e1-01: Penicilinas

Las penicilinas comparten un núcleo químico común (ácido 6-aminopenicilánico) que contiene un anillo betalactámico esencial para su actividad biológica.

Acción antimicrobiana y resistencia

El paso inicial en la acción de la penicilina es la unión a las proteínas transportadoras de la misma. Después de que las penicilinas se unen a los receptores, la síntesis de peptidoglucano se inhibe debido al bloqueo de la transpeptidación. La acción bactericida final es la eliminación de un inhibidor de las enzimas autolíticas de la pared celular que lleva a la lisis celular. Los microorganismos que producen betalactamasas (penicilinasas) son resistentes a algunas penicilinas porque el anillo betalactámico está roto. Sólo los patógenos que sintetizan peptidoglucano (en el proceso de la multiplicación) de forma activa son susceptibles a las penicilinas y los demás antibióticos betalactámicos. Los patógenos que no se multiplican o carecen de paredes celulares no son susceptibles.

La resistencia microbiana a las penicilinas se debe a cinco factores: 1) producción de betalactamasas, por ejemplo por estafilococos, gonococos, especies de Haemophilus y patógenos coliformes, incluidas las bacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (ESBL, extended-spectrum beta-lactamase); 2) falta de proteínas transportadoras de penicilina o disminución de la afinidad de la proteínas transportadoras de penicilina de los receptores de antibióticos betalactámicos (p. ej., neumococos resistentes, estafilococos resistentes a la meticilina, enterococos); 3) impermeabilidad de la envoltura celular (p. ej., por ciertas bacterias de género de Pseudomonas); 4) fracaso de la activación de las enzimas autolíticas en la pared celular (”tolerancia”) (p. ej., en los estafilococos, estreptococos del grupo B), y 5) formas (L) con pared celular deficiente o micoplasmas que no sintetizan peptidoglucanos.

Este grupo de penicilinas incluyen la penicilina G de administración parenteral (penicilina G cristalina acuosa para administración intravenosa (IV) o benzatínica para administración intramuscular (IM) o por vía oral (VO) (penicilina G y fenoximetilpenicilina [penicilina V]). Son más activas contra microorganismos grampositivos y son susceptibles a la hidrólisis por betalactamasas. Se utilizan: 1) para las infecciones por neumococos susceptibles y moderadamente susceptibles, según sea el lugar de la infección; 2) otros estreptococos, como Streptococcus pyogenes (incluidos los estreptococos anaerobios); 3) meningococos; 4) estafilococos no productores de betalactamasas; 5) Treponema pallidum y otras espiroquetas; 6) Propionibacterium acnes y otros bacilos grampositivos anaerobios; 7) clostridios distintos de difficile, y 8) Actinomyces. Véase el cuadro 30–4.

Farmacocinética y administración

La penicilina tiene una amplia distribución extracelular. Las concentraciones más bajas se identifican en el ojo, próstata y sistema nervioso central. Aunque, con la inflamación de las meninges y la dosificación apropiada se consigue la penetración adecuada en el LCR.

La penicilina benzatínica, por su administración IM, permite la liberación prolongada del fármaco, se obtienen concentraciones continuas en sangre y tejidos, lo que permite el tratamiento de la sífilis.

La fenoximetilpenicilina (penicilina V) es la penicilina VO de elección por su mayor biodisponibilidad; se elimina sobre todo por vía renal a través de filtración glomerular y secreción tubular activa.

Usos clínicos

La mayor parte de las infecciones por microorganismos sensibles responde a la penicilina G acuosa en dosis diarias de 1 a 2 millones de unidades administradas IV cada 4 a 6 h. Para las infecciones más graves (meningitis, endocarditis) se requieren dosis más elevadas (3–4 millones de unidades IV cada 4 h con función renal normal).

La penicilina V (o la amoxicilina por VO) es el fármaco de elección en el tratamiento de la faringitis por S. pyogenes y la celulitis. La sífilis requiere inyecciones semanales de penicilina benzatínica, 2.4 millones de unidades IM durante una a tres semanas, según sea la etapa de la enfermedad (véase cuadro 30–6).

Estas penicilinas incluyen a las aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina. Estos fármacos son susceptibles de ser inactivados por las betalactamasas estafilocócicas (y otras). La piperacilina ureidopenicilina se encuentra disponible sólo en combinación con el inhibidor de la betalactamasa tazobactam. Este grupo de penicilinas es similar a las penicilinas naturales en su actividad contra las bacterias grampositivas; aunque ofrecen una actividad contra patógenos gramnegativos aerobios discreta.

