Capítulo 457: La práctica de la genética en la medicina clínica

En la práctica de la medicina se ha incrementado el uso de las pruebas genéticas para las anomalías hereditarias asociadas con el riesgo de enfermedad. Las alteraciones de la línea germinal incluyen anomalías cromosómicas con mutaciones génicas específicas con patrones de transmisión autosómicos dominantes o recesivos (cap. 456) y polimorfismos de un solo nucleótido con riesgos relativos pequeños asociados con enfermedad. Las alteraciones de la línea germinal son responsables de trastornos más allá de las condiciones mendelianas clásicas tales como la susceptibilidad genética a enfermedades frecuentes de inicio en la adultez como asma, hipertensión, diabetes mellitus, degeneración macular y muchas formas de cáncer. Para muchas de estas enfermedades, existe una interacción compleja de genes (con frecuencia múltiples) y factores ambientales que afectan el riesgo de por vida, edad de inicio, gravedad de la enfermedad y opciones de tratamiento.

El desarrollo del conocimiento relacionado con la genética está cambiando nuestra comprensión de la fisiopatología e influye en la clasificación de las enfermedades. El conocimiento de la etiología genética tiene un impacto en el manejo clínico, que incluye prevención y detección o tratamiento de una variedad de enfermedades. Los médicos de primer contacto confían en guiar a los pacientes en las opciones de pruebas y tratamientos. En consecuencia, deben comprender las bases genéticas de un gran número de enfermedades con influencia genética, incorporar los antecedentes personales y familiares para establecer el riesgo de una mutación específica y tener la capacidad de asesorar. Aun si los pacientes son valorados por especialistas en genética que determinan el riesgo genético y coordinan las pruebas, los médicos de primer contacto deben proporcionar información relacionada a las indicaciones, limitaciones, riesgos y beneficios de las pruebas y asesoramiento genéticos. También deben estar preparados para ofrecer tratamiento basado en el riesgo, después de la valoración del riesgo genético. Éste es un reto cada vez más difícil, dado el ritmo de crecimiento de la genética. El campo de la genética clínica se está moviendo rápidamente de las pruebas de un solo gen a las pruebas de un panel de múltiples genes, con técnicas como la secuenciación de genoma y exoma completos en el futuro inmediato, aumentando la complejidad de la selección e interpretación de las pruebas, así como la educación del paciente y la toma de decisiones médicas.

PATRONES DE HERENCIA

Las enfermedades hereditarias de inicio en la vida adulta siguen múltiples patrones (modos) de herencia. Algunos son trastornos autosómicos dominantes e incluyen muchos síndromes comunes de susceptibilidad a cáncer como los cánceres de mama y ovario hereditarios (por mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en línea germinal) y el síndrome de Lynch (ocasionado por mutaciones en línea germinal en los genes de reparación por mal pareamiento MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2). En ambos ejemplos, las mutaciones hereditarias se asocian con una alta penetrancia de cáncer (riesgo de por vida), a pesar de que el riesgo no es del 100%. En otros trastornos, aunque existe una transmisión autosómica dominante, hay menor penetrancia, lo que hace más difícil reconocer estos trastornos. Por ejemplo, las mutaciones en línea germinal en CHEK2 incrementan el riesgo de cáncer de mama, pero con un riesgo de por vida moderado en el rango de 20 a 30%, a diferencia del 50 a 70% para las mutaciones en BRCA1 o BRCA2. Otras enfermedades hereditarias de inicio en la adultez son transmitidas de manera autosómica recesiva donde son necesarios dos alelos mutantes para ocasionar la enfermedad. Ejemplos incluyen la hemocromatosis y la poliposis asociada con el gen MUTYH. Hay más trastornos autosómicos recesivos de inicio en la etapa pediátrica como las enfermedades lisosómicas por almacenamiento y la fibrosis quística.

El riesgo genético de muchos trastornos de inicio en la adultez es multifactorial; puede atribuirse a factores genéticos en varios loci, que de manera individual tienen efectos muy pequeños (por lo general con riesgos relativos <1.5). Estos loci de riesgo (generalmente polimorfismos de un solo nucleótido [SNP, single nucleotide polymorphism]) se combinan con otros genes y factores ambientales de maneras que no se comprenden totalmente. Los paneles de SNP están disponibles para valorar el riesgo de enfermedad, pero aún se desconoce la manera óptima de utilizar esta información en el ámbito clínico.

Muchas enfermedades tienen múltiples patrones de herencia, añadiendo complejidad a la valoración de los pacientes y familias con estas condiciones. Por ejemplo, el cáncer de colon se asocia con una sola mutación de línea germinal en un gen de reparación por mal pareamiento (síndrome de Lynch, autosómico dominante), con mutaciones bialélicas en MUTYH (autosómico recesivo) o con múltiples SNP (poligénico). Muchos más individuos tendrán SNP de alelos de riesgo que mutaciones de línea germinal en genes de alta penetrancia, pero el riesgo de por vida acumulado de cáncer de colon es modesto en el primer escenario, mientras que el riesgo relacionado al segundo escenario es importante. Los antecedentes familiares y personales proporcionan información relevante del posible modo de herencia.

