e1-02: Cefalosporinas

Las cefalosporinas, cuya estructura las relaciona con las penicilinas, consisten en un anillo betalactámico unido a un anillo de dihidrotiazolina. Las sustituciones de grupos químicos resultan en diferentes propiedades farmacológicas y actividades antimicrobianas. Se cree que las reacciones cruzadas de tipo 1 entre penicilinas y cefalosporinas se relacionan sobre todo con las similitudes en la estructura molecular de las cadenas laterales R; por ejemplo, la penicilina y la cefoxitina poseen cadenas laterales R similares, al igual que la ampicilina y la cefalexina. Por lo tanto, un paciente con una reacción tipo 1 a la penicilina tendría mayor probabilidad de experimentar una reacción similar con cefoxitina respecto de la cefalexina. En cambio, un individuo con una reacción alérgica a la ampicilina tendría mayor probabilidad de experimentar una reacción a la cefalexina que a la cefoxitina.

El mecanismo de acción de las cefalosporinas es análogo al de las penicilinas: 1) se unen a proteínas trasnportadoras de penicilinas; 2) inhibición de la síntesis de la pared celular, y 3) la activación de enzimas autolíticas en la pared celular. La resistencia a las cefalosporinas puede ser consecuencia de la mala permeabilidad del fármaco dentro de las bacterias, la falta de proteínas trasportadoras de penicilinas o la degradación por las betalactamasas.

Las cefalosporinas se dividen en cinco grandes grupos o “generaciones” (véase cuadro e30–1) en función de su actividad antibacteriana: las cefalosporinas de primera generación tienen buena actividad contra microorganismos aerobios grampositivos (pero no los enterococos) y algunos microorganismos gramnegativos adquiridos en la comunidad (P. mirabilis, Escherichia coli, bacterias del género de Klebsiella); la segunda generación de fármacos posee un espectro ligeramente extendido contra las bacterias aeróbicas gramnegativas, y algunos tienen actividad contra anaerobios gramnegativos (p. ej. cefoxitina); las cefalosporinas de tercera generación tienen actividad contra muchas bacterias aeróbicas gramnegativas. No todas las cefalosporinas pertenecen del todo a este agrupamiento, y hay excepciones en la caracterización general de los fármacos en las clases individuales, aunque la clasificación generacional de cefalosporinas es útil para fines de revisión. La cefepima es un fármaco de cuarta generación, porque es más estable contra la betalactamasa mediada por plásmidos y tiene poca o ninguna capacidad de inducción de betalactamasa. La cefepima muestra características favorables cuando se compara con la ceftazidima con respecto a su actividad contra microorganismos gramnegativos, pero su estabilidad frente a la betalactamasa mediada por plásmidos tiene como consecuencia una mejor actividad respecto de la ceftazidima contra bacterias de los géneros Enterobacter y Citrobacter.

La actividad de la cefepima contra microorganismos grampositivos es casi igual a la de la cefotaxima o ceftriaxona. Actualmente, ninguno de los fármacos disponibles está activo contra enterococos. Una cefalosporina de quinta generación, la ceftarolina, tiene actividad sólo contra S. aureus resistente a la meticilina y tiene actividad de espectro gramnegativo comparable con la ceftriaxona. Están disponibles dos combinaciones de cefalosporinas con inhibidores de betalactamasa, la ceftazidima con avibactam y ceftolozano-tazobactam, cada una con mayor probabilidad que una cefalosporina sola de ejercer actividad contra Pseudomonas y ESBL productora de E. coli.

Actividad antimicrobiana

La actividad in vitro incluye cobertura de cocos grampositivos, como estreptococos viridans, estreptococos hemolíticos del grupo A y S. aureus susceptible a la meticilina. Como sucede con todas las cefalosporinas, las de primera generación no tienen actividad contra los enterococos y estafilococos resistentes a la meticilina. La actividad contra H. influenzae es deficiente, y los estreptococos resistentes a la penicilina (sea de resistencia intermedia o alta) son resistentes a las cefalosporinas de primera generación. Entre las bacterias gramnegativas, E. coli, Klebsiella pneumoniae y P. mirabilis son las que tienen mayor probabilidad de ser susceptibles. Los cocos anaerobios grampositivos son casi siempre susceptibles, pero no B. fragilis.

