e1-04: Grupo de la eritromicina (macrólidos)

Los macrólidos son un grupo de fármacos muy cercanos que se caracterizan por un anillo de lactona macrocíclico con varios azúcares anexos. Los antibióticos representativos incluyen eritromicina, azitromicina, claritromicina y fidaxomicina.

Las eritromicinas inhiben la síntesis de proteínas al unirse a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos. No obstante que son casi siempre bacteriostáticos, algunas veces pueden ser bactericidas con algunos microorganismos. Como sucede con la penicilina, la tasa de S. pneumoniae resistente a los macrólidos es alta (25%-35%) y se ha notificado un aumento de la resistencia regional en el grupo A de los estreptococos. Los neumococos resistentes a la eritromicina también son resistentes a la azitromicina y claritromicina. Chlamydia, Mycoplasma, Legionella y Campylobacter son microorganismos susceptibles.

Las preparaciones para administración oral incluyen la eritromicina base, estearato de eritromicina, estolato y etilsuccinato de eritromicina. La excreción primaria de las eritromicinas es extrarrenal, por tal razón, no se requieren ajustes en casos de insuficiencia renal. La azitromicina está disponible para uso oral e intravenoso. En Estados Unidos, la claritromicina sólo está disponible en preparación oral, pero existe una preparación intravenosa en otros países.

Los macrólidos son eficaces en el tratamiento de la infección por bacterias de los géneros Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma, Corynebacterium (incluida la difteria), Chlamydia y Chlamydophila (incluidas las infecciones oculares y respiratorias). Constituyen alternativas adecuadas para ciertos pacientes con alguna alergia grave a la penicilina. La eritromicina, si se administra al inicio, puede acortar el curso de la enteritis por Campylobacter. Las eritromicinas son efectivas contra ciertas bacterias del género de Bartonella (angiomatosis bacilar) y Rhodococcus. La claritromicina combinada con inhibidores de la bomba de protones es útil en el tratamiento contra Helicobacter pylori. Siempre que sea posible, el tratamiento para infecciones por micobacterias atípicas, en particular el complejo Mycobacterium avium, debe incluir azitromicina o claritromicina en el régimen combinado.

En ocasiones, estos fármacos se emplean por su acción antiinflamatoria. Los datos in vitro sugieren que los macrólidos ejercen un efecto directo en la función del neutrófilo y la producción de citocinas dependientes de la inflamación. El beneficio no antibacteriano mejor documentado que producen los macrólidos (azitromicina) es la prevención de las exacerbaciones de la fibrosis quística. En presencia de coronariopatía, la evidencia no sustenta un beneficio de los macrólidos por su actividad contra clamidia.

Pueden presentarse náusea, vómito y diarrea después de la administración oral e intravenosa. Las eritromicinas (en particular el estolato) pueden producir hepatitis colestásica aguda (fiebre, ictericia, deterioro de la función hepática), tal vez como una reacción de hipersensibilidad. Se produce una incapacidad auditiva reversible cuando se administra una gran dosificación por tiempo prolongado, en especial en pacientes con deterioro renal o de la función hepática. La claritromicina y la eritromicina se han vinculado con prolongación del intervalo QT y taquicardia helicoidal, con más frecuencia en la mujer. Las eritromicinas (y la claritromicina) pueden aumentar los efectos de los anticoagulantes orales, colquicina, digoxina, teofilina, bloqueadores del conducto del calcio y ciclosporina por inhibición del citocromo P450. Se ha notificado un riesgo mayor de muerte cardiaca con claritromicina y eritromicina, sobre todo en pacientes que reciben inhibidores concomitantes del citocromo P450 3A4. Si se considera la seguridad sustancialmente mejor y las mínimas interacciones farmacológicas con azitromicina, este fármaco debe prescribirse de manera preferente sobre la claritromicina o la eritromicina.

Actividad antimicrobiana

Los azálidos (azitromicina, claritromicina y otros) tienen una estrecha relación estructural con los macrólidos. Son similares a la eritromicina en la actividad contra la mayor parte de los microorganismos y ligeramente más activos in vitro que la eritromicina contra H. influenzae (azitromicina > claritromicina > eritromicina). También son activos contra Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum y Haemophilus ducreyi. Además, estos fármacos tienen actividad in vitro contra diversos patógenos inusuales, como micobacterias atípicas (Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium chelonei, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium marinum), Toxoplasma gondii, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori y Borrelia burgdorferi.

Farmacocinética y administración

La azitromicina y la claritromicina son más estables en ácidos que la eritromicina, alcanzan una mayor concentración intracelular y en los tejidos, y en particular la azitromicina posee una semivida terminal larga, con concentraciones hísticas elevadas que persisten por varios días. Al mismo tiempo que se han propuesto las elevadas concentraciones hísticas que se logran con la azitromicina y la claritromicina para superar la incidencia alta de resistencia in vitro que se identifica con los neumococos (30%), la resistencia in vitro se ha relacionado con falla clínica.

Usos clínicos

La azitromicina y la claritromicina están aprobadas para el tratamiento de la faringitis estreptocócica, las infecciones de piel simples y los agravamientos bacterianos agudos de bronquitis crónica. Cuando se prescriben estos fármacos en el tratamiento de la faringitis en adultos jóvenes, debe tenerse precaución por el riesgo incrementado de adquirir Fusobacterium necrophorum, el patógeno causal del síndrome de Lemierre. Se ha calculado que la morbilidad y mortalidad en esta población de pacientes son mucho mayores respecto de las complicaciones infecciosas propias de S. pyogenes. En tanto que las penicilinas y cefalosporinas tienen actividad contra F. necrophorum, es previsible que los macrólidos no tengan actividad.