ANTECEDENTES FAMILIARES

Cuando dos o más familiares en primer grado están afectados con asma, enfermedad cardiovascular, diabetes tipo 2, cáncer de mama, cáncer de colon o melanoma, el riesgo relativo para la enfermedad entre familiares cercanos es de dos a cinco veces, destacando la importancia de los antecedentes familiares para estos trastornos prevalentes. En la mayoría de las situaciones, la clave para valorar el riesgo heredado para enfermedades comunes de inicio en la adultez es la recopilación e interpretación de los antecedentes heredofamiliares y personales patológicos en conjunto con una exploración física dirigida.

La historia familiar se debe registrar en forma de una genealogía. Las genealogías deben contener los datos relacionados a la salud de familiares en primero y segundo grados. Cuando tales genealogías sugieren enfermedades hereditarias, deben ampliarse para incluir miembros de la familia adicionales. La determinación del riesgo de un individuo asintomático varía dependiendo del tamaño de la genealogía, el número de familiares no afectados, los tipos de diagnóstico y la edad de inicio de la enfermedad. Por ejemplo, una mujer con dos familiares en primer grado con cáncer de mama se encuentra en mayor riesgo de un trastorno mendeliano específico si cuenta con tres familiares femeninos en primer grado (con sólo uno no afectado) que si cuenta con 10 familiares femeninos en primer grado (con 8 no afectados). Los factores como la adopción y la estructura familiar limitada (pocas mujeres en una familia o múltiples defunciones tempranas no relacionadas con enfermedad estudiada) deben considerarse en la interpretación de una genealogía. Consideraciones adicionales incluyen la edad temprana de inicio de la enfermedad (p. ej., una mujer no fumadora de 30 años con un infarto al miocardio), enfermedades infrecuentes (p. ej., cáncer de mama o cáncer medular de tiroides en un varón) y el hallazgo de múltiples enfermedades potencialmente relacionadas en un individuo (p. ej., una mujer con antecedentes de cáncer de colon y endometrial). Algunas enfermedades de inicio en la adultez son más prevalentes en ciertos grupos étnicos. Por ejemplo, 2.5% de individuos con ancestros de judíos asquenazí porta una de tres mutaciones encontradas en BRCA1 y BRCA2. Las mutaciones en el factor V de Leiden son mucho más comunes en caucásicos que en africanos o asiáticos.

Variables adicionales que deben documentarse son factores de riesgo no hereditarios en sujetos con la enfermedad (como tabaquismo e infarto al miocardio; exposición a asbesto y enfermedad pulmonar; radiación en manto y cáncer de mama). Las exposiciones ambientales significativamente asociadas o los factores de estilo de vida disminuyen la probabilidad de un trastorno genético específico. En cambio, la ausencia de factores de riesgo no hereditarios típicamente asociados con una enfermedad incrementa la preocupación sobre una relación genética. El antecedente personal o familiar de trombosis venosa profunda en ausencia de factores de riesgo ambientales o médicos conocidos sugiere un trastorno trombótico hereditario. La exploración física también puede proporcionar pistas importantes sobre el riesgo de un trastorno hereditario específico. Un paciente que se presenta con xantomas a una edad temprana, sugiere considerar hipercolesterolemia familiar. La presencia de triquilemomas en una mujer con cáncer de mama aumenta la atención para un síndrome de Cowden, asociado con mutaciones en PTEN.

Recordar los antecedentes familiares con frecuencia es impreciso. En especial cuando son remotos y las familias pierden contacto o están separadas geográficamente. Puede ser útil pedir a los pacientes que llenen formatos de antecedentes familiares antes o después de sus visitas, porque esto les da la oportunidad de contactar a sus familiares. Idealmente esta información debe ser integrada en registros de salud electrónicos y actualizada en forma intermitente. Se debe intentar confirmar las enfermedades reportadas en la historia clínica antes de realizar decisiones terapéuticas importantes y en ciertas circunstancias irreversibles. Este proceso con frecuencia es un trabajo intenso e idealmente implica entrevistas de miembros adicionales de la familia o revisar registros médicos, reportes de autopsia y certificados de defunción.

Pese a que muchos trastornos hereditarios se sugieren por el agrupamiento de familiares con enfermedades similares o relacionadas, es importante destacar que la penetrancia de la enfermedad es incompleta en la mayoría de los trastornos genéticos. Como resultado, la genealogía obtenida en tales familias puede no mostrar un patrón de herencia mendeliano claro, porque no todos los miembros de la familia que portan los alelos asociados a la enfermedad manifiestan evidencia clínica del trastorno. Además, los genes asociados con algunos de estos trastornos a menudo exhiben expresividad variable de la enfermedad. Por ejemplo, el gen BRCA2 asociado a cáncer de mama predispone a varios cánceres diferentes en la misma familia, incluyendo cáncer de mama, ovario, páncreas, piel (melanoma) y próstata. Para enfermedades comunes como el cáncer de mama, algunos miembros de la familia sin alelos de susceptibilidad (o genotipo) pueden desarrollar cáncer de mama (o fenotipo) esporádicamente. Tales fenocopias representan otra variable que causa confusión en el análisis de la genealogía.