Actividad antimicrobiana

La ampicilina y la amoxicilina tienen actividad contra la mayor parte de las cepas de Proteus mirabilis, Listeria y Haemophilus influenzae no productoras de betalactamasas. No tienen actividad contra la mayor parte de los patógenos gramnegativos aerobios. Ambas penicilinas poseen actividad predecible contra el neumococo sensible a la penicilina y contra Enterococcus faecalis; sin embargo, ha surgido E. faecalis resistente a la ampicilina. Es probable que Enterococcus faecium sea resistente a la ampicilina y la piperacilina.

La piperacilina ya se retiró del mercado. Aunque, si se considera que la combinación piperacilina-tazobactam está disponible en el comercio, es útil revisar el espectro de la actividad de la piperacilina. Esta última tiene actividad contra Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella. Como la ampicilina, la piperacilina tiene actividad contra E. faecalis y neumococos y puede suprimir inhibir a numerosos anaerobios, pero no a todos. La ampicilina y la amoxicilina no tienen actividad frente a cepas productoras de betalactamasas de Bacteroides fragilis, a diferencia de la piperacilina, que es activa contra muchas de estas cepas.

Farmacocinética y administración

La ampicilina se puede administrar VO o parenteral. La amoxicilina es preferible a la ampicilina en el tratamiento oral de la infección debido a su biodisponibilidad oral mejorada y menor frecuencia de dosificación. Se ha aprobado el uso de una tableta de amoxicilina de liberación prolongada una vez al día para la faringitis estreptocócica en niños < 12 años.

La piperacilina (en combinación con tazobactam) se administra por vía IV y se requiere el aumento de las dosis (200 a 300 mg/kg/día del componente piperacilina) para el tratamiento de las infecciones por P. aeruginosa.

En el cuadro e30–2 se incluye un resumen de los ajustes posológicos que se requieren en la enfermedad renal.

Usos clínicos

La amoxicilina se administra por VO para infecciones menores de las vías respiratorias bajas, como la sinusitis aguda o la otitis media aguda. La ampicilina se administra IV para la neumonía, meningitis, bacteriemia o endocarditis.

Debido a las concentraciones séricas y las secreciones respiratorias aumentados con la amoxicilina, en comparación con la penicilina, este fármaco es eficaz en el tratamiento de neumococos susceptibles y moderadamente susceptibles a la penicilina. Si las concentraciones de amoxicilina se hallan por encima de la concentración inhibidora mínima (MIC, minimum inhibitory concentration) de neumococos con sensibilidad intermedia durante más de 40% del intervalo de la dosis (que se puede lograr con una dosis de 40 mg/kg/día en adultos) se optimizan los resultados clínicos y microbiológicos. Se recomienda un ciclo ambulatorio de amoxicilina, 1 g tres veces al día, para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunicad, ambulatoria y no complicada. La amoxicilina también se usa como profilaxis para la endocarditis en pacientes con riesgo.

La adición de inhibidores de la betalactamasa (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam) evita la inactivación del componente penicilínico por algunas, pero no todas, las betalactamasas. Las presentaciones disponibles en el mercado incluyen 250, 500 u 875 mg de amoxicilina más 125 mg de ácido clavulánico (tableta); 1 g de amoxicilina más 62.5 mg de ácido clavulánico (preparación de liberación extendida); 1 g de ampicilina más 0.5 g de sulbactam, y 2 g de ampicilina más 1 g de sulbactam (frasco para inyección intravenosa); y 3 g de piperacilina más 0.375 g de tazobactam, y 4 g de piperacilina más 0.5 g de tazobactam (frasco para inyección intravenosa). La amoxicilina con ácido clavulánico se administra por VO y los fármacos restantes por IV. En Europa, la amoxicilina-ácido clavulánico también se encuentra como una formulación parenteral. En general, los inhibidores de la betalactamasa inactivan con eficacia a las betalactamasas que producen Staphylococcus aureus, H. influenzae, Moraxella catarrhalis y B. fragilis. En cambio, los inhibidores de las betalactamasas poseen una efectividad variable e impredecible contra las betalactamasas producidas por ciertos bacilos aerobios gramnegativos, como Enterobacter. De las combinaciones de penicilina con un inhibidor de la betalactamasa disponibles para su administración parenteral, la piperacilina con tazobactam tiene el espectro de actividad más amplio. Al igual que la combinación de ampicilina con sulbactam, la piperacilina con tazobactam ejerce actividad contra los enterococos susceptibles a la ampicilina. Tiene mayor actividad in vitro contra P. aeruginosa y bacterias de los géneros Serratia y Klebsiella cuando se compara con amoxicilina-ácido clavulánico, ticarcilina con ácido clavulánico o ampicilina con sulbactam. Aunque piperacilina-tazobactam posee actividad in vitro contra patógenos productores de ESBL, su eficacia clínica no es consistente, en comparación con otros fármacos. Los antibióticos carbapenémicos (véase más adelante) deben considerarse en la primera línea de tratamiento para infecciones graves por bacterias productoras de ESBL.

