicación amplia de penicilina con fines profilácticos limitara el número total de casos. El periodo amplio que medió entre la exposición y el desarrollo de enfermedad en algunas personas reforzó los datos de los estudios realizados en primates no humanos, que sugieren que las esporas del carbunco pueden permanecer inactivas en las vías respiratorias durante cuatro a seis semanas, como mínimo, sin inducir una inmunorreacción. Este amplio periodo de latencia microbiológica después de la exposición constituye un enorme obstáculo para el tratamiento de las víctimas en ese lapso.
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En el mes de septiembre de 2001, el público estadounidense quedó expuesto a esporas de carbunco como arma biológica distribuidas a través del servicio postal por un empleado del United States Army Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID) que tuvo acceso a tal material y que se suicidó antes de ser acusado de tal delito. En ese país, los CDC identificaron 22 casos de carbunco confirmados o sospechados como consecuencia del ataque; dicho grupo incluía 11 personas con carbuncosis pulmonar de las cuales cinco fallecieron, y 11 sujetos con carbunco cutáneo (siete casos confirmados), que sobrevivieron (fig. C2-1). El ataque quedó confinado a personas que abrieron cartas contaminadas, así como trabajadores postales que intervinieron en las maniobras de envío. Los vehículos para tales ataques fueron cinco cartas, como mínimo, enviadas de Trenton, NJ. Según señalamientos, una de las cartas contenía 2 g de material equivalente de 1 000 millones a 1 billón de esporas de calidad bélica. Algunos estudios hechos en el decenio de 1950 en monos expuestos a esporas de carbunco en aerosol sugirieron que se necesitaban unas 10 000 de ellas para causar enfermedad mortal en la mitad de los animales expuestos a tal dosis (LD50, lethal dose); por ello, en situaciones óptimas, el contenido de una de las cartas del ataque tenía la capacidad teórica de causar enfermedad o muerte incluso a 50 millones de personas. En el ataque se utilizó la cepa Ames. A pesar de que se advirtió que tenía una lactamasa beta inducible y expresaba constitutivamente una cefalosporinasa, fue susceptible a todos los antibióticos comunes contra B. anthracis.
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Aspectos microbiológicos y clínicos
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El carbunco se origina por B. anthracis, un bacilo gramnegativo, no móvil y esporulado presente en la tierra y que causa predominantemente enfermedad en herbívoros como ganado vacuno, caprino y ovino. Las esporas pueden permanecer viables durante decenios y su estabilidad notable las vuelve un arma biológica ideal, por lo que puede constituir una tarea formidable su destrucción en actividades de descontaminación. En términos generales, la infección natural del ser humano es consecuencia del contacto con animales infectados por carbunco o sus productos como el pelo de cabra en fábricas de textiles o pieles utilizadas para hacer tambores. La LD50 de 10 000 esporas suele ser una cifra aceptada, pero se ha sugerido que incluso una a tres esporas son suficientes en algunas situaciones para causar enfermedad. Es posible que se necesite tecnología avanzada para elaborar un arma biológica que contenga esporas del tamaño óptimo (1 a 5 μm) para que viajen y se depositen en los espacios alveolares.
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Las tres formas clínicas principales del carbunco son las de tipo intestinal, cutáneo y pulmonar. En fecha reciente se reportó una cuarta forma, la inyección de carbunco, en usuarios de drogas inyectadas en el Reino Unido y en el norte de Europa. El carbunco gastrointestinal típicamente es consecuencia de la ingestión de carne contaminada; rara vez se observa este trastorno y es poco probable que sea consecuencia de un evento de bioterrorismo. La lesión del carbunco cutáneo comienza típicamente en forma de pápula poco después de la introducción de las esporas por alguna abertura en la piel; la pápula evoluciona hasta la etapa de vesícula indolora, seguida de la presencia de una escara necrótica negra (fig. C2-2). El nombre del microorganismo proviene del término griego para designar el carbón (ántrax).
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El carbunco cutáneo tenía una mortalidad de alrededor de 20% antes de que se contara con antibióticos. La inyección de carbunco comparte muchas características del carbunco cutáneo con infección profunda por debajo de la piel o en el músculo cerca del sitio de una inyección contaminada y puede ocasionar síndrome compartimental. El carbunco pulmonar es la forma que a menudo origina la muerte en los ataques bioterroristas. Surge después de inhalar esporas, que se depositan en los espacios alveolares. Las esporas son fagocitadas por los macrófagos y transportadas hasta los ganglios linfáticos del mediastino y peribronquiales, en los que germinan; ello permite la proliferación bacteriana activa y la elaboración de productos como la toxina edematosa y la mortal. La diseminación hematógena ulterior de las bacterias conlleva colapso cardiovascular y muerte. De manera típica, los primeros síntomas incluyen un pródromo similar a un cuadro viral, que comprende fiebre, malestar general y molestias en el abdomen, el tórax o en ambos sitios, que evoluciona a muy corto plazo hasta llevar a la persona a un estado agónico. Los signos característicos en la radiografía de tórax incluyen ensanchamiento del mediastino y derrames pleurales (fig. C2-3). Al principio se pensó que su mortalidad era total, de 100%, pero los hechos observados en Sverdlovsk en 1979 y en Estados Unidos en 2001 (véase adelante) indican que, si se inicia inmediatamente la antibioticoterapia, es posible la supervivencia. En Estados Unidos, las características de los 11 casos de carbunco pulmonar diagnosticados en 2001 después del contacto con cartas contaminadas, fechadas el 18 de septiembre o el nueve de octubre de ese año, cumplían el perfil clásico de la enfermedad, y el cuadro inicial tuvo una evolución muy rápida, caracterizada por fiebre, fatiga o malestar general, náusea o vómito, tos y disnea. En el comienzo, los recuentos de leucocitos totales fueron, aproximadamente, de 10 000 células/μl; hubo tendencia a que aumentara el nivel de transaminasas, y los 11 pacientes mostraron signos anormales en la radiografía de tórax y la tomografía computarizada (CT, computed tomography). Los signos radiológicos incluyeron infiltrados, ensanchamiento mediastínico y derrames pleurales hemorrágicos. En enfermos en que se identificaron las fechas de exposición, los síntomas surgieron en un plazo de cuatro a seis días. En los cinco casos fatales, el sujeto falleció en un plazo de siete días desde el diagnóstico (tasa de mortalidad global, 55%). Elementos fundamentales para la supervivencia fueron el diagnóstico inmediato y el comienzo rápido de la antibioticoterapia.