Algunas de las características citadas de los antecedentes familiares se muestran en la figura 457-1. En este ejemplo (el individuo actúa como punto de inicio para la valoración genética en una familia) el probando es una mujer de 36 años de edad (IV-1) que tiene antecedentes fuertes de cáncer de mama y ovario por el lado paterno de su familia. La edad temprana de inicio y la coocurrencia de cáncer de mama y ovario en esta familia sugiere la posibilidad de una mutación hereditaria en BRCA1 o BRCA2, asociado con síndrome de cáncer mamario y ovárico hereditario. Sin embargo no está claro, sin pruebas genéticas, si su padre porta una de tales mutaciones y se la transmitió. Después de la asesoría genética apropiada del probando y su familia, la estrategia más informativa y rentable para el análisis de DNA en esta familia es valorar a la prima de 42 años que vive afectada de cáncer para la presencia de una mutación en BRCA1 o BRCA2. Si se identifica una mutación, entonces es posible estudiar esta alteración particular en otros miembros de la familia, si ellos lo desean. En el ejemplo mostrado, si el padre de la probando tiene una mutación en BRCA1, hay una probabilidad de 50:50 que la mutación sea transmitida a ella y la prueba genética se puede utilizar para establecer la ausencia o presencia de esta alteración. Por el contrario, si las pruebas son negativas para una mutación familiar conocida BRCA1 (un resultado negativo verdadero), el probando y su hermano no se encuentran en riesgo de padecer esta variante hereditaria.

Un primer paso crítico antes de iniciar las pruebas genéticas es asegurarse de que se ha realizado un diagnóstico clínico correcto, si está basado en antecedentes familiares, hallazgos físicos característicos, patología o pruebas bioquímicas. Tal valoración clínica cuidadosa puede definir el fenotipo. En el modelo tradicional de pruebas genéticas, la prueba se dirige inicialmente hacia los genes más probables (determinados por el fenotipo), que evita las pruebas innecesarias. Muchos trastornos exhiben la característica de heterogeneidad de locus, que se refiere al hecho de que mutaciones en diferentes genes ocasionan trastornos fenotípicamente similares. Por ejemplo, la osteogénesis imperfecta (cap. 406), el síndrome de QT largo (cap. 247), la distrofia muscular (cap. 441) y la predisposición hereditaria al cáncer de mama (cap. 75) o colon (cap. 77), cada uno puede ser causado por mutaciones en varios genes distintos. Los patrones de transmisión de la enfermedad, riesgo de la misma, curso clínico y tratamiento pueden diferir significativamente dependiendo del gen específico afectado. Históricamente, la elección de qué gen se valora se ha determinado por las características clínicas únicas además de los antecedentes heredofamiliares y la prevalencia relativa de trastornos genéticos elegibles. Sin embargo, los rápidos cambios en las técnicas de estudio genético, como se revisa más adelante, pueden afectar este modelo. En la actualidad es factible desde los puntos de vista técnico y económico secuenciar muchos genes (o incluso el exoma completo) a la vez. La incorporación de pruebas múltiples para mutaciones de línea germinal está evolucionando con rapidez, tanto en la clínica como a través de pruebas genéticas y genómicas comercializadas directamente al consumidor.

ESTRATEGIAS METODOLÓGICAS PARA LAS PRUEBAS GENÉTICAS

Las pruebas genéticas están reguladas y se realizan en laboratorios especializados. En Estados Unidos, los laboratorios de pruebas genéticas son Clinical Laboratory Improvement Amendment (CLIA) aprobados para asegurar que cumplen los estándares de calidad y competencia. Una fuente útil de información para varias pruebas genéticas es www.genetest.org. Debe destacarse que muchas pruebas necesitan solicitarse a través de laboratorios especializados.

Las pruebas genéticas se realizan en gran medida por análisis de secuencia de DNA para mutaciones, aunque el genotipo también se pueda deducir a través del estudio del RNA o de la proteína (p. ej., apolipoproteína E, hemoglobina S e inmunohistoquímica). Por ejemplo, la National Comprehensive Cancer Center Network recomienda el tamizaje universal para el síndrome de Lynch a través del análisis de inmunohistoquímica de cánceres colorrectales para la ausencia de expresión de proteínas de reparación de mal pareamiento. La determinación de las alteraciones de la secuencia del DNA depende en gran medida del uso de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction), que permite la amplificación rápida y el análisis del gen de interés. De manera adicional, la PCR permite realizar pruebas genéticas con una mínima cantidad de DNA extraído de una amplia gama de fuentes hísticas incluyendo leucocitos, células epiteliales de la mucosa (obtenidas de la saliva o de raspado bucal) y tejidos almacenados. El DNA amplificado se puede analizar directamente a través de la secuenciación del DNA o se puede hibridar a micromatrices de DNA o transferirse por adsorción para detectar la presencia de secuencias de DNA normal y alterado. La secuenciación directa del DNA se utiliza frecuentemente para determinar la susceptibilidad de enfermedades hereditarias y para el diagnóstico prenatal. Los análisis de alteraciones grandes del genoma (p. ej., deleciones, duplicaciones, redisposiciones, translocaciones) son posibles utilizando citogenética, hibridación fluorescente in situ (FISH, fluorescent in situ hybridization), transferencia Southern (Southern blotting) o amplificación de sondas dependientes de ligandos múltiples (MLPA, multiplex ligation-dependent probe amplification).

