Capítulo C7: Inmunodeficiencias primarias relacionadas con (o secundarias a) otras enfermedades

Hay un número cada vez mayor de trastornos en los que la inmunodeficiencia primaria (PID, primary immunodeficiency) se describe como un aspecto de un cuadro mucho más complejo. Es esencial pensar en enfermedades coexistentes cuando se identifica la PID como manifestación primaria y, a la inversa, no descuidar las posibles consecuencias patógenas de PID que pudieran ocultarse con otras manifestaciones de un síndrome particular.

A continuación se hace una descripción breve de estos síndromes donde la PID se clasifica por el componente afectado del sistema inmunitario.

1. Inmunodeficiencias primarias del sistema inmunitario innato

   1. Algunos síndromes de neutropenia congénita grave (SCN, severe congenital neutropenia) acompañan a malformaciones. El síndrome de SCN descrito en fecha reciente causado por la deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (G6PC3) se acompaña a veces de malformaciones del corazón y vías urogenitales. La enfermedad afín que es la glucogénesis Ib combina SCN con hipoglucemia y hepatoesplenomegalia. Algunas mutaciones del gen HAX-1 originan deficiencias neurocognitivas y también SCN. El síndrome de Barth combina SCN con miocardiopatía. Por último, el síndrome de Shwachman es una entidad recesiva autosómica conocida (causada por mutación del gen SBDS) en la cual el defecto en la granulopoyesis se puede extender a las demás líneas celulares hematopoyéticas; signos conocidos que definen este trastorno son estatura baja, displasia metafisaria de huesos e insuficiencia pancreática exocrina.

   2. La asplenia sindrómica combina el riesgo de infección con defectos cardiacos y levocardia.

   3. La deficiencia de la adherencia leucocítica tipo II (LAD, leukocyte adhesion deficiency) comprende retraso del crecimiento y deficiencia del desarrollo cognitivo.

   4. Unos cuantos sujetos con la enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X presentan un síndrome de deleción del gen contiguo que abarca el fenotipo de McLeod, que se caracteriza por anemia, acantocitosis y riesgo grave de alguna reacción inmunitaria contra eritrocitos donados porque los eritrocitos del paciente no expresan el antígeno de Kell. El fenotipo de McLeod también origina una entidad neurológica.

   5. La deficiencia del modulador esencial del NF–κB (NEMO, NF-kappa-B essential modulator) ligada a X, además de desencadenar un grupo variable de deficiencias en la inmunidad innata y la adaptativa, también origina osteopetrosis leve, linfedema y, con mayor frecuencia, displasia ectodérmica anhidrótica, facies dismórfica y dientes cónicos anormales. El último signo suele ayudar a establecer el diagnóstico de ese trastorno.

2. Inmunodeficiencias primarias del sistema inmunitario adaptativo

   1. Inmunodeficiencias primarias de linfocitos T La disgenesia reticular, una inmunodeficiencia combinada grave (SCID, severe combined immunodeficiency) que es muy poco común y se caracteriza por linfopenia T y agranulocitosis, ocasiona hipoacusia neurosensitiva. Otra variante de SCID es la deficiencia de coronina A que a veces se acompaña de trastornos de la conducta porque el gen de coronina A está situado en un área genómica que ha sufrido deleción en algunos enfermos con este trastorno, según se sabe. La ausencia de enzimas del metabolismo de purinas (adenosina desaminasa y purina nucleósido fosforilasa) no sólo ocasiona linfocitopenia T profunda, sino también deficiencias neurológicas, como disautonomía y anomalías del desarrollo cognitivo, de intensidad variable, en muchos enfermos. La deficiencia neurológica persiste después de trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, hematopoietic stem cell transplantation). La condrodisplasia leve es un signo frecuente de la deficiencia de adenosina desaminasa (ADA, adenosine deaminase) y, en la práctica, permite al médico confirmar el diagnóstico final.