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TRATAMIENTO CARBUNCO
El carbunco se puede combatir satisfactoriamente si se identifica la enfermedad de forma inmediata y se emprende de manera oportuna el tratamiento apropiado con antibióticos y antitoxina. Los cultivos pueden ser negativos y la reacción en cadena de polimerasa (PCR) positiva. Los antibióticos aprobados para tal indicación son la penicilina, la ciprofloxacina y la doxiciclina, pero también la clindamicina y la rifampicina poseen actividad in vitro contra el microorganismo, y se han utilizado como parte de los esquemas terapéuticos. Mientras llegan los resultados de los antibioticogramas, se trata mejor a los individuos sospechosos por medio de una combinación de fármacos muy activos (cuadro C2-3). Además de los antibióticos, la inmunoglobulina intravenosa contra carbunco (humana) ha sido autorizada para el tratamiento del carbunco inhalado en pacientes adultos y pediátricos, en combinación con fármacos antibacterianos. El factor letal de las toxinas de B. anthracis y el factor de edema comparten un componente conocido como antígeno protector. En Estados Unidos en 2012 y 2016 respectivamente, se aprobó el uso de raxibacumab, anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno protector, para tratar a adultos y niños con carbunco pulmonar, en combinación con antibacterianos apropiados y profilaxis para el carbunco inhalado cuando no se cuenta con tratamientos alternativos o bien, estos no son apropiados. La inmunoglobulina humana contra carbunco y los anticuerpos monoclonales han recibido autorización bajo las precauciones de las reglas en animales (véase más adelante). Las personas con carbunco pulmonar no son contagiosas y no necesitan métodos especiales de aislamiento.
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Vacunación y profilaxis
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La primera vacuna útil contra el carbunco fue creada para animales en 1881 por Louis Pasteur. En la actualidad, la única vacuna aprobada para su uso en seres humanos es un producto que se obtiene del sobrenadante de los cultivos de células libres de una cepa no encapsulada y atenuada de B. anthracis (cepa Stern), denominada vacuna adsorbida de B. anthracis (AVA, anthrax vaccine adsorbed). La AVA ha recibido autorización bajo las reglas en animales (véase más adelante) y está indicada para la prevención de la enfermedad causada por B. Anthracis en personas de 18 a 65 años de edad en casos de 1) profilaxis antes de la exposición a la enfermedad en personas con alto riesgo de exposición o 2) profilaxis posterior a la exposición a la enfermedad seguida de exposición sospechada o confirmada a B. anthracis, cuando se administra en combinación con los fármacos antibacterianos recomendados. Están en marcha estudios en seres humanos para precisar su inocuidad, para conocer la utilidad del antígeno protector y usarlo como otro recurso en vez de la AVA. En las situaciones anteriores en que no se cuenta con estrategias al respecto o éstas son inadecuadas, se podrá administrar el anticuerpo monoclonal raxibacumab, como antitoxina.
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Véase también el cap. 166.
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Yersinia pestis como arma biológica
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La naturaleza muy contagiosa de la peste y su enorme tasa de mortalidad, a pesar de no poseer la estabilidad ambiental del carbunco, la convierten en un agente de bioterrorismo casi ideal, en particular si el contagio se hace por medio de adecuación bélica destructiva. La peste, que tiene un sitio peculiar en la historia, se piensa que se ha utilizado durante siglos como arma biológica. En 1346, en el asedio de la ciudad de Kaffa por los tártaros mongólicos, se arrojaron en catapultas los cadáveres de personas muertas de peste sobre la ciudad sitiada.
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Es poco posible que haya originado transmisión de la enfermedad, pero algunos autores piensan que tal situación quizá intervino en el comienzo de las pandemias de la peste negra en los siglos XIV y XV en Europa. Ante el hecho de que la peste se desplazaba por toda Asia hacia Europa por esas fechas, no se sabe si tal planteamiento es exacto. En el siglo XVII, durante la guerra entre Venecia y los romanos, los servicios de inteligencia venecianos hicieron planes (aunque nunca lo llevaron a cabo) para atacar a los soldados romanos con un líquido elaborado bazo y ganglios linfáticos de víctimas de la plaga. En la Segunda Guerra Mundial, según algunos informes, la tristemente famosa Unidad 731 del ejército japonés dejó caer pulgas infectadas de peste en zonas de China, incluida Manchuria. Esto se asoció a brotes ulteriores de la enfermedad en las zonas atacadas. Después de la Segunda Guerra Mundial, Estados Unidos y la Unión Soviética realizaron programas de investigación sobre la forma de elaborar aerosoles directos que contuvieran Y. pestis y que pudieran utilizarse como arma biológica directa con el fin de causar peste neumónica primaria. Como ya se mencionó, se pensó que la peste constituía un arma biológica excelente por el hecho de que, además de originar infección en quienes inhalaban el aerosol, podían surgir cifras importantes de casos secundarios de peste neumónica primaria, por la naturaleza contagiosa de la enfermedad y la transmisión directa de una persona a otra mediante el aerosol que entraba por las vías respiratorias. Informes secundarios de investigaciones hechas durante esa época sugieren que los microorganismos son viables incluso 1 h y que pueden dispersarse a distancias de hasta 10 km. En Estados Unidos, el programa de armas biológicas ofensivas se dio por terminado antes de que se generaran cantidades suficientes de microorganismos de peste para poder utilizarlos como armas, pero se piensa que los científicos soviéticos elaboraron cantidades suficientes para alcanzar dicha finalidad. Se ha señalado que más de 10 institutos soviéticos y más de 1 000 científicos trabajaron con el bacilo de la peste como arma biológica. Un dato preocupante fue que en 1995 se arrestó a un microbiólogo en Ohio por haber obtenido Y. pestis de la American Type Culture Collection por correo, para lo cual utilizó una tarjeta de crédito y un membrete falso. Poco después del incidente, el Congreso estadounidense aprobó una ley en 1997 que obligaba a registrar en los CDC a cualquier persona que intentara enviar o recibir cualesquiera de los 42 agentes que podían ser utilizados como armas biológicas.