La secuenciación masiva en paralelo (también llamada secuenciación de siguiente generación) altera en forma importante la estrategia de las pruebas genéticas para trastornos de susceptibilidad hereditaria de inicio en la adultez. Esta tecnología comprende varias estrategias de alto rendimiento para secuenciar el DNA, las cuales permiten secuenciar de forma fidedigna muchos genes en forma simultánea. Desde el punto de vista técnico, esto implica la secuenciación de millones de fragmentos pequeños de DNA en paralelo. Mediante la bioinformática, estos fragmentos se reúnen para el mapeo de la secuencia individual del genoma humano de referencia, un proceso muy diferente a la secuenciación tradicional de Sanger que consume tiempo y es costosa.

Los paneles múltiples para susceptibilidad hereditaria se encuentran disponibles en el comercio e incluyen el análisis de varios genes que se han asociado con la condición de interés. Por ejemplo, los paneles están disponibles para síndrome de Brugada, miocardiopatía hipertrófica y neuropatía de Charcot-Marie-Tooth. Para muchos de tales síndromes, este tipo de panel de pruebas puede tener sentido. Sin embargo, en otras situaciones, la utilidad clínica de las pruebas ha evolucionado y puede depender de una composición particular del grupo de pruebas. Actualmente, los paneles de susceptibilidad a cáncer de mama disponibles contienen cerca de 30 genes con paneles de pruebas más grandes para varios tipos de cáncer. Muchos de los genes incluidos en los grandes paneles están relacionados sólo con un riesgo moderado de cáncer de mama y la aplicación clínica es incierta. Un problema adicional de la secuenciación de muchos genes, más que dirigirse a los genes más plausibles, es la identificación de una o más variantes de importancia incierta, que se revisa más adelante o bien, un resultado inesperado pero con relevancia clínica.

La secuenciación de exoma completo (WES, Whole-exome sequencing) también se encuentra disponible en el comercio y se utiliza ampliamente en individuos con síndromes no explicados por pruebas genéticas tradicionales. Conforme disminuya el costo, la WES será más utilizada. También se encuentra disponible en el comercio la secuenciación del genoma completo. Pese a que puede resultar bastante factible secuenciar el genoma completo, existen muchas cuestiones en hacerlo, incluyendo la tarea desalentadora de analizar la vasta cantidad de datos generados. Otros aspectos incluyen: 1) la forma óptima en la que se obtiene el consentimiento informado, 2) interpretación de variantes de secuencia frecuentes de importancia incierta, 3) interpretación de alteraciones en genes con relevancia incierta para patología humana específica, 4) manejo de datos genéticos inesperados pero clínicamente significativos.

Las estrategias de análisis están evolucionando como resultado de estas nuevas plataformas de pruebas genéticas. Conforme continúa disminuyendo el costo de los paneles genéticos múltiples y la secuenciación del exoma completo y conforme mejore la interpretación y comprensión de la importancia clínica de tales pruebas, habrá una modificación para la realización en la clínica de pruebas genéticas más amplias. Por ejemplo, en la actualidad, una mujer de 30 años de edad con cáncer de mama pero sin antecedente familiar de cáncer y sin características sindrómicas se puede someter a una prueba de BRCA1/2. Si es negativo el resultado, se le ofrecerá una prueba de TP53. En particular, un número razonable de individuos a quienes se les ofrece la prueba de TP53 para síndrome de Li-Fraumeni la rechazan porque las mutaciones están asociadas con riesgos de cáncer extremadamente altos (incluyendo cáncer infantil) en múltiples órganos y no existen intervenciones comprobadas que mitiguen el riesgo. Sin las características compatibles con otros factores de riesgo alto, las enfermedades relacionadas con cáncer mamario, como el síndrome de Cowden, podría ofrecerse de manera sistemática la realización de análisis PTEN (asociado con síndrome de Cowden) o pruebas para otros genes relacionados con cáncer mamario, lo que incluye CHEK2 y ATM. Sin embargo, en la actualidad es posible analizar al mismo tiempo todos los genes mencionados previamente, junto con genes como BRIP y RAD51D (que se asocian con riesgo moderado de cáncer ovárico pero riesgo poco claro para otros cánceres, lo que incluye cáncer mamario) con un costo teóricamente mayor que la prueba de BRCA1/2 en forma aislada. Las preocupaciones sobre tales paneles incluyen las estrategias de consentimiento apropiadas relacionadas a datos inesperados, las variantes de importancia incierta, resultados no esperados y la utilidad clínica poco clara de analizar genes de penetrancia moderada (fig. 457-2).

