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En las enfermedades del telómero (denominadas también telomeropatías o trastornos del espectro telomérico), la disfunción es efecto de la desaparición de los extremos de los cromosomas, fenómeno llamado lesión acelerada del telómero. La reparación inadecuada o la protección insuficiente de los telómeros y su erosión resultante inducen la muerte celular, la proliferación deficiente de las células y la inestabilidad del cromosoma; los tejidos afectados experimentan regeneración defectuosa en sus órganos, fibrosis o sustitución por grasa y propensión a la aparición de cáncer. Diversos trastornos regenerativos que afectan en particular a la médula ósea, los pulmones, el hígado y la piel comparten la disfunción de telómeros y la pérdida, como un mecanismo molecular común. Es importante destacar que los telómeros se acortan al parecer con el tiempo, según datos transversales de la longitud promedio de dichas estructuras en grupos de personas de edades diferentes. Sin embargo, son escasos los datos individuales del acortamiento longitudinal del telómero. A pesar del acortamiento de los telómeros con el transcurso del tiempo, el envejecimiento normal no se acompaña de la aparición y evolución de enfermedades por el corto tamaño de los telómeros. En el envejecimiento normal se conserva un número suficiente de células madre y sus funciones para perpetuar los procesos vitales. Cada vez que una persona recibe un número limitado de células hematopoyéticas de un donante adulto puede conservar durante varios años la hematopoyesis normal, en parte debido a la función normal de la telomerasa y la reparación de los telómeros. La aparición de síntomas consecutivos a la presencia de telómeros cortos supone la activación de un cuadro patológico.
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MECANISMO DE LA ENFERMEDAD
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El término físico de telómero corresponde a cromosomas lineales e incluye secuencias o series repetidas de hexanucleótidos vinculados físicamente con proteínas específicas. Los telómeros protegen los extremos de los cromosomas para que la maquinaria o las estructuras de reparación del DNA no “reconozcan” al DNA como dañado o infectado (fig. 470-1). Durante la mitosis, la DNA polimerasa utiliza un oligonucleótido de RNA con un grupo hidroxilo 3′ para la réplica principal. El cebador se disocia conforme avanza la DNA polimerasa en la hebra o cadena que sirve de plantilla y queda un espacio o hueco en los extremos de las moléculas de DNA lineal: la cadena recién sintetizada de DNA es más corta que la plantilla original: el “problema de la réplica final”. Por tanto, es inevitable la erosión del cromosoma con la división mitótica, pero la longitud telomérica no codificante y repetitiva amortigua la pérdida de información genética. En células de humanos, los telómeros están compuestos de cientos a miles de repeticiones TTAGGG en tándem en la hebra adelantada o conductora y CCCTAA en la del DNA retardada. Al nacimiento, los telómeros son relativamente largos, pero con el envejecimiento inexorablemente se acortan (fig. 470-1). En una célula aislada, la longitud críticamente corta del telómero induce la vía ...