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Aspectos microbiológicos y clínicos
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La peste es causada por Y. pestis, un bacilo gramnegativo no móvil que muestra una configuración bipolar o de "alfiler de seguridad" al teñirse con los métodos de Wright, Giemsa o Wayson. Dicho bacilo ha tenido enorme trascendencia en el curso de la historia por el miedo que ha despertado su sola mención.
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La primera epidemia notificada de la enfermedad se produjo 224 años a.C. en China. La pandemia más devastadora comenzó en Europa en el siglo XIV, periodo en el que murió 33 a 50% de la población de ese continente. Durante un brote en la India en 1994, aunque el número de casos fue pequeño relativamente, se calculó que medio millón de personas abandonaron su hogar por temor a contraer la enfermedad. En el primer decenio del siglo XXI se notificaron a la Organización Mundial de la Salud (OMS) 21 725 casos de peste.
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Más de 90% de esos casos se originaron en África; la cifra global de morbilidad fue de 7.4%.
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Los síndromes clínicos de la peste reflejan normalmente el mecanismo de infección. La peste bubónica es consecuencia de la picadura de insectos, en tanto que la peste neumónica surge de la inhalación de las bacterias. Casi todos los casos que surgen hoy en día en el planeta son de peste bubónica y se deben a la picadura de una pulga infectada. En parte como consecuencia de pandemias previas, la infección de roedores se observa ampliamente en la naturaleza y cada año, en todo el mundo, incluida la parte suroeste de Estados Unidos, surgen miles de casos de peste por contacto con animales o pulgas infectadas. Tras la inoculación de las bacterias regurgitadas que han quedado en la piel después de la picadura de la pulga, los microorganismos viajan por los linfáticos hasta los ganglios regionales, sitio donde los macrófagos los consumen, pero no los destruyen. Dentro de los leucocitos, se multiplican pronto hasta causar inflamación, linfadenopatía dolorosa con necrosis, fiebre, bacteriemia, septicemia y muerte. Los ganglios agrandados y característicos, llamados bubas, dan su nombre a esta forma de peste. En algunos casos puede surgir bacteriemia sin linfadenopatía después de la infección, cuadro denominado peste septicémica primaria. Pueden presentarse equimosis extensas, causadas por coagulación intravascular diseminada, y también gangrena en los dedos de las manos, la nariz o ambos sitios en las personas con peste septicémica avanzada. Se piensa que esta imagen en algunos pacientes dio origen al término de peste negra, con el que se calificó la epidemia de peste en los siglos XIV y XV. En algunos pacientes puede desarrollarse neumonía (peste neumónica secundaria) como complicación de la peste bubónica o la septicémica. En estos casos, los pacientes pueden transmitir el agente a otras personas por la vía respiratoria y así originar casos de peste neumónica primaria. Esta última es la manifestación que más probablemente se vería en caso de ataque bioterrorista, con un aerosol de bacterias disperso en una zona amplia o en un entorno particular muy poblado. En tal situación, cabría esperar que los enfermos comenzaran a mostrar fiebre, tos con hemoptisis, disnea y síntomas gastrointestinales de uno a seis días después de la exposición. Los signos clínicos de neumonía se acompañarían de infiltrados en los campos pulmonares y consolidaciones visibles en las radiografías de tórax. Si no se utilizan antibióticos, la tasa de mortalidad por esta forma de la enfermedad es del orden de 85%, y el sujeto suele morir en el plazo de dos a seis días.
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TRATAMIENTO PESTE
En Estados Unidos, la FDA aprobó el empleo de estreptomicina, tetraciclina y doxiciclina para tratar la peste. El levofloxacino recibió aprobación para tal indicación, bajo la regla animal (véase adelante). Se utilizan a menudo, y quizá sean eficaces otros antibióticos aprobados contra otras infecciones; entre ellos están los aminoglucósidos, como la gentamicina, las cefalosporinas, el trimetoprim-sulfametoxazol, el cloranfenicol y la ciprofloxacina (cuadro C2-3). En 1995 se identificó una cepa de Y. pestis con resistencia a múltiples fármacos en una persona con peste bubónica en Madagascar. El microorganismo era resistente a estreptomicina, ampicilina, cloranfenicol, sulfonamidas y tetraciclina, pero no había perdido la sensibilidad a otros aminoglucósidos y las cefalosporinas. Ante la identificación ulterior de otro microorganismo similar en 1997, junto con el hecho de que esta resistencia está mediada por un plásmido, es posible que se esté produciendo una modificación genética de Y. pestis hacia una forma resistente a varios fármacos. A diferencia de los individuos con carbunco pulmonar (véase antes), las personas con peste pulmonar deben atenderse en un medio con estricto aislamiento respiratorio, similar al que se utiliza en la tuberculosis resistente a múltiples fármacos.