Existen limitaciones en la precisión e interpretación de las pruebas genéticas; además de los errores técnicos, éstas en ocasiones se diseñan para detectar sólo las mutaciones más frecuentes. De manera adicional, dichas pruebas han evolucionado a lo largo del tiempo. Por ejemplo, no fue posible contar con pruebas genéticas comercialmente disponibles de rearreglos genómicos grandes para BRCA1 y BRCA2 hasta 2006. Por tanto, un resultado negativo debe ser calificado con la posibilidad de que el individuo pueda tener una mutación que no fue incluida en la prueba. Además, estos individuos pueden tener mutaciones en otros genes no analizados, asociados con el cáncer o con un gen que no se ha reportado que tenga relación con incremento en el riesgo de enfermedad. Un resultado negativo en un individuo con antecedentes personales o heredofamiliares sugestivos típicamente se clasifica como un resultado negativo no informativo. En tales circunstancias, la decisión de tratamiento médico debe basarse en los antecedentes personales y familiares. Por ejemplo, una mujer con antecedentes heredofamiliares fuertes de cáncer mamario que recibe un grupo de pruebas genéticas negativas no informativas aún podría ser elegible para tratamiento de alto riesgo, lo que incluye la detección de cáncer mamario con MRI además de vigilancia clínica y mamografía.

Las variantes de importancia incierta son otra limitación de las pruebas genéticas. Una VUS (también llamada variante no clasificable) es una variación en la secuencia de un gen donde el efecto de la alteración sobre la función de la proteína se desconoce. Muchas de estas variantes son sustituciones de un solo nucleótido (también conocidas como mutaciones no codificantes) mutaciones de un aminoácido que resultan en el cambio de un solo aminoácido. A pesar de que muchas variantes de importancia incierta al final serán reclasificadas como polimorfismos benignos, algunas resultarán ser funcionalmente importantes. Conforme más genes son secuenciados (p. ej., en un panel múltiple o a través de secuenciación de exoma completo), se incrementará significativamente el porcentaje de individuos que se identifiquen con una variante de importancia incierta. El dato de una VUS es difícil para los pacientes al igual que para los proveedores de salud y complica las decisiones relacionadas al tratamiento médico. En este contexto, hasta que haya una reclasificación adicional de la variante, la detección, vigilancia y atención continuas típicamente se determinarán con base en los antecedentes personales y familiares.

La utilidad clínica es una consideración importante porque las pruebas genéticas para susceptibilidad a enfermedades crónicas están cada vez más integradas a la práctica de la medicina. En algunas situaciones, existe una clara utilidad clínica de las pruebas genéticas con cambios importantes basados en la evidencia para la toma de decisiones de tratamiento, fundamentadas en los resultados. En algunas situaciones, existe utilidad clínica demostrada para las pruebas genéticas con cambios significativos basados en evidencias en las opciones de tratamiento médico y recomendaciones basadas en resultados. Por ejemplo, existe evidencia clara de que la salpingo-ooforectomía bilateral para reducción del riesgo es beneficiosa en mujeres con mutaciones BRCA1/2 documentadas, con respecto a los riesgos relacionados con cánceres mamario y ovárico. Sin embargo, en muchos casos, el descubrimiento de genes asociados a la enfermedad ha sobrepasado a los estudios que valoran cómo tal información debe utilizarse en el tratamiento del paciente y de la familia. Esto es en particular verdadero para mutaciones en genes de penetrancia baja y moderada. Por tanto, una prueba genética predictiva debe ser planteada con precaución y ofrecerse sólo a pacientes que han sido asesorados adecuadamente y que han proporcionado consentimiento informado.

Las pruebas genéticas predictivas se clasifican en dos categorías. Las pruebas presintomáticas utilizadas en enfermedades donde una alteración genética específica está asociada con una probabilidad cercana al 100% de desarrollar la enfermedad. En cambio, las pruebas de predisposición pronostican un riesgo para una enfermedad que es <100%. Por ejemplo, la prueba presintomática está disponible para aquellos en riesgo de enfermedad de Huntington; mientras que la prueba de predisposición es considerada para aquellos en riesgo de cáncer de colon hereditario. Es importante destacar que para la mayoría de los trastornos de inicio en la adultez, las pruebas son sólo predictivas. Los resultados de las pruebas no pueden reflejar con fiabilidad, cuándo o cómo, la enfermedad se manifestará. Por ejemplo, no todo el mundo con el alelo ε4 de la apolipoproteína desarrollará Alzheimer y los individuos sin este marcador genético aún pueden desarrollar el trastorno.