Farmacocinética y administración

A. Oral

Por lo general, cefalexina, cefradina y cefadroxilo se absorben bien. El cefadroxilo, debido a su semivida más larga, puede administrarse cada 12 h en lugar de cada 6 h.

B. Intravenosa

La cefazolina se prefiere porque su semivida más larga permite una dosificación menos frecuente. En la enfermedad renal se requiere un ajuste de la dosis.

C. Intramuscular

La cefazolina puede administrarse por vía IM, pero es preferible por vía IV por su régimen de dosificación cada 8 h.

Usos clínicos

Los fármacos orales se utilizan para el tratamiento de las infecciones de vías urinarias y también pueden administrarse para las infecciones menores de piel y tejidos blandos (p. ej., celulitis, abscesos de tejidos blandos). Sin embargo, el incremento de la incidencia de S. aureus (CA-MRSA) resistente a la meticilina adquirido de manera extrahospitalaria ha limitado el uso de estos fármacos en algunas circunstancias. A pesar de esta preocupación, la adición de un fármaco (trimetoprim-sulfametoxazol) activo contra CA-MRSA no mejora con claridad los resultados sobre la monoterapia con cefalexina en el tratamiento de la celulitis sin absceso.

Las cefalosporinas de administración IV, de primera generación son los antibacterianos de elección para la profilaxis de la infección de la mayor parte de los procedimientos quirúrgicos limpios; no obstante, las instituciones con tasas elevadas de infección posoperatoria del sitio quirúrgico por estafilococos resistentes a la meticilina deben considerar la administración de fármacos alternativos, como la vancomicina. Las cefalosporinas de segunda generación cefoxitina y cefotetán aumentaron su actividad contra los anaerobios y son superiores a los fármacos de primera generación para la profilaxis de la infección que ocurre después de la cirugía colorrectal electiva o la histerectomía, en las cuales las infecciones anaeróbicas son más probables.

Las cefalosporinas de primera generación no penetran de forma adecuada en el LCR y son menos potentes que las de tercera generación y por ello no pueden emplearse en el tratamiento de la meningitis.

Estos fármacos constituyen un grupo heterogéneo con marcadas diferencias individuales en actividad y farmacocinética. En general, tienen actividad contra los microorganismos gramnegativos inhibidos por las cefalosporinas de primera generación, si bien con actividad aerobia gramnegativa adicional. Proteus y Klebsiella positivos al indol (incluidas las cepas resistentes a las cefalosporinas de primera generación), así como especies de M. catarrhalis, son con frecuencia sensibles a los fármacos parenterales de segunda generación. La cefuroxima tiene actividad contra H. influenzae, incluidas las cepas productoras de betalactamasa, pero muestra escasa actividad contra B. fragilis. En contraste, la cefoxitina y el cefotetán son activos contra anaerobios, incluidas varias cepas de B. fragilis. Contra los microorganismos grampositivos, los fármacos de segunda generación son por lo regular menos activos que las cefalosporinas de primera generación (la cefuroxima es una excepción); carecen de actividad contra P. aeruginosa.

Farmacocinética y administración

A. Oral

Sólo cefaclor, cefuroxima axetilo y cefprozilo pueden administrarse por VO. Son menos activos que la amoxicilina contra Streptococcus pneumoniae. El cefuroxima axetilo se desesterifica a cefuroxima después de su absorción. Su semivida más larga permite una dosificación de dos veces por día y la absorción aumenta cuando se la toma con alimentos (lo que no sucede con muchos otros antibióticos orales).

B. Vías intravenosa e intramuscular

Debido a diferencias en la semivida y unión a proteínas del fármaco, las concentraciones séricas máximas alcanzadas y los intervalos de dosificación varían mucho en este grupo. Los fármacos con semividas más cortas (cefoxitina) requieren una dosificación más frecuente que los de semividas más largas (p. ej., cefuroxima). Se necesita ajustar la dosis en caso de enfermedad renal.