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Vacunación y profilaxis
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En Estados Unidos, la FDA aprobó el empleo de una vacuna con el microorganismo completo fijado en formol para evitar la peste, aunque ya no se elabora; sin embargo, su posible utilidad como medio para oponer al bioterrorismo quizá sea pequeña en el mejor de los casos, ya que no fue eficaz contra modelos en animales de la peste neumónica primaria. Se están realizando intentos de obtener una segunda generación de vacunas que protejan contra la propagación del microorganismo en aerosol. Entre los productos elegibles sometidos a prueba están las formas del antígeno capsular fracción 1 (F1) y el componente de virulencia del antígeno del aparato de secreción de tipo III (V) de Y. pestis obtenido por bioingeniería. Es posible que como quimioprofilaxis resulte útil la doxiciclina o levofloxacina. A diferencia de lo que ocurre con el carbunco, en el que hay que conceder gran importancia a la presencia de esporas, la profilaxis de la peste sólo debe durar siete días después de la exposición.
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Véase también el cap. 191.
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Virus de la viruela como arma biológica
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Contra la viruela existe una vacuna eficaz, razón por la que hace unos 30 años no se pensó que Variola fuese un arma biológica satisfactoria. Sin embargo, como los programas de vacunación se abandonaron en 1972 en Estados Unidos y en 1980 en todo el mundo, al haberse erradicado globalmente la enfermedad, hoy en día cerca de 50% de la población estadounidense sería totalmente susceptible de padecer la enfermedad. Ante su carácter infeccioso y su cifra de mortalidad de 10%-30% en las personas no vacunadas, la propagación deliberada del virus podría tener un efecto devastador en la sociedad y desencadenar esta enfermedad que ya se había erradicado. Se ha calculado que, en la primera generación de casos, la infección inicial de 50 a 100 personas podría multiplicarse por un factor de 10 a 20 con cada generación siguiente, si no se contara con medios y medidas eficaces para impedirla. La posible práctica de una respuesta eficaz de salud pública vuelve poco probable tal situación, pero ilustra el daño y las perturbaciones probables que pueden ser consecuencia de un brote de viruela.
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En 1980, la OMS recomendó terminar con todos los programas de vacunación antivariolosa; transferir a dos sitios muestras representativas del virus de viruela: en los CDC en Atlanta, GA, en Estados Unidos y otro en el Institute of Virus Preparations en la Unión Soviética; y destruir todas las demás reservas del virus de la viruela. Años más tarde se recomendó destruir también las dos reservas restantes. No obstante, hubo que dar marcha atrás ante la creciente preocupación de que Variola pudiera emplearse como arma biológica y la consiguiente necesidad de mantener un programa activo de investigaciones defensivas. Muchas de las preocupaciones se basaron en declaraciones de funcionarios de la antigua Unión Soviética, quienes informaron de que en ese país se habían emprendido programas extensos para producir y elaborar planes de adecuación bélica destructiva de grandes cantidades del virus de la viruela en armas biológicas. Con la desaparición de la Unión Soviética y el desmembramiento de tales programas surgió el miedo de que hubieran pasado a otros países o a organizaciones terroristas las existencias de Variola major. Además, los datos de que se habían intentado obtener cepas de Variola por bioingeniería que fueran más virulentas y contagiosas que el virus natural intensificaron las medidas de vigilancia, para evitar la reaparición de esta enfermedad infecciosa que ha sido letal.
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Aspectos microbiológicos y clínicos
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La viruela se origina por una de dos variantes virales muy similares, V. major y V. minor. El virus de la viruela tiene DNA de doble cadena y es miembro del género Orthopoxvirus, de la familia Poxviridae. Las infecciones por V. minor suelen ser menos graves e incluyen síntomas generales más leves y tasas de mortalidad menores; por todo ello, el único microorganismo que se ha considerado viable para servir como arma biológica ha sido V. major. En condiciones normales, la infección por este virus surge después del contacto con una persona infectada, desde la fecha en que aparecen maculopápulas, hasta que las lesiones pustulosas tienen costras. Se considera que la infección aparece por la inhalación de gotitas de saliva con el virus, provenientes del exantema bucofaríngeo. La infección también puede propagarse a través de material aerosolizado de ropas contaminadas, personales o de cama. Varios días después de la exposición, se piensa que se produce la viremia primaria y que ocasiona la diseminación del virus hacia los tejidos linfoides. Surge una viremia secundaria unos cuatro días más tarde, que origina la localización de la infección en la dermis. Unos 12 a 14 días después de la exposición inicial surgen fiebre elevada, malestar general, vómito, cefalea, dorsalgia y maculopápulas que comienzan en la cara y las extremidades y se propagan al tronco (centrípetas), con lesiones en la misma fase de desarrollo en cualquier sitio en particular; lo anterior es diferente del exantema de la varicela que comienza en el tronco y la cara y se propaga a las extremidades (centrífugas), y las lesiones están en todas las fases del desarrollo.
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En el comienzo, las lesiones son maculopapulosas y evolucionan hasta formar vesículas, que al final se transformarán en pústulas y después en costras. En la mucosa de la cavidad bucal también surgen lesiones maculopapulosas que evolucionan hasta formar úlceras. Las lesiones se presentan en el lapso de uno a dos días y evolucionan simultáneamente. Es posible aislar el virus de las costras de la piel, pero la opinión comunitaria es que, una vez que se han formado, el paciente deja de ser contagioso. La viruela tiene una mortalidad de 10%-30%, y las personas mueren predominantemente de un cuadro clínico muy grave en la segunda semana sintomática. Desde el punto de vista histórico, aproximadamente 5%-10% de los casos naturales de la enfermedad correspondieron a dos formas atípicas fuertemente virulentas, clasificadas de hemorrágica y maligna. Es difícil diferenciarlas por su cuadro inicial atípico. La forma hemorrágica siempre es letal y comienza de forma relativamente repentina, con un cuadro de postración muy grave que se caracteriza por fiebre alta, cefalea, dorsalgia y dolor abdominal intenso. Dicha forma de la enfermedad se asemeja a un síndrome inflamatorio sistémico grave en el que los pacientes tienen una enorme viremia, pero fallecen sin presentar el exantema característico. Surge eritema cutáneo acompañado de petequias y hemorragias en piel y mucosas. La persona suele fallecer en un plazo de cinco a seis días. La forma maligna o "plana" suele ser fatal y su comienzo es semejante al de la hemorrágica, pero las lesiones confluyentes surgen con mayor lentitud y nunca evolucionan hasta llegar a la etapa de pústula.