La estrategia óptima de análisis de una familia es iniciar primero con el estudio de un miembro de la familia afectado. La identificación de una mutación puede dirigir el estudio de otros miembros de la familia en riesgo (si son sintomáticos o no). En ausencia de factores de riesgo ambientales o familiares adicionales, los individuos que son negativos en la prueba para la mutación identificados en los miembros de la familia afectados, pueden ser informados que tienen el riesgo de la población general para esa enfermedad en particular. Además, pueden ser tranquilizados que no están en riesgo de transmitir la mutación a sus hijos. Por otra parte, los miembros de la familia asintomáticos que son positivos en la prueba para una mutación conocida deben ser informados que se encuentran en un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad y de transmitir la alteración a sus hijos.

El asesoramiento antes de la prueba y la educación son importantes, como lo es también la valoración de la capacidad del paciente de entender y hacer frente a los resultados de la prueba. Las pruebas genéticas tienen implicaciones para las familias enteras y por tanto los individuos interesados en buscar pruebas genéticas deben considerar cómo los resultados de éstas pudieran impactar en las relaciones con sus familiares, parejas, cónyuges e hijos. En las familias con una mutación genética conocida, aquellos positivos a la prueba deben considerar el impacto de su estatus de portador sobre su estilo de vida presente y futuro; aquellos con un resultado negativo pueden manifestar “culpa del sobreviviente”. Los progenitores que se identifican con una mutación asociada a la enfermedad con frecuencia expresan ansiedad y desesperación importantes en la manera como abordan el problema del riesgo a sus hijos. Además, algunos individuos consideran opciones como el diagnóstico genético antes de la implantación en sus tomas de decisiones reproductivas.

Cuando un trastorno no se manifiesta hasta la adultez, los clínicos y los progenitores se enfrentan con la cuestión de si a un niño en riesgo se le deben ofrecer pruebas genéticas y de ser así, a qué edad; aunque causa debate, varias organizaciones profesionales han advertido no ofrecer a los niños pruebas genéticas para trastornos de inicio en la adultez. Muchos de estos trastornos no tienen intervenciones conocidas en la infancia para evitar la enfermedad; en consecuencia, tal información puede representar un riesgo psicosocial importante al niño. Además, existe preocupación de que las pruebas durante la infancia violen el derecho del niño a realizar una decisión informada sobre las pruebas al momento de alcanzar la etapa adulta. Por otra parte, las pruebas se deben ofrecer en la infancia para trastornos que pudieran manifestarse temprano en la vida, en especial cuando hay disponibles opciones de manejo. Por ejemplo, los niños con neoplasia endocrina múltiple tipo 2 pueden desarrollar cáncer medular de tiroides temprano en la vida y deben ser considerados para tiroidectomía profiláctica (cap. 381). De manera similar, los niños con poliposis adenomatosa familiar por una mutación en APC pueden desarrollar pólipos en su adolescencia que progresan a cáncer invasor en la década de los 20 años y por tanto, la detección con colonoscopia se inicia entre los 10 y 15 años de edad (cap. 77).

CONSENTIMIENTO INFORMADO

El consentimiento informado para las pruebas genéticas inicia con la educación y el asesoramiento. El paciente debe comprender los riesgos, beneficios y limitaciones de las pruebas genéticas, así como las potenciales implicaciones de los resultados de las mismas. El consentimiento informado debe de incluir un documento escrito, redactado de manera clara y concisa, en un formato y lenguaje que sea comprensible para el paciente. Como las pruebas moleculares genéticas de un individuo asintomático a menudo permiten la detección de riesgos futuros, el paciente debe comprender todas las implicaciones sociales, psicológicas y médicas a largo plazo potenciales de la prueba. Ha habido preocupación sobre la posibilidad de discriminación genética. La Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA) se aprobó en 2008 y proporciona protección contra la discriminación de los seguros de salud y en el trabajo. Es importante examinar con los pacientes el posible impacto de los resultados de las pruebas genéticas sobre el futuro de su salud así como sobre la cobertura de los seguros de vida y de discapacidad. Los pacientes deben comprender que las alternativas permanecen disponibles si deciden no buscar las pruebas genéticas, incluyendo la opción de posponer su realización. La opción de almacenar el DNA se debe considerar para aquellas que están disponibles para su uso futuro por miembros de la familia, de ser necesario.

SEGUIMIENTO DESPUÉS DE LAS PRUEBAS

Dependiendo de la naturaleza del trastorno genético, las intervenciones posteriores a la pruebas pueden incluir: 1) vigilancia cautelosa y concientización; 2) intervenciones médicas específicas como mayor detección sistemática, quimioprevención o cirugía de reducción de riesgo; 3) evitar el riesgo, y 4) referir a servicios de apoyo. Por ejemplo, a las pacientes con mutaciones nocivas conocidas en BRCA1 o BRCA2 se les recomienda encarecidamente que se realicen salpingo-ooferectomía para reducir el riesgo y se les ofrece vigilancia sistemática intensiva para cáncer de mama, así como la opción de mastectomía para disminuir el riesgo. Además, tales mujeres pueden desear tomar quimioprevención con tamoxifeno, raloxifeno o exemestano. A aquellas con opciones más limitadas de manejo médico y de prevención, como las pacientes con enfermedad de Huntington, se les debe ofrecer seguimiento continuo y servicios de apoyo, incluyendo terapia ocupacional y física, además de servicios sociales o grupos de apoyo como esté indicado. Las intervenciones específicas cambiarán a medida que la investigación continúe mejorando nuestro conocimiento del manejo médico de tales trastornos genéticos y se aprenda más de las funciones de los productos de los genes involucrados.

