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El término epigenética lo acuñó Waddington en 1942, al intentar explicar la manera en la cual podían ocurrir cambios fenotípicos durante el desarrollo, independientes de alteraciones en el genotipo. Al agregar el prefijo epi- (que en griego significa “sobre, fuera o alrededor”) a la palabra genética, se describen de manera acertada los numerosos mecanismos mediante los cuales son influenciados los fenotipos y la expresión génica, sin importar la ocurrencia de cualquier cambio en las secuencias de DNA subyacentes. En la actualidad la epigenética es uno de los temas más excitantes de la biología y la medicina, debido a que ofrece oportunidades profundas para realizar descubrimientos y permitirá potencialmente el desarrollo de nuevas terapias. Este campo de estudio, que es interdisciplinario por naturaleza, cruza virtualmente por todas las áreas de la ciencia y la medicina: química, genética, inmunología, cáncer, envejecimiento, neurociencias, desarrollo y diferenciación.
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La introducción continua de técnicas cada vez más poderosas para analizar el epigenoma ha permitido que la epigenética se transforme en uno de los campos más innovadores dentro de las ciencias biomédicas. Dada la vasta expansión del tema y las limitaciones de espacio, en este capítulo se proporciona un resumen amplio de la materia y se enfatizan áreas clave a través del paisaje de la biomedicina, donde la epigenética tiene papeles críticos en el desarrollo de enfermedades, donde de manera importante las terapias basadas en epigenética han demostrado ser exitosas en medicina clínica.
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BASES BIOQUÍMICAS DE LA EPIGENÉTICA
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La organización intrincada del genoma en la cromatina de cada célula es fundamental para la regulación epigenética (cap. 456). La unidad fundamental de empaquetamiento en la cromatina es el nucleosoma, el cual está formado por 147 pares de bases de DNA que rodean un octámero de proteínas llamadas histonas (dos copias de cada una de las cuatro histonas centrales: H2A, H2B, H3 y H4). El nivel de compactación de esta estructura de la cromatina determina la accesibilidad de la cadena de DNA a los factores de transcripción, la maquinaria de reparación y otras entidades que se unen a dicho ácido nucleico. Por tanto, la compactación tiene una influencia profunda sobre los niveles de expresión génica y las tasas locales de mutación del DNA. Las regiones abiertas de la cromatina (eucromatina) tienden a ser activas en términos transcripcionales, mientras que en la cromatina compacta (heterocromatina) por lo general la transcripción está reprimida.
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Entre las histonas están las cuatro histonas centrales, que son las proteínas más abundantes y que se encuentran con mayor frecuencia en el genoma, y las histonas variantes de H2A, H2B y H3. Las estructuras de todas incluyen “colas” terminales amino y carboxilo (las cuales están extendidas y no estructuradas) y dominios globulares muy conservados. La estructura cristalográfica de la partícula de nucleosoma ha revelado las alteraciones dinámicas de la cromatina mediante un destacado rango de mecanismos reguladores, los cuales se resumen a ...