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TRATAMIENTO VIRUELA
Ante la naturaleza fuertemente infecciosa de la viruela y la enorme vulnerabilidad de la sociedad actual, es importante someter a todo individuo sospechoso de tenerla a métodos de aislamiento estricto. Resulta esencial confirmar las sospechas mediante cultivos, reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) y estudios de microscopia electrónica, pero, mientras se obtienen los resultados, es igualmente importante utilizar precauciones apropiadas para uno y otro procedimientos (estudios de laboratorio). Es importante que todo el personal asistencial y de laboratorio que atienda a los enfermos haya sido vacunado en fecha reciente con el virus de la vaccinia y que todas las muestras se transporten en recipientes con doble sello. Es importante atender a los enfermos en estancias con presión negativa y con todas las precauciones estrictas de aislamiento.
No existe ningún tratamiento específico aprobado contra la viruela y los tratamientos históricos se limitaron más bien a medidas de apoyo. Algunos antivirales, incluido el cidofovir, aprobados para usarse en otras enfermedades, poseen actividad in vitro contra V. major, pero nunca han sido probados en la enfermedad del ser humano. Por tal razón, es difícil pronosticar si tendrán o no eficacia en los casos de viruela y, si la tuvieran, si serán útiles o no en los sujetos en etapas avanzadas de la enfermedad. Entre los fármacos que se estudian como posibles antivirales contra V. major están el inhibidor del egreso viral (tecovirimat, ST-246, o Arestvyr) y una forma de cidofovir conjugada con lípidos (brincidofovir, CMX001).
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Vacunación y profilaxis
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En 1796, Edward Jenner demostró que la infección planificada de vaccinia (enfermedad vacuna) evitaría la infección ulterior por la viruela. Hoy en día todavía constituye una enfermedad evitable si la persona ha sido inmunizada con el virus de la vaccinia. En la actualidad, el dilema que afronta la sociedad sobre la valoración del riesgo, los beneficios de la vacunación antivariólica o ambos factores, es que se desconoce el grado de riesgo a que expondrá a la sociedad la propagación deliberada y eficaz que alguna persona hiciera del virus de la viruela. Ante los riesgos perfectamente descritos que podrían surgir con la vacunación, el grado de riesgo/beneficio para la población general no se inclina en favor de este proceso. Una primera medida prudente sería estar preparado para afrontar un ataque de ese tipo; por ello, todos los miembros de las fuerzas armadas de Estados Unidos han sido vacunados primariamente o han recibido dosis de refuerzo con la vacuna del virus de la vaccinia antes de 1990 y después de 2002. Además, también han recibido la vacuna miles de civiles sanitarios que forman parte de los grupos de "reacción" a la viruela a niveles estatales y locales.
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El temor inicial respecto a vacunar a un sector de la población estadounidense con la vacuna hecha del virus de la vaccinia, en una época en que un número creciente de personas reciben fármacos inmunosupresores y existen otros enfermos inmunodeficientes, se ha disipado en gran medida gracias a los datos generados por las campañas de vacunación en el ejército y en grupos civiles durante 2002-2004. Las cifras de acontecimientos adversos en las primeras 450 000 vacunaciones han sido similares a las de los datos históricos, y en el caso de algunas subcategorías, han sido incluso menores (cuadro C2-4). Además, 11 individuos con infección inicial por VIH que se vacunaron inadvertidamente no tuvieron problemas. Sin embargo, un problema grave en la campaña reciente de vacunación, que despertó interés, ha sido la descripción de un síndrome de miopericarditis que no se había identificado en las campañas anteriores con el virus de la vaccinia. En un intento de contar con una vacuna más segura e inocua para proteger de la viruela, se obtuvo ACAM 2000, virus clonado que se propagó en cultivo hístico y constituyó la primera vacuna contra la viruela de la segunda generación, que se aprobó; en la actualidad se utiliza en tropas estadounidenses desde 2008 y es parte de los depósitos y reservas del gobierno estadounidense. No ha cesado la investigación en busca de formas atenuadas de variolovacuna como la Ankara modificada (MVA, modified vaccinia Ankara). La MVA se almacenó en la reserva estratégica nacional (SNS, Strategic National Stockpile) (véase más adelante) y debe estar disponible para su uso en individuos con inmunodepresión en caso de situaciones de urgencia. Está disponible la inmunoglobulina contra vaccinia para el tratamiento de los individuos que experimentan reacciones graves a la vacunación contra vaccinia.
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Véase también el cap. 165.
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Francisella tularensis como arma bioterrorista
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Se ha sugerido que la tularemia se ha empleado como agente de bioterrorismo desde el siglo XIV a. C., cuando los hititas utilizaron ovejas infectadas con tularemia para ayudar a vencer a sus enemigos. Se ha sugerido que el brote de tularemia que afectó a soldados alemanes y soviéticos que luchaban en el frente oriental durante la Segunda Guerra Mundial quizá fue producto de una propagación planeada. La Unidad 731 del ejército japonés también estudió la tularemia como arma biológica en la Segunda Guerra Mundial. Se han hecho grandes preparativos para la producción en masa de F. tularensis en Estados Unidos, pero no se ha depositado en algún sitio el agente. Según señalamientos, hubo lotes de F. tularensis generados en la Unión Soviética a mediados del decenio de 1950. Se ha sugerido también que el programa de la Rusia soviética llegó a la etapa de la biología molecular y que se hicieron modificaciones de bioingeniería en algunas cepas para que fueran resistentes a los antibióticos comunes. F. tularensis es un microorganismo altamente infectante y se han producido infecciones en personas con la simple inspección de una placa de Petri abierta y con colonias. Ante tal situación, es razonable concluir que cabe la posibilidad de utilizar el microorganismo como medio biológico de agresión, mediante aerosoles o contaminación de alimentos o de agua potable.
