e1-20: Quinolonas

Las quinolonas son análogos sintéticos del ácido nalidíxico con un espectro de actividad amplio contra muchas bacterias. El modo de acción de todas las quinolonas incluye la inhibición de la síntesis del DNA bacteriano al bloquear la enzima DNA girasa.

Las quinolonas iniciales (ácido nalidíxico, ácido oxolínico, cinoxacina) no alcanzaban concentraciones antibacterianas sistémicas después de su uso oral y por tanto sólo tuvieron utilidad clínica como antisépticos urinarios. Los derivados de las fluoroquinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina, gemifloxacina y moxifloxacina) tienen actividad antibacteriana más potente y alcanzan concentraciones clínicas terapéuticas en sangre y tejidos. La delafloxacina, una nueva fluoroquinolona, se acumula con pH ácido y puede ofrecer una ventaja contra infecciones intracelulares.

Con pocas excepciones, el espectro de actividad es similar entre los fármacos disponibles. Por lo general, tales fármacos tienen actividad moderada a excelente contra Enterobacteriaceae y también contra otras bacterias gramnegativas, como Haemophilus, Neisseria, Moraxella, Brucella, Legionella, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio y Aeromonas. La resistencia a E. coli, incluidos patógenos productores de ESBL, se incrementó de forma sensible durante el decenio pasado, cuando muchos hospitales notificaron hasta 20% a 30% de resistencia. La ciprofloxacina, la levofloxacina y la delafloxacina ejercen actividad contra P. aeruginosa, pero el aumento de la resistencia de P. aeruginosa a las fluoroquinolonas ha limitado su utilidad contra este patógeno. Ninguno de estos fármacos tiene actividad confiable contra S. maltophilia o B. cepacia o ciertos patógenos del conducto genital, como Mycoplasma hominis, U. urealyticum y Chlamydia. M. tuberculosis es susceptible a las quinolonas, como lo son M. fortuitum y Mycobacterium kansasii.

En general, las fluoroquinolonas son menos potentes contra los microorganismos grampositivos y más contra los gramnegativos. La excepción es la delafloxacina, que posee mayor actividad contra microorganismos grampositivos, incluido S. aureus resistente a meticilina y no susceptible a levofloxacina. La gemifloxacina, levofloxacina y moxifloxacina tienen la mejor actividad contra los grampositivos, como los estreptococos, neumococos, S. aureus y S. epidermidis, e incluso algunas cepas resistentes a la meticilina. Sin embargo, el surgimiento de cepas de estafilococos resistentes, en particular con la monoterapia, ha limitado el uso de estos fármacos en infecciones por esos microorganismos. El empleo de las fluoroquinolonas para tratar la tuberculosis en Sudáfrica se relacionó con aparición de enfermedad invasiva debida a S. pneumoniae no susceptible a la levofloxacina. T. pallidum y Nocardia son resistentes a todas las fluoroquinolonas.

La moxifloxacina y la delafloxacina demuestran actividad discreta contra muchos de los anaerobios patógenos significativos, como B. fragilis y anaerobios de la boca, pero sólo la moxifloxacina está aprobada para el tratamiento de la infección intraabdominal. La moxifloxacina también proporciona la cobertura más confiable de M. tuberculosis.

Después de la administración oral, las fluoroquinolonas se absorben bien y se distribuyen de forma amplia en líquidos y tejidos corporales y se concentran dentro de las células. Las fluoroquinolonas se unen a algunos metales pesados y por tanto su absorción se inhibe cuando se administran junto con hierro, calcio y otros cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral óptima se logra si se toman 1 h antes o 2 h después de comer. Los límites de la semivida en suero son de 4 h (ciprofloxacina) a 12 h (moxifloxacina). Varias de las fluoroquinolonas pueden administrarse por vía IV para producir concentraciones séricas máximas que se sitúan entre 4 y 9 mcg/ml. Casi todas se eliminan en forma mixta a través del riñón y otras vías. En consecuencia, sólo tiene lugar una ligera acumulación en presencia de enfermedad renal. Las excepciones son la ofloxacina y la levofloxacina, cuya eliminación depende sobre todo del riñón.

Aunque antes las fluoroquinolonas se consideraban fármacos de elección en el tratamiento empírico de la infección de vías urinarias sin complicaciones, en la actualidad la IDSA dejó de recomendarlas para el tratamiento de elección de esta infección en la mujer. No son el tratamiento de primera línea para la sinusitis bacteriana aguda; sin embargo, la IDSA recomienda el uso de “fluoroquinolonas respiratorias” (gemifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina) para pacientes con alto riesgo con neumonía extrahospitalaria. La razón para esta recomendación es que las fluoroquinolonas respiratorias tienen una actividad muy intensa contra los patógenos bacterianos más frecuentes, incluidos S. pneumoniae, H. influenzae y los “patógenos atípicos” como Legionella, Mycoplasma y Chlamydophila pneumoniae. En los pacientes hospitalizados que reciben estas fluoroquinolonas para la neumonía adquirida en la comunidad, la administración oral e intravenosa son similares en términos de mortalidad intrahospitalaria, ingreso a la unidad de cuidados intensivos (ICU, intensive care unit), incremento de antibiótico, duración de la hospitalización y costo.