   2. Defectos tímicos primarios El síndrome de DiGeorge es una embriopatía compleja causada por la deleción intersticial hemicigota del cromosoma 22, que origina múltiples defectos del desarrollo, como los de tipo conotroncal, hipoparatiroidismo y el síndrome dismórfico. Si bien en este síndrome muy pocas veces se observa deficiencia profunda de linfocitos T (cerca del 1% de los casos), es probable que el desenlace sea letal si no se identifica tal característica. En forma similar, algunas variantes del síndrome CHARGE afín (mutación del gen CHD7) también ocasionan inmunodeficiencia profunda de linfocitos T.

   3. Inmunodeficiencias primarias de linfocitos T, que se acompañan de defectos en la entrada del calcio a la célula En fecha reciente se observó que algunas PID raras de linfocitos T son causadas por defectos de la penetración de iones de calcio (operada por depósitos deficientes) en el interior de los linfocitos T y B después de estimulación con antígeno. Estos defectos (causados por deficiencias de ORA-1 y STIM-1) también originan displasia ectodérmica anhidrótica, anomalías dentarias y, por encima de todo, una miopatía no progresiva que se caracteriza por fatiga excesiva.

   4. Defectos de reparación de DNA Algunos defectos genéticos anulan las vías de reparación de DNA. Muchas culminan en PID de linfocitos T y B combinadas en un entorno sindrómico de complejidad variable. El más común es la ataxia telangiectasia (AT), un trastorno autosómico recesivo cuya incidencia es de un caso en 40 000 recién nacidos vivos; AT ocasiona inmunodeficiencia de linfocitos B (menor nivel de IgA, deficiencia de IgG2 y escasa producción de anticuerpos) que obliga a menudo a la sustitución de inmunoglobulinas.

      AT acompaña a la inmunodeficiencia progresiva de linfocitos T. Como lo sugiere su nombre, los signos definitorios son telangiectasia y ataxia cerebelosa.

      Algunas veces estas manifestaciones no se detecten antes de los tres o cuatro años de edad, por lo que se debe considerar la posibilidad de AT en niños pequeños con deficiencia de IgA e infecciones problemáticas. El diagnóstico se basa en el análisis citogenético que muestra reordenamientos cromosómicos excesivos (que afectan en su mayor parte los cromosomas 7 y 14) en los linfocitos. La AT es causada por la mutación del gen que codifica la proteína ATM, una cinasa fundamental en la detección de lesiones de DNA y la organización de su reparación (o muerte celular si las lesiones son muy numerosas) porque desencadena varias vías diferentes. En general, AT es una enfermedad progresiva que conlleva un riesgo muy alto de linfoma, leucemia y, en la vida adulta, carcinoma. Una variante de AT (enfermedad similar a AT) es causada por la mutación del gen MRE11.

      El síndrome de rotura de Nijmegen (NBS, Nijmegen breakage syndrome) es un trastorno menos frecuente que también es consecuencia de inestabilidad cromosómica (y las mismas anomalías citogenéticas que en AT). Se caracteriza por inmunodeficiencia combinada grave de linfocitos T y B con un mecanismo de herencia recesivo autosómico. Las personas con NBS presentan microcefalia y una facies de pájaro, pero no tienen ataxia ni telangiectasia. El riesgo de neoplasias malignas es muy alto. El síndrome de rotura de Nijmegen es consecuencia de deficiencia de nibrina (NBS1, proteína que acompaña a MRE11 y Rad50 que participa en la revisión de lesiones de DNA) causada por mutaciones hipomórficas.

      Las formas graves de disqueratosis congénita (conocida también como síndrome de Hoyeraal-Hreidersson) combinan una inmunodeficiencia progresiva que incluye ausencia de linfocitos citolíticos naturales y B (NK), insuficiencia progresiva de médula ósea, microcefalia, retraso del crecimiento intrauterino y enteropatía. La enfermedad está ligada al cromosoma X o, en contadas ocasiones, es autosómica recesiva. Es causada por la mutación de genes que codifican las proteínas de mantenimiento del telómero, incluida la disquerina (DKC1).