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Aspectos microbiológicos y clínicos
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Aunque la tularemia (conocida también como fiebre de los conejos o de la mosca del venado), en algunos aspectos es semejante al carbunco y la peste, no es tan letal y fulminante como estas infecciones bacterianas de la categoría A. Sin embargo, es extraordinariamente infecciosa y puede surgir la infección con un inóculo de tan sólo 10 microorganismos. A pesar ello, no se propaga de una persona a otra. La enfermedad es causada por F. tularensis, un cocobacilo gramnegativo no móvil de pequeño tamaño. No es un microorganismo esporógeno, pero sí es una bacteria resistente que vive durante semanas en el entorno. La infección surge normalmente después de picaduras de insectos o del contacto con los microorganismos en el ambiente. Las infecciones han surgido en personal de laboratorio que estudiaba dicho agente. Se han notificado grandes brotes de origen hídrico. Es muy probable que el brote en soldados alemanes y rusos y civiles rusos señalados durante la Segunda Guerra Mundial constituyeran un brote de tularemia grande de origen hídrico en zonas enzoóticas de Tularensis devastadas por la guerra.
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Los seres humanos se infectan por muy diversas fuentes del entorno. La infección es más frecuente en las zonas rurales, en las que varios mamíferos pequeños pueden actuar como reservorios. En el verano, las infecciones de las personas suelen ser consecuencia de las picaduras de garrapatas, mosquitos o moscas que han picado a animales enfermos. En los meses más fríos es más la probabilidad de que se deban al contacto directo con mamíferos infectados, siendo más frecuentes entre los cazadores. En dicha situación, el cuadro típico inicial es el de un trastorno generalizado con una zona de inflamación y necrosis en el sitio en que penetró el microorganismo en el cuerpo. El consumo de agua contaminada puede causar la forma bucofaríngea de la tularemia, caracterizada por faringitis con linfadenopatía cervical, retrofaríngea o en ambas zonas (cap. 165). El mecanismo más probable de diseminación de la tularemia como arma biológica sería el aerosol, como se ha observado en diversos brotes naturales en áreas rurales como las de Martha's Vineyard en Estados Unidos. Entre uno y 14 días después de la exposición de la persona al aerosol se presentaría inflamación de las vías respiratorias, con faringitis, pleuritis y bronconeumonía. Los síntomas típicos comprenderían fiebre, fatiga, escalofríos, cefalalgia y malestar general, todos de comienzo repentino (cuadro C2-3). En algunos casos podría surgir conjuntivitis con úlceras, faringitis, exantemas cutáneos o todas estas manifestaciones. Suele observarse una disociación entre el pulso y la temperatura. Alrededor de 50% de los enfermos mostrarían infiltrados en los pulmones, observables en las radiografías de tórax. También aparecerían adenopatías hiliares y un pequeño porcentaje de pacientes mostraría adenopatía sin los infiltrados. El cuadro inicial muy variable dificulta en grado sumo la identificación inmediata de la tularemia diseminada por aerosol. Es probable confirmar el diagnóstico por inmunohistoquímica o el cultivo de tejidos o sangre infectados. Las tasas de mortalidad en las poblaciones no tratadas varían de 5%-15% cuando la infección se produce por vía cutánea y de 30%-60% si se produce por inhalación del microorganismo. Desde el advenimiento de la antibioticoterapia, las cifras han disminuido a menos de 2%.
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TRATAMIENTO TULAREMIA
En Estados Unidos se ha aprobado el empleo de la estreptomicina y de la doxiciclina para tratar la tularemia. Otros fármacos que probablemente sean eficaces son gentamicina, cloranfenicol y ciprofloxacina (cuadro C2-3). Ante la posibilidad de que se haya hecho alguna modificación genética del microorganismo para tornarlo resistente a los antibióticos, la norma debe ser el uso de fármacos de amplio espectro hasta conocer la sensibilidad particular de cada cepa. Como ya se mencionó, no se necesitan técnicas especiales de aislamiento.
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Vacunación y profilaxis
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En la actualidad no se cuenta con vacunas aprobadas para evitar la infección de tularemia. Se utilizó una cepa viva y atenuada del microorganismo, con resultados ocasionalmente satisfactorios, pero no hay datos apropiados que sustenten su empleo amplio. La obtención de una vacuna contra dicho agente constituye una parte importante de las medidas actuales de investigación en defensas biológicas. Al no haber una vacuna eficaz, una estrategia razonable en las personas que han sido expuestas al microorganismo sería la quimioprofilaxis con doxiciclina o ciprofloxacina (cuadro C2-3).
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FIEBRES HEMORRÁGICAS VIRALES
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Véanse también los caps. 204 y 205.
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Virus de fiebres hemorrágicas como armas biológicas
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Se ha informado que la Unión Soviética y Estados Unidos han intentado usar virus de fiebres hemorrágicas como armas biológicas. Los estudios en primates no humanos han indicado que es posible iniciar la infección con unos cuantos viriones y que pueden producirse aerosoles infectantes. Bajo el pretexto de auxiliar a las víctimas del último brote del Ébola, miembros de la secta Aum Shinrikyo de Japón, viajaron a África central en 1992 para conseguir virus del Ébola que pudieran utilizar en ataques bioterroristas. Así, aunque no ha habido pruebas de que los agentes en cuestión se hayan utilizado en un ataque biológico, se advierte el interés que despiertan.