A los individuos con resultados negativos para una mutación en un gen asociado a una enfermedad identificado en un miembro de una familia afectada, se les debe recordar que aún están en riesgo de esa enfermedad. Esto es de importancia particular para trastornos como diabetes mellitus, cáncer y enfermedad arterial coronaria. Por ejemplo, a una mujer que se identifica como no portadora de una mutación asociada a la enfermedad en BRCA1 previamente descubierta en la familia, se le debe recordar que requiere de los mismos estudios para detección de cáncer de mama recomendados para la población general.

El asesoramiento genético es el proceso de ayudar a las personas a comprender y adaptarse a las implicaciones médicas, psicológicas y familiares de la contribución de la genética a las enfermedades. Este proceso integra lo siguiente: interpretación de los antecedentes familiares y personales patológicos para valorar la posibilidad de que ocurra una enfermedad o bien, de que ésta recurra; la educación con respecto a la evolución de la enfermedad, patrón de herencia, pruebas, tratamiento, prevención y recursos de apoyo y de investigación; asesoramiento para favorecer la selección informada de opciones ante la valoración del riesgo, objetivos familiares y valores éticos y religiosos. El asesoramiento genético debe diferenciarse de las pruebas genéticas y de la detección y del tratamiento médico basado en el riesgo, aunque los asesores genéticos pueden participar en estos aspectos más tarde.

La valoración del riesgo genético es compleja y a menudo implica elementos de ausencia de certeza; ésta puede ser útil en un amplio rango de situaciones (cuadro 457-1). Las funciones del asesor genético incluyen:

1. Recolectar y documentar antecedentes familiares detallados.

2. Educar a los pacientes sobre los principios genéticos generales relacionados al riesgo de la enfermedad, tanto para sí mismos como para sus familiares.

3. Valorar y mejorar la capacidad del paciente para hacer frente a la información genética proporcionada.

4. Revisar cómo los factores no genéticos pueden relacionarse a la expresión definitiva de la enfermedad.

5. Abordar temas de tratamiento médico.

6. Asistir en la función de las pruebas genéticas para el individuo y la familia.

7. Garantizar que el paciente está consciente de las indicaciones, procesos, riesgos, beneficios y limitaciones de las diversas opciones de pruebas genéticas.

8. Ayudar al paciente, a la familia y referir al especialista en la interpretación de los resultados de las pruebas.

9. Asegurar que el paciente tiene los recursos necesarios para informar a sus familiares sobre su riesgo, en particular cuando se enfrentan resultados positivos en las pruebas genéticas.

10. Atender las implicaciones reproductivas de una prueba genética positiva, lo que incluye el riesgo para trastornos recesivos, así como la revisión de las opciones reproductivas, lo que incluye la donación de gametos o PGD.

11. Referir al paciente y a otros miembros de la familia con riesgo para servicios médicos y de apoyo adicionales, de ser necesario.

Los principios de la toma de decisiones informadas y voluntarias, la protección de la privacidad y confidencialidad del individuo son principios fundamentales en la práctica del asesoramiento genético, el cual suele ofrecerse de una forma sin coerción y sin dar indicaciones, donde los pacientes aprenden a comprender cómo sus valores son un factor importante en la toma de una decisión médica particular. El asesoramiento no directivo es en particular apropiado cuando no existen datos que demuestren un beneficio claro asociado con una intervención particular o cuando una intervención se considera experimental. Por ejemplo, el asesoramiento genético no directivo se utiliza cuando una persona está decidiendo si realiza una prueba genética para la enfermedad de Huntington. En este momento, no hay un beneficio claro (en términos de desenlace médico) para un individuo en riesgo que recibe una prueba genética para esta enfermedad porque la evolución no puede ser alterada por intervenciones terapéuticas. Sin embargo, las pruebas pueden tener un impacto importante en la percepción del individuo sobre la planificación anticipada de cuidados y sus relaciones interpersonales y planes reproductivos. Por tanto, es necesario analizar el sistema de creencias del individuo y sus valores. Por otra parte, es apropiado un enfoque más directivo cuando una enfermedad puede ser tratada. En una familia con poliposis adenomatosa familiar, se debe recomendar la detección sistemática de cáncer de colon y la colectomía profiláctica para portadores conocidos de mutaciones en APC. El asesor y el médico que dan seguimiento a esta familia se deben asegurar que los miembros de la familia en riesgo tengan acceso a los recursos necesarios para adherirse a tales recomendaciones.