      El síndrome de Bloom (deficiencia de helicasa) combina el típico síndrome dismórfico con retraso del crecimiento, lesiones cutáneas e inmunodeficiencia leve, que también se observa en algunos sujetos con anemia de Fanconi.

      Formas raras de inmunodeficiencias combinadas de linfocitos T y B, con un mecanismo de herencia autosómico recesivo, acompañan a síndromes más complejos que incluyen microcefalia, retraso del crecimiento y un síndrome dismórfico variable. Estos trastornos son causados por mutación de los genes que codifican la ligasa 4 de DNA y Cernunnos (XLF), ambos miembros de la vía de reparación de DNA de unión terminal no homóloga.

      El síndrome de Vici combina agenesia del cuerpo calloso, cataratas, miocardiopatía, hiperpigmentación e inmunodeficiencia combinada. Es causado por la mutación del gen EPG5 bialélico, que origina autofagia defectuosa.

      Por último, el síndrome de inmunodeficiencia, inestabilidad del centrómero y anomalías faciales (ICF) es un síndrome autosómico recesivo complejo que combina, de manera variable, la inmunodeficiencia leve de linfocitos T y otra más grave de linfocitos B, con rasgos faciales gruesos, enfermedad intestinal y retraso mental leve. Un signo citogenético diagnóstico es la presencia de cromosomas multirradiales (muy a menudo los cromosomas 1, 9 y 16) causados por la metilación defectuosa de DNA. El síndrome es consecuencia de la deficiencia de DNA metiltransferasa DNMT3B o de ZBTB24.

   5. Síndrome de insensibilidad a la hormona del crecimiento (enanismo de Laron) con inmunodeficiencia primaria combinada Las mutaciones en el gen STAT5b, que codifica un factor de transcripción que interviene en la señalización posterior del receptor de hormona del crecimiento y el receptor de interleucina 2 (IL-2), originan susceptibilidad a infecciones por una inmunodeficiencia funcional parcial de linfocitos T que se acompaña de manifestaciones autoinmunitarias. Es probable que estas últimas sean consecuencia de la generación/activación defectuosa de los linfocitos T reguladores.

   6. Síndrome de hiper-IgE (forma dominante autosómica) El síndrome de hiper-IgE es un cuadro complejo que combina infecciones cutáneas, inflamación y susceptibilidad a infecciones bacterianas y micóticas de piel y pulmones, a menudo con neumatoceles y signos sindrómicos característicos, como dismorfia facial, pérdida defectuosa de dientes primarios, hiperextensibilidad, escoliosis y osteoporosis. Un signo típico del síndrome es el incremento de las concentraciones séricas de IgE. Los defectos señalados en fecha reciente de las respuestas del efector TH17 explican, cuando menos en parte, la vulnerabilidad a infecciones específicas. Este trastorno es causado por la mutación heterocigota (dominante) del gen que codifica el factor de transcripción STAT3, indispensable en diversas vías de señalización de fases posteriores de interacciones de los receptores de citocinas/citocinas (en particular IL-6 e IL21).

   7. Inmunodeficiencias primarias con osteopatía La enfermedad por hipoplasia del cartílago piloso (CHH, cartilage hair hipoplasia) autosómica recesiva se caracteriza por enanismo de extremidades cortas, disostosis metafisaria y cabello escaso, junto con PID combinada de lintocitos T y B, de intensidad variable, que va desde casi SCID hasta la ausencia de inmunodeficiencia clínicamente significativa. El trastorno predispone a que surjan eritroblastopenia, autoinmunidad y tumores. Es causado por mutación del gen RMRP, del RNA vinculado con ribosoma no codificador.

      La displasia inmunoósea de Schimke es un cuadro autosómico recesivo muy poco común que se caracteriza por inmunodeficiencia grave de linfocitos T y B con displasia espondiloepifisaria, retraso del crecimiento y nefropatías y vasculopatías. Es consecuencia de mutaciones en el gen SMARCAL1. Es posible que la función del producto génico guarde relación con la reparación de DNA.