Usos clínicos

El cefprozilo y el cefuroxima axetilo, por su actividad contra H. influenzae y M. catarrhalis que producen betalactamasa, se utilizan en el tratamiento de la sinusitis y de la otitis media en pacientes que no responden a la amoxicilina, similar al uso del amoxicilina-clavulanato.

Dada su actividad contra B. fragilis, la cefoxitina y el cefotetán pueden emplearse para tratar infecciones mixtas anaerobias, por ejemplo peritonitis y diverticulitis, así como en la profilaxis posterior a una operación colorrectal, histerectomía vaginal o abdominal, y apendicectomía. Pese a ello, puesto que muchos B. fragilis y microorganismos entéricos gramnegativos son cada vez más resistentes a la cefoxitina y el cefotetán, se prefieren fármacos alternativos para las infecciones intraabdominales graves.

Actividad antimicrobiana

Este grupo de fármacos, por lo general tiene actividad contra los estafilococos, pero menos que las cefalosporinas de primera generación. No obstante, la ceftazidima posee una notable debilidad contra S. aureus y neumococos. Al tiempo que no tienen actividad contra los enterococos, la mayor parte de las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones inhibe a casi todos los estreptococos (la ceftazidima es una excepción a la regla). La ceftriaxona, cefotaxima y ceftarolina ofrecen la actividad antineumocócica más confiable. Una ventaja mayor de las cefalosporinas de tercera, cuarta y quinta generaciones es su amplia actividad contra microorganismos gramnegativos. Además de los microorganismos que inhiben a otras cefalosporinas, son más activas contra Serratia marcescens, Providencia, Haemophilus y Neisseria, e incluso cepas productoras de betalactamasa. La ceftazidima es singular entre todos los fármacos de la tercera generación porque es activa contra P. aeruginosa. Las cepas de Pseudomonas distintas de las bacterias del género aeruginosa con frecuencia son resistentes a las cefalosporinas de tercera generación, mientras que Listeria muestra resistencia invariable. La actividad contra B. fragilis es inconsistente. A diferencia de los fármacos de tercera generación, cefepima (la única cefalosporina de cuarta generación) es más activa contra Enterobacter y Citrobacter, posee actividad comparable a la de la ceftazidima contra P. aeruginosa, y tiene actividad contra los grampositivos similar a la de la ceftriaxona. La cefepima ha demostrado tener igual eficacia que los carbapenémicos para el tratamiento de Enterobacter, lo que podría causar disminución en el uso de fármacos de espectro más amplio. Entre las cefalosporinas, la más prescrita ha sido la cefepima para el tratamiento de P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos, en particular con la administración por goteo intravenoso por periodos prolongados. Aunque la cefepima tiene a menudo actividad contra patógenos productores de ESBL, su confiabilidad clínica es menor que la de los carbapenémicos. La administración por venoclisis por periodos prolongados tiene ventaja de la farmacodinámica dependiente del tiempo de la cefepima, lo que representa una opción útil, incluso para aislados que se consideran “resistentes” con base en el laboratorio clínico de microbiología. El cefiderocol es una cefalosporina siderófora que tiene similitudes estructurales con la cefepima y la ceftazidima, pero con una forma novedosa de alcanzar el sitio de acción. El cefiderocol utiliza un sistema de transporte iónico de la bacteria para entrar a la célula bacteriana, lo que le permite evitar los mecanismos de resistencia, como las alteraciones de la porina. Asimismo, posee actividad sobre todo contra bacterias aeróbicas gramnegativas, incluida Pseudomonas, y conserva la actividad contra betalactamasas como AmpC, ESBL y las de enterobacterias productoras de KPC.