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Aspectos microbiológicos y clínicos
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Las fiebres hemorrágicas virales son un grupo de trastornos causados por diversos virus similares (cuadro C2-2). Éstos son partículas de RNA de una cadena con cubierta y que, según los expertos, para vivir por tiempo prolongado dependen de un roedor o de un insecto que actúen como hospedadores y reservorio. Se han identificado como hospedadores de algunos de los virus, a roedores o insectos, pero se desconoce cuáles otros tienen esa función. Los virus en cuestión tienden a estar circunscritos geográficamente, con base en los perfiles de migración de sus hospedadores. Los grandes simios no constituyen el reservorio natural del virus del Ébola, pero en los últimos 10 años ha muerto una cantidad importante de tales animales por la infección en países de África subsahariana. Los seres humanos pueden infectarse por virus de fiebres hemorrágicas que se ponen en contacto con un hospedador infectado u otros animales infectados. En el caso de los virus del Ébola, Marburgo, Lassa y, rara vez, arenavirus del Nuevo Mundo, se ha corroborado la transmisión entre personas, sobre todo por contacto directo mediante líquidos corporales que contengan la partícula patológica. Aunque en gran medida no se han identificado los mecanismos de transmisión de las infecciones naturales, se ha demostrado que tales virus, en modelos animales, son enormemente infectantes por inhalación de aerosoles. Lo anterior, junto con cifras de mortalidad de incluso 40%-90%, los convierte en posibles agentes muy idóneos para actos de bioterrorismo.
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El cuadro clínico de las fiebres hemorrágicas virales varía según el agente causal particular (cuadro C2-3). Entre los signos y síntomas iniciales se presentan normalmente fiebre, mialgias, postración y coagulación intravascular difusa con trombocitopenia y hemorragia capilar. Los datos en cuestión son compatibles con un síndrome inflamatorio sistémico mediado por citocinas. Surgen diferentes erupciones maculopapulares o eritematosas. Parte de las manifestaciones clínicas incluyen leucopenia, disociación entre el pulso y la temperatura, hepatitis, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal, meningoencefalitis, miocarditis, convulsiones y uveítis de inicio tardío (fig. C2-4).
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Los brotes de muchas de estas enfermedades son esporádicos e impredecibles. Como consecuencia, muchos estudios de la patogenia se han realizado en animales de laboratorio. La excepción a esto fue el brote epidémico de Ébola 2013 a 2016 en África occidental, en el cual se reportaron 28 616 casos y 11 310 defunciones. Hay que pensar en su presencia en toda persona con temperatura mayor de 38.3°C durante menos de tres semanas y que también muestre por lo menos dos de los signos siguientes: erupción hemorrágica o purpúrica, epistaxis, hematemesis, hemoptisis o hematoquecia, sin que exista alguna otra causa identificable. En esta situación, en Estados Unidos habría que enviar muestras de sangre a los CDC o al USAMRIID para hacer estudios serológicos de identificación de antígenos y anticuerpos, y también para realizar una reacción en cadena de la polimerasa mediante transcriptasa inversa (RT-PCR, reverse transcriptase polymerase chain reaction), con el fin de detectar los virus de estas enfermedades. Todas las muestras deberán ser enviadas en bolsas dobles. Son pocos los conocimientos respecto a la transmisión directa (de una persona a otra) de los virus, por lo que las medidas de aislamiento adecuadas incluirán precauciones completas de barrera, estancias de presión negativa y el empleo de respiradores-purificadores de aire (PAPR, powered air-purifying respirators). Se ha dicho que en la transmisión de algunos virus de fiebres hemorrágicas, como el Ébola, interviene el contacto de la piel desnuda con cadáveres; así, se recomienda practicar las necropsias con las máximas medidas de protección y enterrar o incinerar inmediatamente el cuerpo, sin embalsamarlo.
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TRATAMIENTO FIEBRES HEMORRÁGICAS VIRALES
No existen tratamientos antivirales aprobados ni eficaces contra esta clase de virus (cuadro C2-3), aunque un estudio clínico con asignación al azar y grupo testigo de una combinación de tres anticuerpos monoclonales, ZMapp, conducido durante el brote epidémico en África occidental se asoció con reducción de 38% en la mortalidad. Aunque no se alcanzó significancia estadística al nivel de 0.05, este permanece como el mejor trato en seres humanos con respecto al tratamiento eficaz para pacientes con enfermedad por el virus del ébola y se encuentra disponible para su uso autorizado en situaciones de urgencia. Ha habido informes esporádicos sobre la eficacia de la ribavirina, el interferón α y el concentrado inmunoglobulínico hiperinmunitario, pero no existen datos definitivos. La mejor información sobre la ribavirina se ha obtenido de infecciones por arenavirus (Lassa y Nuevo Mundo).
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Vacunación y profilaxis
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No existen vacunas aprobadas y eficaces contra estos agentes. Están en marcha investigaciones que exploran la posible utilidad de los virus de DNA, modificados con técnicas de bioingeniería y atenuados, como vacunas en algunas de las infecciones de este grupo. En el caso del brote epidémico de herbolaria en África occidental en 2014 a 2016, se analizaron las vacunas rVSV y rCHAd3 en múltiples estudios. Mientras que se reportó que la primera era eficaz cuando se aplicaba con estrategia de vacunación en anillo, los factores de confusión en el diseño de dicho estudio impidieron obtener resultados definitivos. Entre las más promisorias están las que se usaron contra los virus Argentina, Ébola, valle del Rift y bosque de Kyasanur. Una serie de anticuerpos monoclonales dirigidos contra las glucoproteínas de cubierta del virus del Ébola han generado protección contra la infección después de la exposición y contacto en primates no humanos, y está en fase de desarrollo para uso en seres humanos.
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TOXINA BOTULÍNICA (CLOSTRIDIUM BOTULINUM)
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Véase también el cap. 148.
