e1-13: Sulfonamidas y fármacos antifolato

Las sulfonamidas son análogos estructurales del ácido p-aminobenzoico (PABA) y compiten con el PABA para antagonizar su conversión en ácido dihidrofólico. Los microorganismos que utilizan PABA en la síntesis de folatos y pirimidinas se inhiben. Las células animales y algunos microorganismos resistentes (p. ej., enterococos) usan folato exógeno y por tanto las sulfonamidas no los afectan.

El trimetoprim y la pirimetamina son compuestos que inhiben la conversión del ácido dihidrofólico en ácido tetrahidrofólico mediante el bloqueo de la enzima reductasa de dihidrofolato. Por lo general, estos dos compuestos se utilizan en combinación con otros fármacos (casi siempre sulfonamidas) para prevenir o tratar diversas infecciones bacterianas y parasitarias. A dosis altas, todos pueden inhibir a la dihidrofolato reductasa de los mamíferos, pero desde la perspectiva clínica esto constituye un problema sólo con la pirimetamina. El ácido folínico (leucovorina) se administra junto con la pirimetamina para reducir el riesgo de supresión de la médula ósea.

Es poco común que las sulfonamidas se administren solas en el tratamiento de la infección bacteriana. Cuando éstas se utilizan junto con otros fármacos, son útiles para tratar la toxoplasmosis y la neumocistosis.

La combinación de trimetoprim (una parte) más sulfametoxazol (cinco partes) es bactericida para E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella y Shigella, aunque en todos estos microorganismos ha surgido una resistencia sustancial. También tiene actividad contra muchas bacterias del género M. catarrhalis, H. Influenzae, H. ducreyi, L. monocytogenes, Serratia, Providencia, S. maltophilia, B. cepacia (antes Pseudomonas cepacia), y Burkholderia pseudomallei, pero no contra P. aeruginosa. No tiene actividad contra anaerobios y enterococos, pero inhibe a la mayor parte de los aislados de Nocardia y S. aureus (incluido S. aureus resistente a la meticilina) y alrededor de 50% de los de S. epidermidis.

El trimetoprim-sulfametoxazol se absorbe bien desde el tubo digestivo y se distribuye de forma amplia en tejidos y líquidos, como el LCR, y se alcanzan valores séricos similares sea con la administración intravenosa o con la oral. Se requiere el ajuste de la dosificación en casos de insuficiencia renal (depuración de creatinina ≤50 ml/min).

Las indicaciones actuales de las sulfonamidas se describen a continuación.

A. Infecciones de vías urinarias

Las sulfonamidas inhiben de forma moderada a las bacterias coliformes, la causa más extendida de infecciones de vías urinarias. Sin embargo, la resistencia de E. coli a las sulfonamidas es habitual y la IDSA advierte contra el uso de éstas en comunidades con altas tasas de resistencia (es decir, >20%). Como el trimetoprim se concentra en la próstata, el trimetoprim-sulfametoxazol, una tableta de potencia doble cada 12 h durante 14 a 21 días, es efectiva en la prostatitis aguda. En la prostatitis crónica está indicado el tratamiento por seis a 12 semanas.

B. Infecciones parasitarias

El trimetoprim-sulfametoxazol es eficaz como profilaxis y tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jirovecii y para las infecciones por Cyclospora e Cystoisospora belli. En el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis, 15 mg/kg/día de trimetoprim (con 75 mg/kg/día de sulfametoxazol) en tres o cuatro dosis divididas se administra IV o VO (según sea la gravedad de la enfermedad) durante tres semanas. La dosis profiláctica es de 160 mg de trimetoprim + 800 mg de sulfametoxazol diarios o tres veces por semana. (Cuando se elige el esquema diario, también ejerce una profilaxis efectiva contra la encefalitis toxoplásmica.) En el VIH/sida, la infección por C. belli se ha tratado con éxito con 160 mg de trimetoprim + 800 mg de sulfametoxazol VO cuatro veces por día durante 10 días, seguida de la administración dos veces diarias por tres semanas. La ciclosporiasis se trata con éxito con 160 mg de trimetoprim y 800 mg de sulfametoxazol dos veces diarias por siete a 10 días. La sulfadiazina con pirimetamina también se emplea para tratar y prevenir la recurrencia de la toxoplasmosis.

C. Otras infecciones bacterianas

En vista del incremento creciente de CA-MRSA, el trimetoprim-sulfametoxazol es un fármaco de elección en el tratamiento de este microorganismo en el paciente externo. Las evaluaciones epidemiológicas demuestran que los antibióticos sólo tienen una función moderada en el tratamiento de la infección de la piel y los tejidos blandos debida a CA-MRSA. No obstante, el trimetoprim-sulfametoxazol se relaciona con una tasa alta de curación entre pacientes con absceso cutáneo drenado.

Las sulfonamidas son los fármacos de elección para las infecciones por Nocardia. El trimetoprim-sulfametoxazol se distribuye de forma amplia en los tejidos, penetra en el LCR, y se ha indicado en el tratamiento de la meningitis por bacilos gramnegativos, aunque se prefieren las cefalosporinas de tercera generación por la mayor clínica obtenida con ellas.

El trimetoprim-sulfametoxazol también es efectivo para infecciones con Enterobacter, B. pseudomallei (melioidosis), S. maltophilia o B. cepacia; en combinación con rifampicina para la erradicación de la portación rinofaríngea de estafilococos; para profilaxis contra Pneumocystis en receptores de trasplante de órganos o células madre y pacientes con HIV/sida con conteos de CD4 <200 células/μl; y como opción para el tratamiento de la meningitis por L. monocytogenes.

D. Lepra

Ciertas sulfonas se utilizan de forma extensa (véase más adelante).

A. Efectos colaterales sistémicos

Fiebre, exantema, urticaria; náusea, vómito o diarrea; estomatitis, conjuntivitis, artritis, meningitis aséptica, dermatitis exfoliativa; depresión de la médula ósea, trombocitopenia, anemia hemolítica (en la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa [G6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase]) o anemia aplásica, granulocitopenia, reacciones leucemoides; hepatitis, poliarteritis nodosa, vasculitis, síndrome de Stevens-Johnson; hiperpotasemia reversible, y se han informado muchas más. Debido al riesgo de síndrome de Stevens-Johnson, los pacientes con un exantema previo después de trimetoprim-sulfametoxazol no deben recibir más el fármaco.

Los pacientes intolerantes al trimetoprim-sulfametoxazol pueden desensibilizarse a menudo. Al tiempo que existe un buen número de protocolos de desensibilización, se ha informado éxito después de administrar 0.004 mg de trimetoprim/0.02 mg de sulfametoxazol en suspensión oral, para luego incrementar la dosis 10 veces cada hora hasta alcanzar una dosis final de 160 mg de trimetoprim/500 mg de sulfametoxazol.

B. Trastornos de las vías urinarias

Las sulfonamidas anteriores eran relativamente insolubles y podían precipitarse en la orina. Hoy en día, las sulfonamidas que más se administran, como el sulfametoxazol, son muy solubles, y la advertencia de tomar muchos líquidos ya no está justifica. Se cree que las sulfonamidas participan en la nefritis intersticial. Los pacientes con toxoplasmosis que reciben tratamiento con dosis altas de sulfadiazina están predispuestos a la cristaluria.