+++
Actividad antimicrobiana
++
Este grupo de fármacos, por lo general tiene actividad contra los estafilococos, pero menos que las cefalosporinas de primera generación. No obstante, la ceftazidima posee una notable debilidad contra S. aureus y neumococos. Al tiempo que no tienen actividad contra los enterococos, la mayor parte de las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones inhibe a casi todos los estreptococos (la ceftazidima es una excepción a la regla). La ceftriaxona, cefotaxima y ceftarolina ofrecen la actividad antineumocócica más confiable. Una ventaja mayor de las cefalosporinas de tercera, cuarta y quinta generaciones es su amplia actividad contra microorganismos gramnegativos. Además de los microorganismos que inhiben a otras cefalosporinas, son más activas contra Serratia marcescens, Providencia, Haemophilus y Neisseria, e incluso cepas productoras de betalactamasa. La ceftazidima es singular entre todos los fármacos de la tercera generación porque es activa contra P. aeruginosa. Las cepas de Pseudomonas distintas de las bacterias del género aeruginosa con frecuencia son resistentes a las cefalosporinas de tercera generación, mientras que Listeria muestra resistencia invariable. La actividad contra B. fragilis es inconsistente. A diferencia de los fármacos de tercera generación, cefepima (la única cefalosporina de cuarta generación) es más activa contra Enterobacter y Citrobacter, posee actividad comparable a la de la ceftazidima contra P. aeruginosa, y tiene actividad contra los grampositivos similar a la de la ceftriaxona. La cefepima ha demostrado tener igual eficacia que los carbapenémicos para el tratamiento de Enterobacter, lo que podría causar disminución en el uso de fármacos de espectro más amplio. Entre las cefalosporinas, la más prescrita ha sido la cefepima para el tratamiento de P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos, en particular con la administración por goteo intravenoso por periodos prolongados. Aunque la cefepima tiene a menudo actividad contra patógenos productores de ESBL, su confiabilidad clínica es menor que la de los carbapenémicos. La administración por venoclisis por periodos prolongados tiene ventaja de la farmacodinámica dependiente del tiempo de la cefepima, lo que representa una opción útil, incluso para aislados que se consideran “resistentes” con base en el laboratorio clínico de microbiología. El cefiderocol es una cefalosporina siderófora que tiene similitudes estructurales con la cefepima y la ceftazidima, pero con una forma novedosa de alcanzar el sitio de acción. El cefiderocol utiliza un sistema de transporte iónico de la bacteria para entrar a la célula bacteriana, lo que le permite evitar los mecanismos de resistencia, como las alteraciones de la porina. Asimismo, posee actividad sobre todo contra bacterias aeróbicas gramnegativas, incluida Pseudomonas, y conserva la actividad contra betalactamasas como AmpC, ESBL y las de enterobacterias productoras de KPC.
++
El cefpodoxima proxetilo, cefdinir, cefditorén pivoxilo, cefixima y ceftibutén (los únicos fármacos de administración oral de este grupo) son más activos que el cefuroxima axetilo contra los patógenos gramnegativos. Sin embargo, ninguno de estos fármacos orales se equipara a las cefalosporinas parenterales de tercera generación contra estos patógenos. Todas las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones muestran actividad uniforme contra Streptococcus pyogenes (Streptococcus del grupo A). El cefpodoxima proxetilo, el cefditorén pivoxilo y el cefdinir tienen actividad contra S. aureus sensible a la meticilina, en tanto que el ceftibutén posee escasa actividad (ninguno es activo contra cepas resistentes a la meticilina). El cefdinir, cefditorén pivoxilo y cefpodoxima proxetilo tienen actividad contra cepas de S. pneumoniae (los neumococos) sensibles a la penicilina, pero el ceftibutén muestra una actividad marginal. Ninguna de las cefalosporinas orales es confiable contra S. pneumoniae con susceptibilidad intermedia o resistente a la penicilina. De forma similar a otros miembros de esta clase, estos fármacos son ineficaces contra enterococos y Listeria monocytogenes. La única cefalosporina disponible de quinta generación, la ceftarolina, es exclusiva en el sentido de que representa el único betalactámico con actividad in vitro en Estados Unidos contra S. aureus resistente a la meticilina. (El ceftobiprol posee actividad contra S. aureus resistente a meticilina, pero sólo está disponible en el mercado fuera de Estados Unidos.) A diferencia de otros betalactámicos, la ceftarolina se une a PBP2a, una proteína que une penicilina codificada por el gen mecA en S. aureus resistente a la meticilina. El espectro de actividad gramnegativo de la ceftobiprola se aproxima al de la ceftriaxona y por tanto no tiene actividad contra P. aeruginosa, bacterias del género de Acinetobacter y B. fragilis.