La educación genética es central para la capacidad del individuo de realizar una decisión informada con relación a las opciones de pruebas y tratamiento. Un conocimiento adecuado de los patrones de herencia permite al paciente comprender la probabilidad de riesgo de enfermedad para sí mismo y para otros miembros de la familia. También es importante transmitir los conceptos de penetrancia y expresión de la enfermedad. Para la mayoría de los trastornos genéticos complejos de inicio en la adultez, los pacientes asintomáticos deben ser asesorados de que el resultado positivo de una prueba no siempre se traduce en el desarrollo de una enfermedad futura. Además, la participación de los factores no genéticos como las exposiciones ambientales y el estilo de vida, se debe revisar en el contexto de riesgo de enfermedad multifactorial y prevención de la misma. Finalmente, los pacientes deben comprender la historia natural de la enfermedad así como las opciones potenciales de intervención, incluyendo detección sistemática, prevención y en ciertas circunstancias tratamiento farmacológico o cirugía profiláctica.

Están disponibles tratamientos específicos para varios trastornos genéticos. Las estrategias para el desarrollo de intervenciones terapéuticas tienen una larga historia en las enfermedades metabólicas de la infancia; sin embargo, estos principios se han aplicado también en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades de inicio en la adultez (cuadro 457-2). La hemocromatosis hereditaria por lo general es ocasionada por mutaciones en HFE (aunque otros genes se han asociado con menor frecuencia) y se manifiesta como un síndrome de sobrecarga de hierro, que lleva a enfermedad hepática, pigmentación de la piel, diabetes mellitus, artropatía, disfunción eréctil en varones y problemas cardiacos (cap. 407). Cuando se identifica temprano, el trastorno se puede tratar de forma eficaz con flebotomía terapéutica. Por tanto, cuando se establece el diagnóstico de hemocromatosis en un probando, es importante asesorar y ofrecer pruebas a otros miembros de la familia para disminuir el impacto de este trastorno.

Las medidas preventivas y las intervenciones terapéuticas no se limitan a los trastornos metabólicos. La identificación de formas familiares del síndrome de QT largo, permite las pruebas electrocardiográficas tempranas y el uso de tratamiento antiarrítmico profiláctico, marcapasos o desfibriladores. Los individuos con miocardiopatía hipertrófica familiar se pueden detectar mediante ecografía, tratar con β bloqueadores u otros fármacos y asesorar sobre la importancia de evitar ejercicio extenuante y deshidratación. Aquellos con síndrome de Marfan se pueden tratar con β bloqueadores o antagonistas de receptores de angiotensina II y vigilar para el desarrollo de aneurismas aórticos.

El campo de la farmacogenética identifica genes que alteran el metabolismo de los fármacos o confieren susceptibilidad a reacciones tóxicas a ellos. La farmacogenética busca individualizar la farmacoterapia en un intento de mejorar los desenlaces del tratamiento y disminuir la toxicidad. Los ejemplos incluyen a la deficiencia de tiopurina metiltransferasa (TPMT, thiopurine methyltransferase), a la deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa, la hipertermia maligna y la deficiencia de glucosa-6-fosfato. A pesar del éxito en esta área, no siempre está claro cómo incorporar la farmacogenética al cuidado clínico. Por ejemplo, aunque existe una asociación entre los genotipos de CYP2C6 y VKORC1 con la dosis de warfarina, no hay evidencia de que incorporar la genotipificación en la práctica clínica mejore los desenlaces en el paciente en comparación con los algoritmos clínicos.

La identificación de alteraciones en la línea germinal que incrementa el riesgo de tipos específicos de cáncer está cambiando con rapidez el manejo clínico. Identificar miembros de la familia con mutaciones que predisponen a poliposis adenomatosa familiar o a síndrome de Lynch lleva a las recomendaciones de detección sistemática temprana de cáncer y cirugía profiláctica, así como a considerar la quimioprevención y a poner atención en los hábitos de estilo de vida saludables. Principios similares aplican a las formas familiares de melanoma, así como a los cánceres de mama, ovario y tiroides. Además de incrementar la detección sistemática y la cirugía profiláctica, la identificación de mutaciones de línea germinal asociadas con cáncer puede conducir al desarrollo de tratamientos dirigidos, por ejemplo, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprobó fármacos inhibidores de la poliADP ribosa polimerasa (PARP), olaparib y rucaparib para el cáncer ovárico recurrente asociado con BRCA1/2.

Aunque la función de las pruebas genéticas en el escenario clínico continúa evolucionando, tales pruebas mantienen la promesa de permitir intervenciones tempranas y más dirigidas que puedan reducir la morbilidad y la mortalidad. Los rápidos avances tecnológicos están cambiando las formas en las que las pruebas genéticas se realizan. A medida que éstas sean menos caras y técnicamente más sencillas de realizar, se anticipa que habrá un incremento de su uso, lo cual presenta retos, pero también oportunidades. Es indispensable que los médicos y otros profesionales del cuidado de la salud se actualicen de los avances de la genética en la medicina, a fin de facilitar la referencia apropiada para el asesoramiento genético y el uso sensato de las pruebas genéticas, así como para proporcionar cuidados basados en evidencia y en el estado del arte para los pacientes afectados o en riesgo y a sus familiares.