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Estos fármacos antimicóticos inhiben la síntesis de ergosterol, lo que provoca la inhibición de la actividad enzimática relacionada con la membrana, el crecimiento de la pared celular y la replicación.
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El clotrimazol tomado por VO en forma de trociscos de 10 mg cinco veces por día puede evitar y tratar la candidosis oral. Las tabletas vaginales de azoles insertadas a diario por uno a siete días son efectivas para la candidosis vaginal. Las preparaciones tópicas para el tratamiento de los dermatofitos cutáneos también están disponibles.
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El fluconazol, un bistriazol con actividad similar a la del ketoconazol, es hidrosoluble y puede prescribirse por VO e IV. Su absorción después la administración VO no depende del pH. Penetra bien dentro del LCR y el ojo. Se ha demostrado que es efectivo, sobre todo en el tratamiento de las infecciones por Candida, Cryptococcus y Blastomyces. Candida albicans, C. tropicalis y C. parapsilosis son casi siempre sensibles al fluconazol, pero muchas otras bacterias del género Candida (C. krusei, C. glabrata, etc.) con frecuencia son resistentes. Las cepas de C. albicans resistentes al fluconazol se reconocen en primer lugar en pacientes tratados alguna vez con fluconazol, pero muchas bacterias del género Candida (C. krusei y C. lusitaniae) son con frecuencia resistentes al fluconazol. C. auris ha surgido como una amenaza a la salud global por su propensión a causar brotes intrahospitalarios. Además, hay informes de resistencia a múltiples fármacos (voriconazol, anfotericina B, equinocandinas) con C. auris. Como la resistencia a las equinocandinas es menos frecuente en general, estos fármacos suelen recomendarse para el tratamiento de las infecciones por C. auris. El fármaco no tiene actividad contra Aspergillus, Mucor y Pseudallescheria. El fluconazol es efectivo en la candidosis orofaríngea y en la esofagitis candidósica. Asimismo, una sola dosis VO de 150 mg de fluconazol es tan eficaz o más que las cremas y supositorios vaginales en la candidosis vaginal. El fluconazol, 400 mg diarios IV y VO, es tan efectivo como 0.5 a 0.6 mg/kg/día de anfotericina B para la candidemia de pacientes neutropénicos y no neutropénicos. El fluconazol (200 mg/día) también es efectivo para el tratamiento supresor a largo plazo de la meningitis criptocócica en pacientes con VIH/sida. En el tratamiento de la meningitis criptocócica, las tasas de respuesta y mortalidad total son iguales en pacientes tratados con fluconazol y anfotericina B VO. Sin embargo, la tasa de mortalidad en las primeras dos semanas es mayor con fluconazol y la esterilización del LCR es más lenta con fluconazol. Por consiguiente, el tratamiento de inducción de la meningitis criptocócica se lleva a cabo casi siempre con anfotericina B (con flucitosina) durante dos semanas y luego se reemplaza con fluconazol oral. Una dosificación diaria de 400 mg de fluconazol es un tratamiento efectivo para la meningitis por coccidioidomicosis (respuesta de 80%), pero la mejoría es lenta y toma cuatro a ocho meses. Se han utilizado dosis más altas (800–1 200 mg/día) en el tratamiento de la coccidiomicosis, pero no demostraron superioridad sobre la dosis habitual. El fluconazol, en una dosis diaria de 400 mg, produce una profilaxis efectiva contra las infecciones micóticas superficial e invasiva en médula ósea y receptores de trasplante hepático, pero esto resulta práctico en la superinfección con microorganismos resistentes (C. krusei, C. glabrata). Puede ser necesario el incremento de las dosis de fluconazol para lograr una exposición adecuada al fármaco en niños con cáncer en estado crítico. El fluconazol también es eficaz para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea por Leishmania major en dosis de 200 mg/día por seis semanas.
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El fluconazol se absorbe bien después de su administración VO (biodisponibilidad >90%), y las concentraciones séricas se acercan a los registrados después de administrar la misma dosis IV. Por lo tanto, a menos que el paciente no pueda tomarlo por VO o sufra inestabilidad hemodinámica, la vía preferida de administración es la oral. A pesar de que en general se tolera bien, se vincula con náusea y vómito dependientes de la dosis. Existen informes de pruebas de función hepática alteradas (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST]) y hepatitis. Pese a que su potencia es menor que la de otros azoles (itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol), el fluconazol inhibe el citocromo P450, lo que causa la eliminación reducida de ciertos fármacos. La rifampina y la difenilhidantoína incrementan el metabolismo del fluconazol, lo que plantea la necesidad de elevar la dosis de este último.
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El itraconazol es un triazol oral con biodisponibilidad variable. Se absorbe moderadamente bien desde el tubo digestivo (los alimentos elevan la absorción de 30% a 60%; los antiácidos, los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas del receptor H2 reducen la absorción). Aunque la presentacion en tabletas debe administrarse con alimentos, la solución se absorbe mejor con el estómago vacío. Se desarrolló una formulación SUBA-itraconazol (itraconazol con superbiodisponibilidad) para mejorar la biodisponibilidad oral y aumentar la tolerabilidad gastrointestinal del itraconazol. El itraconazol tiene una distribución amplia en los tejidos, con la notable excepción del sistema nervioso central, donde la concentración en el líquido cefalorraquídeo es indetectable. La solución de itraconazol se absorbe de una manera más predecible que las tabletas. El fármaco se metaboliza en el hígado y no requiere ajuste de la posología en la enfermedad renal. El itraconazol tiene un amplio espectro de actividad contra la mayor parte de las cepas de Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Sporotrichum schenkii y varios dermatofitos. Asimismo, tiene actividad contra bacterias del género Aspergillus, pero no contra Fusarium y Zygomycetes. En dosis de 200 a 400 mg/día, el itraconazol es un tratamiento efectivo y aprobado para la histoplasmosis localizada o diseminada. También es eficaz en la esporotricosis e infecciones dermatofíticas (incluidas las ungueales), y en las candidosis oral y esofágica. El itraconazol es por lo menos tan efectivo como el fluconazol en el tratamiento de la coccidioidomicosis extrameníngea y puede ser superior en el control de la enfermedad ósea. En dosis de 200 mg cada 12 h, incrementa la tolerancia al ejercicio y reduce las necesidades de corticoesteroides en pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica. El tratamiento con pulsos de itraconazol de 200 mg cada 12 h durante una semana cada mes, repetido por cuatro meses consecutivos, es efectivo contra la onicomicosis.
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Los efectos secundarios son similares a los del fluconazol; los más comunes son anorexia, náusea, vómito y dolor abdominal. Se ha informado exantema hasta en 8% de los pacientes. Es muy poco común que ocurran hepatitis e hipopotasemia. Los fármacos que aumentan el citocromo P450 hepáticas (rifampina, defenilhidantoína, fenobarbital) pueden incrementar el metabolismo del itraconazol, y de este modo puede ser necesario aumentar la dosis cuando estos fármacos se administran al mismo tiempo que el itraconazol. El itraconazol atenúa el metabolismo de la ciclosporina, digoxina y warfarina.
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La dosis regular varía según sean la formulación y la indicación.
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El voriconazol es un triazol antimicótico con amplia actividad in vitro contra la mayor parte de las bacterias del género Candida y mohos (Aspergillus, Fusarium, Pseudallescheria y otros). Resulta tan eficaz como la anfotericina liposómica en el tratamiento de las infecciones micóticas documentadas y sospechadas en pacientes neutropénicos febriles, y es superior a esta última en la prevención de las fungemias progresivas en esta población de pacientes. El voriconazol es superior a la anfotericina convencional en el tratamiento de la aspergilosis diseminada. Los datos de animales también sugieren que el voriconazol es el fármaco más efectivo contra Aspergillus, en particular en combinación con caspofungina u otra equinocandina. El voriconazol es el fármaco de elección en el tratamiento de las infecciones por Fusarium y Scedosporium, y se emplea en forma extensa en el tratamiento de los pacientes neutropénicos con infección micótica sospechada o documentada. El voriconazol presenta actividad limitada contra cigomicetos patógenos, y algunos centros registran tasas de infección más altas debidas a Rhizopus y Mucor en los pacientes con trasplante de células madre que reciben voriconazol. Similar al fluconazol, la administración oral conduce a una absorción predecible.
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La toxicidad primaria temprana que produce el voriconazol se relaciona con la infusión, con afectación visual transitoria, en particular en la primera semana de tratamiento. De todos los antimicóticos azólicos, el voriconazol se acompaña más a menudo de alteración en las pruebas de función hepática y hepatitis franca. El tratamiento a largo plazo puede acompañarse de un proceso fototóxico de múltiples pasos seguido de queratosis actínica y al final de carcinoma espinocelular. Se ha recomendado la interrupción del voriconazol en pacientes con fotosensibilidad crónica. La estructura molecular trifluorada del voriconazol se ha vinculado con mayores concentraciones de fluoruro y periostitis en pacientes que reciben el tratamiento de largo plazo. Asimismo, cuando el voriconazol se administra por vía IV, debe liberarse en una solución de ciclodextrina. En ratones y ratas, la ciclodextrina (a diferencia del voriconazol) se acumula en la insuficiencia renal y se la ha relacionado con toxicidad renal. Sin embargo, en seres humanos con disfunción renal, la administración de voriconazol en ciclodextrina no se ha relacionado con agravamiento de la función renal. De igual manera que el itraconazol, el voriconazol produce numerosas interacciones farmacológicas. Los inductores de enzimas pueden disminuir las cifras plasmáticas de voriconazol, con la posible reducción de eficacia. Las diferencias farmacogenómicas en el citocromo P450 2C19 pueden causar grandes diferencias en la depuración del voriconazol; las concentraciones terapéuticas mínimas deben ser de 1 a 5 mcg/ml. El voriconazol también es un inhibidor de la actividad del citocromo P450, lo que significa que reduce la depuración de numerosos sustratos, como la ciclosporina y el tacrolimús.
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El posaconazol es un antimicótico derivado del itraconazol con espectro de actividad similar al del voriconazol, incluidas levaduras y especies de Aspergillus. A diferencia del voriconazol, el posaconazol muestra una actividad contra los hongos cigomicetos que se aproxima a la de la anfotericina. Los estudios del tratamiento de rescate demuestran la eficacia en la terapéutica de estos patógenos. El posaconazol es mejor que el fluconazol como profilaxis micótica de la neutropenia. El posaconazol oral siempre debe administrarse con alimentos para asegurar su adecuada biodisponibilidad oral; el producto oral de liberación retardada tiene mejor biodisponibilidad que la solución oral. Debe administrarse posaconazol intravenoso en pacientes que no toleran el tratamiento oral o tienen riesgo de malabsorción en el tubo digestivo. Como el voriconazol, el posaconazol se elimina principalmente por vía no renal. Tal y como se observa con otros azólicos, el posaconazol causa en especial efectos secundarios en el tubo digestivo alto y algunas veces anomalías en las pruebas de función hepática. Aunque no es tan problemático como el voriconazol, el posaconazol es un inhibidor del citocromo P450. Las concentraciones más altas de posaconazol se relacionan con seudohipoaldosteronismo.
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El isavuconazol es el azólico aprobado en fecha más reciente y muestra excelente actividad in vitro contra mohos y levaduras, incluido Aspergillus y Mucorales; se administra como profármaco isavuconazonio, disponible como preparación oral que se absorbe bien y como preparación IV sin ciclodextrina. El isavuconazol es al menos tan eficaz como el voriconazol en el tratamiento de la infección invasora por mohos causada por Aspergillus y por otros hongos filamentosos y se tolera mucho mejor. Sin embargo, el isavuconazol es menos efectivo que la caspofungina para el tratamiento de pacientes con candidosis invasiva. La tasa de trastornos hepatobiliares, oculares y cutáneos es significativamente menor con isavuconazol respecto del voriconazol. El isavuconazol es sensible a sustratos y es un inhibidor leve a moderado de CYP 3A4. Los fármacos que modifican el pH gástrico no alteran la biodisponibilidad oral del fármaco y la preparación oral no tiene requerimientos dietéticos.
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El ketoconazol, el primer azol oral biodisponible, se utilizó en una etapa previa en el tratamiento de diversas infecciones micóticas. Sin embargo, el espectro de actividad mejorado, la toxicidad reducida y la farmacocinética superior de los azoles más recientes han desplazado al ketoconazol hasta una participación secundaria.