+++
Farmacocinética y administración
++
Los fármacos de tercera y cuarta generaciones que se administran por vía IV se distribuyen dentro del líquido extracelular y alcanzan concentraciones en el LCR que exceden las necesarias para inhibir a los patógenos susceptibles, sobre todo en la inflamación meníngea. Hoy en día, se desconoce la penetración de la ceftarolina y el cefiderocol en el LCR; aunque, hay informes del uso exitoso de ceftarolina en el tratamiento de infecciones complicadas del sistema nervioso central por S. aureus resistente a la meticilina, como la meningitis. El cefiderocol se excreta sobre todo en la orina en su forma intacta y está aprobado para el tratamiento de infecciones urinarias complicadas en dosis de 2 g cada 8 h en una infusión IV administrada por 3 h.
++
Las semividas de los fármacos de tercera, cuarta y quinta generaciones son variables, lo que representa diferentes necesidades de dosificación. La ceftriaxona posee la semivida más larga y difiere de los demás fármacos en que se elimina en particular por excreción biliar; no es necesario ajustar la dosis en caso de enfermedad renal.
++
Las cefalosporinas de administración IV de tercera generación son efectivas en el tratamiento de la meningitis por neumococos, meningococos, H. influenzae y bacilos entéricos gramnegativos susceptibles, esto se debe a su penetración dentro del LCR y potente actividad in vitro. En los pacientes mayores con meningitis, deben combinarse las cefalosporinas de tercera generación con ampicilina o trimetoprim-sulfametoxazol para tener actividad contra L. monocytogenes. La ceftazidima se ha usado para el tratamiento de meningitis por Pseudomonas. La dosificación para la meningitis debe fijarse en los límites superiores del espectro recomendado debido a que las de los fármacos en el LCR son sólo 10% a 20% de las concentraciones séricas. Con frecuencia se administran ceftazidima o cefepima empíricas para neutropenia febril por su actividad contra Pseudomonas y la mayor parte de las Enterobacteriaceae entéricas. La ceftriaxona está indicada en la gonorrea, chancroide y formas más graves de la enfermedad de Lyme; por su larga semivida y dosificación requerida de una vez al día, es una opción adecuada para el tratamiento parenteral del paciente externo con infecciones por microorganismos susceptibles.
++
La cefepima es útil para los aislados resistentes a las cefalosporinas de tercera generación como Enterobacter y Citrobacter. Si se considera su espectro de actividad, incluido S. aureus resistente a la meticilina, la ceftarolina es útil en el tratamiento de la infección de la piel y los tejidos blandos causada por este patógeno, en particular si coinfectan microorganismos gramnegativos. El cefiderocol es la única cefalosporina disponible sin un inhibidor de la betalactamasa en combinación que conserve la actividad contra patógenos gramnegativos resistentes, como Pseudomonas, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia y enterobacterias resistentes a carbapenémicos (CRE, carbapenem-resistant Enterobacteriaceae).
++
El cefdinir, cefditorén pivoxilo y cefpodoxima proxetilo son los fármacos orales de tercera generación más activos contra neumococos y S. aureus. La cefixima está disponible en una suspensión oral y en tabletas de 400 mg. Cuando se utiliza en el tratamiento de la gonorrea (en lugar de ceftriaxona) es necesaria una prueba de curación.