El cefpodoxima proxetilo, cefdinir, cefditorén pivoxilo, cefixima y ceftibutén (los únicos fármacos de administración oral de este grupo) son más activos que el cefuroxima axetilo contra los patógenos gramnegativos. Sin embargo, ninguno de estos fármacos orales se equipara a las cefalosporinas parenterales de tercera generación contra estos patógenos. Todas las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones muestran actividad uniforme contra Streptococcus pyogenes (Streptococcus del grupo A). El cefpodoxima proxetilo, el cefditorén pivoxilo y el cefdinir tienen actividad contra S. aureus sensible a la meticilina, en tanto que el ceftibutén posee escasa actividad (ninguno es activo contra cepas resistentes a la meticilina). El cefdinir, cefditorén pivoxilo y cefpodoxima proxetilo tienen actividad contra cepas de S. pneumoniae (los neumococos) sensibles a la penicilina, pero el ceftibutén muestra una actividad marginal. Ninguna de las cefalosporinas orales es confiable contra S. pneumoniae con susceptibilidad intermedia o resistente a la penicilina. De forma similar a otros miembros de esta clase, estos fármacos son ineficaces contra enterococos y Listeria monocytogenes. La única cefalosporina disponible de quinta generación, la ceftarolina, es exclusiva en el sentido de que representa el único betalactámico con actividad in vitro en Estados Unidos contra S. aureus resistente a la meticilina. (El ceftobiprol posee actividad contra S. aureus resistente a meticilina, pero sólo está disponible en el mercado fuera de Estados Unidos.) A diferencia de otros betalactámicos, la ceftarolina se une a PBP2a, una proteína que une penicilina codificada por el gen mecA en S. aureus resistente a la meticilina. El espectro de actividad gramnegativo de la ceftobiprola se aproxima al de la ceftriaxona y por tanto no tiene actividad contra P. aeruginosa, bacterias del género de Acinetobacter y B. fragilis.

Farmacocinética y administración

Los fármacos de tercera y cuarta generaciones que se administran por vía IV se distribuyen dentro del líquido extracelular y alcanzan concentraciones en el LCR que exceden las necesarias para inhibir a los patógenos susceptibles, sobre todo en la inflamación meníngea. Hoy en día, se desconoce la penetración de la ceftarolina y el cefiderocol en el LCR; aunque, hay informes del uso exitoso de ceftarolina en el tratamiento de infecciones complicadas del sistema nervioso central por S. aureus resistente a la meticilina, como la meningitis. El cefiderocol se excreta sobre todo en la orina en su forma intacta y está aprobado para el tratamiento de infecciones urinarias complicadas en dosis de 2 g cada 8 h en una infusión IV administrada por 3 h.

Las semividas de los fármacos de tercera, cuarta y quinta generaciones son variables, lo que representa diferentes necesidades de dosificación. La ceftriaxona posee la semivida más larga y difiere de los demás fármacos en que se elimina en particular por excreción biliar; no es necesario ajustar la dosis en caso de enfermedad renal.

Usos clínicos

Las cefalosporinas de administración IV de tercera generación son efectivas en el tratamiento de la meningitis por neumococos, meningococos, H. influenzae y bacilos entéricos gramnegativos susceptibles, esto se debe a su penetración dentro del LCR y potente actividad in vitro. En los pacientes mayores con meningitis, deben combinarse las cefalosporinas de tercera generación con ampicilina o trimetoprim-sulfametoxazol para tener actividad contra L. monocytogenes. La ceftazidima se ha usado para el tratamiento de meningitis por Pseudomonas. La dosificación para la meningitis debe fijarse en los límites superiores del espectro recomendado debido a que las de los fármacos en el LCR son sólo 10% a 20% de las concentraciones séricas. Con frecuencia se administran ceftazidima o cefepima empíricas para neutropenia febril por su actividad contra Pseudomonas y la mayor parte de las Enterobacteriaceae entéricas. La ceftriaxona está indicada en la gonorrea, chancroide y formas más graves de la enfermedad de Lyme; por su larga semivida y dosificación requerida de una vez al día, es una opción adecuada para el tratamiento parenteral del paciente externo con infecciones por microorganismos susceptibles.

La cefepima es útil para los aislados resistentes a las cefalosporinas de tercera generación como Enterobacter y Citrobacter. Si se considera su espectro de actividad, incluido S. aureus resistente a la meticilina, la ceftarolina es útil en el tratamiento de la infección de la piel y los tejidos blandos causada por este patógeno, en particular si coinfectan microorganismos gramnegativos. El cefiderocol es la única cefalosporina disponible sin un inhibidor de la betalactamasa en combinación que conserve la actividad contra patógenos gramnegativos resistentes, como Pseudomonas, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia y enterobacterias resistentes a carbapenémicos (CRE, carbapenem-resistant Enterobacteriaceae).