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Toxina botulínica como arma de bioterrorismo
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En un ataque de este tipo, la toxina botulínica se dispersaría en forma de aerosol o serviría para contaminar los suministros de alimentos. Aunque es posible la contaminación de los abastos de agua, también lo es la inactivación rápida de la toxina por el cloro utilizado para purificar el agua potable. Asimismo, podría inactivarse la toxina al calentar cualquier alimento a más de 85°C durante más de 5 min. Sin facilitación externa, se ha calculado que la velocidad de descomposición ambiental es de 1%/min, por lo que es bastante breve el intervalo entre el depósito y la ingestión o la inhalación. Se ha publicado que la Unidad 731, la agrupación japonesa de guerra biológica, experimentó la toxina botulínica con prisioneros en el decenio de 1930. Estados Unidos y la Unión Soviética han reconocido que produjeron toxina botulínica, y existen algunas pruebas de que las autoridades soviéticas intentaron producir bacterias recombinantes con el gen de la toxina botulínica. En registros enviados a las Naciones Unidas, Irak admitió haber producido 19 000 L de toxina concentrada, cantidad suficiente para matar a una población de más del triple de la mundial. Según muchos informes, la toxina botulínica fue el centro principal del programa iraquí de armas biológicas anterior a 1991. Además de estos ejemplos de investigaciones apoyadas a nivel estatal para utilizar la toxina botulínica como arma biológica, los miembros de la secta Aum Shinrikyo han intentado infructuosamente, por lo menos en tres ocasiones, dispersar la toxina entre la población civil de Tokio.
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Aspectos microbiológicos y clínicos
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La toxina botulínica es única entre los agentes de la categoría A, ya que sin ser un microorganismo vivo, constituye una de las sustancias más potentes que se han descrito y, el agente más venenoso que se conoce. Se ha calculado que bastaría 1 g de toxina para matar a un millón de personas si se dispersara adecuadamente. C. botulinum produce la toxina, un anaerobio esporógeno grampositivo (cap. 148). Su hábitat natural es la tierra. Se conocen siete formas de la toxina que difieren en sus propiedades antigénicas y que se han designado con las letras A a G. La mayor parte de los casos clínicos naturales se producen por los tipos A, B y E. La antitoxina contra uno de estos tipos posee escasa o nula actividad contra los demás. La toxina es una proteasa con cinc que tiene 150 kDa y que impide la fusión intracelular de las vesículas de acetilcolina con la membrana de la neurona motora, de modo que impide la liberación de acetilcolina. Al no contar las fibras musculares con acetilcolina para su activación, surge parálisis flácida. No se ha observado propagación directa de una persona a otra, pero la facilidad de producción de la toxina, aunada a su muy elevada capacidad de morbilidad y una mortalidad de 60%-100%, la hace un elemento casi ideal como arma biológica.
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El botulismo puede surgir por la presencia de infección por C. botulinum en una herida o el intestino, el consumo de alimentos contaminados o la inhalación de la toxina en aerosol; estas dos últimas formas son las que más servirían para la transmisión en un ataque bioterrorista. Una vez que llega la toxina al torrente sanguíneo, se une a la membrana de la neurona, la atraviesa y segmenta una de las proteínas necesarias para la unión intracelular de la vesícula sináptica a la membrana neuronal, de forma que resulta imposible la liberación del neurotransmisor (acetilcolina) hacia la membrana del miocito vecino. En el comienzo hay parálisis de múltiples pares craneales, que sigue de una parálisis flácida. La magnitud del deterioro neuromuscular depende del nivel de toxemia. La mayoría de las víctimas muestran diplopía, disfagia, disartria, xerostomía, ptosis, midriasis, fatiga y debilidad extrema. Son mínimos los efectos en el sistema nervioso central y las personas rara vez presentan alteraciones notables de su estado psíquico. Algunos casos graves han incluido colapso muscular completo, pérdida del reflejo nauseoso e insuficiencia respiratoria. Para que el paciente se recupere, se necesita que se regeneren las nuevas sinapsis de la neurona motora con el miocito, fase que duraría semanas o meses. De no haber infecciones secundarias, que a veces son comunes cuando la recuperación es muy lenta, los pacientes se presentan afébriles. La existencia del trastorno se sospecha sobre bases clínicas y se confirma por el inmunoanálisis de la toxina o su bioensayo en el ratón.
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TRATAMIENTO BOTULISMO
Las medidas para tratar el botulismo más bien son de apoyo y en ese renglón se necesitan intubación, ventilación mecánica y nutrición parenteral (cuadro C2-3). Si el diagnóstico se hace en un momento lo bastante precoz, la aplicación de la antitoxina equina puede aminorar la magnitud del daño de nervios y aplacar la intensidad de la enfermedad.
En el año 2013 la FDA aprobó una antitoxina botulínica heptavalente (HBAT) para todos los serotipos de botulismo. HBAT contiene fragmentos de anticuerpos de origen equino contra siete toxinas botulínicas identificadas (A-G). Está compuesta de <2% de inmunoglobulina intacta y de ≥90% de fragmentos inmunoglobulínicos Fab y F(ab')2. Basta con una sola dosis de antitoxina para neutralizar cualquier toxina circulante. En caso de exposición ininterrumpida a la toxina se necesita a veces repetir las dosis. El producto en cuestión se obtiene del suero equino y por ello el médico debe estar alerta respecto al desarrollo de reacciones de hipersensibilidad que incluyan enfermedad del suero y anafilaxia después de su administración. Sin embargo, una vez consumado el daño del axón de los nervios, es poco lo que se puede obtener con terapias específicas. En ese punto, asumen mayor importancia las medidas para vigilar y detectar complicaciones secundarias como las infecciones durante la fase prolongada de la recuperación. Es importante excluir del tratamiento de las infecciones de este origen a los aminoglucósidos y la clindamicina porque pueden empeorar el bloqueo neuromuscular.
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Vacunación y profilaxis
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Se ha utilizado un preparado de toxoide botulínico como vacuna entre personal que labora en un medio en que es elevado el riesgo de exposición y en algunas situaciones militares. Sin embargo, no se dispone de él en cantidades que pudieran utilizarse para la población general. En la actualidad, el elemento básico para evitar la enfermedad desarrollada plenamente en sujetos expuestos, es la identificación inmediata del síndrome clínico y el empleo de antitoxina equina apropiada. Una de las áreas de investigación es la obtención de anticuerpos monoclonales de humanos para sustituir a los anticuerpos de la antitoxina equina.