Las quinolonas tienen una excelente penetración dentro de las secreciones prostáticas, por lo que son eficaces en el tratamiento de la prostatitis bacteriana aguda y crónica.

Las fluoroquinolonas se han administrado de manera exitosa para tratar infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos y la osteomielitis por microorganismos gramnegativos. La ciprofloxacina, 500 a 750 mg VO cada 12 h durante al menos seis semanas, ha resultado un tratamiento efectivo de la otitis externa maligna.

Las quinolonas se encuentran entre los pocos fármacos de administración VO que tienen actividad contra Campylobacter; aunque, la resistencia ha mostrado un crecimiento constante y los macrólidos revelan una actividad mayor significativa. Además, tienen actividad contra las bacterias patógenas principales relacionadas con la diarrea (Salmonella, Shigella, E. coli toxígena). En consecuencia, se han utilizado en el tratamiento de la diarrea del viajero, así como en las diarreas agudas adquiridas en el hogar. La norfloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina pueden ser efectivas para erradicar el estado de portador crónico de Salmonella cuando el tratamiento se continúa por cuatro a seis semanas.

La ciprofloxacina, como la rifampina, se ha prescrito para erradicar meningococos de la nasofaringe de los portadores.

Las fluoroquinolonas son efectivas en la profilaxis contra infecciones por gramnegativos en el paciente neutropénico, y la ciprofloxacina IV combinada con antibióticos betalactámicos se ha utilizado con éxito para tratar la neutropenia febril.

Como se mencionó ya, la gemifloxacina, levofloxacina y moxifloxacina, las “fluoroquinolonas respiratorias”, tienen utilidad en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad. Sin embargo, su amplio espectro contra microorganismos aerobios gramnegativos y su rápida aparición de resistencia sugieren que deben reservarse para el tratamiento de las infecciones resistentes o los pacientes de alto riesgo, incluidos aquéllos con otras enfermedades concurrentes o los que acaban de recibir antibióticos betalactámicos. Un contexto en el que la ciprofloxacina está indicada para tratar las infecciones de vías respiratorias inferiores es la fibrosis quística, en la cual P. aeruginosa es el patógeno predominante. Sin embargo, la tasa creciente de resistencia a la ciprofloxacina y levofloxacina ha disminuido su uso para esa indicación.

Los efectos más destacados de las quinolonas son náusea, vómito y diarrea. Puede ocurrir cefalea, mareo, convulsiones, insomnio, deterioro de la función hepática y exantemas, además de reacciones más graves como una lesión renal aguda, hipoglucemia (en especial con gatifloxacina, la cual se ha retirado del mercado estadounidense, y moxifloxacina) y anafilaxis. Salvo por la delafloxacina, las fluoroquinolonas prolongan el intervalo QT; aún no se ha dilucidado si alguno de los fármacos tiene una mayor implicación que otros. Las quinolonas deben administrarse con precaución en pacientes que reciben antiarrítmicos como la amiodarona o en personas con antecedentes de QT prolongado. Se ha observado la prolongación del tiempo de protrombina y del índice internacional normalizado en algunos pacientes que reciben dosis estables de warfarina después de administrar ciprofloxacina, pero esta interacción es impredecible y discreta, si acaso existe. También se han notificado tendinitis y rotura de tendón con las quinolonas. Los mecanismos propuestos para este episodio adverso no se comprenden del todo. Se sabe que las fluoroquinolonas reducen la colágena de tipo I, elastina, fibronectina e integrina β-1 e inhiben la proliferación celular y la síntesis de la sustancia fundamental de la matriz (metabolismo del fibroblasto). Sin embargo, hasta el momento se desconoce el verdadero mecanismo de esta complicación. No obstante, los factores de riesgo son bien conocidos e incluyen la prescripción concomitante de corticoesteroides, edad > 60 años, disfunción renal y trasplante de órgano. La FDA ha solicitado una advertencia de recuadro negro para la tendinopatía. Los pacientes que experimentan síntomas musculoesqueléticos mientras reciben fluoroquinolonas deben interrumpir el tratamiento. Además, ahora la FDA exige nuevas advertencias sobre la neuropatía periférica. Los síntomas pueden comenzar unos pocos días después del inicio del tratamiento y en algunos pacientes pueden ser permanentes. Por último, aunque es poco común, las fluoroquinolonas se relacionan con una tasa más alta de aneurisma y disección aórticos, y la FDA desaconseja la administración de fluoroquinolonas en pacientes con riesgo alto de estas complicaciones, incluidos pacientes geriátricos y aquéllos con antecedente de presión arterial elevada, obstrucciones vasculares y otros trastornos genéticos.