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INTRODUCCIÓN

Los trastornos en los que los defectos de un solo gen causan bloqueos de trascendencia clínica en las vías metabólicas se denominan errores innatos del metabolismo. Aunque en un tiempo eran considerados como muy poco frecuentes, el número de errores innatos reconocidos se ha incrementado en gran manera y ahora se reconoce que afectan a 1:1500 niños. Muchos de estos trastornos se pueden tratar de manera efectiva. Incluso cuando el tratamiento no está disponible, el diagnóstico correcto permite a los padres tomar decisiones informadas sobre la futura descendencia.

La afección en los trastornos metabólicos suele ser consecuencia de la acumulación del sustrato enzimático detrás de un bloqueo metabólico, o de la deficiencia de un producto de reacción. En algunos casos, el sustrato enzimático acumulado es difusible y tiene efectos adversos en órganos distantes; en otros casos, como en las enfermedades de almacenamiento lisosómico, el sustrato se acumula en forma local. Las manifestaciones clínicas de los errores congénitos varían mucho entre las formas leves y graves de casi todos los trastornos. Los fenotipos varían de presentaciones clínicas clásicas a más raras en función de la actividad enzimática residual, que está determinada en gran parte por las mutaciones específicas en un gen común.

Una primera estrategia de tratamiento es mejorar la actividad enzimática reducida; en tanto que el reemplazo genético es un objetivo a largo plazo. Los problemas que se han suscitado con el suministro de genes a los órganos objetivo y en el control de la acción de los genes impidieron que este noble propósito estuviera a disposición del público; sin embargo, numerosos ensayos de investigación clínica se llevan a cabo hasta la fecha y ofrecen esperanzas de éxito. Las terapéuticas de reemplazo de enzimas que usan enzimas recombinantes que se administran por vía intravenosa, intratecal o intraventricular se han desarrollado como estrategias efectivas en muchos trastornos de almacenamiento lisosómico y continúan en desarrollo. El tratamiento de reemplazo enzimático subcutáneo también está en desarrollo. La estrategia de sustitución enzimática por inyección subcutánea con una enzima bacteriana modificada ahora también está disponible para al menos un trastorno. El trasplante de órganos (hígado, riñón, corazón o médula ósea) suele proporcionar una fuente de enzimas para algunas afecciones. Las dosis farmacológicas de un cofactor como una vitamina en ocasiones son efectivas para restaurar la actividad enzimática. La actividad residual puede incrementarse mediante la promoción farmacológica de la transcripción (regulación positiva de la transcripción) o al estabilizar el producto proteínico a través de la administración de chaperones. De manera alternativa, algunas estrategias están diseñadas para hacer frente a las consecuencias de la deficiencia enzimática. Las estrategias utilizadas para evitar la acumulación de sustrato incluyen la restricción del precursor en la dieta (p. ej., dieta baja en fenilalanina para la fenilcetonuria), evitar el catabolismo (enfermedades en ayunas o vómito), la inhibición de una enzima en la síntesis del precursor (p. ej., la enzima NTBC en la tirosinemia tipo I) (ver apartado ...

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