En pacientes ambulatorios, el tratamiento VO con azitromicina es de una dosis al día por un total de cinco días (500 mg el día uno y 250 mg los días dos a cinco; debido a su semivida prolongada). De forma sistemática, la claritromicina se administra en una dosificación de 250 a 500 mg VO dos veces por día, aunque está aprobada una formulación de liberación prolongada que se administra en una sola dosis diaria de 1 000 mg para la sinusitis aguda y la exacerbación aguda de la bronquitis crónica. La administración menos frecuente y la mejor tolerabilidad de la azitromicina la convierten en una opción preferible a la eritromicina o la claritromicina para la mayoría de los pacientes.

La azitromicina es un tratamiento de dosis única (1 g) para las infecciones genitales por Chlamydia y en la mayor parte de los pacientes se prefiere un tratamiento supervisado adecuado con azitromicina en comparación con ciclos más prolongados de doxiciclina. La azitromicina también puede indicarse como dosis única (1 g) para el chancroide, y esta dosis es tan eficaz como siete días de doxiciclina para la uretritis no gonocócica en varones y en la sífilis en incubación. Una sola dosis de azitromicina (20 mg/kg, dosis máxima de 1 g) es efectiva para tratar el tracoma y reduce de forma importante la carga de enfermedad en áreas endémicas. Pese a su eficacia como tratamiento del tracoma, su distribución masiva se ha relacionado con una mayor circulación de S. pneumoniae resistente a los macrólidos. Una dosis de 1 g de azitromicina también constituye un tratamiento efectivo para el cólera grave. El espectro de actividad de los macrólidos, sobre todo su actividad atípica, explica su utilidad como monoterapia en casos leves de neumonía adquirida en la comunidad o en combinación con betalactámicos para pacientes con neumonía adquirida en la comunidad y morbilidad concomitante. La Infectious Diseases Society of America recomienda la azitromicina en monoterapia sólo en regiones con tasas de resistencia neumocócica menor de 25%. Se ha encontrado que cuando la azitromicina se administra con frecuencia diaria durante un año reduce el número de agravamientos de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y mejora la calidad de vida; sin embargo, también se ha documentado toxicidad coclear y se han reconocido aislados bacterianos resistentes a la azitromicina con el tratamiento de largo plazo. La administración temprana de azitromicina en niños pequeños con infecciones graves recurrentes de vías respiratorias bajas se ha vinculado con menor probabilidad de infecciones graves de vías respiratorias bajas. La azitromicina carece de utilidad para las exacerbaciones del asma. La azitromicina es efectiva en el tratamiento de la disentería por microorganismos de los géneros Shigella y Campylobacter resistentes a múltiples fármacos.

La claritromicina se ha administrado en casos de infecciones por el complejo M. avium, casi siempre en combinación con otro fármaco (p. ej., rifabutina y etambutol), y puede administrarse a diario (500 mg cada 12 h) o tres veces semanales (1 000 mg) como tratamiento intermitente. La claritromicina oral (500 mg cada 12 h durante seis meses), en combinación con otros fármacos, es un tratamiento efectivo para las infecciones diseminadas por M. chelonei. La claritromicina es parte del tratamiento de primera línea contra H. pylori como parte del régimen cuádruple con bismuto, o como tratamiento concomitante consistente en un inhibidor de la bomba de protones, claritromicina, amoxicilina y metronidazol.

Efectos secundarios

Los efectos de la azitromicina y claritromicina son similares a los de la eritromicina, pero las molestias del tubo digestivo alto, el principal efecto colateral, son menos frecuentes con los azálidos. Asimismo, se han informado aumento en las concentraciones de las enzimas hepáticas y toxicidad coclear reversible. La claritromicina es similar a la eritromicina en su efecto sobre el sistema del citocromo P450. Las interacciones farmacológicas entre la claritromicina y los antagonistas de los conductos del calcio, así como entre la claritromicina y las estatinas, se han relacionado con mayor riesgo de hospitalización a 30 días con lesión renal aguda. La azitromicina se acompaña de interacciones farmacológicas mínimas. Los macrólidos prolongan el QT en pacientes en riesgo (p. ej., enfermos que reciben fármacos concomitantes que prolongan el QT, antecedentes de QT prolongado). La FDA advirtió contra el uso de la claritromicina en individuos con enfermedad cardiaca con base en el aumento de los efectos adversos o la mortalidad cardiacos.

La fidaxomicina es un macrólido no absorbible aprobado para el tratamiento de la infección por Clostridium difficile. A una dosis de 200 mg cada 12 h durante 10 días, la fidaxomicina es igual a la vancomicina en el tratamiento de esta enfermedad. Sin embargo, la fidaxomicina se ha vinculado con menos recurrencias de infección por C. difficile que la vancomicina oral. En tanto que el fármaco ofrece un notable avance en el tratamiento de la infección por C. difficile; su costo considerable de adquisición es una barrera para disponer de él en muchos pacientes con esta enfermedad. Los episodios adversos más frecuentes informados en los estudios clínicos son náusea y vómito.