   8. Enfermedad venooclusiva con inmunodeficiencia (síndrome VODI). Es un cuadro autosómico recesivo poco frecuente que aparece de manera predominante en poblaciones con antepasados provenientes del Líbano. Combina enfermedad venooclusiva hepática grave con inmunodeficiencia usualmente leve de linfocitos T y panhipogammaglobulinemia. Es causada por una deficiencia de la proteína nuclear, Sp110.

3. Inmunodeficiencias primarias de linfocitos B La hipogammaglobulinemia puede acompañar a defectos cromosómicos, como la trisomía 18 y el síndrome de Jacobsen (deleción hemicigota de parte del brazo largo del cromosoma 11). Una rara deficiencia bialélica de la proteína PMS2 de reparación de los errores de emparejamiento conduce a una deficiencia parcial de la recombinación de recambio de clase Ig en sujetos con un riesgo muy alto de cáncer, en términos generales, y de carcinomas de colon y linfomas en particular. La deficiencia de transcobalamina entorpece el transporte de vitamina B₁₂ y con ello altera la hematopoyesis. La hipogammaglobulinemia se puede corregir fácilmente con la administración de vitamina B₁₂ y es una característica de este trastorno muy raro.

4. Inmunodeficiencias primarias que afectan vías reguladoras Algunos trastornos hereditarios que culminan en linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH, hemophagocytic lymphohistiocitosis) también tienen componentes que son importantes en el diagnóstico y el pronóstico. Tres de estas entidades, los síndromes de Griscelli, de Chédiak-Higashi y de Hermansky-Pudlak tipo II, se caracterizan por albinismo parcial y cabello de aspecto plateado, lo cual facilita el diagnóstico. El síndrome de Hermansky-Pudlak tipo II también puede incluir hemorragia si hay defectos en la agregación plaquetaria. El síndrome de Chédiak-Higashi se caracteriza también por un trastorno neurológico progresivo de comienzo temprano con defectos en el desarrollo cognitivo y deficiencias motoras y sensitivas, que culminan en una encefalopatía generalizada. Esta última no se puede prevenir ni detener con HSCT alógena, incluso si se controla el riesgo de HLH.

5. Inmunodeficiencias primarias que surgen con otras entidades patológicas La predisposición a infecciones, en particular las oportunistas, diseminadas y graves, como las micobacterianas no tuberculosas, pueden asociarse a autoanticuerpos contra interferón g, como se observa en Asia.

   Diversas enfermedades causan de manera indirecta PID; por ejemplo, la hipercatabolia en sujetos con enfermedad de Steinert puede ocasionar hipogammaglobulinemia. La linfangiectasia intestinal que incluye tanto la pérdida de inmunoglobulinas como de linfocitos T sin exposición previa, expone al paciente al riesgo de infecciones graves. La pérdida urinaria de IgG puede ser consecuencia de síndromes nefríticos graves.

   Diversos fármacos, como antipalúdicos, captoprilo, penicilamina, difenilhidantoinato y sulfasalazina, inducen en forma predominante hipogammaglobulinemia de tipo IgA en adultos (tal vez predispuestos).

   También se deben tener en cuenta: 1) enfermedades que no se consideran PID, pero que comprenden la aparición de infecciones recurrentes y 2) defectos genéticos del sistema inmunitario que ocasionan otras manifestaciones clínicas. Un ejemplo muy claro del primer grupo es la fibrosis quística (CF, cystic fibrosis). A pesar de que el sistema inmunitario funciona de manera normal, los pacientes de CF padecen infecciones bacterianas prolongadas de las vías respiratorias, en particular la colonización por Pseudomonas aeruginosa. Dicho microorganismo incapacita las respuestas inmunitarias innatas y origina inflamación persistente, lo cual facilita la aparición de más infecciones. Un ejemplo del segundo grupo sería la proteinosis alveolar primaria, causada por un defecto en la eliminación de factor tensioactivo por los macrófagos alveolares. El trastorno es consecuencia de la mutación del gen que codifica el receptor α del factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos.