e1-23: Antimicóticos

Rara vez se inicia el tratamiento antimicótico empírico, excepto en individuos con inmunodepresión (p. ej., neutropenia febril) y otros pacientes en alto riesgo. El tratamiento suele reservarse para situaciones en que el hongo o la levadura se identifican en preparaciones de KOH o cuando se aísla el microorganismo considerado el patógeno. Las pruebas de susceptibilidad estandarizadas antimicóticas están disponibles para bacterias del género Candida y son útiles para definir el pronóstico clínico. En cambio, para la mayor parte de los otros hongos, las pruebas de susceptibilidad no suelen estar disponibles; los resultados de estos patógenos son menos predictivos in vitro que directamente en el paciente.

La anfotericina B in vitro inhibe a numerosos microorganismos productores de enfermedad micótica sistémica en seres humanos, como Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus, Coccidioides, Candida, Blastomyces, Sporothrix y otros; el fármaco se prescribe para el tratamiento de esas infecciones micóticas sistémicas. Por lo general, Pseudallescheria boydii y Fusarium son resistentes a la anfotericina B.

La nefrotoxicidad de la anfotericina llevó al desarrollo de productos de la anfotericina B basada en lípidos. El fármaco más indicado es la anfotericina B liposómica. La anfotericina B liposómica, 10 mg/kg/día, no es mejor que 3 mg/kg/día en el tratamiento de la infección invasiva por mohos. La anfotericina B liposómica es efectiva en el tratamiento de la leishmaniasis visceral. Cursos cortos (5–10 días) con dosis bajas (2–4 mg/kg/día según la preparación usada) son muy efectivos para erradicar al parásito, tal vez a causa de la distribución del fármaco en el sistema reticuloendotelial, el principal sitio de invasión del parásito.

La anfotericina B liposómica se relaciona con menos nefrotoxicidad y reacciones a la infusión que la anfotericina B convencional.

La disponibilidad de la anfotericina basada en lípidos, equinocandinas y triazoles ha reducido en gran medida la participación de la anfotericina convencional en la prevención y tratamiento de la infección micótica. La dosis diaria de anfotericina B convencional para la mayor parte de las infecciones micóticas varía de 0.3 a 0.7 mg/kg, aunque con frecuencia las infecciones por Aspergillus y Mucor se tratan con 1 a 1.5 mg/kg/día.

Los trastornos electrolíticos (hipopotasemia, hipomagnesemia, acidosis tubular renal distal) también se producen de manera habitual. La lesión renal puede reducirse con aporte complementario de sodio e hidratación intravenosa.

La nistatina tiene un amplio espectro de actividad antimicótica, pero su uso es casi exclusivamente para tratar infecciones candidósicas superficiales. Es muy tóxica para administración sistémica y no se absorbe en las membranas mucosas o el tubo digestivo. Se encuentra disponible en diversas preparaciones: suspensión VO (100 000 unidades/mL) y ungüentos, geles y cremas (100 000 unidades/g). Para la candidosis oral se administran 500 000 unidades de una suspensión para “hacer buches y tragar” y se repite cada 6 h por al menos dos días después de resolverse la infección. Las infecciones de la piel se tratan con cremas o ungüentos, 100 000 unidades aplicadas en el área afectada dos veces diarias hasta que la infección se resuelva.

La flucitosina inhibe a algunas cepas de Candida, Cryptococcus y otros hongos. La dosis de 3 a 8 g diarios (75–150 mg/kg/día) VO produce concentraciones terapéuticas en suero, orina y LCR. Cuando se indica como monoterapia, el desarrollo de resistencia es común y por tanto la flucitosina no se prescribe como único fármaco, excepto en la candiduria. En la enfermedad renal, la flucitosina puede acumular concentraciones tóxicas y por ello es necesario el ajuste posológico. Los pacientes con la infección por VIH y función renal normal no toleran las dosis previamente usadas de flucitosina (150 mg/kg/día en cuatro dosis divididas), por lo que se recomiendan 75 a 100 mg/kg/día. El fármaco se elimina de manera efectiva por hemodiálisis. Los efectos tóxicos incluyen depresión de la médula ósea, función hepática anormal y náusea. La supresión de la médula ósea es efecto de la conversión de la flucitosina en fluorouracilo. La combinación de anfotericina y flucitosina produce una mejoría en la sobrevida de los pacientes con meningitis criptocócica.

La natamicina es un antimicótico poliénico efectivo contra muchos hongos diferentes in vitro. Cuando se combina con medidas quirúrgicas apropiadas, la aplicación tópica de la suspensión oftálmica al 5% puede ser benéfica en el tratamiento de la queratitis por Fusarium, Acremonium (cephalosporium) u otros hongos. Después de la aplicación tópica, la toxicidad parece ser baja.

La terbinafina, una alilamina, inhibe la función de la membrana celular micótica al bloquear la síntesis de ergosterol. Se encuentra disponible para uso tópico y en tabletas de 250 mg. Es mejor que el itraconazol en la dosis recomendada de 250 mg al día por 12 semanas para infecciones en las uñas de los pies y 250 mg al día por seis semanas para las de las manos. El tratamiento en pulsos (una semana sí y tres semanas no) es tan efectivo como el continuo de seis a 12 semanas. Este fármaco también es activo contra muchas cepas de Candida y Aspergillus y se ha usado en combinación con otros antimicóticos para tratar las infecciones graves con dichos hongos. La mayor parte de los efectos adversos son menores (diarrea, dispepsia) o transitorios (trastornos del gusto). Pese a ello, se conocen algunos casos de lesión hepática grave.

Estos fármacos antimicóticos inhiben la síntesis de ergosterol, lo que provoca la inhibición de la actividad enzimática relacionada con la membrana, el crecimiento de la pared celular y la replicación.

El clotrimazol tomado por VO en forma de trociscos de 10 mg cinco veces por día puede evitar y tratar la candidosis oral. Las tabletas vaginales de azoles insertadas a diario por uno a siete días son efectivas para la candidosis vaginal. Las preparaciones tópicas para el tratamiento de los dermatofitos cutáneos también están disponibles.

El fluconazol, un bistriazol con actividad similar a la del ketoconazol, es hidrosoluble y puede prescribirse por VO e IV. Su absorción después la administración VO no depende del pH. Penetra bien dentro del LCR y el ojo. Se ha demostrado que es efectivo, sobre todo en el tratamiento de las infecciones por Candida, Cryptococcus y Blastomyces. Candida albicans, C. tropicalis y C. parapsilosis son casi siempre sensibles al fluconazol, pero muchas otras bacterias del género Candida (C. krusei, C. glabrata, etc.) con frecuencia son resistentes. Las cepas de C. albicans resistentes al fluconazol se reconocen en primer lugar en pacientes tratados alguna vez con fluconazol, pero muchas bacterias del género Candida (C. krusei y C. lusitaniae) son con frecuencia resistentes al fluconazol. C. auris ha surgido como una amenaza a la salud global por su propensión a causar brotes intrahospitalarios. Además, hay informes de resistencia a múltiples fármacos (voriconazol, anfotericina B, equinocandinas) con C. auris. Como la resistencia a las equinocandinas es menos frecuente en general, estos fármacos suelen recomendarse para el tratamiento de las infecciones por C. auris. El fármaco no tiene actividad contra Aspergillus, Mucor y Pseudallescheria. El fluconazol es efectivo en la candidosis orofaríngea y en la esofagitis candidósica. Asimismo, una sola dosis VO de 150 mg de fluconazol es tan eficaz o más que las cremas y supositorios vaginales en la candidosis vaginal. El fluconazol, 400 mg diarios IV y VO, es tan efectivo como 0.5 a 0.6 mg/kg/día de anfotericina B para la candidemia de pacientes neutropénicos y no neutropénicos. El fluconazol (200 mg/día) también es efectivo para el tratamiento supresor a largo plazo de la meningitis criptocócica en pacientes con VIH/sida. En el tratamiento de la meningitis criptocócica, las tasas de respuesta y mortalidad total son iguales en pacientes tratados con fluconazol y anfotericina B VO. Sin embargo, la tasa de mortalidad en las primeras dos semanas es mayor con fluconazol y la esterilización del LCR es más lenta con fluconazol. Por consiguiente, el tratamiento de inducción de la meningitis criptocócica se lleva a cabo casi siempre con anfotericina B (con flucitosina) durante dos semanas y luego se reemplaza con fluconazol oral. Una dosificación diaria de 400 mg de fluconazol es un tratamiento efectivo para la meningitis por coccidioidomicosis (respuesta de 80%), pero la mejoría es lenta y toma cuatro a ocho meses. Se han utilizado dosis más altas (800–1 200 mg/día) en el tratamiento de la coccidiomicosis, pero no demostraron superioridad sobre la dosis habitual. El fluconazol, en una dosis diaria de 400 mg, produce una profilaxis efectiva contra las infecciones micóticas superficial e invasiva en médula ósea y receptores de trasplante hepático, pero esto resulta práctico en la superinfección con microorganismos resistentes (C. krusei, C. glabrata). Puede ser necesario el incremento de las dosis de fluconazol para lograr una exposición adecuada al fármaco en niños con cáncer en estado crítico. El fluconazol también es eficaz para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea por Leishmania major en dosis de 200 mg/día por seis semanas.

El fluconazol se absorbe bien después de su administración VO (biodisponibilidad >90%), y las concentraciones séricas se acercan a los registrados después de administrar la misma dosis IV. Por lo tanto, a menos que el paciente no pueda tomarlo por VO o sufra inestabilidad hemodinámica, la vía preferida de administración es la oral. A pesar de que en general se tolera bien, se vincula con náusea y vómito dependientes de la dosis. Existen informes de pruebas de función hepática alteradas (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST]) y hepatitis. Pese a que su potencia es menor que la de otros azoles (itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol), el fluconazol inhibe el citocromo P450, lo que causa la eliminación reducida de ciertos fármacos. La rifampina y la difenilhidantoína incrementan el metabolismo del fluconazol, lo que plantea la necesidad de elevar la dosis de este último.

El itraconazol es un triazol oral con biodisponibilidad variable. Se absorbe moderadamente bien desde el tubo digestivo (los alimentos elevan la absorción de 30% a 60%; los antiácidos, los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas del receptor H₂ reducen la absorción). Aunque la presentacion en tabletas debe administrarse con alimentos, la solución se absorbe mejor con el estómago vacío. Se desarrolló una formulación SUBA-itraconazol (itraconazol con superbiodisponibilidad) para mejorar la biodisponibilidad oral y aumentar la tolerabilidad gastrointestinal del itraconazol. El itraconazol tiene una distribución amplia en los tejidos, con la notable excepción del sistema nervioso central, donde la concentración en el líquido cefalorraquídeo es indetectable. La solución de itraconazol se absorbe de una manera más predecible que las tabletas. El fármaco se metaboliza en el hígado y no requiere ajuste de la posología en la enfermedad renal. El itraconazol tiene un amplio espectro de actividad contra la mayor parte de las cepas de Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Sporotrichum schenkii y varios dermatofitos. Asimismo, tiene actividad contra bacterias del género Aspergillus, pero no contra Fusarium y Zygomycetes. En dosis de 200 a 400 mg/día, el itraconazol es un tratamiento efectivo y aprobado para la histoplasmosis localizada o diseminada. También es eficaz en la esporotricosis e infecciones dermatofíticas (incluidas las ungueales), y en las candidosis oral y esofágica. El itraconazol es por lo menos tan efectivo como el fluconazol en el tratamiento de la coccidioidomicosis extrameníngea y puede ser superior en el control de la enfermedad ósea. En dosis de 200 mg cada 12 h, incrementa la tolerancia al ejercicio y reduce las necesidades de corticoesteroides en pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica. El tratamiento con pulsos de itraconazol de 200 mg cada 12 h durante una semana cada mes, repetido por cuatro meses consecutivos, es efectivo contra la onicomicosis.

Los efectos secundarios son similares a los del fluconazol; los más comunes son anorexia, náusea, vómito y dolor abdominal. Se ha informado exantema hasta en 8% de los pacientes. Es muy poco común que ocurran hepatitis e hipopotasemia. Los fármacos que aumentan el citocromo P450 hepáticas (rifampina, defenilhidantoína, fenobarbital) pueden incrementar el metabolismo del itraconazol, y de este modo puede ser necesario aumentar la dosis cuando estos fármacos se administran al mismo tiempo que el itraconazol. El itraconazol atenúa el metabolismo de la ciclosporina, digoxina y warfarina.

La dosis regular varía según sean la formulación y la indicación.

El voriconazol es un triazol antimicótico con amplia actividad in vitro contra la mayor parte de las bacterias del género Candida y mohos (Aspergillus, Fusarium, Pseudallescheria y otros). Resulta tan eficaz como la anfotericina liposómica en el tratamiento de las infecciones micóticas documentadas y sospechadas en pacientes neutropénicos febriles, y es superior a esta última en la prevención de las fungemias progresivas en esta población de pacientes. El voriconazol es superior a la anfotericina convencional en el tratamiento de la aspergilosis diseminada. Los datos de animales también sugieren que el voriconazol es el fármaco más efectivo contra Aspergillus, en particular en combinación con caspofungina u otra equinocandina. El voriconazol es el fármaco de elección en el tratamiento de las infecciones por Fusarium y Scedosporium, y se emplea en forma extensa en el tratamiento de los pacientes neutropénicos con infección micótica sospechada o documentada. El voriconazol presenta actividad limitada contra cigomicetos patógenos, y algunos centros registran tasas de infección más altas debidas a Rhizopus y Mucor en los pacientes con trasplante de células madre que reciben voriconazol. Similar al fluconazol, la administración oral conduce a una absorción predecible.

La toxicidad primaria temprana que produce el voriconazol se relaciona con la infusión, con afectación visual transitoria, en particular en la primera semana de tratamiento. De todos los antimicóticos azólicos, el voriconazol se acompaña más a menudo de alteración en las pruebas de función hepática y hepatitis franca. El tratamiento a largo plazo puede acompañarse de un proceso fototóxico de múltiples pasos seguido de queratosis actínica y al final de carcinoma espinocelular. Se ha recomendado la interrupción del voriconazol en pacientes con fotosensibilidad crónica. La estructura molecular trifluorada del voriconazol se ha vinculado con mayores concentraciones de fluoruro y periostitis en pacientes que reciben el tratamiento de largo plazo. Asimismo, cuando el voriconazol se administra por vía IV, debe liberarse en una solución de ciclodextrina. En ratones y ratas, la ciclodextrina (a diferencia del voriconazol) se acumula en la insuficiencia renal y se la ha relacionado con toxicidad renal. Sin embargo, en seres humanos con disfunción renal, la administración de voriconazol en ciclodextrina no se ha relacionado con agravamiento de la función renal. De igual manera que el itraconazol, el voriconazol produce numerosas interacciones farmacológicas. Los inductores de enzimas pueden disminuir las cifras plasmáticas de voriconazol, con la posible reducción de eficacia. Las diferencias farmacogenómicas en el citocromo P450 2C19 pueden causar grandes diferencias en la depuración del voriconazol; las concentraciones terapéuticas mínimas deben ser de 1 a 5 mcg/ml. El voriconazol también es un inhibidor de la actividad del citocromo P450, lo que significa que reduce la depuración de numerosos sustratos, como la ciclosporina y el tacrolimús.

El posaconazol es un antimicótico derivado del itraconazol con espectro de actividad similar al del voriconazol, incluidas levaduras y especies de Aspergillus. A diferencia del voriconazol, el posaconazol muestra una actividad contra los hongos cigomicetos que se aproxima a la de la anfotericina. Los estudios del tratamiento de rescate demuestran la eficacia en la terapéutica de estos patógenos. El posaconazol es mejor que el fluconazol como profilaxis micótica de la neutropenia. El posaconazol oral siempre debe administrarse con alimentos para asegurar su adecuada biodisponibilidad oral; el producto oral de liberación retardada tiene mejor biodisponibilidad que la solución oral. Debe administrarse posaconazol intravenoso en pacientes que no toleran el tratamiento oral o tienen riesgo de malabsorción en el tubo digestivo. Como el voriconazol, el posaconazol se elimina principalmente por vía no renal. Tal y como se observa con otros azólicos, el posaconazol causa en especial efectos secundarios en el tubo digestivo alto y algunas veces anomalías en las pruebas de función hepática. Aunque no es tan problemático como el voriconazol, el posaconazol es un inhibidor del citocromo P450. Las concentraciones más altas de posaconazol se relacionan con seudohipoaldosteronismo.

El isavuconazol es el azólico aprobado en fecha más reciente y muestra excelente actividad in vitro contra mohos y levaduras, incluido Aspergillus y Mucorales; se administra como profármaco isavuconazonio, disponible como preparación oral que se absorbe bien y como preparación IV sin ciclodextrina. El isavuconazol es al menos tan eficaz como el voriconazol en el tratamiento de la infección invasora por mohos causada por Aspergillus y por otros hongos filamentosos y se tolera mucho mejor. Sin embargo, el isavuconazol es menos efectivo que la caspofungina para el tratamiento de pacientes con candidosis invasiva. La tasa de trastornos hepatobiliares, oculares y cutáneos es significativamente menor con isavuconazol respecto del voriconazol. El isavuconazol es sensible a sustratos y es un inhibidor leve a moderado de CYP 3A4. Los fármacos que modifican el pH gástrico no alteran la biodisponibilidad oral del fármaco y la preparación oral no tiene requerimientos dietéticos.

El ketoconazol, el primer azol oral biodisponible, se utilizó en una etapa previa en el tratamiento de diversas infecciones micóticas. Sin embargo, el espectro de actividad mejorado, la toxicidad reducida y la farmacocinética superior de los azoles más recientes han desplazado al ketoconazol hasta una participación secundaria.

Las equinocandinas (anidulafungina, caspofungina, micafungina) actúan inhibiendo la síntesis de la pared celular micótica. Tienen actividad contra Candida, incluidas las bacterias de géneros diferentes a la C. albicans, así como bacterias de la especie de Aspergillus. No tienen actividad contra Cryptococcus o Fusarium. Aunque no tienen actividad identificable in vitro contra Mucorales, los datos clínicos sugieren que las equinocandinas son beneficiosas en combinación con fármacos activos contra mohos, como la anfotericina B. La dosis puede ser de una vez al día por sus semividas farmacológicas largas. En pacientes con enfermedad renal no es necesario cambiar la dosis; pese a esto, la hepatopatía moderada a grave exige una reducción en la dosis de la caspofungina. La dexametasona, rifampina y difenilhidantoina acentúan de manera significativa el metabolismo de la caspofungina, por lo tanto, se requieren dosis mayores de este antimicótico cuando dichos compuestos se administran de forma concomitante. Los datos procedentes de animales sugieren que la caspofungina es inferior al voriconazol en el tratamiento de Aspergillus; sin embargo, la adición de caspofungina al voriconazol se ha vinculado con efectos aditivos o sinérgicos in vitro e in vivo. La caspofungina es superior a la anfotericina B convencional en el tratamiento de la candidemia, en particular por la mayor tolerabilidad del paciente. Las equinocandinas deben considerarse los fármacos de elección en el tratamiento de infecciones por C. glabrata, C. krusei y tal vez C. auris. Estos fármacos suelen tener actividad contra C. glabrata, pero las tasas de resistencia relacionada con equinocandinas se ha incrementado en los últimos años, en promedio 5% a 10%. Por consiguiente, debe confirmarse la susceptibilidad a las equinocandinas de todos los hongos aislados de las infecciones del torrente sanguíneo. Los factores de riesgo de falta de susceptibilidad a las equinocandinas incluyen antecedente de exposición a este grupo farmacológico, exposición previa a hongos del género Candida, hospitalización reciente y resistencia al fluconazol. La micafungina es tan efectiva y menos tóxica que la anfotericina liposómica en el tratamiento de la candidemia y la candidosis invasiva. En el tratamiento de la candidosis invasiva, la anidulafungina es por lo menos tan efectiva como el fluconazol. El tratamiento empírico con micafungina en pacientes graves sin neutropenia no aumenta la supervivencia sin infección micótica.

Tales fármacos tienen toxicidad o efectos adversos mínimos. La liberación de histamina es habitual con los compuestos polipeptídicos básicos, como las equinocandinas; por lo tanto, se han notificado reacciones relacionadas con el goteo intravenoso.