El cefdinir, cefditorén pivoxilo y cefpodoxima proxetilo son los fármacos orales de tercera generación más activos contra neumococos y S. aureus. La cefixima está disponible en una suspensión oral y en tabletas de 400 mg. Cuando se utiliza en el tratamiento de la gonorrea (en lugar de ceftriaxona) es necesaria una prueba de curación.

De forma similar a las combinaciones de penicilina e inhibidores de betalactamasa, están disponibles dos combinaciones de cefalosporinas e inhibidores de betalactamasa: ceftazidima-avibactam y ceftolozano-tazobactam. La adición de avibactam a la ceftazidima produce actividad contra Enterobacteriaceae y Pseudomonas resistentes a ceftazidima, incluidas enzimas ESBL, AmpC y KPC. De igual modo, la combinación de ceftolozano y tazobactam incrementa el espectro de algunas betalactamasas de AmpC y contra P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos. Ambos fármacos se distribuyen de manera comparable con otras cefalosporinas y se eliminan por vía renal. La dosis de ceftazidima con avibactam es de 2 g de ceftazidima (con 500 mg de avibactam) en goteo intravenoso durante 2 h administrada cada 8 h. La combinación ceftazidima-avibactam está aprobada para el tratamiento de infecciones urinarias complicadas, incluidas la pielonefritis, las infecciones intraabdominales (combinada con metronidazol) y la neumonía adquirida en el hospital y relacionada con el ventilador. El ceftolozano-tazobactam se administra en dosis de 1 g de ceftolozano (con 500 mg de tazobactam) cada 8 h en venoclisis a pasar en 1 h en casos de infecciones intraabdominales (junto con metronidazol) e infecciones urinarias, incluida la pielonefritis. La dosis más alta de 2 g de ceftolozano (con 1 g de tazobactam) cada 8 h administrada en infusión por una hora se recomienda para el tratamiento de la neumonía intrahospitalaria o relacionada con el ventilador. Es importante señalar que ninguno de estos fármacos ejerce actividad contra anaerobios, incluido B. fragilis; por lo tanto, es necesario agregar metronidazol para el tratamiento de infecciones intraabdominales. La tasa de efectos secundarios e interacciones farmacológicas es comparable a la de otras cefalosporinas de generaciones más avanzadas.

Alergia

Las cefalosporinas, como las penicilinas, son sensibilizantes y propician una diversidad de reacciones de hipersensibilidad, como anafilaxis, fiebre, exantemas, nefritis y anemia hemolítica. La frecuencia de alergia cruzada con intervención de IgE entre cefalosporinas y penicilinas es de casi 5% a 10%. Sin embargo, el riesgo de reactividad cruzada depende de cada cefalosporina. La reacción cruzada entre penicilina y cefalosporinas es más frecuente con los fármacos de primera generación, cuando se los compara con las generaciones ulteriores. La alergia a las cefalosporinas en pacientes con alergia a las penicilinas es atribuible a anticuerpos con reacción cruzada a las cadenas laterales R1 o R2 con similitud con la penicilina o amoxicilina. Las personas con antecedentes de anafilaxis a las penicilinas no deben recibir cefalosporinas. La probabilidad de reactividad cruzada no mediada por IgE entre penicilinas y cefalosporinas se desconoce, pero la probabilidad es muy baja. Las alergias a un determinado fármaco pueden extenderse o no a toda una clase de cefalosporinas.

Toxicidad

La ceftriaxona se ha relacionado con un síndrome de espesamiento biliar y colelitiasis dependiente de la dosis debido a la precipitación del fármaco cuando se excede su solubilidad en la bilis. La administración a largo plazo de 2 g/día o más es un factor de riesgo para esta complicación. La cefepima puede vincularse con una tasa más elevada de neurotoxicidad, en particular con dosis grandes y enfermedad renal concomitante.