La combinación amoxicilina-ácido clavulánico se utiliza para el tratamiento ambulatorio de pacientes con neumonía adquirida en la comunidad y morbilidad concomitante, en casos de otitis media resistentes al tratamiento y en la profilaxis de infecciones por mordeduras animales y humanas. La Infectious Diseases Society of America (IDSA) considera que la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico es un fármaco de elección en el tratamiento de la rinosinusitis bacteriana aguda. Las indicaciones de la combinación de penicilina con inhibidores de la betalactamasa de administración parenteral incluyen el tratamiento de infecciones polimicrobianas como la peritonitis secundaria a perforación visceral, la osteomielitis en un paciente diabético, o la osteomielitis traumática.

Cuando se utiliza piperacilina con tazobactam para tratar las infecciones por Pseudomonas se deben considerar dosis mayores (200–300 mg/kg/día del componente piperacilina).

El tratamiento con piperacilina-tazobactam de aislados de seudomonas con susceptibilidad reducida a esa combinación puede ir seguido de una mayor mortalidad. Una infección que no sea seudomónica puede tratarse con dosis más bajas (100–200 mg/kg/día del componente piperacilina). Al aprovechar la farmacocinética y farmacodinámica, las infusiones prolongadas de piperacilina-tazobactam pueden ser mejores que la administración de bolos intermitentes en el tratamiento de infecciones bacterianas graves y neutropenia febril.

La oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y nafcilina son resistentes a la degradación de las betalactamasas que producen los estafilococos. Se ha encontrado que son superiores a la vancomicina en el tratamiento de la infección grave por S. aureus susceptible a la meticilina. Tienen menor actividad in vitro que las penicilinas naturales contra las bacterias grampositivas no estafilocócicas, si bien todavía son eficaces en el tratamiento de algunas infecciones estreptocócicas, como infecciones de la piel y tejidos blandos por estreptococos del grupo A.

La principal vía de eliminación de los fármacos mencionados no es renal y por tanto no es necesario ajustar la dosis en la función renal disminuida.

Toxicidad y efectos adversos

Todas las penicilinas se relacionan con reacciones alérgicas, desde graves mediadas por IgE, como la anafilaxis y el broncoespasmo, hasta no mediadas por IgE, como la erupción maculopapular. La incidencia de anafilaxis a la penicilina se ha calculado en 0.015% a 0.004%, con tasas de mortalidad de 0.002% a 0.0015%. Sólo una minoría de pacientes que declaran tener alergia a la penicilina experimenta una reacción anafiláctica real con la exposición subsiguiente a penicilinas. Es importante diferenciar las alergias “verdaderas” a la penicilina de las reacciones que no ponen en peligro la vida o que representan intolerancia al antibiótico. La evitación de betalactámicos en pacientes con informe de alergia da lugar a un mayor número de episodios adversos, mayor riesgo de infección agregada por Clostridioides difficile y menor eficacia clínica. En dosis excesivas, en particular ante una disminución de la función renal, todas las penicilinas pueden causar convulsiones.

De las penicilinas de administración por VO, la amoxicilina-clavulanato es la mayor causante de diarrea. La nafcilina, cuando se admnistra en dosis altas, induce una leucopenia discreta y la oxacilina se relaciona con una mayor incidencia de toxicidad hepática que otros compuestos de la misma clase. Las Dosis elevadas de penicilinas, en particular piperacilina (con tazobactam), inhiben la agregación plaquetaria y producen hipopotasemia por la fijación de potasio y luego por su eliminación renal. La combinación de piperacilina-tazobactam y vancomicina se relaciona con un mayor riesgo de nefrotoxicidad que otras combinaciones de vancomicina y betalactámicos. La dicloxacilina puede reducir las concentraciones de INR en pacientes que reciben warfarina.